A/ Maladies auto-immunes à médiation humorale

Immunologie
PCEM2
Cours du Pr Blancher
Retranscrits par Franklin Gallo et
Les gentils Pédeux de la Ronéo.
Conseil : Apprenez votre poly de P1 et de P2, puis
vous pourrez vous attaquer à ce cours.
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Immunologie
PCEM2
Franklin Gallo
Lundi 20 septembre 2004
Introduction
Il y a deux systèmes immunitaires, séparés sur le plan de leur physiologie et de
leur évolution :
- le système immunitaire inné
- le système immunitaire adaptatif
Le SI inné :
C’est un système à réponse rapide de la part de cellules et de molécules
solubles. Il ne reconnaît pas spécifiquement les antigènes.
Il est extrêmement ancien dans l’évolution. C’est le fruit d’une longue
adaptation de l’espèce.
Son rôle est de détruire les bactéries, champignons, petits virus…
Ses réponses sont stéréotypées, elles sont invariables.
Le SI adaptatif :
Il comprend des cellules et des molécules solubles. Il est caractérisé par une
adaptation durant la vie de l’individu. Le SIA apprend à répondre aux Ag de manière
spécifique.
Les réponses sont spécifiques grâce à des récepteurs spécifiques aux Ag, situés
sur les cellules immunologiquement compétentes (CIC) : Les lymphocytes B et T.
L’adaptation commence lors de l’ontogénèse du système immunitaire. Le SI doit
exécuter une première mission adaptative : c’est l’apparition d’une tolérance naturelle
au soi, par une sélection négative, qui se traduit par :
 Disparition de la cellule par mort cellulaire  phénomène de délétion
clonale.
 Autoréactivité du récepteur de la cellule, qui la met en anergie  la cellule
ne réagit plus.
 Apparition de LT régulateurs suppresseurs.
Le SI suit ensuite une deuxième adaptation : c’est la réponse immunitaire adaptative
(voir poly P1).
- LB dans la voie humorale, vont produire des Ac
- LT  LT-CD4 = LT helper
 LT-DC8 = LT cytotoxique
La réponse est spécifique des Ag qui ont suscité cette réponse.
 Apparition de cellules mémoires, à longue durée de vie (LBm, LT4m et LT8m) :
c’est la mémoire immunitaire.
Une 2ème réponse sera alors plus rapide et plus efficace que la 1ère.
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Immunologie
PCEM2
Les cellules mémoires sont en plus grand nombre que la cellule initiale lors de
la première rencontre avec l’Ag  amplification clonale. Les cellules mémoires sont
tout aussi spécifiques de l’Ag que la cellule initiale.
Varicelle : maladie infantile que l’on ne contracte qu’une seule fois (à moins que l’on
ne contracte un déficit immunitaire comme le SIDA).
Alors même que le virus va persister dans l’organisme, il y a des réponses
immunitaires suffisamment fortes pour que le virus ne se redéveloppe pas. D’autre
part, il y a conservation d’Ac anti-varicelle.
Herpès : Le virus reste tapis dans les ganglions pendant très longtemps. A la faveur
d’un déficit immunitaire, on peut contracter un zona.
Ainsi, lorsque le système immunitaire est déficient, tous les virus contre
lesquels on s’est défendu reviennent et envahissent l’organisme.
Avec un médicament, on peut recréer un syndrome immunodéficient acquis
chez un individu pour éviter le rejet d’une greffe.
Ces deux systèmes (SII et SIA) sont complémentaires et intriqués l’un dans
l’autre. Ils sont en symbiose totale. Il n’y a pas un système qui domine l’autre. Ils ne
peuvent bien fonctionner que lorsqu’ils sont tous les deux présents.
 Récepteurs spécifiques aux Ag :
 TCR pour LT
 BCR pour LB
Les CIC ont toujours un TCR ou un BCR. Après la réponse, il y a fabrication
d’effecteurs de la réponse, spécifiques de l’Ag, solubles ou cellulaires. Puis il y a
différenciation en lymphocytes mémoires.
 Deux temps dans la réponse immunitaire.
- phase de reconnaissance
- phase effectrice
Les TCR et BCR sont des molécules caractérisées par des parties variables, dont
les gènes subissent des phénomènes de recombinaison génétique, qui aboutit à une
diversification énorme au hasard.
Attention : Les cellules n’expriment chacune qu’une seule variété de récepteur
spécifique.
La recombinaison au hasard permet donc une grande diversité, entraînant ainsi un
fort pourcentage de récepteurs autoréactifs, qui reconnaissent les molécules du soi.
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Immunologie
PCEM2
 Les Répertoires Primaires (= ensemble des récepteurs fabriqués par hasard) des
TCR et BCR doivent être visités par la sélection négative des récepteurs autoréactifs.
LA REPONSE IMMUNITAIRE HUMORALE
Ce sont les LB qui la prennent en charge. Les LB sont équipés du BCR (B cell
receptor).
On décrit dans cette réponse :
- une phase de reconnaissance et une phase effectrice
- une réponse primaire et une réponse secondaire
- la commutation de classe….(rerevoir poly P1)
La RIH aboutit à la fabrication d’Ac spécifiques aux Ag qui ont suscité la
réponse. L’Ac est une étiquette, afin que les cellules phagocytaires reconnaissent la
bactérie ou la cellule à éliminer. Cette étiquette est attachée de manière covalente.
Cellules phagocytaires :
- macrophages
- microphages = Polynucléaires
Franklin Gallo
lundi 27 septembre
ORIGINE DE LA DIVERSITE DES AC
Les Ac sont des protéines glycosylées = Immunoglobulines (Ig) comportant 2
chaînes, une légère (L) et l’autre lourde (H), avec une partie constante (C) et une partie
variable (V).
VH et VL s’associent pour former la partie variable de l’Ac = site Ac, qui rentre
en contact avec l’Ag.
Les parties constantes des chaînes lourdes constituent le Fragment constant
(Fc), qui dicte à la molécule sa fonction. On y trouve les sites d’activation du
complément. Le Fc se lie au récepteur Fc de certaines cellules, entraînant le
déclenchement des fonctions secondaires : ADCC, opsonisation, activation du
complément…
Les gènes codant pour les Ac sont divers. On ne trouve qu’un seul gène
fonctionnel de chaîne L et de chaîne H  c’est l’exclusion allélique.
 Epissage alternatif (voir P1)
 Origine de la variabilité des régions variables :
- plusieurs gènes différents
- recombinaisons génétiques au hasard pour les chaînes lourdes et légères.
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PCEM2
- Le promoteur est en amont du segment variable des gènes transcrits.
- gènes « enhancer »  amplifie la transcription (il y en a un situé dans la région cµ)
Si la distance est trop grande entre le promoteur et l’enhancer, il n’y a pas de
transcription.
Mais s’il y a recombinaison, cette distance diminue, rendant la transcription possible.
Dans la région hypervariable, HV3 contient l’origine de la diversité, et ce pour de
multiples raisons :
- l’enzyme TdT ajoute des bases aux éléments de jonction
- un seul segment D peut s’associer à différents segments J et segments V 
diversification combinatoire.
Ceci aboutit à l’unicité des lymphocytes B.
 Maturation du LB :
C’est une période critique où le LB exprime une chaîne lourde mais pas encore de
chaîne légère  il exprime des succédanés de chaîne légère = 2 protéines : VpréB et
c5.
Ce sont 2 chaînes qui remplacent la chaîne légère pendant cette période. Une fois la
chaîne légère prête, ces 2 protéines sont jetées.
Rappel : l’origine des Ac est jonctionnelle, combinatoire et enzymatique (+
combinaison des chaînes lourdes et légères).
 1ère sélection :
On fabrique des LB différents tous les jours de notre vie. S’impose alors le
problème des LB autoréactifs, qui reconnaissent les molécules du soi. Aussi le
répertoire primaire doit passer par la sélection négative, provoquant la tolérance
naturelle du soi.
 2ème sélection :
Au niveau des organes lymphoïdes primaires, les LB autoréactifs ne peuvent pas
pénétrer au niveau des follicules lymphoïdes des ganglions. Ils vont donc disparaître.
S’il y a prolifération de ces LB, ils seront de basse affinité et de classe IgM. Ils sont
utiles pour l’opsonisation et la phagocytose des cadavres cellulaires. Ils débarrassent
l’organisme des cadavres cellulaires dus à la sénescence ou à la destruction.
 Réponse primaire :
Le LB reconnaît, par son BCR, l’Ag natif et soluble. C’est une sélection positive
des LB par l’Ag. Seuls les LB les plus affins pour l’Ag vont recevoir un signal de
prolifération et de différenciation :
- en plasmocytes, sécrétant des Ig
- en LB mémoires.
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Immunologie
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Les Ig sécrétées par les plasmocytes sont codées par les mêmes gènes que les Ig de
surface du LB initial, à 2 détails près :
- commutation de classe (switch) qui ne touche que la partie constante de la
chaîne lourde (=Fc).
- hypermutation somatique des régions variables
On aboutit alors à une sélection secondaire dans les organes lymphoïdes périphériques.
Ces 2 détails constituent eux aussi l’origine de la diversité des Ac.
lundi 04 octobre
Franklin Gallo
LA REPONSE HUMORALE
La réponse humorale, pour être efficace, requiert l’intervention des LT
auxiliaires (=LT helper), qui vont établir 2 types d’interactions avec les LB :
1) interaction directe de mb à mb par contact intermembranaire
Ce dialogue passe par deux molécules :
- CD40 (exprimé par LB)
- CD40 ligand (exprimé par le LT activé)
Le contact entre ces 2 molécules crée un signal d’activation pour le LB, entraînant
deux phénomènes :
- la commutation de classe (= switch)
- l’hypermutation somatique des régions variables.
Une mutation de CD40L provoque une maladie = déficit immunitaire avec un
hyper IgM. L’individu ne produit essentiellement que des IgM, faute de ne pas
pouvoir faire la commutation de classe (absence du signal d’activation).
2) Interaction indirecte par un médiateur soluble = les cytokines.
Ce sont des polypeptides solubles, à faible durée de vie, sécrétés par les LT. Ces
polypeptides possèdent des récepteurs à la surface des cellules répondeuses (ici les
LB). Dans le cas de la réponde humorale, les cytokines principales sont :
- IL4, favorise le switch en IgE et IgG4
- IL5, favorise le switch en IgA
- IL6, augmente la différenciation en plasmocyte et la production des Ig.
Ces trois cytokines sont sécrétées par les LT helpers de type 2.
Les LB se multiplient de façon clonale, puis se différencient en cellules
mémoires (à longue durée de vie) et en plasmocytes.
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Immunologie
PCEM2
Attention : Il n’y a pas de plasmocytes dans le sang circulant (bien qu’ils y passent en
très faibles proportions) chez l’homme sain ! ! ! Il est anormal de trouver des
plasmocytes dans le sang circulant.
Les plasmocytes sont produits au niveau des organes lymphoïdes
périphériques (OLP), puis ils se localisent de façon privilégiée au niveau de la moelle
osseuse, en migrant par voie sanguine. Dans la moelle osseuse, jusqu’à 3% des
cellules sont des plasmocytes.
Ce type d’interaction entre les LT et LB n’est pas toujours requis. En effet on
distingue 2 types d’Ag :
-
Ag thymo dépendant => pratiquement tous les Ag (surtout les Ag protéiques)
-
Ag thymo indépendant => structure glucidique répétitive représentée de façon
dense à la surface des bactéries. Ces Ag peuvent susciter (suce !) une réponse
humorale sans faire intervenir les LT helpers (le LB peut synthétiser tout seul les Ig
spécifiques de l’Ag thymo indépendant).
Ex : le lipopolysaccharide bactérien (=LPS) peut solliciter une réponse de la part des
LB qui vont synthétiser des Ac de 2 types :
- Ac spécifique du LPS (le LPS sollicite le LB par son BCR)
- Ac non spécifique = mitogène non spécifique qui va faire proliférer le LB sans
faire intervenir le BCR.
Question : En l’absence de LT (déficit immunitaire), la réponse immunitaire peut-elle
être normale ?
=> NON, car pas d’interaction avec les LB.
Mais les LB vont quand même fabriquer des Ac, dirigés contre les Ag thymo
indépendants, mineurs dans l’organisme.
Petit Rappel : (voir poly P1) La phase effectrice de la réponse humorale passe par :
- la fixation de l’Ac, grâce à son Fab, sur l’Ag soluble et natif.
- L’activation, par le fragment Fc, de diverses fonctions secondaires :
- activation du complément
- activation d’un ADCC (phénomène de lyse cellulaire)
- activation de la phagocytose
- dégranulation des basophiles et des mastocytes
Toutes ces propriétés fonctionnelles sont dépendantes du Fc, et varient en
fonction de la classe (càd de la partie constante de la chaîne lourde).
Ne pas oublier de mentionner : les cellules mémoires sont une propriété essentielle du
LB et LT (=cellules immunologiquement compétentes). Elles sont le substrat cellulaire
du fonctionnement du système immunitaire adaptatif.
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Immunologie
PCEM2
La chaîne lourde peut être de 5 classes différentes :
- sortie de la moelle : IgM et IgD
- puis switch => IgA, IgE et IgG
IgE : intervient dans les réponses allergiques et dans les réponses contre les parasites,
en particulier les helminthes (vers), responsables des helminthiases intra tissulaires (les
helminthes déclenchent des productions fantastiques d’IgE).
Rem : ver solitaire = extratissulaire => pas d’action des IgE.
IgA : - présent dans le plasma
- dosable dans le sérum (après coagulation) [comme toutes les Ig, d’ailleurs]
- présent dans les liquides de sécrétion des glandes exocrines, produits au niveau des
muqueuses trachéo-bronchiques, intestinales et digestives.
IgG : - IgG1 et IgG3 activent le complément vraiment très fort
- IgG2 active vraiment très peu le complément
- IgA n’active pas le complément (seulement par voie indirecte)
- IgM active le complément de façon très puissante : un seul IgM suffit pour l’activer
alors que 2 IgG sont nécessaires.
Ig ou Ac monoclonal
Clone : ensemble de cellules nées de la multiplication d’une seule cellule.
Ces cellules possèdent les mêmes propriétés que la cellule initiale fondatrice.
C’est une reproduction à l’identique de cellules par mitose.
Monoclonal : toutes les cellules n’appartiennent qu’à un clone unique.
Réponse polyclonale : réponse immunitaire mettant en jeu plusieurs clones cellulaires.
Les réponses humorales sont en général des réponses polyclonales car plusieurs LB
sont mis en jeu. En effet :
- plusieurs épitopes sont situés sur un même Ag
- un même épitope peut être reconnu par plusieurs LB
Dans les réponses immunitaires, il y a donc plusieurs Ag qui portent plusieurs épitopes
différents => réponse polyclonale.
L’électrophorèse des protéines sanguines révèle l’hétérogénéité des propriétés de
migration des Ig dans un champ électrique.
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Immunologie
PCEM2
Chez certains patients, l’électrophorèse révèle une anomalie dans la région
avec un pic très étroit, qui correspond à la production d’une protéine monoclonale,
qui cohabite ou pas avec la présence des protéines normales.
Ces protéines anormales ne migrent pas forcément dans la zone  =>cela reflète les
propriétés électriques différentes des Ig.
Le pic correspond à un cancer, à une multiplication néoplasique = une dérégulation
de la prolifération cellulaire.
Un clone cellulaire de LB prolifère de façon non contrôlée, du fait de sa nature
maligne (fabrication d’Ac monoclonal). On retrouve ce phénomène dans la maladie
de Kahler ou plasmocytome : maladie des os.
Au niveau de la moelle osseuse, les plasmocytes prolifèrent et génèrent des Ig
identiques les unes aux autres = Ig monoclonales. Toutes les Ig sécrétées par le clone
possèdent toutes les mêmes régions variables. Dans la maladie de Kahler, l’isotype le
plus produit est l’IgG.
 isotypie : c’est le fait qu’un individu, au sein d’une espèce donnée, possède 5
classes d’Ig (par rapport au chaînes lourdes) et 2 types de chaînes légères ( et 
Ces types ont été définis avec les Ac que l’on fabrique chez les animaux => Ac
spécifiques de chaque classe d’Ig, voire de chaque type (Ac anti-chaîne
…).
On utilise la technique d’immunofixation, qui consiste à faire migrer les
protéines. On ajoute des Ac anti-classe ou anti-chaîne légère.
Ex : si on met des Ac anti-chaîne , on aura une précipitation des Ac anti-IgG et des
IgG. On met ensuite un colorant => coloration des IgG
(je sais, c’est pas clair... Moi j’ai rien compris, je retranscris ça pêle-mêle, donc c’est
un peu décousu. Mais de toute façon, moi je vote : il bluffe).
Dans les autres maladies, on rencontre surtout des IgA et des IgM :
=> maladie de Wolderstrein : maladie des ganglions
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Immunologie
PCEM2
On caractérise l’isotype par immunofixation, en utilisant des sérums spécifiques
de chaque classe et de chaque type de chaîne légère. Ce qui permet de faire un
diagnostic d’isotype.
Ces Ig monoclonales partagent le même isotype. Elles sont caractérisées par la
même chaîne lourde (elles sont donc toutes de la même classe), et par la même chaîne
légère (elles sont toutes du même type). Elles partagent également les mêmes régions
variables de ch. lourdes et de ch. légères. En effet, au cours de la prolifération clonale,
on a reproduction des gènes des parties variables du LB initial, fondateur de ce clone
anormal tumoral.
La marque de fabrique indélébile du LB = 2 évènements de recombinaison qui
aboutissent à la formation du bloc VDJ fonctionnel des chaînes lourdes et du bloc VJ
fonctionnel des chaînes légères.
On caractérise la séquence des blocs VDJ et VJ après isolation des Ig
monoclonales. La région la plus variable, rencontrée dans le LB, est constituée par le
bloc VDJ, correspondant à la région hypervariable n°3 de la chaîne lourde = CDR3.
L’identité du clone est définie par la séquence de cette région.
Quel est l’intérêt de caractériser, sur le plan moléculaire, cette région ?
On peut fabriquer une sonde moléculaire, qui va permettre de déceler des quantités
infimes de cellules qui vont persister après que l’on ait traité le malade (maladie
résiduelle). Avec cette sonde moléculaire spécifique de cette région hypervariable n°3,
on pourra reconnaître spécifiquement la cellule anormale parmi une masse énorme de
cellules.
=> grande spécificité et grande sensibilité de ces réactions d’hybridation.
Ces anomalies monoclonales ne se rencontrent pas uniquement au cours de la
maladie de Kahler, mais aussi au cours de prolifération cellulaire maligne, telles que :
- lymphomes = prolifération des lymphocytes au sein des organes lymphoïdes.
- leucémies = présence dans le sang d’une quantité anormale de leucocytes (GB
=> LB, LT, LNK, monocytes, PN). En particulier la leucémie lymphoïde chronique B.
- Chez les personnes âgées, on voit parfois des protéines monoclonales, peu
abondantes, qui nécessitent une surveillance, puisque beaucoup d’entre elles vont
évoluer vers une pathologie tumorale plus ou moins agressive.
- Réponse oligo-clonale : réponse qui met en jeu relativement peu de clones.
Ex : sclérose en plaque => localisation anormale de LB au niveau du cerveau. On parle
de productions locales d’Ig, qui mettent en jeu très peu de lymphocytes. Dans le LCR,
on peut révéler la présence de plusieurs petites anomalies monoclonales = production
oligo-clonale.
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Immunologie
PCEM2
Godechot Benjamin et Resplandy Lucile
Lundi 11 octobre
LA REPONSE CELLULAIRE ADAPTATIVE
ET SA REGULATION
Le LT possèdent 2 grandes étapes :
- acquisition durant leur différenciation d’un répertoire divers de récepteurs à
l’antigène. La diversification se fait dans les organes lymphoïdes centraux, ici le
thymus.
chaîne α
chaînes :
 spécifique du TCR.
chaîne β
- sélection du répertoire primaire, engendré au hasard au niveau de la jonction
cortico-médullaire :
- Sélection positive par les cellules thymiques  survie des cellules
- Sélection négative par les cellules dendritiques  mort cellulaire programmée =
apoptose.
Les LT sont dits doubles positifs (DP) = ils expriment CD4 et CD8, puis sélection.
DP ( CD4 et CD8 )
LT cytotoxique CD8+ CD4-
LT auxiliaire CD4+ CD8-
 La sélection positive :
- Soit la cellule est capable d’interagir par son TCR avec une molécule de classe I 
LT CD8
- Soit la cellule est capable d’interagir par son TCR avec une molécule de classe II 
LT CD4
Les LT sont capables d’interférer avec une partie constante des molécules de classe I
ou II. Le LT se différencie en CD4 ou CD8 en fonction de l’affinité du TCR pour les
molécules de classe I ou II.
 Restriction allogénique :
Les λT sont incapables de reconnaître les Ag présentés dans le contexte HLA d’un
autre individu, car le TCR interagit avec les berges de la gouttière (classe I ou II), qui
sont très variables d’un individu à l’autre du fait du fort polymorphisme génétique des
molécules HLA.
Les gènes codant pour les molécules HLA sont parmi les plus polymorphes.
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Immunologie
PCEM2
Exemple de monomorphisme : gène µ des CH.
Le polymorphisme = Pour un gène donné, il existe plusieurs allèles.
Rappel sur la structure des protéines :
- Structure Iaire : enchaînement linéaire
- Structure IIaire : α hélices et β feuillets
TCR : Plancher de la gouttière = feuillets β
Berges de la gouttière = hélices α
Il y a une plus grande variabilité dans le feuillet β et l’hélice α qui correspond aux
acides aminés en contact avec les peptides  individu varie quant à la capacité de
présenter un Ag donné.
- Nécessité de sélectionner un répertoire capable d’interagir avec les berges de la
gouttière classe I et II d’un individu # restriction allogénique.
 La sélection négative :
Mort programmée lorsque le TCR reconnaît avec une grande affinité les Ag du soi.
Tout est fonction de l’affinité [TCR – molécule HLA] :
- affinité forte  mort cellulaire
- affinité moyenne  sélection +
- affinité basse  mort cellulaire
Seulement 2% des thymocytes sont matures et passent par voie sanguine des organes
lymphoïdes centraux vers les organes lymphoïdes périphériques.
Classe I :
Longue chaîne β + β2m (n’appartient pas au CMH car gène sur le chromosome
15, or le gène du CMH est sur le bras court du chromosome 6).
Voie de dégradation endogène :
Protéasome  transporteurs TAP1 et TAP2 permettent transport actif
transmembranaire du cytoplasme vers l’ergastoplasme permettant la fixation des
peptides dans la gouttière.
Classe II :
Voie exogène correspond à la dégradation endosomale ou lysosomale :
chargement dans l’appareil para-golgien, puis migration vers la membrane cellule
présentatrice de l’Ag.
Au niveau des organes lymphoïdes périphériques, les Ag sont présentés par des
cellules professionnelles = cellules dendritiques qui peuvent présenter des Ag
d’origine exogène, à la fois grâce à leur molécules de classe I et de classe II .
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Immunologie
PCEM2
Ag extérieur
Cellule dendritique
Digestion en peptide
Classe I
Classe II
λT CD8
λT CD4
Le λTh active le λTc par IL2 ( # collaboration )
Les cellules dendritiques présentent simultanément les molécules de classe I et II.
Interaction avec les cellules dendritiques  prolifération clonale des λT CD8 mais
aussi des CD4.
Le canal thoracique se jette dans la veine sous-clavière gauche. Le réseau lymphatique
se jette dans le réseau veineux. Les lymphocytes migrent vers le lieu de l’inflammation
pour tuer les cellules présentant des Ag.
Les cellules exprimant l’Ag par voie endogène sont des cellules infectées par des
virus, bactéries et parasites. L’Ag microbien a été produit dans la cellule puis dégradé
par les protéasomes pour atteindre la surface cellulaire.
La cellule dendritique dérive des macrophages mais exprime 2 molécules d’activation
du lymphocyte, qui sont :
B7(1) et B7(2)
Ces molécules peuvent se lier à des molécules membranaires CD28 exprimées par
CD4 ou CD8, ce qui est un signal d’activation INDISPENSABLE à l’activation du λT.
B71
Cellule
dendritique
CD28
Activation +
B72
CTLA4
λT CD4 ou CD8
signal –
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Immunologie
PCEM2
Une fois que le λ est stimulé, il exprime une autre molécule CTLA4 qui peut aussi
interagir avec B7(1) et B7(2) => signal inhibiteur
Il faut un seuil de CTLA4 pour que le signal inhibiteur contrecarre le signal activateur.
Ces molécules représentent des sites d’interaction de molécules immunosuppressives.
Les cellules dendritiques :
- savent présenter l’Ag d’origine exogène dans le contexte classe I et classe II.
- expriment constitutivement de grandes quantités de molécules B7(1) et B7(2).
Transduction du signal :
Complexe CD3 s’associe au complexe α β (TCR) spécifique de l’Ag
Chaîne γδεξ
- CD4 et CD8 peuvent se lier à une Tyrosine kinase appelée Lck qui joue un rôle dans
la transduction du signal ainsi que Fyn.
- Tyr phosphatase = CD45, commune à toutes les cellules lymphoïdes. La Tyr
phosphatase active Lck et Fyn en arrachant un radical phosphate. Ensuite Lck et Fyn
vont phosphoryler des régions particulières contenant des Tyrosines au niveau des
domaines intra-cytoplasmiques des chaînes γδεξ.
Ces régions correspondent aux motifs ITAM (= immunoreceptor tyrosine based
activation motif).
- Il y a ensuite fixation de ZAP70 sur les 2 radicaux Phosphates des domaines intracytoplasmiques de chaîne ξ.
- S’il n’y a pas de ZAP70, il n’y a pas d’expressions de lymphocytes.
Lundi 18 octobre
Franklin Gallo
ZAP70 devient à son tour une tyrosine kinase quand elle est phosphorylée. Cette
phosphorylation est maintenue par LcK et Fyn.
- 14 -
Immunologie
PCEM2
ZAP70 active alors tout un tas de système :
 La phospholipase C1, qui transforme PIP2 en PIP3  libération
intracytosolique du Ca2+, ce qui entraîne l’activation de calcineurine (= Ca2+ +
calmoduline), qui devient à son tour une phosphatase. La calcineurine va
déphosphoryler NFATP en NFAT, qui sera capable de se transloquer dans le noyau
pour jouer le rôle de facteur trans des gènes d’activation du LT.
Le LT n’est pas capable de trouver une alternative si on bloque la voie de la
calcineurine.
NFAT est spécifique du LT.
La cyclosporine A et FK506 sont des drogues qui agissent en inhibant la voie de la
calcineurine. Elles s’associent à des protéines intracytoplasmiques (=
immunophylines).
Ex : La cyclosporine A s’associe à la cyclophyline.
 Le DAG libéré par la phospholipase C1 active la Phosphokinase C, qui active
le NFkB en dissociant le complexe comprenant le NFkB et son inhibiteur IkB. NKkB
se transloque dans le noyau ; c’est un facteur trans des gènes d’activation du LT.
 La ZAP70 va activer Ras, qui active la voie des MAP kinases  mise en cycle
du LT qui était au repos.
CD28 va activer un oncogène (= Rac) qui active aussi la voie des MAP kinase.
-
CD28 peut se lier à B71 et B72  activateur du Lymphocyte T
CTLA4 peut se lier à B71 et B72  inhibiteur du Lymphocyte T
CTLA4 est stimulé par l’activation de CD28  rétrocontrôle négatif.
- Présence de FAS qui rencontre FAS ligand, responsable de l’apoptose des LT en
excés.
- 15 -
Immunologie
PCEM2
INTERACTION CELLULAIRE
AU COURS DE LA REPONSE PRIMAIRE
 TCR, récepteur spécifique de l’Ag  SI adaptatif
 Non spécifique, quelque soit l’Ag  2 grandes catégories d’interactions non
spécifiques :
- contact membranaire étroit
- à distance  médiateurs solubles
1) Contact membranaire étroit :
 avec les cellules endothéliales (recirculation), les CPA (phase de reconnaissance et
développement de la réponse) et les cellules cibles (phase effectrice).
 Interactions avec les cellules endothéliales :
Les précurseurs des LT vont de la moelle vers le thymus. Les LT franchissent
l’endothélium au niveau de la medulla du thymus et passent dans le sang, pour enfin
arriver dans les OLP par la veinule post-capillaire.
Il y a encore des signaux spécifiques pour franchir la veinule post-capillaire.
 Marqueur CD62 = lectine qui reconnaît des sucres, exprimés par les cellules
endothéliales = CD34 (glycoprotéine).
Les LT vont passer dans les tissus inflammés. Une fois activés, ils n’expriment
plus CD62. Ils vont alors exprimer d’autres marqueurs pour franchir l’endothélium des
capillaires des tissus atteints de phénomènes inflammatoires.
 Interactions avec la CPA :
Lymphocyte T
CPA
CD40 ligand
CD4
CD8
CD28
CTLA4
LFA1
CD2
FAS
Signal de mort par
voie enzymatique des Caspases
CD40 (lymphocyte B)
CMH classe II
CMH classe I
B71 et B72
ICAM
LFA3
FAS ligand
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Immunologie
PCEM2
 Interactions LT / cellules cibles :
Les LT-CD4 peuvent tuer par la voie FAS/FAS ligand
Les LT-CD8 tuent surtout par la voie de la perforine + granzyme B
2) Les médiateurs solubles :
IL2 est fabriqué par les LTh1 ; il est nécessaire à la maturation des LT8, et donc
nécessaire pour la réponse humorale et cytotxique.
- 17 -
Immunologie
PCEM2
Lundi 25 octobre
BECHU Manon / COUDERC Emilie
LES CYTOKINES
I- DEFINITIONS ET PROPRIETES GENERALES :
1) Définition :
Ce sont de petites protéines glycosylées, sécrétées par le système immunitaire
adaptatif ou inné, souvent en réponse à des stimuli venant de l’environnement.
Elles sont impliquées dans les communications inter-cellulaires et stimulent sur
leurs cellules cibles différents types de fonctions qui favorisent l’inflammation et la
réponse immune.
2) Propriétés générales :
 Leur synthèse et leur sécrétion sont secondaire à une activation cellulaire.
Ex. : quand les macrophages rentrent en contact avec les agents infectieux, ils y
a relargage de cytokines dans l’environnement.
 Deux types de cellule :
- Les cellules sources : relargage
- Les cellules cibles : expression d’un récepteur
 Elles sont pléiotropes, c'est-à-dire qu’elles ont de multiples effets en fonction du
type cellulaire considéré.
Effet additif : sur une cellule cible, plusieurs cytokines peuvent avoir le même effet
Ex. : IL 2, 4 et 5 favorisent la prolifération et l’expansion des lymphocytes B
Effet synergique : la sécrétion d’interféron gamma par le LT et le TNF alpha par le
macrophage favorisent l’expression des molécules HLA de classe 2
Effet antagoniste : comme l’interféron gamma et l’IL 4
Remarque : les cytokines peuvent induire la production en aval d’autres cytokines. On
parlera alors de boucle d’amplification.
 Action locale
Soit par effet paracrine (autre cellule) soit par effet autocrine (sur elles-mêmes)
soit par effet pseudoendocrine comme l’IL 1 qui induit l’apparition de fièvre.
- 18 -
Immunologie
PCEM2
 Agissent après liaison avec récepteurs spécifiques
Ceux-ci ont une partie extra-cellulaire qui lie de manière non covalente la
cytokine. Dès lors, il y a changement de conformation au niveau de la partie
intra-cellulaire du récepteur ce qui entraîne une cascade d’évènements qui
signale à la cellule cible la présence de la cytokine.
Les récepteurs sont transmembranaires, hautement spécifiques.
L’expression du récepteur par la cellule cible n’est pas stable, elle varie en effet en
fonction de l’environnement ;
Quand la cytokine se lie au récepteur, elle lui envoie un signal, ce qui entraîne une
modification du profil d’expression génique, ce qui abouti à :
- l’augmentation de la prolifération cellulaire ou au contraire à l’apoptose
- la différenciation cellulaire en cellules effectrices avec production de
médiateurs
- la modification de la migration cellulaire
Ces voies de signalisation sont typiquement activées par l’agrégation des récepteurs
par la cytokine.
Remarque : la classification des récepteurs des cytokines est basée sur l’homologie de
structure de la portion extra-cellulaire interagissant avec la cytokine.
3) différentes catégories de cytokines :
En fonction des fonctions biologiques des cytokines
1- Médiateurs et régulateurs de l’immunité innée
- produites par les cellules phagocytaires mononucléées en réponse à des agents
infectieux.
Ex. : TNF α, IL2, IL1, interféron β.
- Sécrétées également par les macrophages activés par des lymphocytes stimulés.
- stimulent les réactions inflammatoires précoces en réponse à des agents microbiens.
2 - Médiateurs et régulateurs de l’immunité adaptative
- sécrétées essentiellement par les lymphocytes T une fois qu’ils ont reconnu l’Ag.
Ex. : IL2, 4, 5, interférons
- régulent l’expansion et la différenciation des populations lymphocytaires
- recrutent, activent et régulent les cellules effectrices de l’immunité qui éliminent
l’Ag.
- 19 -
Immunologie
PCEM2
3- Activateurs de l’hématopoïèse
- produits par les cellules stromales de la moelle osseuse et par les leucocytes
Ex . : IL3, IL7, CSF, SCF
- stimulent la prolifération et la différenciation des cellules immatures dérivées de la
moelle osseuse.
4- Chimiokines (une cinquantaine)
- produites par les cellules de l’immunité innée et adaptative et par de nombreuses
autres populations cellulaires : Rantes, MIP 1 alpha, SDF
- réponse rapide et transitoire d’activation et de migration cellulaire
Quelques exemples de chacune de ces catégories (les numéros correspondent à ceux
du dessus)
1) Médiateurs et régulateurs de l’immunité innée
- TNF alpha
Elle est sécrétée.
Elle agit sur des récepteurs solubles (inhibiteurs) ou transmembranaires.
Selon leur concentration :
- effet proinflammatoire car recrutement des cellules inflammatoires au site de
sa production. Le TNF agit sur les cellules endothéliales et favorise l’expression
de cellules d’adhérence à leur surface. Ceci va permettre l’attrapage des
globules blancs et favoriser leur migration dans le tissu inflammatoire.
- production IL 1 qui aboutit à de la fièvre
Stimulation glycolyse et lipolyse (cachexie SIDA : maigreur +++)
L’inhiber est devenu un moyen thérapeutique puissant dans les maladies
inflammatoires chroniques.
Ex. : dans polyarthrite rhumatoïde, on utilise des inhibiteurs TNF alpha
- IL 12
Produite par les macrophages et par les cellules dendritiques
- favorise la différenciation des LT-CD4 en LT-H1
- agit sur les cellules NK et les LT-CD8 en favorisant la production d’IFN γ et
augmente leur capacité cytotoxique.
- 20 -
Immunologie
PCEM2
Macrophage
LT
CD4
IL4
IL12
TH2
TH1
IL4,5,10
IL2, IFN gamma
2) Médiateurs et régulateurs de l’immunité adaptative
- TH 1
A de nombreux effets :
- activation macrophagique : Augmente moléc. HLA II sur macrophages
Augmente capture de l’Ag
- cytotoxicité par les macrophages : action des LTCD8
Destruction des agents infectieux à localisation intra-cellulaire
- TH 2
IL 4 : commutation isotopique des Ig
Production d’AC neutralisants : Ig G et Ig E
IL 5 : activation des éosinophiles
IL 4 et 10 : inhibent activation macrophagiennes
Destruction des agents infectieux à localisation extra cellulaire
- 21 -
Immunologie
PCEM2
3) Activateurs de l’hématopoïèse
Les chimiokines sont des cytokines chimiotactiques réparties en 4 familles
structurales :
- CC : 2 accolées
- CXC ; 2 séparées par un acide aminé quelconque
- CX 3C
-C
Elles sont produites et sécrétées par différents types cellulaires :
- Cellules immunitaires
- Cellules endothéliales
- Cellules épithéliales ou stromales
Peuvent être adsorbées dans la matrice extra-cellulaire et ainsi exercer une
activité biologique durable et locale c'est-à-dire le recrutement des cellules
inflammatoires.
Il existe de nombreux récepteurs transmembranaires :
- CXCR
principalement sur les PNN
- CCR
principalement sur les monocytes ; PNE, lymphocytes
CCR5 et CXCR4 sont des co-récepteurs pour le virus HIV favorisant sa
pénétration dans les LT-CD4 et les macrophages.
Elles interviennent dans :
- le recrutement des cellules inflammatoires au site de l’infection
- la migration des lymphocytes et des leucocytes des organes lymphoïdes
4) Chimiokines (une cinquantaine)
Dans la moelle osseuse, il y a une différenciation des cellules souches
hématopoïétiques en :
- GR
- Plaquettes
- Monocytes
- lymphocytes
- 22 -
Immunologie
PCEM2
Lundi 8 novembre
Cecilia et Laetitia
LE COMPLEMENT
(voir aussi poly P2)
I- GENERALITES :



ensemble de fractions inactives dans le plasma
action en complément des anticorps
rôle essentiel dans la lutte contre les agents infectieux (virus, bactérie, parasite)

composé de 3 types de protéines :
 fractions :
 protéines plasmatiques inactives
 C1 à C9 (voie classique)
 nomenclature : i  fraction inactivée
 protéines régulatrices
 récepteurs membranaires

les différentes voies d'activation aboutissent toutes à :
 l'activation de C3
 l'activation du complexe d'attaque membranaire (C5, C6, C7, C8, C9)
II- LES DIFFERENTES VOIES D'ACTIVATION
A- LA VOIE CLASSIQUE :
1) reconnaissance

reconnaissance des structures activatrices par C1 :
 composé de 3 sous-unités q, r, s
=> complexe C1q, (C1r)2, (C1s)2
 Ca2+ indispensable à la constitution du complexe
 structure  bouquet de tulipes : C1q, partie globulaire de C1, est le site de
reconnaissance du fragment Fc de l'anticorps

activation de C1q :
 2 IgG :
 IgG 1, IgG 3 +++
 IgG 2 (faible)
 1 IgM => modification de la structure tridimensionnelle de Fc par la
fixation multivalente de l'IgM
- 23 -
Immunologie
PCEM2
=> activation de C1q => activation de C1r et C1s => acquisition de propriétés
enzymatiques : sérine-protéase (reconnaissance de sites de clivage contenant une
sérine)
2) activation de C4 puis de C2

C4 :
 3 chaînes  reliées par des ponts disulfure
 action de C1 sur la chaîne  => libération :
 d'un petit peptide C4a
 d'un gros peptide C4b portant un pont thioester actif => attaque
nucléophile de C1 => liaison covalente

C4 activé et lié à C1 se lie à C2 qui est clivé à son tour par C1 => libération :
 d'un petit peptide C2b
 d'un gros peptide C2a (exception dans la nomenclature)
=> complexe moléculaire C4b/C2a :
 acquisition de propriétés protéasiques
=> C3 convertase de la voie classique => activation de C3
B- VOIE DE LA MANNOSE BINDING PROTEIN (MBP) :
A)
 MBP :
 présente dans le plasma
  C1q : elles appartiennent la famille des collectines et ont une structure
tridimensionnelle analogue
 liaison aux polymannoses de la paroi des microorganismes infectieux (parasite,
bactérie,…)  liaison aux MBP Associated Serine Protein (MASP) 1 et 2 :
 fractions inactives dans le plasma
  C1r et C1s
=> activation de MASP 1 et 2  activation de C4 puis de C2 => C3 convertase
MBP
polymannoses
MASP 1
MASP 2
C4-C2  C3 convertase
- 24 -
Immunologie


PCEM2
voie parallèle à la voie classique
voie très ancienne dans l'évolution ne demandant la participation d'un anticorps
B) Voie d'activation alterne
 hydrolyse spontanée (très lente) de C3
=> activation de la voie alterne en présence de facteur B => liaison à C3 activé (C3b)
en présence de Mg => attaque enzymatique par le facteur D => clivage (très rapide) de
C3 (autres fractions C3) => libération d'une grande quantité de C3 activé => complexe
C3bBbC3b : C3 convertase de la voie alterne
 le complexe de la C3 convertase de la voie alterne est stabilisé par le facteur P
(= properdine) (la C3 convertase est très instable à l'état natif):
 déficit => instabilité de la C3 convertase de la voie alterne => déficit de
la voie alterne
 gène situé sur le chromosome X => déficit récessif lié au sexe

facteurs d'activation :
 paroi bactérienne
 levures et champignons
 certains virus (et les cellules infectées)
 IgG, IgA et IgE complexées à un antigène
C) Activation du C3

clé de l'activation et de toutes les fonctions du complément

hydrolyse enzymatique par la C3 convertase
=> ouverture d'un pont thioester
=> libération :
 d'un petit peptide C3a
 d'un gros peptide C3b avec un pont thioester actif => fixation
covalente sur la C3 convertase => C5 convertase
D) Voie d'activation terminale

C5 convertase => clivage de C5 :
=> petit peptide C5a
=> gros peptide C5b qui reste attaché à la C5 convertase ( nécessité
absolue d'une surface d'activation, ça ne se balade pas dans le plasma…)
=> libération du site de fixation de C6 (pas d'activité enzymatique
uniquement fixation)
=> fixations successives de C6, C7 et C8
=> énorme complexe => activation de C9 ( perforine) qui polymérise dans la
membrane => pore membranaire qui rompt l'étanchéité de la cellule => lyse osmotique
- 25 -
Immunologie
PCEM2
III- REGULATION :

activation non régulée dangereuse pour l'organisme
 INHIBITEURS SPECIFIQUES
1) C1 Inhibitor


inhibition de sérine protéases dont :
 C1 q,r,s
 plasmine
 kallikréine (protéine aboutissant à la synthèse de bradykinine à partir de
kininogène)
déficit :
=> angio-œdème héréditaire
 maladie autosomique dominante
2) C4 Binding Protein (C4BP)
 inhibition de la formation de la C3 convertase en se liant à C4b => C2 ne peut pas
se lier
 favorisation de l'action du facteur I => clivage d'un peptide de C4b => inactivation
(iC4b) => liaison à C2 encore moins possible
A) INHIBITEURS DE LA VOIE ALTERNE
1) facteur H
 facteur soluble qui inhibe l'assemblage de la C3 convertase de la voie alterne en se
liant au C3b => pas de liaison au facteur B

2) facteur I
inactivation de C3b => iC3b
B) FACTEUR I

il ne peut pas agir seul : cofacteurs :
 action sur C4b :
 CR1 (récepteur du complément de type 1)
 C4BP
 Membran Cofactor Protein (MCP) présente à la surface des
cellules
 action sur C3b :
 facteur H
 MCP
 CR1
- 26 -
Immunologie
PCEM2
C) DAF (DECAY ACCELERATING PROTEIN)


protéine membranaire
dissociation des complexes :
 C4b / C2a
 C3bBbC3b
=> inhibition des voies classique et alterne
D) REGULATION DE L'ACTIVATION DU COMPLEXE D'ATTAQUE MEMBRANAIRE

protéines présentes à la surface des membranes :
 HRF
 CD 59
=> prévention de l'assemblage du complexe C6/C7/C8/C9
F) PATHOLOGIE
 hémoglobinurie paroxystique nocturne : déficit en :
 DAF
 CD 59
IV- RECEPTEURS MEMBRANAIRES :
 Complement Receptor CR
A) CR 1
 exprimé par les globules rouges
 reconnaissance de C3b
=> capture de complexes immuns à la surface des hématies => présentation des
complexes immuns aux cellules de Kupffer du foie => élimination des complexes
immuns ("épilage" des hématies) => hématies intactes repartant dans la circulation
générale
B) CR 2
 exprimé par :
 les lymphocytes B
 les cellules dendritiques folliculaires
 certaines cellules épithéliales
 liaison à différentes fractions activées de C3 (fractions actives ou dégradées : C3b,
iC3b,…)
- 27 -
Immunologie
PCEM2
 rôle en pathologie humaine :
 ligand d'une protéine du virus d'Epstein Barr :
=> mononucléose infectieuse
=> lymphomes :
- lymphome de Burkitt en Afrique
- cancer naso-pharyngé en Asie
 infection élective des lymphocytes B
 liaison faible avec :
 le HIV
 l'interféron 
 corécepteur du BCR  un lymphocyte B recevra un signal d'activation plus fort si
l'antigène reconnu est également lié au complément
C) CR 3 et CR 4
 exprimés par :
 les monocytes
 les macrophages
 les polynucléaires
 rôle dans l'opsonisation (favorisation de la phagocytose de l'antigène)
V- ROLES BIOLOGIQUES
 effet pro-inflammatoire :
 libération d'anaphylactoxines (= facteurs anaphylactiques)
 voie classique : C4a
 voies classique et alterne :
- C3a
- C5a
 fixation à la surface des mastocytes => libération d'histamine
 facteurs chimiotactiques :
 C3a
 C5a
 complexe C5/C6/C7
 activité cytolytique
 neutralisation de l'antigène
 rôle dans l'opsonisation
 solubilisation des complexes immuns
 acheminement des complexes immuns vers des lieux de destruction (CR 1 des
globules rouges)
 régulation de la réponse immunitaire par l'activation du corécepteur CR 2
- 28 -
Immunologie
PCEM2
Bénédicte Chassang et Gabrielle Selmes
lundi 15 novembre 2004
IMMUNITE NON ADAPTATIVE :
CELLULES NATURAL KILLER
Les cellules tueuses et leurs fonctions existent en l’absence de toute médiation
de l’individu. La reconnaissance de la cible ne se fait pas par des récepteurs
spécifiques de l’antigène (pas de TCR ou BCR).
Les cellules NK proviennent de la moelle osseuse à partir de précurseurs
lymphoïdes qui subissent une différenciation entièrement intramédullaire.
L’interleukine 15 induit une différenciation des précurseurs médullaires en cellules
NK.
Critères morphologiques des cellules NK :
- Lymphocytes plus gros, au cytoplasme renfermant des petites granulations.
- Ces cellules forment la population des lymphocytes granuleux chez l’individu sain.
- Lors des réponses immunitaires, des lymphocytes T prennent aussi un aspect
granuleux en périphérie.
- En cytométrie en flux, on reconnaît les lymphocytes NK par des marqueurs de
différenciation notamment CD56.
Fonctions des cellules NK :
- Destruction spontanée de certaines cellules tumorales.
- Destruction des cellules infectées par virus, bactérie
intracellulaires.
ou
parasites
I. PRINCIPE GENERAL DE RECONNAISSANCE DES CIBLES :
Les cellules NK reconnaissent les cellules tumorales du fait que celles ci
expriment peu les molécules CMH de classe I (les cellules dont l’expression du CMH I
est fortement diminuée sont très sensibles aux cellules NK).
Rq : Les globules rouges n’expriment pas le CMH I mais ne sont pas détruits par la
cellule NK.
Les cellules NK ont plus ou moins la capacité de tuer les cellules cibles en
fonction d’un individu donné. En effet le CMH I varie d’un individu à l’autre. L’action
inhibitrice du CMH I sur l’activité NK dépend de l’individu.
Les cellules expriment un Fc récepteur particulier : CD16 = FcR III responsable de
l’ADCC. Les cellules NK ne sont pas les seules à exprimer CD16 ou à faire l’ADCC,
mais ce sont les plus actives.
Les cellules NK sont inhibées par la présence à la surface de cellules saines de
molécules du CMH I . Il existe à la surface des NK des récepteurs au CMH I qui
- 29 -
Immunologie
PCEM2
peuvent inhiber la fonction NK. Cette inhibition est levée pour les cellules anormales
qui n’expriment plus le CMH I.
Ex : Cellules tumorales expriment mal le CMH I
Cellules infectées diminuent leur production de CMH I .
Ces cellules sont donc sensibles à l’activité NK.
En plus des récepteurs inhibiteurs, il existe des récepteurs activateurs à la
surface des cellules NK. Ces récepteurs reconnaissent des éléments non connus et
leurs domaines intracytoplasmiques transmettent des signaux activateurs de l’activité
cytotoxique des NK.
Les cellules NK sont des intégrateurs : elles font la synthèse des différents
signaux positifs ou négatifs, et provoquent un signal de cytotoxicité ou non.
II. LE MECANISME DE CYTOTOXICITE :
Les NK tuent leurs cibles grâce à leurs granulations intracytoplasmiques qui
renferment du granzyme B et de la perforine . La perforine polymérise dans la
membrane et permet l’entrée dans la cellule cible du granzyme B, et entraîne
l’apoptose de la cellule cible.
III. LES RECPTEURS DES CELLULES NK :
1. LES RECEPTEURS INHIBITEURS :
Ils reconnaissent le CMH I.
Chez l’homme, 2 types de récepteurs :
o Les molécules KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) reconnaissent le
HLA I. Elles possèdent dans leurs domaines intracytoplasmiques des signaux
peptidiques ITIM (Immuno-receptor Tyrosine-kinase-based Inhibitory Motif). Les
ITIM recrutent 2 types de protéines SHP 1 et SHP 2 qui jouent un rôle crucial dans
les phénomènes de transduction des signaux négatifs. Quand ITIM se lie à SHP 1 et
SHP2, une activité phosphate inhibe la cellule. KIR reconnaît différents motifs HLA
C ou HLA B ou HLA A. Tous les allèles ne sont pas reconnus de manière
équivalente d’où la variabilité d’inhibition du HLA 1 sur NK.
o NKG2A associé à CD94 reconnaît HLA E (appartient au « CMH I non
classique ») peu variable entre individus. Toutes les cellules exprimant HLA E
répriment l’activité NK de façon importante. Les molécules HLA E présentent des
peptides normaux (non viraux ou bactériens) qui proviennent de la cellule ellemême : ce sont des peptides signaux des HLA I qui permettent la traversée de la
membrane du RE.
- 30 -
Immunologie
PCEM2
2. LES RECEPTEURS ACTIVATEURS :
Leurs ligands sont mal connus.
Il existe différents types de récepteurs activateurs :
o CD16 = FcRIII transmet un signal pour l’activité ADCC qui agit en
complément de la réponse immunitaire humorale.
o Trois protéines : NKp30, 46 et 44 sont capables de reconnaître des signaux
(inconnus) surtout sur les cellules tumorales. NKp44 et 46 sont capables de
reconnaître le virus de la grippe (influenzae) qui porte à sa surface
l’hémaglutinine.
o KIR 2 DS est une molécule activatrice de la famille des KIR (exception).
o Protéines de la famille NKG 2
-NKG2D reconnaît :
- MIC qui est une protéine apparentée au HLA I car elle appartient au
CMH par ses gènes de structure (MIC A et B). Ces 2 protéines ne sont
pas exprimées normalement mais uniquement en cas de stress
(infection virale, bactérienne …).
- NBP ( ??) qui est aussi exprimée en cas de stress cellulaire.
Donc une cellule soumise à un stress par des agents infectieux est
sensible au système NK car les signaux activateurs augmentent.
-NKG2C reconnaît aussi le HLA E comme NKG2A mais transduit un signal
positif. Mais les signaux inhibiteurs de NKG2A prédominent.
IV. COMMENT LES CELLULES NORMALES SONT ELLES PROTEGEES ?
Il existe à la surface des NK une molécule réceptrice 2B4 associée à la molécule
SAP. Certaines cellules saines expriment CD48 notamment les cellules souches
hématopoïétiques qui ne vont pas être détruites pas les cellules NK voisines qui
maturent dans la moelle.
Lors de la maturation des lymphocytes NK, 2B4 apparaît précocement alors que SAP
apparaît plus tardivement.
- 2B4 associé à SAP  signaux positifs : activateurs
- 2B4 non associé à SAP  signaux négatifs : inhibitifs
Patho : Déficit immunitaire lié au sexe (seulement garçons atteints et transmission par
la mère par X). Un déficit en SAP ou SAP non fonctionnel entraîne la transmission par
2B4 de signaux uniquement négatifs donc la fonction NK est en permanence réprimée.
Ceci entraîne un déficit des défenses antivirales.
Le virus herpès Einsten Barr provoque la mononucléose infectieuse (angine, et
cellules mononuclées dans le sang). Ce virus est bénin et commun, 80 % des individus
sont immunisés. Chez les individus présentant un déficit en SAP, les cellules
réprimées anormalement sont incapables de tuer les cellules infectées par ce virus. La
mononucléose devient maligne (70% de mortalité). Si l’individu échappe à une
mononucléose fatale, il risque à taux accru de cancers.
- 31 -
Immunologie
PCEM2
En réalité tous les autres virus sont combattus efficacement car le signal négatif n’est
pas total.
V. AUTRES CELLULES NON ADAPTATIVES :
o
La cellule NK reconnaît la cellule tumorale, la cellule infectée ou recouverte
des Ig1 et 2 grâce au CD16.
o
Les PN sont capables de reconnaître des cibles revêtues d’anticorps grâce aux
Fc récepteurs, ainsi que la 3ème partie du complément grâce au récepteur de 3a.
o
Les macrophages ont un rôle supplémentaire aux PN car ils peuvent se
transformer en CPA.
o
Les cellules dendritiques sont des CPA professionnelles, elles peuvent présenter
des protéines étrangères (exogènes) de 2 manières : dans les molécules CMH I ou
CMH II
Toutes ces cellules jouent un rôle dans deux phases particulières :
- l’initiation des réponses immunitaires : reconnaissance de l’anticorps.
- La phase effectrice : les anticorps agissent grâce au complément et aux cellules
de l’immunité non adaptative.
L’immunité non adaptative et adaptative interagissent en permanence.
Lundi 22 novembre
Franklin Gallo
ROLE DU SYSTEME IMMUNITAIRE
DANS LA LUTTE CONTRE LES BACTERIES
 Introduction :
Il comprend 2 volets : le SI inné et le SI adaptatif.
- SII : il se caractérise par la rapidité de ses réponses.
- SIA : il a besoin d’une longue mise en œuvre de réponse, spécifique des Ag, et
permet un phénomène de mémorisation grâce aux cellules mémoires, qui permettront
une réponse ultérieure plus rapide et plus efficace.
Ces 2 systèmes sont complémentaires et intriqués dans leur fonctionnement.
 Les Bactéries :
La bactérie pathogène :
Elle provoque une maladie chez tous les individus sains dotés d’un système
immunitaire.
- 32 -
Immunologie
PCEM2
Exemple :
 Le bacille de la tuberculose  il n’existe pas de cas de résistance : tous les
humains y sont sensibles (+ ou –).
 Le tétanos  pas de cas de résistance.
La physiopathologie (= rôle pathogène) de ces bactéries est totalement différent.
On compte, chez un individu sain, 1 kg d’E.Coli dans le tube digestif. Ceci est
totalement naturel ; ces bactéries ne sont pas pathogènes. Elles appartiennent à la flore
saprophyte, acceptée par l’organisme.
Elles jouent un rôle important dans la lutte contre d’autres agents pathogènes. En
effet, elles mangent tous les nutriments nécessaires au développement de ces agents
pathogènes, et occupent leur espace vital. Elles protègent les muqueuses de l’attaque
de ces agents ? C’est pourquoi ces flores ne doivent pas être détruites.
Si elles sont détruites par des antibiotiques, des pathologies peuvent survenir, avec
colonisation par des germes infectieux pathogènes (ex : Candida albicans, qui
provoque une candidose muqueuse dans la cavité buccale, l’œsophage, l’estomac [
gastrite] et le colon [ colique]).
Dès qu’une bactérie pénètre à l’intérieur des tissus, elle est dite pathogène.
La peau et les muqueuses constituent des limites (barrières étanches) que la
bactérie doit franchir. Ce sont des barrières mécaniques non spécifiques. Si la peau
est coupée, l’infection peut avoir lieu.
Barrière chimique : acidité gastrique qui détruit certaines bactéries.
Barrière enzymatique : les lysosomes contiennent des enzymes qui détruisent les
parois bactériennes. Ces enzymes sont retrouvées dans les fluides exocrines (larmes,
salive…).
 La Pathogénèse :
1) Les exotoxines :
 La toxine tétanique :
Elle est sécrétée par les bactéries tétaniques (= spores). Ces toxines ont horreur de
l’oxygène  bactérie anaérobie. Elles vivent à l’abri de l’air au plus profond des tissus
et vont s’y développer.
Elles sécrètent la toxine tétanique (= protéine soluble) qui va être capturée par des
récepteurs de neurones, puis transportée dans les axones jusqu’au SNC, entraînant des
désordres sévères = tétanos, se caractérisant par :
 des contractures généralisées
 maladie du SNC  mort.
- 33 -
Immunologie
PCEM2
Remarque : Il faut très peu de bactéries pour produire beaucoup de toxines .
 La toxine diphtérique :
Elle est produite par la bactérie de la diphtérie. Elle entraîne une maladie
extrêmement sévère.
 Toxines produites par les bactéries GRAM+ :
Ex : toxines du staphylocoque.
Elles jouent le rôle de super Ag. Elles stimulent les LT en se collant à une partie
constante des molécules de classe II, et reconnaissent chez le LT une région
particulière au niveau de certaines régions V particulières.
Lorsque cette exotoxine est sécrétée, on aura 10 % des LT qui seront infectés
(ce qui est énorme).  provocation de libération de grandes quantité de cytokines,
entraînant un syndrome de choc toxique.
2) Les endotoxines :
Elles peuvent aussi provoquer des chocs toxiques.
 Toxines appartenant aux bactéries GRAM– :
Elles ne sont pas sécrétées, mais constitutives de la paroi bactérienne. La
bactérie ne libère les toxines que lorsqu’elle meurt.
Ex : LPS = lipopolysaccharide bactérien.
Lorsque les bactéries meurent, le LPS stimule un grand nombre de
lymphocytes, entraînant une hyperproduction de TNF, IL1 et IL6.
TNF et IL1 sont responsables de syndrome de choc endotoxinique, souvent
mortel (TNF est la cytokine responsable des plus gros dégâts).
A la surface des lymphocytes existe un récepteur spécifique au LPS (faisant
partie de la famille des récepteurs NON spécifiques). On le retrouve sur les LT et les
macrophages.
Le récepteur qui transduit ce signal dans les cellules s’appelle TRL4. Il fait
partie d’une famille de molécules = Toll like receptor.
Remarque : Les TLR reconnaissent des substances particulières produites par des
microorganismes et participe à la défense immunitaire de l’organisme.
 Il existe des bactéries qui miment un Ag du soi, entraînant un phénomène
d’autoimmunité secondaire, correspondant à la rupture de l’état de tolérance.
- 34 -
Immunologie
PCEM2
Exemples :
 le streptocoque :
Il entraîne des maladies cardiaques post-streptococciques, dues à une rupture de
la tolérance vis à vis d’Ag du myocarde.
 Chorée de Sydenham :
- maladie qui existe encore, malgré l’usage des antibiotiques
- réaction croisée entre un Ag bactérien et un Ag du soi, entraînant une maladie autoimmune par rupture de la tolérance du soi.
 Polyradiculonévrite de Guillain et Barré :
- maladie neurologique, causée par une bactérie du tube digestif (= campylobacter
jejuni), qui est responsable de la rupture de la tolérance du soi, et de la production
d’Ac anti-gangliosides de type GM1.
 Bactéries qui provoquent des inflammations chroniques :
 la tuberculose
 inflammation des LT-CD4 qui, une fois stimulés, provoquent un afflux de PN et de
macrophages.
- Dans le meilleur des cas, cette réponse cellulaire provoque la formation d’un
nodule qui se calcifie autour de la bactérie, empêchant son développement.
- Dans les autres cas  granulome inflammatoire : il n’y a pas d’évolution vers
la fibrose et la calcification du nodule, mais vers la nécrose tissulaire (la bactérie
gagne). La prolifération de PN et de macrophages provoque la libération d’enzymes
lysosomiales (par PN et macrophages eux-mêmes) qui détruisent les tissus, faisant
apparaître des nutriments pour les bactéries. Ces dernières diffusent alors dans tout
l’organe.
Attention : Ce n’est pas la bactérie qui provoque la nécrose tissulaire, mais bien les
enzymes lysosomiales des PN et macrophages.
 Maladies provoquées par les complexes immuns :
Les complexes immuns activent le complément, ce qui peut entraîner des dégâts
comme, au niveau du rein, une glomérulo-néphrite. Les complexes immuns se
déposent au niveau de l’épithélium des glomérules. Par exemple, le streptocoque peut
créer ces complexes immuns.
Ces complexes immuns provoquent des pathologies au niveau des articulations =
polyarthrite.
Ex : maladie de Ligme, transmise par les tiques, se traduisant par une polyarthrite
et une inflammation du système nerveux.
- 35 -
Immunologie
PCEM2
 Certaines bactéries se développent à l’extérieur des cellules. D’autres se
développent à l’intérieur des cellules. Et d’autres enfin peuvent se développer dans les
deux milieux, selon les phases de la maladie.
Ex : Les bactéries pyogènes sont responsables d’un grand afflux de PN. Les
cadavres de ces bactéries et des PN vont constituer le pus (par exemple, dans l’acné).
Ces bactéries se développent en extra-cellulaire.
Ce sont les Ac qui luttent contre elles en activant le complément. Vont alors arriver
les PN, attirés par les peptides issus de l’activation du complément :
- C3a
- C5a
- Complexe C5, C6, C7
 Les anaphylatoxiques entraînent la production d’histamine, qui provoque une
inflammation locale. Arrive ensuite un grand afflux de PN et de macrophages,
entraînant l’opsonisation et la phagocytose.
Ces bactéries produisent des exotoxines. Les Ac possèdent des fonctions de
détoxification. Ils se combinent aux toxines en les inhibant → transformation en
anatoxines. C’est le principe de la vaccination contre le tétanos et la diphtérie.
La réponse humorale est efficace à nous défendre contre les exotoxines.
La réponse cellulaire est efficace à nous défendre contre les infections intracellulaires. Ce sont les LT-CD8 et les LNK qui nous défendent contre les bactéries
intra-cellulaires.
Exemple de bactéries intra-cellulaires :
- le bacille de la tuberculose, qui survit dans les macrophages. Il s’est adaptée et
est donc capable d’inhiber la fusion du phagosome avec le lysosome.
- La listéria
- La brucella
lundi 29 novembre
Fabien Tilhet
LUTTE CONTRE LES VIRUS
Comme dans la lutte contre les bactéries la lutte est basée sur 2 mécanismes :
Système immunitaire inné
Système immunitaire adaptatif
 Le système immunitaire inné a pour propriété d’agir sans délai car il n’a pas besoin
d’un temps de réponse
 Le système immunitaire adaptatif présente un temps de latence du fait que les
réponses immunitaires se déroulent d’abord dans les organes lymphoïdes
périphériques
- 36 -
Immunologie
PCEM2
a/ Rappel sur les infections virales :
- Les virus : organismes qui se développent à l’intérieur des cellules, c’est impossible a
l’extérieur
Conséquence : les virus étant dans les cellules ils sont à l’abri des Ac donc de
l’immunité humorale car les Ac agissent à l’extérieur des cellules
Action des λT CD8 cytotoxiques : une cellule nucléée infectée par un virus voit
dans son cytoplasme produit des composants viraux (protéines virales). Celles-ci sont
dégradées par le protéasome et sont présentées par les molécules de classe 1 à la
surface cellulaire. L’identité membranaire de la cellule est altérée car ce ne sont pas les
peptides du soi qui sont présentés mais des peptides viraux.
Ces peptides sont reconnus par des λT cytotoxiques qui vont alors tués les
cellules infectées.
Savoir que la réponse immunitaire adaptative se déroule en 2 temps :
● Développement des réponses dans organes lymphoïdes périphériques.
Rencontre avec l’Ag par les CPA comme les cellules dendritiques, puis les
cellules dendritiques captent les Ag dans les tissus infectés.
● Quand elles ont captées l’Ag elles migrent dans les organes lymphoïdes
périphériques où là se développe une réponse cellulaire par les λT CD4 et les λT CD8.
Les cellules dendritiques peuvent présenter simultanément a un λT CD4 et à un λT
CD8 car elles ont un CMH 1 et un CMH 2.
De ces réponses cellulaires naissent 2 types de cellules :
◦ Les cellules mémoires
→ Elles circulent par voie sanguine et vont dans les organes lymphoïdes périphériques
◦ Les cellules activées T CD4 et T CD8
Elles ont des propriétés migratoires et ont la propriété de quitter les ganglions par la
circulation sanguine dans le but de gagner l’organe atteint par l’infection virale. Là,
elles exercent leur action : tuer les cellules infectées.
- Est-ce que les λT cytotoxiques tuent la CPA ?
 Si c’est une cellule dendritique
→ alors non, le LT-CD8 ne tue pas.
 Si le CPA est une cellule infectée
→ alors oui, le LT-CD8 détruira cette CPA.
b/ Le pouvoir infectieux des virus :
Si les virus étaient peu adaptés, ils ne provoqueraient jamais de maladie. D’où vient
leur pouvoir infectieux ?
- 37 -
Immunologie
PCEM2
Les virus ont élaboré des mécanismes diversifiés qui s’oppose au système
immunitaire dans la lutte infectieuse. Les virus contournent le système immunitaire.
Les virus ne sont pas toujours détruis par le système immunitaire (S.I) car le S.I est
incapable de les détruire. Dans ce cas ils sont présents à vie.
Ex :
→ Herpes virus
→ Epstein Barr virus
- Il se développe dans les λB
- Il induit une mononucléose infectieuse
- Ce virus reste tapis dans les λB pour la vie entière
Conséquence : ce virus a un pouvoir infectieux aigu. Dans les λB il a un pouvoir de
transformation : il dérégule le cycle cellulaire du λB qui se multiplie.
Si on ne l’empêche pas de se multiplier on aurait un lymphome.
Ca ne se produit pas car il y a le S.I : les λB sont tués par les λT si les λB se multiplie
de façon incontrôlée.
Mais si on a un déficit immunitaire profond, quelque soit la cause, on a un
effondrement des réponses immunitaires cellulaires ce qui permet l’action de ce virus
Epstein Barr d’où la possibilité d’apparition d’un lymphome B.
→ virus Varicelle Zona
- Il induit la varicelle (maladie de l’enfance)
- Il est détruit par les λT CD8 au niveau cutané
Par contre au niveau cutané, il existe peu de lymphocytes pouvant lutter contre
l’infection.
Ce virus se localise dans les ganglions des racines postérieures de la moelle (voie
sensitive). A la faveur d’une baisse de l’immunité, le virus pourra se remultiplier,
parcourir la racine sensitive vers le territoire cutané innervé et provoquer une irruption
cutanée dans le territoire innervé : le zona.
→ Syndrome de Kaposi dû à l’herpes virus n°8
Il provoque le sarcome de Kaposi qui ne se voit que chez les sujets ayant un déficit
immunitaire profond
→ Herpes simplex
Il provoque le bouton de fièvre
Il reste à vie
Il ne provoque pas de grand désastre s’il existe un système immunitaire fonctionnel
Le S.I défend sans pouvoir éliminer totalement le virus
→ virus des Hépatites
Ils persistent très longtemps dans l’organisme sans parfois provoquer de maladies.
L’hépatite C peut présenter une évolution vers la cirrhose
- 38 -
Immunologie
PCEM2
c/Comment les virus rendent-ils malade ?
- Les virus sont pathogènes : ils tuent la cellule en se développant dans la cellule.
On parle de Pouvoir Cytopathogène Viral.
- Pouvoir Transformant voir carcinogène : dérégulation du cycle mitotique des
cellules infectées. c’est le cas des virus Epstein Barr et Hépatite C.
- Le virus de l’hépatite force à exprimer les peptides viraux par le CMH 1 . Il
survient alors une R.I retardé : c’est parfois très long à mettre en place mais ça donne
une réponse explosive des λT-CD8 qui vont détruire une énorme partie des
hépatocytes. Cela provoque une hépatite fulminante dont le seul traitement réside dans
la greffe de foie sinon mort d’une insuffisance hépatique aigu.
C’est rare car normalement la R.I est beaucoup plus rapide et donc arrive avant que
toute la masse hépatique soit atteinte
Donc R.I retardé mais Violente
Ce qui fait la sévérité de l’infection à l’hépatite B est le système immunitaire qui
s’attaque aux cellules infectées
-Certains virus provoquent une Rupture de Tolérance :
ex : - rupture de tolérance du diabète insulino-dépendant
- facilite la poussée de sclérose en plaque (hypothèse)
d/ Lutte anti-infectieuse :
1/ Immunité Non Spécifique
→ Immunité non spécifique Humorale
i ) Immunité due aux interférons non immuns c’est à dire INFα et INFβ
Ils ont un récepteur commun
Les virus provoquent la synthèse des INF
De très nombreuses cellules peuvent synthétiser ces INF
Les INF se fixent sur des récepteurs. Cela provoque une transduction de signal. A la
fin les cellules produisent une RNase particulière qui détruit les ARN viraux : la
RNase L
ii) Immunité non spécifique due au Complément
→ Immunité non spécifique Cellulaire : les cellules NK
Elles sont adaptées à la reconnaissance de cellules n’exprimant plus de molécules
de classe 1. Donc disparition de signaux inhibiteurs. Donc la cellule NK tue.
- 39 -
Immunologie
PCEM2
De très nombreux virus pour échappé a l’action des λT CD8 Cytotoxiques, ils
provoquent une répression de l’expression des molécules de classe 1
Ce sont les NK qui vont les détruire
Les cellules NK ont un rôle très important aux infections du virus herpès
2/ Réponses adaptatives :
Elle a 2 versants :
- Versant Humoral
Les Ac neutralisant bloque l’entrée de virus dans la cellule hôte.
Ig A : important dans la poliomyélite (virus pénétrant par voie digestive
puis passe dans le sang et va provoquer la destruction de neurone dans la corne
antérieure de la moelle). Il existe 2 types de vaccin : un vaccin buvable et un vaccin
injectable.
Le vaccin buvable permet la production d’Ig A dans l’intestin, donc si il y a une
seconde rencontre les Ig A détruiront le virus au niveau de la muqueuse intestinale, les
Ig G n’auront alors aucune activité protectrice. Mais quand le virus passe dans le sang,
il rencontre les Ig G1, 2 et 3 qui fixent le complément et donc neutralise le virus.
Donc Ig A : protège l’ entérocyte
Ig G : protège de la diffusion du virus
Donc intérêt du vaccin cutané qui permet de développer des IgG.
→ Pour une bonne protection il faut donc les 2 vaccins.
Autre rôle des IgG : l’ADCC (Déclenchement des phénomènes de lyse par voie
cellulaire). L’ADCC a un rôle important dans la lutte anti-virale par destruction des
cellules infectées.
- Versant cellulaire :
Les λTh 1 produisent Inf γ (stimule CD 8) et IL 2 (stimule cellules NK et CD 8)
Les λT CD 4 peuvent tuer la cible infectée par un mécanisme différent des CD 8 :
Il s’agit du système Fas Ligand : Fas L.
Le λT possède un TCR qui reconnaît le CMH 2.
Le λT exprime une protéine Fas L qui se lie à Fas ce qui provoque la mort
cellulaire programmée.
C’est un mécanisme différent de la perforine .
C’est essentiellement le fait des cellules CD 4 et CD 8 qui une fois activées
synthétisent Fas L qui se lie au Fas de la cellule cible et provoque l’apoptose.
Problème : les λT expriment Fas donc au cours de la R.I il peut se produire une
mort cellulaire induite par l’activation : cela passe par la voie Fas-Fas L. Seules les
cellules stimulées par leur TCR vont mourir.
- 40 -
Immunologie
PCEM2
3. Lutte contre les parasites :
cf cours de parasitologie
Les infections intra tissulaire provoquées par les helminthes induisent une hyper
éosinophilie (induite par IL 5) et un switch préférentiel vers IgE (induit par IL 4).
Dusseux Emmanuelle
Lundi 6 décembre
TOLERANCE IMMUNITAIRE
 DEFINITION
Etat de non réponse immunitaire à un antigène induit par une exposition
antérieure à cet antigène.
 TOLERANCE DU SOI
 Etat physiologique par lequel le système immunitaire ne détruit pas les
composants de l’organisme.
 Prévention de l’auto immunité
 Elle est acquise au cours du développement. Cette propriété de la tolérance du
soi est mise en évidence par l’expérience de Triplett (1962) :
1. on retire l’hypophyse d’un tétard (hypophysectomie totale). On le laisse
se développer et au stade de grenouille on lui rajoute l’hypophyse initiale.
Observation : rejet de l’hypophyse
2. Par contre, la greffe d’une portion d’hypophyse chez le receveur ayant
subi une hypophysectomie partielle n’entraîne pas de rejet.
 Elle est spécifique. Cette propriété est démontrée par l’expérience de
Billingham (1953) : injection de tissu d’une souris A à une souris B. Observation :
induction d’une auto immunité spécifique (chez souris B qui va produire des auto
anticorps ) vis à vis de l’antigène rencontré (tissu A).
 ACQUISITION
LYMPHOCYTE T
DE
LA
TOLERANCE
- 41 -
IMMUNITAIRE
POUR
LE
Immunologie
PCEM2
 Site de développement : THYMUS où va avoir lieu l’induction de cette tolérance
immunitaire qui est accompagné de la mort des lymphocytes autoréactifs.
Mais quelques lymphocytes autoréactifs peuvent échapper à cette apoptose, et aller se
localiser dans les organes lymphoïdes périphériques. Ces derniers présenteront des
systèmes de vérification.
 La réalisation de la tolérance immunitaire dans le Thymus : organe de
différenciation des lymphocytes T.
 Sélection positive : les cellules hématopoïétiques colonisent le cortex
thymique puis vont acquérir la possibilité d’exprimer le TCR et CD3 et CD4
ou CD8 en fonction des éléments de restriction ( molécule de classe 1 ou 2)
 Sélection négative : Le TCR résulte d’un réarrangement aléatoire et donc
ce réarrangement peut conduire à la différenciation en lymphocytes T
autoréactifs.
Ces derniers vont mourir d’apoptose mettant en jeu les cellules CPA
(cellules présentatrices de l’antigéne) : cellules dendritiques et macrophages
(Ag présenté à leur surface= molécule du soi)
 C’est un répertoire de lymphocytes purgés de spécificité autoréactive qui va
sortir du thymus.
 Expérience sur souris : avec dans le thymus
- Soit lymphocyte T exprime un TCR différent de l’Ag présenté par les
CPA, lymphocyte T va proliférer.
- Soit le lymphocyte T exprime un TCR spécifique de l’Ag présenté par
les CPA, lymphocyte T va mourir.
 Evénements biochimiques conduisant à la délétion clonale des lymphocytes
thymiques :
 Transmission du signal par TCR est requise pour l’induction de mort.
 Signaux de co-stimulation favorisent cette apoptose.
 Mutation de Fas.
 CD30 inhibe + ou – (sans bloquer) la sélection négative.
 Le lymphocyte autoréactif rencontre autoAg , puis va mourir.
Quels sont ces auto antigènes ?
- Ag circulant dans le sang
- Ag transcrit et traduit exprimé dans le Thymus
- Ag des autres organes
-Ag tissu spécifique (insuline, thyroglobuline, myéline, récepteur de
l’acétylcholine). Ceux là sont détectables dans le thymus car ils sont transcrits et
- 42 -
Immunologie
PCEM2
traduits dans le thymus. Cet organe présentera ainsi un maximum d’antigène du soi
aux lymphocytes T et permet de purger le répertoire de lymphocytes T autoréactifs.
C’est le fait des cellules epithéliales thymiques qui permettent d’induire une
tolérance vis à vis de l’Ag tissu spécifique .
Cette transcription de l’Ag tissu spécifique est finement régulé par un facteur de
transcription : AIRE qui pousse la cellule épithéliale à transcrire un maximun d’Ag
tissu spécifique. Et permet ainsi une tolérance max.
 PATHOLOGIE : mutation de AIRE (monogénique) soumet l’enfant atteint à des
maladies auto immune multiples qui touche beaucoup d’organes.
 En résumé, la tolérance thymique :
 Prévient l’apparition en périphérie de lymphocytes T spécifiques d’auto Ag
ubiquitaire ou ayant accès au thymus.
 Inactive également les lymphocytes T contre des autoAg « spécifiques
d’organe » mais exprimés dans le thymus.
 Ce filtre n’est cependant pas total : des clones T autoréactifs (de faible avidité
pour l’Ag du soi donc faible intéraction TCR-ag) apparaissent en périphérie.
 Tous les auto Ag ne sont pas exprimés et /ou présent dans le thymus.
Cela implique des mécanismes de tolérance périphériques, dans les
systèmes lymphoïdes secondaires, tertiaires et même dans les tissus afin de
maintenir le lymphocyte T à l’état quiescent.
 TOLERANCE DES LT VIS A VIS DES AUTO-AG
Les lymphocytes T autoréactifs vont échapper à cette apoptose. L’organisme
possède différents mécanismes de tolérance périphérique pour prévenir leur activation
et le développement des maladies auto immunes. Ces mécanismes sont au nombre de
4.
1. DELETION
Il y a deux façons d’entraîner la mort d’un lymphocyte T en periphérie.
a) Mort induite par l’activation répétée, stimulation intense et/ou répété par l’Ag.
- rôle de Fas/Fas ligand et de IL 2 (dans l’AICD)
→ Fas = recepteur de mort impliqué dans l’apoptose des lymphocytes T.
Pathologie : mutation de Fas (atteinte monogénique) qui est responsable de
l’activation spontanée des lymphocytes T. Cela entraîne le développement des
maladies auto immunes.
- 43 -
Immunologie
PCEM2
b) « Cross Présentation » : un mécanisme d’élimination des lymphocytes T
spécifiques des auto-Ag.
Par exemple, le pancréas subit un remodelage cellulaire. Au cours de celui ci,
des cellules vont mourir et vont être captées par les CPA et vont présenter alors les Ag
de la cellule pancréatique à la surface des molécules de classe 1 et de classe 2 des
cellules dendritiques (qui restent au repos.)
Quand le lymphocyte T reconnaît l’Ag du soi présenté par la cellule dendritique
non activée, le lymphocyte T s’active un peu, va subir quelques cycles de division puis
va mourir.
On parle de délétion clonale.
2. ANERGIE
C’est l’inactivation fonctionnelle des lymphocytes auto réactifs en périphérie.
Reconnaissance des Ag en l’absence de signaux de co-stimulation.
- Type d’APC (CD80 ; CD86), les cellules dendritiques ne les expriment que
dans un contexte inflammatoire. Quand un lymphocyte T reçoit un signal CD80 seul
ou CD86 seul, cela entraîne une paralysie fonctionnelle.
- rôle de CTLA-4 : c’est une molécule qui favorise l’inactivation des
lymphocytes T. Son expression est activée par CD80/CD86.
Pathologie : certains polymorphismes de CTLA 4 favorisent la survenue de
maladies.
CTLA4 se lie avec CD80/CD86 et entraîne un signal d’inactivation du
lymphocyte T = anergie.
3. REGULATION
Se fait par une population de lymphocytes T qui empêche l’activation
anarchique des lymphocytes T .
- Le répertoire immunitaire normal contient des lymphocytes régulateurs
(CD4+) et des lymphocytes auto-réactifs potentiellement pathogènes.
- Dans de nombreux systèmes, les lymphocytes T régulateurs sont des
lymphocytes T avec un TRC αβ CD4+ (avec un répertoire varié).
- Les lymphocytes T régulateurs peuvent intervenir par la production de
cytokines « immunorégulatrices » : TGFβ (produit par Th3) ; IL10 (Th1) ; IL4 et IL3
(Th2).
- 44 -
Immunologie
PCEM2
- Population de TH CD4+ exprimant CD25+ (IL12) se différencie dans le
thymus. ( souris, homme)
- TCR αβ avec un répertoire divers
- Exprime certains marqueurs membranaires d’activation.
- Est hyporéactive aux stimuli mitogénique in vitro et in vivo
In vitro, l’activation par le TCR de cette population conduit à l’expression des
fonctions de supression vis à vis de Th CD4+ CD25+ ou de Th CD8+ (inhibition de la
polifération et de production de cytokines).
In vivo, le transfert adoptif de ThCD4+ déplétés en molécules CD25+ conduit à
de multiples manifestations auto immunes spécifiques d’organes.
Le Th doit avoir reçu un contact par la CPA avec un autoAg pour produire de l’IL10 et
du TGFβ. Ces cytokines vont envoyer des signaux négatifs à la CPA pour qu’elle ne
présente plus les autoAg.
4. IGNORANCE OU INDIFFERENCE DES LYMPHOCYTES AUTOREACTIFS
 Certains Th peuvent ne pas reconnaître un auto-Ag mais persister et être
fonctionnels.
- sites séquestrés
- L’Ag n’a pas accès au système immunitaire
- absence d’APC dans le tissu.
- risque d’auto-immunité quand, à la faveur d’un traumatisme ou d’une infection,
l’autoAg devient accessible ou le Th devient activé.
MECANISME DE LA RUPTURE DE LA TOLERANCE DU SOI
 Terrain génétique
- poids des facteurs génétiques par comparaison des taux de concordance
de la maladie chez les jumeaux dizygotes et monozygotes.
- association solide entre les maladies autoimmunes et le génotype HLA.
- gènes contrôlant l’intensité ou la qualité de la réponse immune (Fas,
IL12, CD45, C2 et C4, AIRE)
- gènes contrôlant le niveau d’expression de l’autoAg dans le thymus
(AIRE, polymorphisme insulinique…)
- sexe et hormones
 Facteurs non génétiques qui influent sur le déclenchement ou l’expression
d’une maladie auto-immune.
- infections : mimétisme moléculaire, diversification de la réponse
immune, superantigéne, activation de voisinage.
- médicaments
- tumeurs (syndrome paranéoplasique)
- lésions mécaniques ( par exemple au niveau de l’œil)
- 45 -
Immunologie
PCEM2
Ronéo lundi 3 janvier 2005
Franklin et Manue – Immunologie
Avant-propos : cette ronéo va vous sembler un brin succincte, et surtout incompréhensible. Moimême, étant allé à ce cours ce jour-là, je pige que dalle ! Mais ô joie, qu’apprends-je ? Le cours du
CMH est fort bien détaillé dans le poly d’immunologie de PCEM2 (8 pages de pur bonheur) et l’on y
retrouve même les schémas !!! je vous conseille donc de lire le poly AVANT d’essayer de déchiffrer ce
chapitre en ronéo.
Ah oui, j’allais oublier. J’ai recopié le cours sur celui de Manue ; car oui, je suis un faible
parmi les faibles, j’ai craqué pendant le cours de M. Blancher : mon crayon a malheureusement
chuté, et je n’ai pas pu le retrouver. D’où impossibilité absolue d’écrire… vous imaginez donc la
suite.
LE CMH
CMH = Complexe Majeur d’Histocompatibilité.
Il existe aussi des complexes mineurs qui sont très nombreux.
I- DEFINITIONS :
- C’est un complexe de gènes qui codent pour des protéines qui sont exprimées à la
surface des tissus.
- Compatibilité / greffe d’organes : 2 individus sont compatibles lorsqu’il n’y a pas de
phénomènes de rejet immunologique.
- Remarque :
Greffe : terme réservé aux tissus (greffe de peau, greffe de moelle).
Transplantation : terme réservé aux organes (transplantation
cardiaque…).
pulmonaire,
II- LOCALISATION DES GENES :
Les gènes du CMH sont très polymorphes (très variables) d’un individu à
l’autre  grande variabilité interindividuelle. Ceci est vrai pour toutes les espèces.
Tous les gènes se situent sur un complexe génique très dense, qui comprend
environ 200 gènes.
Les gènes C2, C4 et Bf du Complément sont situés dans la région centrale 
gènes de classe III (locus central). De part et d’autre se situent les gènes HLA de
classe I et II, qui codent pour des protéines qui permettent la présentation de l’Ag à la
surface des cellules. (voir poly P1)
Ces molécules ont une partie extracellulaire en forme de gouttière pour loger le
peptide. Cette gouttière est constituée d’hélices α et de feuillets β  liaisons de faible
énergie ou ionique.
Les résidus d’acides aminés de la gouttière proches du peptide ou sur le
plancher de la gouttière sont les plus variables au sein de la protéine.
- 46 -
Immunologie
PCEM2
Les peptides de gouttières I sont plus courtes car les bords de la gouttière sont
reliés.
2 voies de préparations des peptides :
 Peptide d’origine endogène (produit dans la cellule)  classe I
 auto, c’est-à-dire qu’il appartient à la cellule (tolérance naturelle au soi)
 parasites, bactéries ou virus intracellelaire  production de peptides
hétérologues  reconnaissance par LT-CD8.
 Peptide d’origine exogène :
 soit autologue  toléré
 soit hétérologue (la cellule a capturé la protéine à l’extérieur par phagocytose ou
endocytose, puis elle l’a dégradée et a chargé le peptide dans la gouttière) =>
reconnaissance par LT-CD4.
 Les cellules dendritiques sont capables de présenter le peptide d’origine
exogène à la fois dans le contexte de classe I et de classe II. Ces cellules sont donc
responsables, dans les organes périphériques lymphoïdes, du développement des
réponses immunitaires à partir des LT-CD8 et des LT-CD4.
III- CONSEQUENCES DE LA VARIABILITE :
Chaque individu a une capacité de présenter un peptide donné différent de son
voisin. Tous les individus sont donc différents quant à cette capacité.
Il est impossible qu’une bactérie, un virus… parvienne à échapper à la capacité
de présentation peptidique de toute la population. Il y a toujours des individus aptes à
se défendre contre un type d’agresseur donné.
Voir schéma du poly de P2
On peut avoir pour DR 1 ou 2 gènes B fonctionnels.
2001 à 4000 kb = molécules non classiques mais quand même de classe I  HLA E, F
et G.
La 21-β-hydroxylase : son gène se transmet en bloc avec tous les autres gènes du
CMH.
HSP 70  expression activée par chocs thermiques + expression de MICA et MICB.
HLA DR A est très peu variable chez l’Homme  gène invariant.
HLA DR B est hypervariable (environ 200 allèles).
- 47 -
Immunologie
PCEM2
HLA DQ A et B sont variables à l’instar de HLA JP A et B.
Le gène de la β2m est invariable, mais il n’est pas codé par le gène du CMH.
Les gènes HLA B,C et A sont hypervariables.
CMH situé sur le bras court du chromosome 6
II
III
I
Haplotype maternel
DP mat
A mat
DP pat
A pat
DP mat
A pat
Haplotype paternel
haplotype recombinant
La fréquence de recombinaison déduite de la longueur du CMH devrait être plus
importante que ce que l’on observe en réalité.
Uniquement au points chauds de recombinaison.
Association privilégiée de certains allèles au sein d’un haplotype  déséquilibre de
liaison.
2 gènes liés sur un même locus.
Association privilégiée  recombinaisons moins fréquentes que le laisse supposer la
longueur des locus.
Fréquence de recombinaison dans une famille = 3 à 4 %
Intensité de la variabilité de ces gènes + méthodes de mise en évidence de la
variabilité.
Gène
protéine
Ag
 Personnes qui s’immunisent contre la protéine d’histocompatibilité en premier 
femme lors de la grossesse. L’enfant possède l’Ag de la mère pour ½ et du père
pour l’autre moitié.
 Toutes les mères produisent des Ac anti-HLA (+++ contre DR) puis
HLA(A) et HLA(B) et rarement Ac DQ et Ac DP.
 le plus immunogène = DR  alloAg
- 48 -
Immunologie
PCEM2
 Transfusion sanguine :
 transfusion de globules rouges déleucocytés mais les plaquettes portent des
molécules de classe I (il y a quand même une petite immunisation).
 Transplantation d’organes :
Immunisation contre tous les Ag qu’il ne possède pas en commun avec le greffon.
 AlloAg entraîne la production d’alloAc.
Mise en évidence des AlloAc
 agglutination des leucocytes
 microlymphotoxicité.
Colorant dans le milieu qui pénètre dans la cellule lorsqu’il y a altération membranaire
après action du complément.
Le complément est activé par les Ac qui ont reconnu l’Ag à la surface de la cellule 
mise en évidence des alloAg.
Problème : il faut des Ac spécifiques de chaque alloAg
 prélèvement chez des femmes alloimmunisées (mais mélanges d’Ac différents).
Maintenant on utilise des Ac monoclonaux de souris  phénotypage à partir des
protéines.
AlloAg définis par la méthode de sérologie = HLA A, B, C et DR
On ne type pas HLA C car il est très peu variable.
 on phénotype A, B et DR.
-
HLA A  27
HLA B  60
HLA DR  24
nombreuses combinaisons possibles  faible compatibilité
entre les individus.
- Maintenant, on utilise la méthode de Biomol  on étudie le polymophisme génique
directement  génotypage à partir des gènes.
- PCR
- techniques cellulaires qui ne sont plus utilisées  concerne les molécules de classe I.
Quelque soit DR, il y a environ 10 % des TCR capables de reconnaître DR  signal
cellulaire  mitose
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Immunologie
PCEM2
On met dans le milieu de la thymidine radioactive, qui pénètre dans les cellules pour
fabriquer de l’ADN. L’ADN de la cellule devient radioactif : on compte les
désintégrations par minutes.
 Plus on a de désintégrations, plus la réaction est forte.
=> exploration uniquement de classe II et particulièrement DR.
Les 2 cellules A et B s’activent réciproquement  on irradie préalablement B
 même si elle est stimulée, elle ne se multipliera pas.
Culture lyphocytaire mixte  CLM double voie
 CLM simple voie
- Don d’organe à partir d’un individu vivant  + de temps et de délais
 on peut faire du phénotypage, du génotypage et des CLM.
La CLM est trop longue et n’explore que DR que l’on sait génotyper. Elle n’est donc
plus utilisée.
- Donneur vivant :
 on phénotype le donneur et le receveur
 on génotype aussi pour écarter les ambiguïtés
 recherche d’Ac anti-HLA dans le sérum du receveur.
 épreuve de compatibilité ou cross-match (les lymphocytes du donneur et le sérum
du receveur + complément  révélation) .
- Donneur en état de mort cérébrale :
 sérologie virale (hépatite, SIDA…)
 prélèvement de sang ou ganglion ou rate (OLP)  extraction de lymphocytes
 typage sérologique du donneur
 génotypage en urgence +++ de classe II
 on donne le groupage HLA du donneur
Pour le receveur  individu porteur d’Ac anti-HLA DR3 par exemple.
 on cherche les individu qui n’ont pas d’Ac préalables contre le AlloAg
Si on le fait, alors que les individus ne sont pas compatibles  activation du
complément  coagulation  blocage de la circulation.
 rejet aigu sur table d’opération  il faut retirer le greffon immédiatement.
On fait l’épreuve de cross match pour mettre en évidence le Ac.
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Immunologie
PCEM2
Vendredi 7 janvier
Céline Fontes
MALADIES AUTO IMMUNES
( immunologie/physiopathologie )
I- Définition et critères :
Ces maladies traduisent la rupture des mécanismes de tolérance immunitaire qui
contrôlent, à l'état physiologique, le niveau d'activation des LB (lymphocyte B) et LT
vis à vis des autoantigènes exprimés par les tissus de l'organisme.
On peut les définir comme des affections dans lesquelles les lésions des organes
cibles sont secondaires à une réaction immunitaire dirigée contre les autoantigènes.
Cette définition exclut les stigmates d'auto immunité observés en l'absence de toute
lésion tissulaire pathologique.
Elle exclut également les maladies résultant des réactions immunitaires dirigées
contre les antigènes (exogènes) exprimés dans un tissu cible (ex:hépatites virales
aiguës : cytolyse réponse immunitaire qui détruit les hépatocytes infectés par un virus
élimination du virus et de la cellule hépatique).
Il s'agit d'affection chronique avec parallélisme entre la présence des autoantigènes
en plus ou moins abondance et leur destruction. On a tous des lymphocytes auto
réactifs mais qui ne sont pas exprimé. Ici les LB autoréactifs s'expriment d'ou
destruction.
Prévalence des maladies auto immunes dans la population : 5 %
Les 5 maladies auto immunes (MAI) les plus importantes sont :
* la polyarthrite rhumatoïde
* le vitiligo pemphigus
* le diabète insulino-dépendant
* le lupus érymatheux disséminé
* la myasthénie
 Les critères établissant le caractère auto immun d'une maladie :

Les critères directs sont rarement remplis dans les affections humaines :
1) transfert de la maladie de la mère à son enfant par passage transplacentaire d'auto
anticorps:myasthénie, Basedow, anémies hémolytiques...
2) transfert xénogénique par les lymphocytes de sujets atteints de manifestations auto
immunes à des animaux immunodéficients (souris nude ou SCID)
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Immunologie
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 Les critères indirects :
1) certains traduisent l'existence d'une réaction immunitaire contemporaine du
développement d'une maladie. Infiltration des organes par les cellules mononucléées
(macrophages, LB, LT) traduit une réponse immunitaire sans préjuger de son caractère
auto immun.
2) La détection d'auto anticorps ou de LT auto réactifs impliquent une réaction auto
immune sans établir directement son rôle pathologique.
3) Témoin génétique familial
*association de la maladie à des marqueurs génétiques surtout HLA.
*présence d'autres MAI authentifiées chez le sujet ou des membres de sa famille
4) L'efficacité de traitement immuno-supprésseurs
5) L'existence de modèles animaux auto immuns de la maladie considérée.
II- Rappel de rupture de la tolérance immunitaire :
A/ Terrain génétique :
Une évaluation du poids des facteurs génétiques est donnée par la comparaison du
taux de concordance de la maladie chez les jumeaux dizygotes (même environnement,
génome statistiquement identique à 25%) et chez les jumeaux monozygotes (même
environnement, génome à 100% identique)
A l'heure actuelle, l'association la plus solide entre la maladie auto immune et
marqueur génétique concerne le génotype du CMH
Taux de concordance monozygote : 20 à 30%
dizygote
: 2 à 3%
B/ Facteurs non génétiques influant sur le déclenchement ou l'expression des
MAI :
1) Les infections
2) Les médicaments
3) Les tumeurs
4) Les lésions mécaniques
Ces éléments ont des antigènes proches de ceux du soi le système immunitaire répond
croyant éliminé l'intrus et se retourne contre l'organisme.
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Immunologie
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III- Mécanismes immunitaires effecteurs des MAI :
 CLINIQUE
Les MAI spécifiques d'organes sont dirigées contre des auto antigènes de distribution
restreinte (ex: myasthénie)
Les MAI systémiques sont dirigées contre des auto antigènes ubiquitaires.
 PHYSIOPATHOLOGIE
Maladies à médiation humorale
Les Auto anticorps déclenchent la maladie. Soit auto anticorps contre des
antigènes de surface cellulaire de la matrice extra cellulaire, soit les anticorps
reconnaissent des auto antigènes dans la circulation : dépôts de complexes immuns
dans les tissus.
Auto anticorps : mécanisme effecteur
Maladies à médiation cellulaire
Lié à une hypersensibilité retardée (activation LT CD4 Th1) ou LT cytotoxiques autoréactifs.
En fait on a une fréquente intrication des mécanismes effecteurs.
C'est pas parce qu'il y a des auto anticorps qu'ils sont responsables de la maladie.
A/ Maladies auto-immunes à médiation humorale :
- Anémie hémolytique auto-immune
Les IgG ou IgM agissent contre des auto-antigènes de surface entraînant
opsonisation et phagocytose.
Des auto-anticorps IgG ou IgM agissent contre les Ag de surface des globules rouges
entraînant dans la circulation la présence de globules rouges à la surface desquels il y a
des IgG ou IgM.
Lorsqu’on réalise le test de Cooms on obtient deux types de résultats :
- rarement , les Ac sur les GR activent de façon efficace le complément ce qui entraîne
une hémolyse intra-vasculaire.
- dans la rate ou dans le foie les cellules du système mononucléé phagocytaire, c’est-àdire les macrophages, fixent des globules rouges par des réactions au niveau du
fragment Fc des Ig.
Les globules rouges se fixent sur les récepteurs Fc des macrophages et sont
détruits par ces mêmes macrophages.
S’il y a la présence d’un facteur du complément à la surface des globules rouges
il y a activation des macrophages qui ont les mêmes facteurs, ceci entraînant une
destruction des globules rouges par les macrophages.
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- maladie de Basedow
L’hypophyse sécrète la TSH qui agit sur les cellules folliculaires thyroïdiennes. Ce
qui entraîne un relargage de T3 et T4 avec un rétrocontrôle sur l’hypophyse.
Dans cette maladie, le patient sécrète des auto-anticorps qui se fixent sur le
récepteur et le stimule comme si il s’agissait de TSH.en conséquence il y a production
d’hormones thyroïdiennes, qui vont éteindre la sécrétion de TSH par l’hypophyse.
Le système immunitaire continue de sécréter des IgG qui activent les réactions à
TSH, entraînant une hyperthyroïdie non contrôlée.
Il n’y a pas de destruction tissulaire mais une rupture de la physiologie de la
production de TSH.
- Myasthénie
Maladie de la jonction neuro-musculaire, entre le muscle strié et la terminaison du
nerf moteur, au niveau des vésicules d’acétylcholine.
Cas normal : l’acétylcholine se fixe sur son récepteur au niveau de la plaque
motrice ce qui entraîne la contraction musculaire.
Cas pathologique : un auto-anticorps se fixe sur le récepteur de l’acétylcholine au
niveau des muscles striés. Ces auto-anticorps n’activent pas les récepteurs mais
favorisent leur dégradation. La partie neuronale est normale mais l’acétylcholine n’a
plus ses récepteurs, la contraction est donc faible et on note la présence d’une
fatigabilité anormale.
- Syndrome de Good Pasture
Dans cette maladie, les auto-antigènes ne sont pas à la surface de la cellule, ils sont
au niveau de la matrice extracellulaire. Il existe des auto-anticorps contre la membrane
basale, qui entraîne l’activation du complément et l’influx de neutrophiles.
C’est au niveau du collagène du type IV que l’on retrouve ces auto-anticorps,
notamment dans trois tissus :
-le glomérule rénal
-la membrane basale pulmonaire
-la membrane basale de l’oreille interne
des auto-anticorps vont se fixer sur ce collagène de type IV.
Trois organes sont concernés :
- le rein, car les auto-anticorps traversent l’endothélium fenestré du rein et se
déposent dans le glomérule. La conséquence est une activation locale du complément
et l’attraction de polynucléaires neutrophiles dans le rein, ce qui va comprimer le
glomérule rénal. Il s’agit d’une glomérulonéphrite.
- le poumon, les cellules endothéliales des vaisseaux sont unies par des
jonctions serrées. Les auto-anticorps n’auront pas en outre moins sauf s’il y a des
dégâts pulmonaires préexistants (exemple : chez les tabagiques), ce qui entraînera des
hémorragies pulmonaires ; le tabac joue sur l’expression des maladies auto-immunes.
- l’oreille interne est inaccessible aux auto-anticorps il n’y a pas de dégâts
tissulaires
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- Lupus érythémateux disséminé
Il s’agit d’un dépôt de complexe immuns dans les parois des vaisseaux avec une
production chronique d’IgG contre les autres antigènes présents dans toutes les
cellules nucléées :
- les nucléosomes (ADN + histones + protéine)
- le système d’épissage
- les ribonucléoproteines
Il s’agit de la formation continue d’une large quantité de petits complexes immuns
qui dépassent les capacités de clairance.
Il y a activation du complément, recrutement et activation des cellules
phagocytaires comme les macrophages.
Les lymphocytes T. CD4+ sont spécifiques des protéines nucléosomales.
Il y a une accumulation de complexe immuns dans les petits vaisseaux au niveau
du rein et de la peau entraînant notamment une glomérulonéphrite.
Tous les auto-anticorps ne sont pas pathogènes :
- les auto-anticorps des syndromes paranéoplasiques neurologiques
- les marqueurs de la réponse auto-immune à valeur de diagnostique
- pour évaluer la contribution des auto-anticorps aux lésions tissulaires
Si l’auto anticorps est pathogène : on réalise une plasmaphérèse, c’est-à-dire qu’on
épure le sang du patient de ces auto-anticorps.
- transfert à l’animal
On administre un rat normal les IgG d’un patient, et on regarde si le rat est malade
- transfert transplacentaire
Si on est en présence d’une grossesse avec une maladie auto-immune, les IgG
peuvent passer la membrane placentaire. Les auto-anticorps de la mère vont dans la
circulation du bébé in utero, ce qui va le contaminer.
Avec le temps le bébé va guérir, souvent on réalise une plasmaphérèse pour
éliminer les anticorps de la mère chez le bébé.
B/ Maladies auto-immunes à médiation cellulaire :
Exemples : le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques
Le tissu cible est infiltré par les lymphocytes T. et les macrophages activés, il est
difficile d’identifier les lymphocytes T. auto réactifs, et de démontrer leur rôle
pathogène (Tétramères et modèles animaux)
Mécanisme des lésions tissulaires : hypersensibilité retardée, lymphocytes T. CD8+
cytotoxiques.
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