SCOTT Christopher DELEZIRE Arnaud 16/03/2011 V. David

1
SCOTT Christopher
DELEZIRE Arnaud
16/03/2011 V. David, Cytogénétique
HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE
I – Généralités
Jusqu’à présent, nous n'avons étudié que des pathologies monogéniques (un gène bien
identifié, impliqué dans une pathologie). Cependant celles-ci ne représentent qu'une très faible part
des maladies dites génétiques. En effet, les maladies génétiques les plus fréquentes sont dues à
l’hérédité multifactorielle qui se définit par la combinaison de multiples facteurs génétiques (=
polygénique) et environnementaux. Ce sont de nombreuses maladies comme le diabète, des
cardiopathies, des cancers, l’HTA...
On parle d'hérédité multifactorielle lorsqu'on observe une tendance familiale à développer
une maladie.
Par exemple, dans une famille où un enfant est né avec une fente labio-palatine, on a plus de
chance de retrouver un autre enfant porteur de cette pathologie : la prévalence dans cette famille,
pour cette pathologie donnée, est supérieure à celle de la population normale.
Pour ces pathologies, on n'observe pas de distribution compatible avec une hérédité
mendélienne, et par conséquent on n'a pas de risque quantifiable. Les maladies génétiques à
hérédité multifactorielle sont plus difficiles à analyser que celles à hérédité mendélienne.
NB : Il est important de distinguer :
- Maladie polygénique qui est due à l’action combinée de plusieurs gènes
- Maladie multifactorielle qui est une maladie à composante génique ET environnementale.
II – Principes de l’hérédité multifactorielle
Il existe deux types de modèles.
A – Modèle élémentaire
Les caractères quantitatifs (taille, pression artérielle...) sont provoqués par effets cumulés de
nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Ces facteurs suivent une distribution
homogène, normale de type courbe de Gauss dans la population.
Exemple fictif : Distribution de la taille
Hypothèse 1 : Si le caractère Taille est soumis à un gène unique ayant 2 allèles A (grand) et a
(petit) définissant alors 3 phénotypes : Grand (AA), Moyen (Aa ou aA), Petit (aa)

2
Or, dans la population le caractère taille ne suit pas cette répartition, c’est qu’il doit y avoir d’autres
1/8gènes qui interviennent.
Hypothèse 2 : Si la taille est soumis à 2 loci A et B, chacun ayant 2 allèles A/a et
B(grand)/b(petit). La combinatoire de tous les allèles augmente la variabilité des phénotypes dans la
population. Ici 9 phénotypes sont possibles : aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb,
AABB.
La distribution n’est pas encore normale mais est plus proche d’une distribution normale que dans
le cas du gène unique.
Pour obtenir une courbe de Gauss la plus parfaite possible, on comprend bien qu'il faut un
grand nombre de facteurs génétiques venant influencer la taille de l'individu, permettant ainsi une
plus grande variabilité du caractère dans la population (chaque facteur ayant une influence minime)
Exemple typique de l’HTA : il existe une corrélation entre ce qui est observé chez les parents et ce
qui est retrouvé chez les enfants. Ce qui permet d'établir la notion de « terrain familial ». Le
caractère est aussi sous l'influence de facteurs environnementaux comme le stress et l'alimentation.
B – Modèle avec seuil
Ce modèle permet d’expliquer un certains nombres de maladies qui ne sont pas gaussiennes,
ce sont des maladies qui sont soit absentes, soit présentes. Ce modèle ne concerne plus des traits
quantitatifs mais un caractère sain/malade qui dépend d'un seuil au delà duquel la maladie
s'exprime.
Ceci suppose l'existence d'un facteur, appelé la susceptibilité pour une maladie donnée : tant
que le seuil n'est pas atteint, la maladie ne s'exprime pas ; mais au delà, l'individu développe la
maladie surtout s’il est en contact avec des facteurs environnementaux négatifs.

3
Exemple : La sténose du pylore (symptomatologie : vomissements, constipation, perte
électrolytique)
- Fréquence : 3/1000, elle est plus fréquente chez le garçon 1/200 que chez la fille 1/1000
- On considère ainsi que chez l’homme, le seuil de susceptibilité est plus faible : il leur faut un
nombre de facteurs plus restreints pour déclencher cette sténose. Le seuil étant plus haut chez la
femme, il leur faut dont plus de facteurs et la pathologie apparait moins vite.
- A noter que dans une famille, quand une femme est affectée, cela traduit un nombre de
risques génétiques et environnementaux assez important - puisque la femme développe la maladie -
alors cela signifie que le risque pour les hommes est beaucoup plus important, car leur seuil pour
développer la maladie est inférieur.
Autres exemples de maladie suivant ce modèle seuil :
- Fente palatine isolée
- Anomalies du tube neural (anencéphalie et spina bifida)
- Pied bot
- Certaines formes de cardiopathies congénitales
- Accident vasculaire cérébral
- Diabète - Certains cancers
C – Risque de récurrence et schéma de transmission
Pour une transmission mendélienne :
- Autosomique dominante : 50% de risque de transmission
- Autosomique récessive: 25% de risque
Pour une transmission de maladie multifactorielle : il n'existe pas de calcul de risque
« officiel » mais seulement des observations empiriques à la suite d'études épidémiologiques : on
parle d'un calcul de risque « empirique ». Il est difficile de prévoir un risque réel, on parle
“tendance à développer”.
Critères de définition d'une hérédité multifactorielle :
1 – Le risque de récurrence augmente si plusieurs membres de la famille sont affectés.
2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant (le malade) est plus sévère, le risque de
récurrence est plus élevé (en cohérence avec le modèle de seuil)
Exemple : lors d’une fente palatine bilatérale d’un enfant, il y a plus de risque de récurrence pour

4
une autre grossesse que si elle avait été unilatérale.
3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du sexe le moins souvent affecté
Exemple de la sténose du pylore : récurrence plus importante si elle touche une fille (cela indique
un facteur génétique à influence forte).
4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapidement chez les personnes
présentant des liens de parenté éloignés
D - Hérédité multifactorielle contre hérédité
mendélienne
Distinction entre :
Maladies à hérédité multifactorielle : action simultanée de multiples facteurs génétiques et
environnementaux, tous à effet mineur. Il peut exister un gène majeur associé à d'autres, mineurs
(les gènes modificateurs)
Maladie monogénique à hétérogénéité de locus : plusieurs gènes sont responsables de la
maladie mais il suffit d'un seul pour développer la maladie.
Par exemple, l'ostéogenèse imparfaite peut être due soit à une mutation sur un gène porté par
le chromosome 7 ou sur chromosome 17. Chez un individu, un seul gène est responsable de la
maladie.
III – Inné et acquis : distinguer les effets des gènes et de
l’environnement
L'environnement influence notre patrimoine génétique; c'est pourquoi il est difficile de faire la
part de chose entre l'inné et l'acquis. Les membres d'une même famille partagent un environnement
commun (mode de vie...) et un patrimoine génétique en commun. Selon les pathologies concernées,
l'influence des facteurs génétiques ou des facteurs environnementaux est plus ou moins importante.
La connaissance des facteurs environnementaux est essentielle pour mener des actions de
prévention en santé publique.
Par exemple dans le cas du cancer du poumon, les facteurs environnementaux sont
primordiaux comparés aux facteurs génétiques. Inversement dans le cancer du sein où l’hérédité
joue un rôle majeur.
A – Études sur les jumeaux
Les naissances gémellaires constitue 1/100 des naissances totales.
- Jumeaux monozygotes : clones naturels, ils possèdent le même patrimoine génétique
- Jumeaux dizygotes : comme des membres d'une même fratrie, ils ont un patrimoine
génétique différent.
Les jumeaux partageant un même caractère sont dits concordants, sinon sont dits
discordants. Chez les jumeaux dizygotes les gènes sont aussi différents que chez des frères et
sœurs, mais ils partagent un environnement commun. Ainsi, si un caractère est entièrement
déterminé par un gène : les jumeaux monozygotes sont concordants mais les dizygotes peuvent être
discordants. De plus, toutes les différences observées chez les homozygotes sont en théorie

5
dépendantes de l’environnement.
L'estimation de la concordance ne peut pas s'appliquer aux traits quantitatifs (taille, pression
artérielle), on utilise alors un paramètre statistique : le coefficient de corrélation intra-classe.
Celui- ci est compris entre 0 et 1, et mesure le degré d'homogénéité d'un caractère dans un
échantillon d'individus.
Si un caractère est totalement inné, le coefficient est proche de 1; par exemple les jumeaux
d'une même paire doivent avoir la même taille. Les jumeaux dizygotes partagent une partie des
gènes, donc si le caractère est inné le coefficient est proche de 0,5.
Plus le coefficient se rapproche de 0, plus le caractère donné dépend de l'environnement, et
moins de la génétique.
Exemple:
L’héritabilité est le % de variation d'un caractère inné dans une population. Quand on est
proche de 1 ― caractère lié aux gènes quand est proche de 0 ― caractère lié plutôt à
l'environnement
Failles de ces analyses:
L'environnement des jumeaux monozygotes ou dizygotes est censé être identique, seul le
degré génétique change. Or on sait que les vrais jumeaux sont traités différemment des faux
jumeaux car l'entourage adopte un comportement particulier : les vrais jumeaux doivent s'habiller
pareils, faire les mêmes loisirs...
De plus, on observe des mutations somatiques chez ces jumeaux monozygotes, au cours des
divisions mitotiques des cellules embryonnaires : en vieillissant, les disparités augmentent entre eux
: phénomènes épigénétiques qui modulent les génomes après la naissance.
B – Études sur les enfants adoptés
Ces études servent à estimer la contribution des gènes par rapport à l'environnement. Des
enfants issus de parents portant la maladie, sont adoptés par des familles ne présentant pas la
maladie. On étudie alors, la prévalence de la maladie chez ces enfants, dont le patrimoine génétique
peut contenir des facteurs favorisant la survenue de la maladie mais dont l'environnement a changé.