2. Effets pharmacologiques - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

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Pharmacologie. Michel Andréjak.
MEDICAMENTS DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
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Trois grandes classes : IEC, ARA II et inhibiteurs de la rénine.
I. Points d’impact possibles
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Inhiber la rénine :
o β-bloquants (diminution de la sécrétion de rénine).
o Ou inhibiteur direct de la rénine (une seule molécule disponible).
Inhiber la conversion angiotensine I  II : inhibition de l’enzyme de conversion (peptidase qui est
aussi l’enzyme de dégradation de la bradykinine).
Antagoniser les récepteurs responsables des effets cardiovasculaires (récepteurs AT1) : ARA II ou
sartans.
Agir à distance pour supprimer les effets de l’angiotensine II. Exemple : utiliser les antialdostérones (exemple : spironolactone).
II. Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion
1. Conséquences de l’inhibition de l’enzyme de conversion
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Les effets de l’injection d’angiotensine I, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, sont
diminuées ou supprimés.
L’e effets de l’injection d’angiotensine II, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, ne sont pas
modifiés.
Les effets de la bradykinine, qui n’est plus détruite par l’enzyme de conversion, sont augmentés.
L’augmentation de la concentration de bradykinine favorise à son tour la formation d’oxyde
nitrique et de la prostaglandine PGI2, d’où la vasodilatation et effet natriurétique.
2. Effets pharmacologiques
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Les IEC provoquent :
Une diminution de la pression artérielle moyenne, systolique et diastolique, chez les sujets
normotendus et encore plus chez les hypertendus, qu’ils aient ou non une élévation de
l’angiotensine plasmatique : vasodilatation. De plus, ils augmentent le débit sanguin rénal.
Une diminution de la sécrétion d’aldostérone qui ne disparait pas cependant, car elle dépend
aussi de la sécrétion d’acétylcholine et de la concentration de potassium.
Une augmentation de l’excrétion sodée par diminution de la sécrétion d’aldostérone et
suppression de la réabsorption tubulaire de sodium facilitée par l’angiotensine II.
Une diminution du développement des lésions athéromateuses et de l’hypertrophie cardiaque,
par des mécanismes qui restent à préciser (notion de remodelage cardiovasculaire).
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3. Principaux IEC
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Captopril Lopril® : demi-vie 1.7h, possède un groupement SH actif (par lui-même, pas besoin
d’être métabolisés).
Enalapril Rénitec® : demi-vie 11h, groupement COOH promédicament (besoin d’être métabolisé
pour être actif).
Périndopril Coversyl® : demi-vie > 24h, groupement COOH promédicament.
Ramipril Triatex® : demi-vie 8-14h, groupement COOH promédicament.
Trandolapril Odril® : demi-vie 15-24h, groupement COOH promédicament.
Les médicaments actifs par leur groupement COOH sont ingérés sous forme esters (car sinon
mauvaise absorption). Ils doivent donc subir un métabolisme avant d’être actif.
4. Situations à risque sous IEC
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Sténose unilatérale et surtout bilatérale des artères rénales :
o Diminution du débit compensée par le système rénine angiotensine local.
o Risque d’insuffisance rénale aigue en cas de prise d’IEC.
En cas d’hypovolémie :
o Systémique (déshydratation, diurétiques). Exemple : traitement IEC non arrêtés chez les
personnes âgés pendant la canicule.
o « Efficace » (insuffisance cardiaque, ascite cirrhotique, etc.).
Insuffisance rénale :
o Adaptation posologique nécessaire chez les insuffisants rénaux.
o Risque d’hyperkaliémie et d’aggravation de l’insuffisance rénale.
Patient âgé :
o Fonction rénale.
o Surveillance de la créatininémie et kaliémie.
5. Chez l’insuffisant rénal
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Risque d’EI par accumulation.
Adaptation posologique proposée pour tous les IEC sauf fosinopril.
Fonction rénale
Fonction rénale normale
Claire créatinine entre 30 et 80
Claire créatinine entre 10 et 30
Claire créatinine < 10
Posologie initiale / jour
5 – 10
5 – 10
2.5
2.5 les jours de dialyse
6. Effets indésirables
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Insuffisance rénale aigue par défaut de perfusion du glomérule.
Hyperkaliémie surtout si associations médicale ou facteurs favorisants. Exemple : diabète.
Hypotension excessive si stimulation marquée du SRA (exemple : HTA rénovasculaire ou
déplétion sodée préalable).
Oedmère angioneurotique ou angio-œdème (ou œdème de Quicke) : excès de bradykinine 12/1000.
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Toux sèche et rebelle, souvent invalidante : bradykinine ou substance P ou autres peptides dont
le métabolisme est inhibé ? A10% ?.
Anguesie, leucopénie, groupement SH (captopril).
7. Contre-indications
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Antécdens d’angio-œdème lors d’un traitement antérieur à un IEC.
Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
Grossesse :
o Risque de malformations en début de grossesse.
o CI2 et 3ème trimestre : fœto-toxicité (oligo-amnios, retard d’ossification) puis risque néonatal : IR +++, hypotension artérielle, hyperkaliémie.
Allaitemment.
8. Associations médicamenteuses à risque
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Médicaments hyperkaliémiants :
o Sels de potassium (utilisés dans les régimes sans sels).
o Anti-aldostérones, diurétiques d’épargne potassique (amiloride, tramtérène).
o AINS.
o ARA II.
Diurétiques thazidiques ou de l’anse si introduction chez un patient ulies das l’HTA (arrêt
préalable d’un traitement diurétique avant première introduction d’un IEC).
AINS : risque d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie, de perte de l’effet antihypertenseur (à
rapprocher du rôle des prostaglandines).
9. Combinaisons fixes IEC-diurétiques
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A faibles doses (non anti-hypertensives si p.a.(prise seul) pris en monothérapie). En première
intention. Périndopril + indapamide = Preterax®.
A doses antihypetensives pour les 2 composantes (en deuxième intention). Noms à ne pas retenir
o Captopril-hydrochlorothiazide (HCT) : Captea®, Ecazide®.
o Enalapril-HCT : Co-renitec®.
o Lisinopril-HCT : Zestoretic® Prinzide®.
o Bénazépril-HCT : Cibadrex® Briazide®.
o Quinapril-HCT : Acuilixt® Koretix®.
o Ramipril-HCT : Cotriatex®.
o Périnondopril- indapamide : Bipreterax®
10. Indications thérapeutiques
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HTA +++.
Insuffisance cardiaque symptomatique parce (*).
Dysfonction VG asymptomatique (*) (FE < 35%), post-infarctus avec FE < 40%.
(*) : que le SRA est l’un des systèmes neuro-hormonaux dont l’activation au cours de
l’insuffisance cardiaque est source d’aggravation de celle-ci.
Néphropathie diabétique macroprotéinurique du DID.
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II. ARA II (sartans)
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Blocage des récepteurs AT1 (cellules musculaires lisses vasculaires, surrénales, rein et cœur).
Profil pharmacologique proche de celui des IEC mais élimination par métabolisme et/ou bile
(rein : 30%). Donc pas d’adaptation posologique chez l’insuffisant rénal.
Alors que les IEC s’éliment quasiment intégralement par le rein.
Moins de toux et moins d’angio-œdèmes qu’avec les IEC (mais qui sont aussi possibles), même
risque d’insuffisance rénale en cas de déplétion hydrosodée préalable, d’hyperkaliémie, etc.
La grossesse (2ème et 3ème trimestre) est aussi une contre-indication formelle +++.
Autres contre-indications :
o Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale sur un rein fonctionnel unique.
Insuffisance hépatique sévère.
o Cirrhose biliaire.
o Cholestase.
Associations contr-indiquées :
o Potassium.
o Eviter le lithium, AIN, diurtéiques hyperkaliémiants.
Indications :
o HTA +++ (encore plus que pour les IEC).
o Insuffisance cardiaque limitée au candésartan si intolérance ou efficacité insuffisante des
IEC ± valsartan.
o Post-infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche.
o Néphroprotection dans la néphropathie du diabète de type 2.
1. Principaux ARA II
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Losartan : Cozaar® (seul de spécialité à savoir).
Candésartan .
Irbésartan.
Telmisartan.
Valsartan.
Olméartan.
Eprosartan.
2. Associations
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Avec hydrochlorothiazide 12,5mg ou 25mg. Exemple CoAprovel, Hyzaar® (= losartan 50mg +
12,5mgHCT) et Fortzaar® (100mg + 12,5mg HCT ou 25), Cotareg®, Nisisco® (80mg/12,5g ou
160/12,5 ou 160/25, etc.), etc.
Avec amlodipine :
o Valsartan + amlodipine = Exforge®. 80/5 160/5 et 160/10.
o Olmésartan + amlodipine = Axeler®, Sévikar® 20/5, 40/5 et 40/10.
III. Inhibiteur de la rénine
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Nouvelle classe pour l’HTA (seule indication pour l’instant).
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Inhibition directe et sélective de la rénine  diminution de ARP d’où une baisse de
l’angiotensine I et II.
Première spécilité sur le marché fin 2008 : aliskiren Razilez 150 ou 300mg.
Biodisponibilité 2 à 3% moins si repas riche en graisses. Demi-vie 40h.
EI :
o Diarrhée (parfois même sévère à l’origien d’un arrêt du traitement).
o Possiblité de toux et d’angio-œdèmes.
Associations contre-indiquée : ciclosporine, vérapamil, quinidine.
Seule ou en association à l’HCT : 150/12,5 ou 25 et 300/12,5 ou 25.
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