Guillaume M. Servera A M&M’s 24/04/09 14h00-16h00 S Boullier Immunologique Immunité Antiparasitaire Il était déjà difficile de faire des généralités au niveau de l’immunité avec les bactéries, et c’est encore plus dur avec les parasites mais c’est pourtant ce que Séverine va faire (on l’applaudit bien fort svp…). Qu’est-ce qui caractérisent les relations hôtes parasites ? Tout d’abord, on note qu’il y a eu une forte coévolution entre les deux et qu’il existe une interaction très forte. On aboutit en général à des infestations chroniques puisqu’on ne s’en débarrasse jamais complètement et ça peut aller jusqu’à la mort. Il y a une grande variabilité des parasites : ils peuvent être uni ou pluricellulaires, à multiplication intra ou extracellulaires, voire les deux. C’est donc assez compliqué à gérer pour le système immunitaire et la réponse immunitaire est en général de mauvaise qualité. De plus, même si on arrive à éliminer le parasite, derrière la réponse mémoire est très mauvaise et non protectrice en général, d’où la difficulté de créer des vaccins anti parasites… On va commencer par la réponse immunitaire anti helminthes. I Les Helminthes Les résistances non spécifiques : -on a des facteurs génétiques. Même si on ne sait pas comment, on a observé de façon empirique que la génétique jouait un rôle (races résistantes et sensibles par exemple). -des facteurs individuels tels que l’âge, le sexe l’état sanitaire ou les hormones qui vont jouer dans le développement de l’infestation. -des facteurs parasitaires. Certains parasites sont capables de libérer des substances qui bloquent les autres infestations (compétition entre parasites). L’immunité non spécifique. -les muqueuses digestives sécrètent des mucines qui ont un rôle important dans la limitation de la capacité d’infestation du parasite. -les helminthes présentent des molécules à leur surface qui vont activer la voie alterne du complément. -les granulocytes éosinophiles (GNE) jouent un rôle important (1ère barrière) contre les helminthes mais aussi leur rôle est important pour la réponse spécifique de l’infestation. La réponse spécifique. Les helminthes sont les seuls organismes pour lesquels on n’a pas trouvé de ligand. Néanmoins, les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) interviennent et vont activer les TLR. La cellule récupère tout ou partie du parasite (car en général ils sont de grande taille). Les CPA s’activent et migrent dans le nœud lymphatique drainant la zone d’infestation. Par la suite on a une réponse immunitaire classique. La réponse est très orientée de type Th-2 avec production en très grande quantité de cytokines IL4, IL5 et IL13. C’est le seul cas où on a des IgE protectrices (d’habitude, les réactions à IgE sont plutôt délétères pour l’organisme). On a ensuite apparition de plasmocytes isotype Th2 IgE/igG1 qui vont fabriquer les anticorps. Les helminthes sont donc normalement éliminés. Immunologie-Immunité antiparasitaire– page 1/5 Tous les helminthes sont extracellulaires c’est pourquoi on a une réponse de type Th-2 car on a pas besoin de l’action de cellules cytotoxiques. Dans le cycle du parasite, les helminthes ont différents stades de développement dans l’organisme et ils le font dans des organes différents. Donc pour un même parasite, le système immunitaire va voir plusieurs pathogènes puisque les antigènes exprimés par les larves et les adultes sont différents. Au niveau des larves : La difficulté repose sur le fait que les larves sont migrantes donc le système immunitaire doit suivre les larves, hors les cellules immunitaires sont « programmées » pour retourner sur le lieu de la première infestation. L’objectif du système immunitaire est de les détruire ou de les empêcher à se transformer en adulte en les immobilisant (autrement qu’avec une clef de bras parce que tout le monde sait qu’un helminthe ça n’a pas de bras…). Les larves sont extracellulaires il y a donc nécessité d’avoir des anticorps capables de les détruire ou les immobiliser. Ce qui nécessite une grande quantité d’anticorps. Mais ce n’est pas suffisant, on va avoir action de cellules toxiques : -les natural killer (NK) activées par la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Petit rappel : l’anticorps se fixe sur la larve ce qui forme un complexe immun activant la libération des toxines. -Les granulocytes éosinophiles qui vont détruire la cuticule des helminthes Mais ces derniers ont besoin d’être activés par IL5 ce qui tombe bien puisque IL5 est toujours produit lors de la mise en place de la réponse Th-2. Ainsi le système immunitaire va détruire ces larves. S’il n’arrive pas à les détruire, on va observer la formation de structures granuleuses du genre kystes autour de la larve : le granulome éosinophile on va les trouver en général dans le derme mais aussi dans des endroits plus gênants comme le foie ou les poumons. Cependant ce n’est pas toujours efficace et certaines larves ne sont pas bloquées et elles vont donc donner des adultes. Ici l’objectif su système immunitaire est de les éliminer ou de réduire leur fertilité. Les adultes sont des organismes multicellulaires avec une cuticule épaisse qui leur permet de résister dans la lumière intestinale et aux attaques par les effecteurs classiques du système immunitaire. L’adulte est protégé partout donc SAUF aux orifices génitaux, buccaux et à l’anus (tout un programme jvous ldi moi !!!). C’est à ces niveaux que les anticorps vont se fixer pour boucher ces orifices et ainsi empêcher la ponte, les transformer en sacs à merde en bloquant leur excrétion ou en provoquant leur détachement s’ils s’attaquent à l’orifice buccal. A ce niveau les anticorps sont les acteurs majeurs avec les NK et les GNE. Pour les œufs l’objectif est leur élimination ou les empêcher d’éclore et de se transformer en larve. On va avoir donc formation d’un granulome éosinophile comme pour les larves. Immunologie-Immunité antiparasitaire– page 2/5 Mais pourquoi les GNE sont-ils aussi importants? (je sais c’est pas vraiment la question que vous vous posiez là sur l’instant mais bon faut bien introduire la partie d’après…) Ils sont important de part le contenu de leur granules totalement adaptés et par le fait qu’ils expriment à leur surface des Fc récepteurs qui sont sensibles à IgE et IgG1. Les IL5 permettent aux GNE de produire leurs granules, le GNE est attiré par des chemokines sur le lieu de l’infestation et la fixation des IgE et IgG1 sous forme d’immun complexe sur le Fc récepteur permet la libération du contenu des granules. Ces granules justement contiennent des séries d’enzymes, de substances toxiques et de protéines qui vont s’attaquer à la cuticule. Une fois que cette cuticule est perméabilisée il y a action de radicaux libres qui vont créer des dégâts internes et des enzymes qui vont perturber le métabolisme de l’helminthe. De plus, certaines substances neurotoxiques vont également pouvoir paralyser la bestiole. Voilà pourquoi la lutte contre les parasites nécessite ces supers GNE. Après tout ça vous vous doutez bien que le ptit helminthe il est plus super au top de sa forme (genre les boumeurs le samedi matin si vous voyez ce que je veux dire). Mais cette réponse est quand même tellement violente que les pauvres cellules à coté du parasite qu’ont rien demandé à personne et qu’ont eu droit à tout ce cocktail elles tirent un peu la tronche aussi (c’est ce que l’on appelle des dommages collatéraux). L’activation des GNE est donc toujours associée à une réaction inflammatoire. Elle est normalement transitoire et contrôlée mais si les parasites résistent, des signes cliniques liés aux éosinophiles peuvent apparaître. Phénomène d’auto stérilisation. La réponse mémoire est courte avec les helminthes. Si le système immunitaire arrive à un équilibre entre les parasites et la réponse immunitaire (l’infestation persiste mais l’animal contrôle le développement des parasites), on va avoir des animaux pseudo résistants. Si par contre l’animal se débarrasse de ses parasites, en cas de ré infestation, il ne sera pas du tout protégé en raison de cette réponse mémoire très courte (genre poisson rouge quoi). Si l’équilibre est établi, lors de l’arrivée d’une nouvelle vaque de parasites ces derniers vont trouver un petit comité d’accueil : GNE et mastocytes notamment. Les helminthes ont la mauvaise idée de signaler leur présence via la libération d’antigènes parasitaires solubles qui vont traverser la muqueuse digestive et être alors repérés par les mastocytes IGE. Et là mes amis c’est le drame : il y a dégranulation immédiate avec notamment libération d’histamine (cette dernière est responsable comme vous le savez de la contraction des muscles lisses et d’une augmentation des sécrétions dans la lumière du système digestif, analogiquement et d’une façon un peu métaphorique c’est une chasse d’eaux automatique…), arrivée de plasmocytes et des GNE. Immunologie-Immunité antiparasitaire– page 3/5 En résumant : -Les muscles lissent se contractent (chasse d’eau…) -recrutement important de GNE, il y a donc une réaction inflammatoire locale -action d’effecteurs dirigés contre l’helminthe Et là encore une fois l’helminthe prend cher et il est éliminé avant sa fixation. Cette réaction est quand même brutale et doit donc être limitée dans le temps sous peine de voir apparaitre des signes cliniques. Jaune=mastocytes Rose= GNE Mécanismes d’échappement. - échappement des larves migrantes : Elles sont toutes capables de libérer des immunosuppresseurs, de produire des protéases spécifiques des Ig (les larves ne sont donc plus recouvertes d’Ac, il n’y a alors plus d’attaque possible des cellules NK), des antioxydants contre les radicaux libres ou encore des inhibiteurs des protéases du système immunitaire. - s’installer dans des endroits où le système immunitaire à peu ou pas accès : Par formation de kystes étanches dans lesquels l’helminthe survit, même si son développement est bloqué. La gravité des symptômes dépend de la localisation du kyste. Ou encore les parasites du tube digestif limitent au maximum les points d’attache à la muqueuse et deviennent alors quasiment invisibles au système immunitaire. - mimétisme antigénique : Immunologie-Immunité antiparasitaire– page 4/5 Le parasite est recouvert de protéines très similaires à celle de l’hôte et est alors reconnu comme du soi par le système immunitaire. On peut noter en particulier des protéines eucaryotes qui bloquent l’activation du complément. - variabilité antigénique : Par changement de l’expression antigénique au cours du cycle. - modification du profil de la réponse spécifique : Qui induit une réponse immunitaire différente. Lors de la mise en place extrêmement rapide d’une réponse de type Th2, on constate que la race est résistante, alors que si on bloque la réponse de type Th2, elle devient sensible. II Les protozoaires Là encore, la grande variabilité des protozoaires (extra ou intracellulaires…) et donc de cellules cibles rend la chose complexe. On retrouve des résistances non spécifiques, des facteurs génétiques et des facteurs individuels. Immunité non spécifique : La voie du complément (pour les phases extracellulaires), et les granulocytes neutrophiles. Remarque : pour les parasites à multiplication intracellulaires, il n’y aura pas de production massive d’IFN de type1 (ce qui diffèrent des virus). Réponse spécifique : Il y a reconnaissance par les cellules dendritiques par les TLR. Les parasites intracellulaires entrainent une réponse de type Th 1 (à médiation cellulaire donc), tandis que les parasites extracellulaires entrainent une réponse Th2 via les anticorps. Remarque : les parasites intracellulaires peuvent présenter une phase extracellulaire. On a alors souvent mobilisation d’anticorps (Ig G2), activation des macrophages (rôle majoritaire des IFNγ) et des LT CD8 cytotoxiques. La grande variabilité entraine une grande diversité de réponses spécifiques. Cas de Toxoplasma : Ce protozoaire infecte les macrophages. Le système immunitaire va tenter d’éliminer les parasites sous leur forme intra ou extracellulaire. Il présente deux états extracellulaires : les tachyzoïtes, libres et les bradyzoïtes, enkystés. Les anticorps et le complément jouent donc un rôle important pour la neutralisation et la destruction. Mais les bradyzoïtes peuvent s’enkyster et devenir invisibles auprès du système immunitaire (modèle d’échappement). Lors du stade intracellulaire, le problème est que le macrophage est résistant à l’attaque des cellules cytotoxiques. C’est donc le macrophage infesté qui doit lutter et détruire lui-même le parasite, ce qui nécessite qu’il soit activé par les IFNγ produit par les CD4. D’où l’intérêt d’une réponse de type Th1, car même si les cellules cytotoxiques ne détruisent pas directement le parasite, cette voie permet leur destruction via les IFNγ et les macrophages. Immunologie-Immunité antiparasitaire– page 5/5