Organogenesis

Période dite « embryonnaire » ou d’organogenèse : 3 à 8 semaines
Dérivés ectodermiques
Dès sa formation, la notochorde induit la neurulation : l’ectoderme qui la surplombe s’épaissit et
se différencie en plaque neurale. Comme les autres phénomènes d’induction, l’induction neurale
est complexe et tous les détails ne sont pas connus. Le modèle actuel est le suivant. Le
neuroderme se forme par défaut, en absence de BMP-4 qui est produite par l’ectoderme et
empêche la différenciation de l'ectoderme en neuroderme. Au même titre que la formation du
mésoderme para-axial dépend de l’inactivation de BMP-4 par noggin, follistatin et chordin, trois
protéines extracellulaires sécrétées par la chorde et la plaque préchordale, ces trois mêmes
protéines induisent les structures neurales. Elles absorbent BMP-4 et neutralisent son activité, de
sorte que les cellules de l'ectoderme ne sont plus maintenues comme telles et deviennent
neurodermiques. Cette induction neurale simple forme plutôt des structures rostrales (encéphale),
et l’induction des parties plus caudales du tube neural nécessite en plus l’action d’autres facteurs
dits "caudalisants" ou "postériorisants", en particulier les protéines sécrétées Wnt-3a et FGF, et
l’acide rétinoïque.
1
Dès son induction, la plaque neurale subit des transformation profondes. Les bords se soulèvent
pour former la gouttière neurale, puis se replient dorsalement pour fusionner et former le tube
neural. La fermeture du tube neural débute au futur niveau cervical et progresse dans les
directions rostrale et caudale.
Les deux ouvertures du tube neural, appelées neuropores antérieur et postérieur, communiquent
avec la cavité amniotique, et se ferment respectivement à J25 et J27. Pendant la fermeture du tube
neural, des cellules migrent à partir des bords de la gouttière neurale pour former la crête neurale.
Ces cellules prennent un aspect mésenchymateux et migrent dans le mésoderme pour donner
naissance à toute une série de tissus, comme les ganglions rachidiens, les ganglions du système
nerveux autonome (ortho- et parasympathique), les méninges, les cellules de Schwann
(myélinisation des nerfs périphériques), les mélanocytes, la médullaire surrénale et certains tissus
conjonctifs mentionnés plus loin. Au niveau rostral, les bords de la gouttière neurale sont
relativement élevés, formant les plis neuraux. Sur leurs bords externe, des populations cellulaires
2
se différencient un peu comme dans le cas de la crête neurale, mais les cellules ne forment pas un
mésenchyme et restent incorporées à l'ectoderme dont elles ne se séparent que plus tard. Ces
populations deviennent les différentes placodes de l'extrémité céphalique (olfactives, otiques, du
cristallin, épibranchiales) qui sont discutées plus en détails dans les chapitres "Tête et cou" et
"Système nerveux".
Dérivés mésodermiques
Au début, les cellules du feuillet mésodermique forment un réseau lâche de chaque côté de la
ligne médiane.
3
Dès J17, les cellules paramédianes prolifèrent et forment le mésoderme para-axial ou futur
mésoderme somitique. Plus latéralement, on trouve successivement le mésoderme intermédiaire
puis le mésoderme de la plaque latérale. La plaque latérale se divise en deux feuillets : la couche
qui vient à la rencontre du mésoderme qui couvre l’amnion est appelée mésoderme pariétal ou
somatique, alors que la couche en contact avec la paroi du sac vitellin est le mésoderme viscéral
ou splanchnique. Ces deux couches entourent une cavité, le coelome intra-embryonnaire, qui est
en continuité avec le coelome extra-embryonnaire.
Dès le début de la 3ième semaine, le mésoderme para-axial s’organise en segments appelés
somitomères, qui commencent à se former au niveau céphalique puis progressivement à des
niveaux de plus en plus caudaux. Dans la région postérieure de la tête, les somitomères, en
association avec des segments de la plaque neurale, forment les neuromères. A partir de la
frontière occipitale, les somitomères sont organisés en somites. La première paire de somites se
forme dans la région cervicale à J20, et de nouveaux somites se forment au rythme de 3 paires par
jour jusqu’à la fin de la 5ième semaine où l’on en compte 42-44 paires : 4 occipitales, 7
cervicales, 12 thoraciques, 5 lombaires, 5 sacrées et 8-10 coccygiennes. La première paire
cervicale et les 5-7 dernières paires coccygiennes disparaissent, alors que les autres paires
forment le squelette axial. Pendant cette période, l’âge de l’embryon est exprimé en nombre de
somites comme suit :
Age (jours) Nombre de somites
20
1-4
21
4-7
22
7 - 10
23
10 - 13
24
13 - 17
25
17 - 20
26
20 - 23
27
23 - 26
28
26 - 29
29
29 - 34
30
34 - 35
4
Différentiation des somites (mésoderme para-axial)
Les signaux qui président à la différentiation des somites proviennent des structures adjacentes, à
savoir la notochorde, le tube neural, l’épiderme et le mésoderme latéral.
Vers la 4ième semaine, sous l’influence du facteur SHH produit par la notochorde et le plancher
(floor plate) du tube neural, la partie médiane des somites qui est la plus proche de ces deux
structures entoure la notochorde et forme le sclérotome. Les cellules du sclérotome expriment
alors le facteur transcriptionnel PAX1 qui induit l’expression des gènes responsables de la
formation du cartilage puis de l’os de la future colonne vertébrale. La partie dorsale du tube
neural sécrète des protéines Wnt, qui induisent le facteur PAX3, le marqueur de la partie la plus
dorsale des somites, appelée dermomyotome. Le dermomyotome est le précurseur de la
musculature striée (myotomes), du derme et du tissu sous cutané (dermatome). La musculature
axiale se forme suite à l’expression du facteur Myf5, lui-même induit par les protéines Wnt1 et 3
provenant de la partie dorsale du tube neural, tandis que le derme dériverait de la portion la plus
dorsale des somites, sous l’influence de la neurotrophine 3 (NT3), également sécrétée par la
partie dorsale du tube neural. Enfin, le mésoderme latéral produit les facteurs BMP-4, FGF et
Wnt qui interagissent pour induire, dans les cellules de la partie latérale des somites, le facteur
myogène MyoD nécessaire à la formation de la musculature non axiale, c’est-à-dire celle des
5
membres et de la paroi abdominothoracique. A noter que l’ensemble des muscles striés dérivent
des somites.
Le mésoderme intermédiaire suit une différentiation différente de celle des somites. Aux niveaux
cervical et thoracique supérieur, il forme des amas cellulaires qui correspondent aux futurs
néphrotomes, alors qu’en position plus caudale, il forme une masse cellulaire non segmentée
appelée cordon néphrogène. Ces structures donnent plus tard naissance à l’appareil urinaire et
aux gonades (composantes non germinales).
En compagnie de l’ectoderme correspondant, le mésoderme pariétal forme les parois latérale et
ventrale du corps. En compagnie de l’endoderme, le mésoderme viscéral forme les parois des
viscères. Les cellules qui tapissent la cavité coelomique forment les séreuses.
Au début de la 3ième semaine, certaines cellules du mésoderme viscéral qui tapissent le sac
vitellin, appelées angioblastes, forment des amas puis des cordons angiogènes : les cellules
centrales forment les éléments sanguins (hématopoïèse), et les cellules plus périphériques
forment l’endothélium (angiogenèse). Les vaisseaux se forment progressivement par confluence
de ces cordons et des cordons formés dans le placenta.
Enfin, mentionnons le mésoderme du champ cardiaque dans lequel se développe le tube
cardiaque.
Le mésoderme donne donc naissance aux tissus suivants :
(i) tissus de support (conjonctif, cartilage, os)
(ii) muscle lisse et strié
(iii) sang, lymphe et vaisseaux
(iv) reins, gonades et conduits correspondants
(v) cortex surrénal
(vi) rate
(vii) coeur
6
Dérivés de l’endoderme
L’endoderme donne surtout naissance au tractus gastrointestinal. Suite à la croissance de l’axe
nerveux et à la constriction latérale imposée par la formation des somites, la communication entre
l’embryon et le sac vitellin se rétrécit pour devenir le canal vitellin. Suite à l’enroulement de
l’embryon dans les axes rostrocaudal et transversal, l’endoderme, qui recouvre la face ventrale de
l’embryon, est inclus dans l’embryon. La partie rostrale de l’endoderme devient le tube digestif
antérieur (rostral), la partie moyenne en communication avec le sac vitellin forme le tractus
intestinal moyen, et la partie caudale devient le tube digestif postérieur (caudal). Au niveau
rostral, le tractus intestinal est fermé par la membrane buccopharyngienne, qui se rompt à la
quatrième semaine, mettant le tractus en communication avec la cavité amniotique. De même, au
niveau caudal, la membrane cloacale s’ouvre à la 7ième semaine au niveau de l’anus.
L’enroulement de l’embryon se poursuit, de sorte que la paroi ventrale se ferme progressivement,
sauf au niveau de la connexion avec le sac vitellin et le placenta. Une autre conséquence de cet
enroulement est l’incorporation de l’allantoïs dans l’embryon. A la 5ième semaine, le canal
vitellin, l’allantoïs et les vaisseaux ombilicaux sont groupés dans le futur cordon ombilical. Chez
l’humain, le sac vitellin ne semble jouer un rôle nutritif qu’aux stades embryonnaires précoces.
Au deuxième mois, il se trouve dans la cavité chorionique, puis s'atrophie progressivement.
Aux stades ultérieurs du développement, l’endoderme donne aussi naissance à :
(i) l’épithélium des voies respiratoires
(ii) le parenchyme de la thyroïde, des parathyroïdes, du foie et du pancréas
iii) le stroma réticulaire du thymus et des amygdales
iv) l’épithélium de la vessie et de l’urètre
v) l’épithélium de la cavité tympanique et de la trompe d’Eustache
7
Organisation de l’embryon suivant l’axe rostrocaudal et rôle des gènes Hox (Homéobox).
Les gènes Homéobox ou Hox sont dénommés en raison de leur « homéodomaine » de liaison à
l’ADN. Ils codent des facteurs transcriptionnels qui activent des cascades métaboliques
responsables de la segmentation de l’embryon. Les premiers gènes homéotiques ont été décrits
chez la Drosophile. Par définition, il s’agit de gènes qui induisent la transformation d’un segment
de l’embryon de mouche en un autre. Par exemple, les mutations du gène bithorax induisent la
formation d’une paire d’ailes supplémentaires. Chez la Drosophile, les gènes homéobox sont
alignés sur le chromosome en une unité fonctionnelle : les gènes qui induisent les structures les
plus rostrales sont en position 3’ sur l’ADN et ceux qui induisent des structures plus caudales
sont en position de plus en plus 5’ sur l’ADN.
Ces gènes existent aussi chez les mammifères, où ils sont répartis en quatre rangées ("clusters")
nommées HOXA, B, C et D.
Dans ces rangées, les gènes sont ordonnés et exprimés au cours du développement comme chez
la mouche. L’expression de ces gènes et l’analyse de souris avec des mutations induites sont
compatibles avec une fonction de spécification rostrocaudale des 3 feuillets embryonnaires. Par
exemple, le pattern d’expression des gènes de la série HOXB correspond à la formation des
segments du cerveau postérieur appelés « rhombomères ». Le « code HOX » est maintenu au
niveau des cellules de la crète neurale lorsqu’elles migrent vers les arcs pharyngiens. Un exposé
8
de l’action des gènes HOX dépasse le cadre de ce cours. Une information peut être trouvée, par
exemple, sur les deux sites suivants:
http://www.iephb.nw.ru/labs/lab38/spirov/hox_pro/hox-pro00.html
http://www.homeobox.cjb.net/
Aspect externe de l’embryon pendant le second mois
L’âge de l’embryon est généralement indiqué en termes de la distance entre le sommet de la tête
et la partie postérieure (« crown-rump length » ou CRL), selon le tableau approximatif suivant :
CRL (mm) Age (semaines)
5-8
5
10 - 14
6
17 - 22
7
28 - 30
8
Au second mois, l’embryon se modifie progressivement par la croissance énorme de la tête et la
formation des membres dont les bourgeons apparaissent à la 5ième semaine et qui sont bien
formés dès la 7ième semaine.
9