Dupont_Virginie_2011_these - Papyrus : Université de Montréal

Université de Montréal
Signalisation par les récepteurs des œstrogènes
Mécanismes de reconnaissance de l’ADN et
nouvelles approches pharmacologiques d’inhibition
par
Virginie DUPONT
Département de Biochimie
Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie
Faculté de Médecine
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures
en vue de l’obtention du grade de doctorat
en Biochimie
Juin, 2011
© Virginie Dupont, 2011

Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée :
Signalisation par les récepteurs des œstrogènes :
Mécanismes de reconnaissance de l’ADN et nouvelles approches
pharmacologiques d’inhibition
Présentée par :
Virginie Dupont
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr. Michel Bouvier, président-rapporteur
Dr. Sylvie Mader, directeur de recherche
Dr. Alain Moreau, membre du jury
Dr. Marc Basik, examinateur externe
Dr. Gilles Bleau, représentant du doyen de la FES

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Résumé
Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la
seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux
cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ER est exprimé dans plus de 70% des
tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une
cible de choix.
ER est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de
réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs
nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de
liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN,
R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à
l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant
les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux
motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation
potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-
dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces.
Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ER est une
cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la
dégradation de ER et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires
ER-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la
voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en
association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et
SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules
mammaires tumorales ER-positives. Cette synergie repose sur la coopération des
effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ER et bloquer la
progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles
des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et
complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes
cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation
transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des
doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes
doses de SAHA, en dégradant ER, potentialisant ainsi la répression de la
transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et
SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires.
Mots-clés : récepteurs des œstrogènes, liaison à l’ADN, anti-œstrogènes totaux,
inhibiteurs des HDACs, cancer du sein