P2-UE9-Gasque-Maladies_auto-immunes-_Partie

UE9 – Immunopathologie et Immunointervention
Pr P Gasque
Date : 18/03/16
Promo : DFGSM2 2015/2016
Plage horaire : 8h30-10h30
Enseignant : Pr Gasque
Ronéistes :
NATIVEL Mathilde
CHANE-CHAN Amélie
Mécanismes physiopathologiques des maladies autoimmunes (MAI) - Partie 1
I.
II.
III.
Introduction: Définition et concepts clés
Deux types de MAI (SO et NSO)
Mécanismes de tolérance (Centrale et périphérique des
lymphocytes T et B)
IV.
Rupture de la tolérance et autoréactivité
A. Modification de l’autoantigène (médicament)
B. Réaction croisée entre pathogène et Ag du soi
C. Libération des Ags séquestrés (et modifiées)
V.
VI.
VII.
Dysfonctionnement des T regs
Autres facteurs favorisant l’auto-immunité
Mécanismes d’action des autoanticorps
A. Modulation de l’activité des récepteurs
B. Cytotoxicité
VIII.
IX.
Mécanismes d’action des cellules T cytotoxiques
Traitements des MAI
Les diapos sont à la fois en anglais et en français afin de nous familiariser avec les terminologies anglaises.
Objectif : obtenir les bases de l’auto-immunité et les illustrer avec certaines pathologies tels que le lupus, la
polyarthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaque.
I.
Introduction: Définition et concepts clés
Dans l’immunologie, il existe une « face » qui est protectrice et une autre plutôt pathologique, dont l’autoimmunité fait partie. Dans ce cours, nous verrons les éléments clés de cette auto-immunité et des maladies
auto-immunes (MAI), avant d’aborder plus tard des éléments plus spécifiques des MAI telles que la sclérose
en plaque, de la polyarthrite rhumatoïde ou encore le lupus.
Tout d’abord, l’auto-immunité signifie au moins l’immunité classique, sauf qu’au lieu d’être dirigée vers un
virus, un parasite ou une bactérie, elle est dirigée contre une cellule du Soi. Il y aura donc un antigène du
Soi, qu’on appellera un auto-antigène, qui sera reconnu soit par des autoanticorps soit par des LT
autoréactifs.
Pendant ce cours, on verra que, fort heureusement, ce n’est pas systématique. La grand majorité d’entre
nous, avons des systèmes régulateurs de notre système immunitaire qui vont nous empêcher de réagir contre
nos propres composants. Cependant, chez certains patients, (compte tenu de la génétique, du système HLA,
des facteurs environnementaux etc.) cette balance et ce contrôle du système immunitaire ne s’exerce pas
suffisamment et on aura alors un phénomène de ??? , une perte de rétrocontrôle indiquée ci-dessus en
jaune.
On va rappeler le rôle des lymphocytes T, B qui
sont dirigés contre nos propres cellules et le rôle
clé de la cellule présentant l’antigène.
Il faut que vous les reconnaissiez ici par scan
électro-microscopique. Les LT et LB vont recevoir
une instruction de la cellule présentant l’antigène
(en anglais « Antigen presenting cell ») et ces 3
coupables agissent contre nos propres cellules, les
cellules du Soi.
Définition : L’auto-immunité concerne toute réaction immunitaire cellulaire (lymphocytes T ou B
autoréactifs) ou humorale (production d’auto-anticorps) développée vis-à-vis des propres constituants de
l’organisme.
Les réponses auto-immunes sont dirigées contre
des éléments (antigène) du soi appelé autoantigène (Exemples: acides nucléiques :
AN/lupus ou encore récepteur de l’acétylcholine,
neurotransmetteur: Myastenia gravis).
L’auto-immunité peut être spécifique d’un organe (MAI SO) (thyroïde: hashimoto) ou systémique (MAI
NSO = non spécifique d’organe, lupus).
Il existe normalement des mécanismes de tolérance immunitaire mais qui font défauts dans les MAI.
Les MAI sont des pathologies chroniques (Exple: sclérose en plaques).
On peut contrôler (par médicament, en contrôlant la concentration d’antigène, en essayant même de les
éliminer) mais on ne peut jamais guérir d’une MAI.
Voyons quelques exemples de maladies auto immunes,
dont 2 qui illustrent particulièrement bien le propos : le
vitiligo et la sclérose en plaque
On peut lire sur la diapositive ci-contre la traduction de
ces différentes maladies en Anglais. Il est en effet
souhaitable que nous futurs médecins soyons capables de
communiquer dans cette langue résolument swagg.
Le vitiligo (visible à l’oeil nu): maladie qui va atteindre la peau et qui va toucher particulièrement les
mélanocytes. Le phénomène de dépigmentation visible sur cette jeune patiente est donc dû dans cette
pathologie auto-immune à la destruction des mélanocytes (qui produisent de la mélanine, ensuite absorbée
par les kératinocytes, qui et qui justifie la coloration brune de la peau). Ce n’est pas la MAI la plus
douloureuse au sens analgésique du terme, mais elle a un fort impact sur la vie sociale du patient.
Ce qui est représenté en (b) et en (c), c’est le nombre de cellules qui
au départ qui vont « infiltrer » (en marrons) et au-dessus il y a la
peau. Les mélanocytes sont indiqués par les flèches noires et très
rapidement ceux-ci vont disparaitre chez ce patient.
Mais il faut savoir que le mélanocyte se retrouve quasiment dans
tous les tissus, il fait partie des cellules nomades. Donc dans un
vitiligo, il n’y aura pas uniquement la peau qui présentera un
phénomène de destruction mais quasiment tous les tissus. La cible
du système immunitaire est une enzyme qui contribue à la synthèse
de mélanine à partir de la L-dopa appelée la tyrosinase. Il va y
avoir des auto-anticorps et des LT autoréactifs contre cette
tyrosinase, qui vont la détruire et par conséquent détruire les
mélanocytes.
La sclérose en plaque (pas visible mais détecté à l’IRM) va atteindre le SNC. On a une destruction de la
gaine de myéline des axones du SNC produite par les oligodendrocytes et pas celles du SNP. Les cellules
qui myélinisent le SNP sont les cellules de Schwann, qui concerne une autre pathologie auto-immune
appelée le syndrome de Guillain Barré.
Ici ce qui est indiqué en vert, ce sont ces très jolies cellules qui
sont capables de myéliniser les axones (en noir). Cette myéline
étant une gaine protectrice des axones qui aide à la conduction
de l’influx nerveux. C’est tout simplement comme si vous aviez
un fil électrique avec une gaine blanche autour.
Là, la myéline va empêcher l’influx nerveux de se répandre
partout et lui permettre d’être conduit d’un bout à l’autre de
l’axone sans coupure de signal. Elle est donc synthétisée par les
oligodendrocytes, notamment un de ces constituants : le MDP
pour Myelin Basic Protein. Ce dernier est malheureusement une
des cibles du système immunitaire chez ces patients.
La sclérose en plaque (Multiple Sclerosis) est donc due à une reconnaissance de la MBP ou de MOG
« Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein ». Deux cibles (non uniques), qui font que, s’il y a des LT
autoréactifs ou des auto-anticorps, ils vont détruire la cellule qui exprime ces molécules à savoir les
oligodendrocytes.
Dans la myasthénie (Myastenia Gravis), il existe des anticorps dirigés contre un récepteur de
l’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire qui va empêcher la transmission du signal
nerveux vers la plaque musculaire et engendrer une perte de la motricité
Le Diabète de Type I, important à distinguer du diabète de type II (qui n’est pas une MAI,) s’explique par
une production d’anticorps contre l’hormone insuline qui est produite par les cellules bêta du pancréas. Il
y’a donc destruction de ces cellules : perte de synthèse d’insuline : diabète, perte d’absorption du glucose.
Le Lupus va affecter essentiellement la peau, donc ça se voit assez facilement chez les patients atteints.
Tous les organes sont touchés car la cible du lupus c’est l’ADN et les protéines nucléaires exprimées dans
toutes les cellules avec des auto-anticorps et des lymphocytes T autoréactifs dirigés contre notre propre
ADN, ARN ou encore contre les ribonucléoprotéines.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) (Rhumatoid arthritis RA) a pour cible les fibroblastes synoviaux. Les
auto-anticorps sont dirigés contre des protéines produites dans les fibroblastes, sauf que ces protéines sont
anormales car elles ont été modifiées par un processus appelé la citrullination où les arginines sont
remplacées par de la citrulline. Il y a donc des protéines citrullinées, qui n’existent normalement pas dans
la nature, reconnues par le système immunitaire comme éléments antigéniques, étrangers. S’en suit une
destruction de l’articulation puisque le tissus synovial y joue un rôle important pour la lubrification.
Tous les organes peuvent être le siège de
mécanismes auto-immuns comme on peut le
voir sur la diapo ci-contre, l’objectif n’étant
pas de faire de manière exhaustive le
catalogue de toutes ces pathologies mais de
comprendre les mécanismes essentiels.
Concept n°1 : L’immunité T et B antivirale est identique à la réponse auto-immune dirigé contre le soi.
Ce rappel sert à montrer 2 choses :
Les LT et les LB contribuent à la MAI de la
même manière qu’ils vont contrôler l’immunité
induit par un pathogène.
Les voies d’activation qui sont engagées, seront
des cibles potentielles dans les traitements.
Systématiquement, les traitements des MAI
aujourd’hui visent à inhiber les voies de
stimulation du système immunitaire, avec
néanmoins le risque des maladies infectieuses.
Si un patient souffrant d’une MAI reçoit trop de
substances qui inhibent son système
immunitaire, on va le mettre à risque de
développer une pathologie infectieuse.
Quand il y a un antigène, celui-ci est phagocyté par une cellule présentant l’antigène, puis présenté aux LTs
(qu’on appelle LT naïfs ou Th0) au travers de la molécule HLA de base 2 (c’est le signal 1). De plus, il existe
un faux signal au travers la molécule CD80/86 qui est reconnue par la molécule CD28 portée par ces LTs.
Les 2 signaux sont obligatoires pour instruire l’activation de ces LTs, pour qu’ils se différencient soit Th1
qui produisent beaucoup d’interferon gamma, soit en Th2 qui produisent beaucoup d’interleukine 4
(Cependant ils ne produisent pas uniquement soit l’un soit l’autre, mais les quantités sont différentes). En
fonction de l’antigène, les proportions de Th1 et de Th2 vont varier, et il aura même Th17 mais il ne rentre
pas dans les détails. (Note du ronéolecteur : la liste des LT auxiliaire est un contenu bonus)
Ces cellules vont ensuite, par voies de synthèse de cytokines (telles que IL-4 ou IL-6) induire l’activation des
LBs, qui eux vont pouvoir être aussi activé directement par l’antigène par le BCR (B-cell Receptor). Les LBs
vont donc avoir également 2 types de signaux (pour éviter que le système immunitaire s’emballe
systématiquement). 1 signal n’est pas suffisant pour activer une cellule, il en faut 2 (mécanisme de contrôle
et de préservation). Cela va alors induire la production d’anticorps, de CD8 etc.
Il y a également beaucoup de cytokines qui sont produites (il cite les cytokines du schéma): elles vont avoir
un rôle d’activation des cellules entre elles (d’où « interleukines » pour « inter-cellules »).
Important : c’est le même schéma lorsqu’il s’agit d’un auto-antigène. Donc pour contrôler l’autoimmunité, il faudra contrôler Th0, Th2, Th1 etc
Concept n°2 : Les MAI sont chroniques, complexes, et elles évoluent
Les MAI auront des processus différents pour une même pathologie telle que la sclérose en plaque. Par
exemple, ici, certains patients auront une pathologie progressive (en bas à gauche), tandis que d’autres
feront une guérison-rechute ou « Relapsing-remitting » (en haut à gauche).
Il est important de comprendre qu’on est sur la même MAI, ce qui signifie que les mécanismes
pathologiques ne sont pas nécessairement identiques : ils dépendent de la concentration d’anticorps, de
l’épitope généré, si il y a une seule ou plusieurs cibles et même de la barrière hémato-encéphalique pour
cette MAI. Le type de mécanisme va jouer un rôle déterminant dans le traitement.
Concept 3 : La cible à l’origine de la pathologie n’est pas nécessairement la seule cible de la
pathologie.
Même si on est atteint d’une pathologie auto-immune qui pourrait concerner un seul type cellulaire, le
système immunitaire peut ensuite rapidement reconnaître d’autres auto-antigènes et on a alors des atteintes
multi-organes.
Ex : La sclérose en plaque. Ce sont des
LTs autoréactifs et des auto-anticorps
dirigés contre cette cellule (en jaune) :
l’oligodendrocyte, car les LTs et les
auto-anticorps sont dirigés contre la
myéline. Sauf que lorsque l’axone (ici
en orange) va être lésé, il deviendra
antigénique.
Il y aura alors dans la sclérose en
plaque, des auto-anticorps et des LTs
autoréactifs contre l’axone, bien que ça
ne soit pas l’origine de la MAI.
Concept 4 : Les mécanismes : Pourquoi nos cellules sont-elles reconnues comme des auto-antigènes ?
L’hypothèse de travail des groupes de recherche :
A la base, il y a une infection particulièrement sévère
(ex: par le virus de Chikungunya) et qui peut aboutir
dans certains tissus à de nombreux débris cellulaires.
Ces derniers vont contribuer à exacerber le système
immunitaire. Comme dit à l’introduction le terme
« pathogène » ne désigne pas uniquement virus, bactérie
ou parasite mais aussi l’ADN, les lipides oxydés, les
protéines amyloïdes, ou encore la protéine prion qui est
normale mais qui peut être potentiellement pathogène.
Lorsque tout cela est libéré à côté d’un virus, le système
immunitaire n’arrive plus à faire la différence. On
aboutit à un scénario unique, à savoir que l’infection
sera éliminée mais le patient aura établi une autoimmunité contre ses propres composés.
Cependant cette hypothèse est très difficile à vérifier car au moment où le patient développe sa MAI et que
l’on recherche le lien infectieux avec celle-ci, l’infection a déjà été éliminée.
On sait donc qu’il existe un lien fort entre infection et MAI mais c’est très difficile à prouver. Sauf dans
certains cas comme à la Réunion, où 38-40% de la population a été touchée par le virus Chikungunya et
10% de cette population, surtout chez les personnes âgées, qui sont aujourd’hui atteint de MAI.
II.
Deux types de MAI (SO ET NSO)
Je suis obligé de vous dire qu’il existe une classification, mais je ne l’aime pas du tout car il y a trop
d’exception pour la garder.
Les MAI spécifiques d’organe c’est soit des auto-anticorps soit des LTs autoréactifs qui reconnaissent un
auto-antigène exprimé uniquement dans un organe donné, dans une cellule donnée. Par exemple, les
autos anticorps dirigés contre :
- les ilots de Langerhans dans le diabète de type 1
- la thyroïde : Basedow, Hashimoto
- la surrénale, provoquant une insuffisance rénale lente
Voici les exemples: Il lit les exemples
en rouge.
A l’inverse, il y a les MAI non spécifiques d’un organe, systémiques (NSO) avec pour exemple le lupus
(Ac anti-ADN). A partir du moment où une MAI cible l’ADN, elle ciblera forcément tous les tissus. Certains
tissus seront beaucoup plus visibles que d’autres, notamment la peau.
Les auto-Ac ont une spécificité contre des antigènes ubiquitaires cad distribués systématiquement dans
plusieurs tissus, organes ou cellules.
Les autoantigènes (souvent intracellulaires) doivent être accessibles : ex: nécrose/lyse des cellules cibles.
Les LTs autoréactifs sont également impliqués.
L’exemple qui est souvent pris pour
les MAI NSO, c’est celui du bas, le
lupus ou LED pour Lupus
érythémateux disséminé.
Il lit les exemples en rouge
Pour la sclérose en plaque, c’est là
qu’il n’est pas d’accord avec la
classification, car c’est écrit cerveau
(donc ça serait spécifique d’organe)
mais il y a aussi la moelle épinière.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, elle
touche uniquement les articulations
mais elle est classée dans NSO.
Il n’est pas important de connaitre cette classification.
Après les tableaux de la diapo ne sont bien sûr pas à apprendre, c’est pour illustrer le propos que
quasiment toutes les protéines ou composés connus aujourd’hui sont potentiellement des auto-antigènes.
C’est toute la complexité dans le diagnostic d’un patient qui souffre d’une MAI, c’est de savoir quel est
l’auto-antigène mis en jeu pour pouvoir contrôler sa pathologie. Inéluctablement, il y a de fortes chances
qu’il n’y est pas qu’un seul auto-antigène, pas qu’un seul auto-Ac, pas qu’un seul LT autoréactifs mais de
multiples cibles. C’est pour cela que les traitements utilisés sont relativement systémiques dans leurs
mécanismes d’action pour essayer de contrôler le plus largement possible la réaction auto-immune.
Cependant d’autres cibles des MAI concernent les molécules auto-immunes elles-mêmes. Aujourd’hui, on
sait que les patients sont porteurs d’une MAI, lorsqu’ils génèrent des Ac contre la molécule C1q, ce qui
empêche le complément d’éliminer les cellules en apoptose et qui exacerbe encore plus la pathologie.
C1q se fixe sur la cellule apoptotique pour initier la phagocytose. Si cette dernière n’a pas lieu, cette cellule
apoptotique opsonisée va se nécroser. Les cellules immunitaires vont réagir contre la cellule nécrosée
mais également contre C1q  On peut donc détecter chez des patients lupiques des anticorps anti-C1q).
III.
Mécanismes de tolérance (centrales et périphériques des
lymphocytes T et B)
Dans 99% des cas, cette auto-immunité sera contrôlée par
des mécanismes de tolérance afin d’empêcher les LTs
autoréactifs de persister.
L’exemple pris montre comment notre système
immunitaire permet d’éliminer un LT autoréactif:
Soit par un phénomène de tolérance central : cad qu’il
sera éliminé à l’intérieur même du tissu où il est généré.
Mais même si il gagne le sang, qu’on considère comme
un organe périphérique, ils seront également éliminés.
Deux niveaux d’induction de la tolérance des lymphocytes :
Central : dans le site où les cellules sont produites
-Les lymphocytes T: Thymus, au contact des cellules épithéliales.
-Les lymphocytes B: Moelle Osseuse.
Périphérique (dans le sang, les ganglions/rate et autres tissus)
Ces lymphocytes auto-réactifs produits seront donc détruit au niveau central ou périphérique.
Tolérance centrale :
L’antigène du soi est présent dans
les organes producteurs, ici dans le
thymus. Les LT autoréactifs seront
donc activés dès leurs productions.
Cette activation sera perçue comme
étant anormale et les cellules
épithéliales du thymus
déclencheront l’apoptose de ces
cellules autoréactives et elles seront
éliminées. Normalement, elles n’ont
pas le droit d’être activées et de
proliférer dans le thymus, elles y
sont juste produites.
A l’inverse, les 2 LTs de gauche reconnaissent par exemple un virus. Le virus n’étant pas présent dans le
thymus, les LTs vont donc poursuivre leur maturation. Si ils détectent le virus dans le sang, à un temps T1,
ils pourront alors proliférer en ayant échappés au mécanisme de tolérance et de sélection au niveau du
thymus.
Tolérance périphérique :
Dans le cas d’un antigène infectieux, lorsque la cellule présente l’antigène (en bleu), cette présentation doit
se faire aux LTs via 2 signaux: le signal médié par le T-cell Receptor et celui médié par les molécules de
coactivation. CD80/86 véhiculés par la cellule présentant l’Ag vont envoyer un co-signal. Les 2 signaux,
CD28-dépendant et TCR-dépendant vont aboutir à la prolifération de ces LTs. Il s’agit de l’immunité
classique.
Si la cellule présentant l’Ag présente un Ag du Soi, elle n’aura pas augmenté sa régulation des molécules
CD80/86, qui ne seront donc pas exprimées. In fine, il n’y aura qu’un seul signal transmis aux LTs (qui
doivent forcément percevoir 2 signaux, il le répète), celui du TCR mais pas celui du CD28. La cellule T
autoréactive va rentrer en apoptose ou devenir anergique (elle ne sera pas capable de proliférer).
Pour les LB se sont d’autres mécanismes mais qui répondent au même schéma, avec un mécanisme de
tolérance centrale dans la MO et un mécanisme de tolérance périphérique dans le sang.
Ceci est à la base de la tolérance de l’organisme vis-à-vis de ses propres Ag. Toute rupture de cette
tolérance entraîne une auto-immunisation.
IV.
(Mécanisme de) Rupture de la tolérance et autoréactivité
Malheureusement dans 1% des cas, il y aura une rupture de la tolérance. Il n’y aura pas d’élimination des
LTs et LB autoréactifs.
Plusieurs mécanismes concourent à la levée de la tolérance et l’induction de l’auto-réactivité :
- modification de l’auto-ag du soi (cas du médicament),
- réaction croisée entre un pathogène et un antigène du soi,
- libération et reconnaissance des auto-antigènes modifiés qui sont normalement séquestrés dans les cellules.
A. Modification de l’auto-antigène (médicament)
Le médicament est un antigène, c’est une molécule chimique. Notre système immunitaire n’a jamais été
éduqué pour reconnaitre un médicament pour la 1ere fois comme une molécule du Soi. Naturellement, il va
le considérer comme une molécule étrangère. Il est donc reconnu par un anticorps: en se fixant sur les
cellules sanguines (plaquettes), il modifie leur antigénicité (complexe Ag-Ac, réaction du complément) et
provoque une réaction immunitaire contre ces Ag modifiés et destruction des cellules.
Les plaquettes ont un rôle extrêmement important dans le contrôle de la coagulation.
L’absence de contrôle de la coagulation entraine des anémies hémolytiques, thrombocytopéniques car
chute du nombre de plaquettes.
La deuxième cause liant un médicament à une maladie auto-immune:
La fixation du médicament induit la formation d’un néo-épitope antigénique reconnu comme étranger.
L’auto-Ac reconnait cet auto-Ag et induit une réaction immune.
Partie gauche du schéma:
On voit la membrane plaquettaire (platelet
membrane) et la substance médicamenteuse qui se
fixe à son récepteur exprimé par les plaquettes. Il y
a un auto-Ac dirigé contre ce médicament. Ce
dernier se fixe et cela sera reconnu comme un
complexe Ag-Ac avec l’élimination par le
complément, mais aussi, ce qui est indiqué ici,
l’élimination par les cellules phagocytaires.
Partie droite du schéma :
On peut voir ce néo-épitope. Le médicament se fixe,
mais lui n’est pas reconnu comme antigène. En se
fixant, il change la conformation des récepteurs et
crée un domaine qui sera reconnu par l’auto-Ac
comme antigénique. Ce domaine n’est pas
classiquement observé. La conséquence est la
même: une thrombocytopénie anémique.
Réponse à une question: un même médicament n’induira pas une maladie auto-immune à tous les patients,
seulement certains seront touchés.
B. Développement d’une réaction croisée ‘mimicry‘ entre un antigène
étranger et un auto-antigène du soi
Le système immunitaire va lutter contre une
bactérie ou un virus, mais qui possède une
protéine bactérienne ou virale qui ressemble
beaucoup (molecular mimicry) à l’un de nos
propres protéines. L’Ag étranger présente une
homologie avec l’Ag du soi. Cela entraîne la
production d’AC qui reconnaissent et causent la
destruction des deux antigènes : on parle de
réaction croisée.
Le virus exprime un épitope (en rouge) (une
séquence d’acide aminé), qui est commun avec un
épitope présent dans une protéine du Soi.
C’est un des arguments de la sclérose en plaque,
avec les infections à EBV.
Certains des lymphocytes anti-EBV se mettent à reconnaître des protéines de la myéline, générant la
sclérose en plaque par destruction de la myéline.
Imaginons que 90% de la salle a été infecté par EBV. L’EBV va induire la production de LTs. Dans 99%
des cas, aucun d’entre vous n’aura de MAI sauf que chez certains patients ces LTs vont réagir contre la
MBP. On voit ici le lien : maladie infectieuse qui induit une MAI. Dans aucun cas, la MBP n’a produit une
MAI, c’est à travers le virus.
Or les LTs ne sont pas censé croiser la MBP dans le cerveau, il faut d’autres éléments confondants pour que
cette MBP soit libérée dans le sang à un moment donné, pour que le LT soit activé et qu’il se mette à réagir
contre le MBP. C’est pour cela qu’il n’y a pas de lien de cause à effet obligatoire dans l’auto-immunité : il
faut plusieurs événements.
Exemple : les syndromes post-streptococciques arthritogènes, appelés SRA. On fait une infection à
streptocoque, on génère des AC contre ce streptocoque, mais malheureusement ces AC vont aussi
reconnaître nos propres protéines.
Exemple d’homologie de séquence entre la MBP et la protéine de la rougeole : la protéine virale P3 a une
séquence en acides aminés (en bleu) qui est identique à celle que l’on retrouve dans les résidus de la
protéine MBP (myelin basic protein) à partir de la position 61. Si vous avez un Lymphocyte T réactif contre
la rougeole et contre cette séquence, il pourrait (conditionnel) engendrer une réponse contre les protéines
de la myéline et l’oligodendrocyte. Il y a une longue liste d’agents pathogènes qui présentent des analogies
de séquences (en bleu) avec vos propres protéines (le récepteur de l’insuline, de l’acétylcholine...)
C. Libération et reconnaissance des auto-antigènes séquestrés et
modifiés (théorie des clones interdits)
Antigènes séquestrés
Une infection virale pourrait induire la libération de molécules du soi autrement séquestrés dans les cellules
(protéines du cytosquelette (vimentine), protéines et AN nucléaires (ADN) et des mitochondries
(cardiolipin)) donc normalement non-reconnaissable par notre système immunitaire.
Les cellules infectées induites en apoptose ou en nécrose pourraient libérer les auto-antigènes séquestrés qui
seront alors reconnus par notre système immunitaire, et qui génèreront une auto-immunité.
Exemple, très connu chez l’animal, l’infection au virus coxsackie CB3:
Il est connu pour infecter les myocytes car ces cellules expriment le récepteur. Le système immunitaire va
donc venir l’éliminer mais il reconnaîtra également une protéine libérée en quantité importante par les
cellules lésées : la myosine.
Or celle-ci n’est pas censée être vue par le système immunitaire car contenue dans les myocytes. Il y a donc
la genèse de ce qu’on appelle des myosin specific T cell, soit de type Th1, soit de type Th2 qui vont en plus
induire des auto-Ac contre la myosine et on aboutit à une MAI
Cela mènera alors à une myocardite avec destruction du tissu cardiaque à cause de ces lymphocytes T autoréactifs.
VI. Autres facteurs favorisants l’auto-immunité
Ce sont des facteurs que l’on a du mal à étudier car il faudrait passer au modèle animal pour les étudier.
Hors, ces modèles n’ont pas la même complexité que chez l’homme. On n’a pas de preuves expérimentales
pour confirmer ces facteurs chez l’homme.
- L’âge. Il va jouer un rôle important. Les maladies auto-immunes surviennent chez le jeune adulte, mais la
fréquence des auto-ACs chez le sujet sain augmente avec l’âge : développement d’une auto-immunité
naturelle.
- Le sexe : prédominance féminine (rôle hormonal). Fréquence 2 à 10 fois plus importante chez la femme,
en fonction de la MAI
Bien que l’on ait beaucoup de mal à savoir exactement pourquoi, il y a une prédominance des maladies
auto-immunes chez la femme. On suppose que c’est dû aux hormones car l’œstradiol favorise l’autoimmunité, mais on ne sait pas par quel mécanisme.
- Facteurs génétiques : les jumeaux homozygotes expriment la même maladie AI. Lien avec le typage HLA :
certains typages HLA particuliers (HLA-B27, HLA-BR1) sont souvent associés à des MAI.
Molécules HLA = présentation des antigènes et auto-antigènes.
- Association de maladies auto-immunes : Un même sujet qui aura tendance à accumuler plusieurs MAI,
avec une tendance à faire encore d'autres MAI: ce sujet a un dysfonctionnement général du système
immunitaire (SI) ; avec notamment des mécanismes de tolérance sévèrement perturbés.
- Infections virales et bactériennes et parasitaires : activation du SI et accumulation de débris (autoantigènes). Exemples de la sclérose en plaque, du Guillain-Barré…
Association entre maladies infectieuses et maladies auto-immunes : Des bactéries sont capables de tuer nos
cellules, de libérer ces antigènes du soi, qui vont être reconnus par notre SI comme pas normales.
- Certains traitements par des médicaments
VII. Mécanismes d'action des auto-anticorps
Les auto-AC peuvent agir par différents mécanismes.
A. Modulation de l’activité des récepteurs
Plusieurs scénarios sont possibles : blocage ou stimulation.
• Blocage fonctionnel : → Diabète I : l’auto-Ac bloque le récepteur à insuline. L'insuline ne pourra plus se
fixer sur son récepteur et ne pourra plus induire le phénomène de capture du glucose.
• Myasthénie : l’auto-anticorps bloque le récepteur nicotinique de l’acétylcholine situé au niveau des
muscles. L'acétylcholine ne peut plus agir, la conduction nerveuse ne se fait plus et peut aboutir à un
handicap.
• Stimulation fonctionnelle : exemple de l'auto-immunité de Basedow : l’auto-Ac se fixe sur le récepteur à
TSH au niveau de la thyroïde et le stimule en permanence: surproduction d’hormones thyroïdiennes.
A gauche l'action classique de la TSH libérée par l'hypophyse,
avec stimulation de la production des hormones thyroïdiennes.
A droite l'auto-Ac se fixe au récepteur, et par sa nature
bivalente engage 2 récepteurs à TSH et provoque une
surproduction d'hormones thyroïdiennes avec toutes les
conséquences que cela engendre.
B. Cytotoxicité
 directe : destruction de la cellule médiée :
- par le complément : la voie classique du complément est engagée
Exemple de l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) : le complément se fixe sur le GR grâce à l’autoAC, il est activé par voie classique, aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
qui lyse le GR.
- par les cellules K natural killer (fonction importante : ADCC : Antibody-dependent cell cytotoxicity)
Exemple de la thyroïdite auto-immune où les AC vont induire une cytotoxicité via les cellules NK (voir plus
tard dans le cours)
 indirecte : par opsonisation des anticorps sur la cible.
Exemple du purpura thrombopénique auto-immun (PTAI) : les auto-AC fixés sur la plaquette jouent le rôle
d’opsonine qui favorise la phagocytose par les macrophages qui vont reconnaître cette plaquette recouverte
d'auto-ACs via leurs récepteurs Fc.
→ Donc phagocytose extrêmement importante des plaquettes qui donne des purpuras.
FcγR : Récepteur pour les IgG (gamma) et la partie Fc : cristallisable.
Récepteur γ : pour les Ig G
Récepteur ε : pour les Ig E
Récepteur δ : pour les Ig D
Récepteur α : pour les Ig A
Récepteur μ: pour les Ig M
- Les anticorps sont des opsonines reconnues par les récepteurs Fc (domaine des Acs) des macrophages
- Les macrophages sont activés et phagocytent (ingèrent) les cibles
- Destruction des GRs (anémie) et plaquettes (thrombocytopénie)
Mécanismes de l'ADCC
Voici l'exemple d'une cellule recouverte par des auto-AC . Ce complexe est re connu par les cellules NK qui
expriment des récepteurs aux Fc des immunoglobulines qu'on appelle des FcγReceptor 3 (ou CD16). On a
donc une reconnaissance via les CD16.
Quand on a au moins 2 Ig engageant 2 récepteurs CD16, cela active les cellules NK, qui vont se dégranuler
afin de libérer de la perforine, des granzymes, et des Fas ligands qui sont impliqués dans l'apoptose.
 Cas particulier des vascularites (Immuncomplexes, complexe antigène anticorps) :
Dans le lupus, l'auto-AC n'est pas directement dirigé contre la cellule mais est dirigé contre de l'ADN. Cela
entraîne la formation d'immuncomplexes (= complexes immuns circulants, à gauche du cadre B).
L'immuncomplexe n'est pas naturellement dirigé contre la cellule ! Mais il va s'accumuler dans les
vaisseaux, et donc induit une activation du complément. Le complément ainsi activé s'attaque aux cellules
endothéliales. Mais attention : il se dépose de manière non spécifique au contact des cellules endothéliales.
Donc c'est un cas particulier car l'autoantigène n'est pas
exprimé par les cellules endothéliales mais il est à
l'intérieur d'elles. Ce n'est pas l'anticorps qui se fixe à
l'intérieur des cellules endothéliales qui active la
réaction, c'est purement l'immuncomplexe circulant qui
se dépose de manière non spécifique à la surface des
vaisseaux → destruction des vaisseaux → le sang gagne
l'épiderme → rougeurs au niveau de la face chez les
patients atteints de lupus.
L’autoantigène (ex ADN) est polymérique et entraîne la
formation d’immuncomplexes avec les autoanticorps.
Ces Ics vont se déposer aux niveaux des vaisseaux de
manière non-spécifique et vont entraîner l’activation de
la VC du complément (C)
Les vaisseaux seront détruits par le C: inflammation,
vascularite
C'est surtout le cadre B qui nous intéresse.
VIII. Mécanismes d'action des cellules T cytotoxiques
Les lymphocytes T auto-réactifs interviennent dans l’auto-immunité. Les lymphocytes T cytotoxiques sont
des cellules CD8+ et reconnaissent les autoantigènes via le TCR.
Dans le cas de la sclérose en plaques, le CD8 reconnaît des composés tels que la MBP et la MOG →
interaction entre CD8 et l'oligodendrocyte qui exprime ces protéines, dans le contexte d'une présentation
grâce aux molécules HLA. On parle ici de HLA classe I car il s'agit de LT CD8. Si il s'agit de LT CD4 on
parlera de HLA de classe II.
Tout comme les cellules NK, les LT CD8 vont s'activer et induire la lyse des oligodendrocytes avec la
perforine, et l'apoptose avec les granzymes et le FasL exprimé par le CD8 et les oligodendrocytes.
La cytotoxicité des lymphocytes T chez l’homme est prouvée.
Perforine et granzyme (contenues dans les granules et libérés par les CD8) sont responsables de la
cytotoxicité.
Ici à gauche, la cellule cible et le LT
cytotoxique (CTL) interagissent →
activation des CD8 → libération des
granules.
En bas de l'image, la cellule cible
entre en apoptose : fragmentation de
l'ADN, vésiculation de la membrane.
Si la cellule cible est
l'oligodendrocyte, il ne sera plus
capable de myéliniser les axones,
d'où la sclérose en plaques.
Perforine : comme la protéine C9, elle polymérise et forme un pore dans la
membrane de la cellule cible quand les Ltc ou les NK sont activés.
Granzymes : serine protéase qui peut cliver les caspases et induire l'apoptose,
activation des DNAses.
Granulysine : serait capable d'induire l'apoptose (moins connue, moins
importante)
IX. Les traitements des MAI
Le traitement vise à contrôler la réponse auto-immune tout en préservant l’immunité anti-infectieuse. Ce but
idéal n’a pas encore été atteint.
On voit sur cette figure de ME la cellule cible
qui sera l'objectif de l'auto-immunité et les
acteurs : APC (cellule présentatrice
d'antigène), LB et LT.
Les traitements aujourd'hui envisagés des MAI
visent à détruire ou limiter l'action des LT (Th1,
Th2, cytotoxiques) et détruire les LB.
Un autre mécanisme d'action serait d'inhiber
l'activation des CPA par des cytokines.
Limiter la réaction immunitaire pose le risque de rendre susceptibles aux infections, et c’est tout l’enjeu du
traitement des maladies auto-immunes. En effet, il faut agir sur un système immunitaire qui est néanmoins
protecteur, qui est néanmoins en train de phagocyter les cellules apoptotiques. Donc il va falloir conduire ce
traitement de telle manière à ce qu’il soit relativement sans effets secondaires sur les fonctions ancestrales
du système immunitaire, qui sont notamment l’élimination des déchets. On agira la plupart du temps sur les
LT et les LB. On n’agira pas sur les cellules présentatrices d’antigène ni sur les macrophages. En effet, si on
agit sur les cellules présentatrices d’antigène ou si on agit sur les macrophages, on va favoriser l’absence de
phagocytose, l’accumulation de débris, l’accumulation d’auto-antigènes, et si on agit sur les cellules
présentatrices d’antigènes, elles ne pourront plus lutter contre les virus et les bactéries. On rendra peut être
notre patient moins auto-immun, mais il sera plus exposé à des infections.
Ici, on a un modèle de lupus chez des souris NZB x NZW
qui feront naturellement une auto-immunité dirigée contre
leur ADN.
A partir du moment où la souris fait une très forte réponse
auto-immune contre son propre ADN, elle va mourir.
En noir, la courbe de survie de ces souris : au bout du
10ème mois, il en reste très peu.
En bleu : si on traite ces souris avec des AC anti-CD4 pour
éliminer les LT CD4 qui contribuent à l'auto-immunité,
l'auto-immunité est significativement diminuée, et la survie
augmentée.
Mais attention, bien que ce traitement soit très efficace chez la souris, ce modèle n'est pas reproductible chez
l'Homme. Une pathologie qui ressemble à ce traitement, c'est le sida : on élimine tous les CD4 et on est
soumis à un autre problème plus important, les infections opportunistes (champignons…) car le patient sera
immunodéprimé. On enlève l'auto-immunité mais on expose aussi le patient à des risques de développer
d'autres pathologies infectieuses.
Ce qui est envisageable chez l'Homme, c'est plutôt d'agir sur les molécules qui contribuent à l'initiation du
système immunitaire, telles que :
- TNF-α, qui joue un rôle important sur l'activation des CPA, des LT et LB.
- IL-6 : rôle important dans l'activation des LB dans la conduction des auto-AC
- IL-12
- molécules de post-stimulation telles que CD 80, CD 86 interagissant avec CD 28
 L'objectif des traitements des MAI est donc de bloquer ces molécules, grâce à des anticorps, des facteurs
solubles, pour contrôler le mécanisme d'action de ces substances ; mais il suffit d'arrêter le traitement pour
que le patient retrouve son immunité.
Ces substances sont représentées dans ce tableau :
TNF-α : les anticorps dirigés contre le TNF-α pourront être utilisés notamment dans le cas de la PAR.
Cependant, si cela met le patient à risque de développer des maladies infectieuses, on arrête le traitement et
on attend qu'il retrouve une immunité correcte pour lutter contre la maladie.
On peut utiliser la fraction soluble du récepteur au TNF, qui va se fixer au TNF et empêcher son action.
TNF-αR-Ig : On fabrique de manière artificielle une molécule qui représente uniquement la forme soluble
du TNF-αR et qui est capable de bloquer le TNF-α. Si on injecte cette molécule à un patient, le R soluble va
bloquer le TNF-α. Sauf que ce R sous sa forme soluble n'est pas stable, on va donc le coupler à une Ig pour
le stabiliser. En effet, l'Ig a une demi-vie très importante, elle est bivalente et capable de résister aux
protéases. On associe donc la fonction d'une Ig ayant une longue demi-vie au TNF-αR : on obtient donc une
TNF-αR-Ig = le domaine d'une Ig avec 2 récepteurs TNF-αR.
Cette technique marche très bien pour la PAR mais est très coûteuse (faut le produire par des cellules de
manière recombinante, vérifier qu’on n’injecte pas du LPS si on a produit ça dans une cellule bactérienne…)
donc utilisée que dans les grandes firmes.
IL-1Ra : (forme soluble) Nous le produisons déjà naturellement. « Ra » désigne Récepteur antagoniste.
Cette forme soluble du R à l'IL-1 vient se fixer à l'IL-1 et l'empêche d'interagir avec les R fixés à la surface
des cellules pour activer ces cellules. Cette technique est utilisée pour la PAR.
Nous verrons plus spécifiquement l'action des intégrines α4, des AC dirigés contre cette intégrine, dans le
cas de la sclérose en plaques.
Interféron β : Dans la colonne CIBLE, on a un « ? », car on s'est rendu compte de manière empirique que
lorsqu'on traitait des patients pour une infection virale avec de l'interféron β (car son action est une lutte
antivirale), si ce patient avait une MAI on voyait que cette auto-immunité était probablement contrôlée par
l'interféron β. De manière empirique, on sait aujourd'hui que l'interféron β est un agent capable de réguler le
système immunitaire, mais on ne connaît pas vraiment les mécanismes d'action.
L’interféron est très utilisé dans la sclérose en plaques sans que l’on sache réellement pourquoi (parce que
paradoxalement l’interféron induit l’activation du système immunitaire).
L’interféron, en plus de son activité inflammatoire et activatrice du système immunitaire, aurait des activités
immunosuppressives. De manière, empirique, on a déterminé que si l’on traite un patient avec de
l’interféron-béta, il ira beaucoup mieux, et on diminuera ses phénomènes de rechute. C’est donc une
molécule très utilisée aujourd’hui.
CTLA4-Ig : Cette molécule se fixe sur CD80 et CD86. C'est la même chose, on utilise cette molécule pour
bloquer l'interaction de CD80 et CD86 exprimés par les CPA et les LT, donc bloquer l'activation des LT
auto-réactifs et corriger l'auto-immunité.
Questions/ des élèves / Réponses 2015-2016 :
Comment se comporte le R soluble ?
→ Si on imagine que TNFα va stimuler un LT dans sa capacité à proliférer, le R soluble se fixe sur le TNFα,
donc celui-ci n'est plus capable d'agir en se fixant sur les R membranaires des LT. Il y a compétition entre le
R soluble et le R membranaire, donc plus de transmission du signal entre le TNFα et les LT exprimant le R
membranaire car on aura bloqué l'interaction ligand-R membranaire.
Question inaudible sur le même sujet
→ Donc il n'évolue plus de manière extracellulaire, il sera toujours bloqué. Mais ça ne veut pas dire que si
on arrête le traitement, le TNFα ne sera plus produit. Si on arrête le traitement, on aura plus la forme soluble
du R donc le TNFα agira sur la forme membranaire. Le problème de l'auto-immunité, c'est qu'on est obligés
d'inhiber le système immunitaire qui a pour fonction de nous protéger de manière générale, donc si on
l'inhibe il faut trouver un équilibre bénéfices/risques.
Est-ce que le TNFαR-Ig ne permettrait pas de créer des complexes entre TNF circulant et TNFαR-Ig et ainsi
se comporter comme un immuncomplexe induisant une activation du système du complément ; comme dans
une vascularite telle que le lupus ?
→ La logique voudrait que ça fonctionne comme ça, ça a créé des problèmes dans les premiers
développements de la molécule. Donc les biotechnologies ont muté le domaine des Ig responsable de
l'activation de la voie classique du complément.