dip_syndromiques_lfb_DIP SYNDROMIQUES 290313

Cahier n°1
Pr. Jean-Louis Stéphan, Service de Pédiatrie - CHU Saint-Etienne
Cahier n°1
Sommaire
01- Introduction à l’étude des DIP
-1-
3
Quand suspecter une anomalie
constitutionnelle de l’immunité ?
4
Comment affirmer simplement
l’existence d’un DIP ?
7
02- Les déficits syndromiques
14
L’anomalie de Di George
14
Le cartilage-hair hypoplasia
22
Le syndrome de Netherton
26
Les candidoses muco-cutanées
chroniques (CMC)
30
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
31
Les syndromes d’instabilité
chromosomique ou réparatoses
44
03- Annexes
60
Glossaire
60
Valeurs de référence
76
04- Références
77
Liste des abréviations
ADG : Anomalie de Di George (ou DG)
AFP : Alpha-fœtoprotéine
IPEX : Immune dysregulation, Polyendocrinopathy,
Enteropathy, X-linked
ALPS : Auto-immune Lymphoproliferative
Syndrome (syndrome lymphoprolifératif
avec auto-immunité)
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis - Ectodermal - Dystrophy
LT : Lymphocyte T
ARNr : ARN ribosomaux
NK : Natural Killer
ATM : Serine/threonine protein kinase
Ataxiatelangiectasia Mutated
MBL : Mannose-Binding Lectin
LEKTI : Lymphoepithelial Kazal Type related
Inhibitor
LTa : Lymphotoxine a
MIM : Online Mendelian Inheritance in Man
BCG : Bacille de Calmette et Guérin
BrdU : Bromodéoxyuridine
MLPA : Multiplex Ligation-dependent Probe
Amplification
CEREDIH : Centre de Référence Déficits
Immunitaires Héréditaires
MNI : Mononucléose Infectieuse
CHH : Cartilage-hair Hypoplasia
MO : Microscopie Optique
CMC : Candidoses Muco-cutanées Chroniques
Nbs : Syndrome de Nijmegen (Nijmegen Breakage
Syndrome)
CMF : Cytométrie de Flux
nbt : Test au Nitrobleu de Tétrazolium
CV : Charge Virale
PCR : Polymerase Chain Amplification
DICV : Déficit Immunitaire Commun Variable
PN : Polynucléaires
DIP : Déficits Immunitaires Primitifs
RA : Acide Rétinoïque
EBV : Epstein-Barr Virus
RMRP : Ribonuclease Mitochondrial RNA Processing
FISH : Hybridation in situ en Fluorescence
ROR : Retinoïd Related Orphan Receptor
FRH : Fièvres Récurrentes Héréditaires
SLP : Syndrome Lymphoprolifératif
Greffe de MO : Greffe de Moelle Osseuse
SNC : Système Nerveux Central
HIE : Syndromes Hyper IgE
snoRNAs : Small Nucleolar RNA
HSV : Herpes simplex virus
TDM : Tomodensitométrie
ICF : Déficit Immunitaire, Instabilité Centromérique,
anomalies Faciales
TRECS : T cell Receptor Excision Circles
UV : Ultra-violets
Termes de biologie
Ca : Calcémie
G/l : Giga/litre
Na : Natrémie
CRP : C-Réactive Protéine
Hb : Hémoglobine
PLT : Plaquettes
Fe : Fer sérique
LCR : Liquide Céphalorachidien
PN : Polynucléaires Neutrophiles
GB : Globules Blancs
Ly : Lymphocytes
VGM : Volume Globulaire Moyen
-2-
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
Introduction
à l’étude
des DIP
Les anomalies constitutionnelles de
l’immunité sont multiples et varient dans
leur traduction clinique. Les déficits
immunitaires primitifs (DIP) sont
caractérisés par une atteinte qualitative
et/ou quantitative du système immunitaire,
entraînant une susceptibilité accrue aux
infections. Plus de 300 maladies sont
décrites et des mutations répertoriées
dans quelques 180 gènes, et de très
nombreux mécanismes impliqués
(cf répartition des différents DIP).1,2 Avec
les techniques de séquençage génome
entier et exome entier le rythme des
publications s'est accéléré et l'on peut
prédire l'élucidation de centaines de DIP
dans les 10 ans à venir (JL Casanova).1,2
Leur meilleure définition à l'échelon
moléculaire permet aujourd’hui d’envisager,
pour un grand nombre, un conseil génétique
et un diagnostic prénatal. La prévalence
dans la population générale est assez
mal connue et en France on estime
qu’environ 150 enfants naissent chaque
22%
Le diagnostic des DIP
est une véritable urgence
car ces affections mettent
en jeu le pronostic
vital en raison
de la susceptibilité
aux infections ou
des manifestations
auto-immunes graves,
auxquelles elles exposent.
En outre, la prise en
charge a d’autant plus
de chance d’être efficace
qu’elle sera mise en place
précocement. C’est le cas
de la substitution par
immunoglobulines dans les anomalies de la fonction
humorale, de la greffe de moelle dans les déficits T
ou de l’antibiothérapie prophylactique. La correction
du défaut génétique par transfert de gène est même
désormais possible et en cours d’évaluation pour
un petit nombre d’entre eux.5
Avant d’illustrer les formes syndromiques de DIP*
qui constitueront l’objet de ce 1er cahier, quelques
« pistes » pour le diagnostic des DIP et des autres
erreurs innées de l’immunité seront brièvement
exposées.
55%
Déficits humoraux
5%
Déficits en lymphocytes T
Déficits en cellules phagocytaires
10%
Anomalies du complément
8%
année avec un DIP et
qu’environ 5000 patients,
en fa n ts et a dultes
vivraient avec un tel
déficit.3,4
Autres
* Cf. glossaire page 60
-3-
Répartition des différents
DIP (2011) :
Données de la Société
Européenne des Déficits
Immunitaires -ESIDhttp://www.esid.org/statistics.
php?sub=
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
1.1 Quand suspecter une anomalie
constitutionnelle de l'immunité ? (6,7)
(6,7)
C'est la récurrence et la précocité des
infections qui doivent interpeler le praticien,
surtout si ces infections revêtent un caractère
inhabituel, telles celles à pathogène
opportuniste [Aspergillus, Cytomegalovirus,
Pneumocystis jiroveci (ex carinii), Toxoplasma
gondii), un muguet récalcitrant malgré un
traitement bien conduit, une pneumopathie
interstitielle ou une infection grave par EBV
(Epstein-Barr Virus).
erte
Les signes cliniques d’al
1
Plus de 8 otites par an
4
Plus de 3 pneumonies
7
euse
Mycose cutanée ou muqu
récidivante ou chronique
2
3
5
6
Plus de 2 sinusites par an
ance
Ralentissement de la croiss
Le DIP peut passer au second plan derrière une
sémiologie qui « appartient » à une autre spécialité
pédiatrique : syndromes malformatifs, troubles
neurologiques, affections dermatologiques ou
osseuses. Ce sont les formes syndromiques
des déficits immunitaires.
Plus de 2 mois de traitement
antibiotique par an
8
Nécessité d’un traitement
antibiotique par voie IV
Certains de ces enfants peuvent développer une
néoplasie (gènes impliqués dans la régulation du cycle
cellulaire et dans la réparation des dommages
génotoxiques). Les hémopathies lymphoïdes et
les tumeurs solides concernent aussi l’adulte atteint
de Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV).
Les fièvres récurrentes héréditaires (FRH) sont des
maladies génétiques caractérisées par un syndrome
inflammatoire en l'absence de stigmate d'autoimmunité (absence d’auto-anticorps et de cellules T
antigène-spécifiques et sans déclenchement par
un antigène). Elles sont caractérisées par des accès
récurrents de durée variable, de douleurs abdominales
et/ou articulaires et des signes cutanés, et une sensibilité
très variable aux différentes thérapeutiques proposées.
Avec d'autres maladies chroniques inflammatoires
telles que la maladie de Crohn, les FRH constituent
le groupe des maladies baptisées «auto-inflammatoires».
9
2 infections sévères
dans l’année
Attention :
déficit
ent laisser penser à un
signes cliniques peuv
nt ainsi.
L’un ou l’autre de ces
soit systématiqueme
sans toutefois qu’il en
vous conseillons
immunitaire primitif,
nous
tif,
primi
e
déficit immunitair
En cas de suspicion de
e de compétences.
de consulter le centr
clinique
ostics devant une suspicion
Premiers examens diagn
10
connu dans la famille
De façon peut-être plus inattendue, les anomalies
de différenciation des lymphocytes B et T ainsi
que celles du complément rendent les patients
particulièrement susceptibles aux manifestations
auto-immunes (cytopénie autoimmune, vascularite),
même en l’absence d’infection. Elles prédominent
dans les syndromes de dysrégulation immunitaire
(IPEX, APECED et ALPS)*. Les défauts génétiques
de la cytotoxicité se révèlent par un syndrome
d’activation lymphohistiocytaire (lymphohistiocytoses,
DI associés à un albinisme).
IgA, IgM).
+ frottis.
immunoglobulines (IgG,
à interpréter selon l’âge)
• Dosage pondéral des
du taux de lymphocytes
le Sanguine (valeurs
• Numération Formu
euse.
ale et/ou post infecti
vaccin
post
G
s
gie
• Sérolo
unoglobuline
e des sous-classes d’imm
tion de réaliser un dosag
Il n’y a aucune indica
avant l’âge de 18 mois.
Remerciements à l’association IRIS
* IPEX : Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked ; APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy - Candidiasis - Ectodermal - Dystrophy ;
ALPS : Auto-immune Lymphoproliferative Syndrome (syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité)
-4-
L'interrogatoire de la famille et du carnet
de santé donnent des informations très
précieuses sur la généalogie familiale (cancers,
histoire familiale de décès dans la petite enfance,
parents apparentés, sexe des patients qui sont
éventuellement atteints). Quelles sont les
vaccinations réalisées (pour l’étude ultérieure
des sérologies post-vaccinales), le BCG a-t-il
été fait (vaccin vivant…) ? L’enfant a-t-il
présenté les maladies éruptives classiques
de la petite enfance (varicelle, mononucléose
infectieuse…) ?
Certains DIP peuvent se révéler très tardivement,
à l’adolescence ou chez l’adulte, sous des masques
divers (granulomes pulmonaires ou hépatospléniques,
cytopénies, lymphomes, infections sévères à HPV
(Human Polyomavirus), maladie «coeliaque-like»,
hyperplasie nodulaire lymphoïde digestive, dilatation
des bronches).8
Il faut distinguer la situation de « l'enfant
toujours malade », qui fréquente la crèche,
enchifrené, présentant certes des infections
répétées de la sphère ORL ou bronchopulmonaire mais toujours bénignes et plutôt
saisonnières. L'évaluation clinique est essentielle;
l'enfant est en forme, garde une courbe staturopondérale parfaitement normale : c'est en fait
« l'immaturité immunitaire », la disparition
normale des immunoglobulines maternelles
transmises de façon passive, le terrain allergique,
l’hypertrophie des végétations adénoïdes,
le reflux gastro-œsophagien qui sous-tendent
cette situation (observation page suivante).
Les prises en charge diagnostique et thérapeutique des DIP sont coordonnées par un
réseau spécialisé de médecins cliniciens (pédiatrie et adultes) et de biologistes. Ce réseau
est coordonné par le Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires (CEREDIH)
et un comité scientifique national. Le CEREDIH propose des consultations d’experts
cliniques, des explorations immunologiques et des examens génétiques (à visée
diagnostique ou à la suite d’un conseil génétique) et collige l’ensemble des observations
sur le territoire national pour l’étude de l’épidémiologie des DIP. http://www.ceredih.fr/
-5-
Quand suspecter une anomalie constitutionnelle de l'immunité ?
Introduction
à l’étude
des DIP
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
Exemple d’observation
Très beau petit garçon âgé de 8 mois, bien dodu, adressé en
consultation pour de nombreuses infections annotées régulièrement
sur le carnet de santé. L’examen clinique est rigoureusement
normal. La courbe staturo-pondérale est irréprochable. Ces infections
récurrentes sont relativement bénignes, n’ayant jamais entraîné
une hospitalisation et n’ayant aucune conséquence sur sa trophicité.
Le dosage pondéral des immunoglobulines montre une
hypogammaglobulinémie IgG = 2 g/l ; IgA = 0,10 g/l ; IgM = 0,35 g/l
portant sur essentiellement les IgG. Les IgA sont présentes, les IgM
sont normales pour son âge. Les anticorps anti-tétaniques sont
présents à un titre protecteur. Le chiffre de lymphocytes est normal.
Le terrain allergique avec une suspicion d’allergie aux protéines du lait de vache et une authentique
allergie dans la famille, au moins chez une grand-mère, jouent sûrement un rôle délétère. Il n’y
a aucune prise en charge spécifique et ces constatations permettent de rassurer les parents sans
régler le problème pour autant. On peut aussi discuter l’ablation des végétations avec l’ORL.
Cette « hypogammaglobulinémie physiologique » devrait en fait se corriger dans les mois
(ou années…) qui suivent.
L’association IRIS représente en France les patients atteints d’un déficit immunitaire primitif.
Les objectifs d’IRIS :
• Développer l’information sur les déficits immunitaires primitifs et leurs traitements,
les circuits de prise de prise en charge et l’état de la recherche améliorer le diagnostic.
• Soutenir les patients et leurs familles, vaincre l’isolement, permettre des échanges,
organiser des spectacles et animations pour soutenir les enfants durant l’hospitalisation
(Soutien de LFB BIOMEDICAMENTS), représenter les patients auprès des pouvoirs publics,
laboratoires pharmaceutiques sur les questions sociales et de santé.
• Encourager la recherche et l’information des médecins.
Contact : e-mail : [email protected] ; tél : 03 29 83 48 34 ; site : http://www.associationiris.org
-6-
1.2 Comment affirmer simplement
l’existence d'un DIP ?(9,10)
(9,10)
Les données de l'examen clinique comme la nature des problèmes infectieux (diarrhée chronique,
pneumopathie, abcès contenant du pus, ou lésions purement nécrotiques), la présence ou non
de ganglions, l’hypertrophie des amygdales, l’existence d’une fièvre ou non, un syndrome dysmorphique,
une génodermatose, etc. sont complétées par une série d’analyses.
1.2.1 Les examens à pratiquer en première intention
쐌 Numération Formule Sanguine (NFS) avec nombre des leucocytes, des polynucléaires,
des lymphocytes, examen du frottis sanguin et détermination de la taille des plaquettes. Chez le jeune
enfant, la lymphocytose doit être interprétée en fonction de l'âge du fait de l'hyperlymphocytose
« physiologique ». Une lymphopénie orientera vers un déficit de l'immunité cellulaire (déficit T).
La présence de corps de Jolly oriente vers une asplénie à confirmer par l’échographie. Des images
d’hémophagocytose ou de lysosomes géants sur le frottis médullaire sont observées dans les défauts
génétiques de la cytotoxicité.
Granulations intracytoplasmiques
(maladie de Chediak Higashi)
Corps de Jolly
Image d’hémophagocytose
(microscopie optique)
Lymphohistiocytose
쐌 Dosage des immunoglobulines G, A et M (en fonction de l'âge) peu interprétables avant l'âge
de 3 mois.
-7-
Comment affirmer simplement l’existence d'un DIP ?
Introduction
à l’étude
des DIP
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
쐌 Titre des anticorps vaccinaux éventuellement après un rappel vaccinal [les anticorps anti-tétaniques
et anti-diphtériques sont de classe IgG1 dirigés contre des protéines (réponse T-dépendante),
les anticorps anti-pneumococciques (après vaccin 23-valent non conjugué) et anti-méningococciques A
et C (vaccin méningocoque A et C polyosidique) sont des IgG2 anti-polysaccharides (PS)
(réponse T-indépendante). Leur absence identifie les enfants qui ont un défaut spécifique de production
d’anticorps anti-PS, les taux sériques d’IgGAM sont normaux ainsi que les sous-classes. Ils présentent
alors des infections invasives à Streptococcus pneumoniae récurrentes.
쐌 Les allo-hémagglutinines naturelles de groupe sanguin sont d’isotype IgM pour les enfants de groupe
A, B et O. Elles ne sont pas évaluables avant l'âge de deux ans.
쐌 L'étude des sérologies après une infection prouvée (varicelle, pneumocoque, Herpès) permet aussi
d'apprécier les capacités de production des anticorps spécifiques.
쐌 L'ensemble des sérologies doit être interprété avec prudence dans les six premiers mois de la vie
en raison de la persistance des immunoglobulines maternelles.
쐌 Le dosage des sous-classes d’IgG (non interprétable avant 18 mois) si le taux de base est normal
et si l’enfant présente un tableau évocateur de déficit immunitaire humoral (bronchectasie, bactéries
encapsulées) ou un déficit en IgA. Un déficit en sous-classe peut s’associer à un DIP complexe (tel
qu’une ataxie-télangiectasie).
쐌 La recherche d’une cytopénie auto-immune (test de Coombs érythrocytaire notamment).
쐌 Radiographie du thorax (voit-on l’ombre du thymus ? existe-t-il une pneumopathie interstitielle ?)
A gauche, radiographie de thorax normal : le thymus est bien visible (flèches). A droite : déficit immunitaire combiné
sévère (défaut de Jak3) : le thymus n’est pas visible ce qui est confirmé par l’échographie.
쐌 In vivo, tests d'hypersensibilité retardée : intradermoréaction à la tuberculine (si l’enfant a été vacciné
par le Bacille de Calmette et Guérin (BCG)), Intradermoréactions (IDR) à la candidine, à la phytohémagglutinine
(PHA) sont devenues désuètes.
La très large majorité des DI « classiques » est vite éliminée sur la normalité
de ce bilan très simple, surtout si l’enfant est « irréprochable » sur le plan
de sa croissance pondérale et son examen clinique et en regard de la bénignité
des infections, très souvent ORL (comme dans l’exemple 1).
-8-
Orienté par la clinique, après un éventuel avis auprès d’un médecin immunologiste, le praticien
peut aussi demander :
쐌 Un phénotypage lymphocytaire (étude des sous-populations lymphocytaires T, B, NK en
cytométrie de flux (CMF), à interpréter en valeur absolue et selon l'âge de l’enfant) en fonction
de la gravité de la situation clinique présentée. La molécule CD3 est exprimée par les lymphocytes
T qui se répartissent en deux sous-populations : CD4 + et CD8 +. Les molécules CD19 et CD20
sont spécifiques des lymphocytes B. Les cellules Natural Killer (NK) expriment les molécules CD56
et CD16. La numération des lymphocytes T, des sous-populations lymphocytaires T, des
lymphocytes B et NK doit être interprétée en valeur absolue et selon l’âge du patient 11
(voir tableaux en annexes). Elle est complétée par l’étude de populations T particulières, naïves et
mémoires, en fonction du tableau présenté, notamment lorsque l’on suspecte un déficit immunitaire
cellulaire avec lymphocytes T présents : syndrome d’Omenn et syndrome de Di George. De même,
le phénotype B sera complété par l’étude des populations B naïves : CD27-IgM+D+ et des B
mémoires : CD27+IgM- dans certains DIP humoraux. L’étude de la fonction des LT est évaluée
par les réponses prolifératives in vitro (« tests de transformation lymphoblastique »), réalisable
dans quelques laboratoires.
쐌 Un dosage du complément hémolytique, le CH50 (confirmé par le dosage spécifique des
différents composants) devant des infections répétées à germes encapsulés, surtout du genre
Neisseria. La voie alterne du complément étudiée par le dosage de « l'Alternative Pathway »
(AP50) est, en cas d'anomalie, complétée par le dosage des différents composés (notamment
pour le déficit en properdine lié à l’X, non exploré par le « CH50 »).
Détermination de l’activité anti-complémentaire
Voie classique
CH 100/50
Voie lectine
CH 100/50, MBL*
Voie alterne
AH 100/50
C1
C4
C2
C2
C4
C3b
B
D
C1 INHIBITEUR
C4a
Bd
P
C3
H, I
C3a C3d
C5a
C5
C6
C7
C8
C9
sC5b-9
C5b-9
Complexe d’attaque membranaire
* MBL : mannose binding lectine
-9-
Les infections invasives récidivantes
à méningocoque doivent faire évoquer
un déficit en composé terminal du
complément (C5-C9). Un déficit en C3
se révèle par des infections sévères
à bactéries encapsulées. Les défauts
de protéines régulatrices (H, I, MCP)
sont associés aux syndromes urémiques
et hémolytiques atypiques. Les défauts
des composés « précoces » C1, C2, C4
constituent des facteurs de risque
génétique du lupus systémique.
Comment affirmer simplement l’existence d'un DIP ?
Introduction
à l’étude
des DIP
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
쐌 Un test au nitrobleu de tétrazolium, ou « test au nbt », pour explorer l’explosion oxydative du
polynucléaire.
La réduction du NBT visible en microscopie optique (MO) colore les polynucléaires (PN) en bleu noir (A), en (B) patient
atteint de granulomatose septique chronique, une maladie enzymatique des PN incapables de fabriquer les radicaux
oxydants bactéricides et donc de réduire le nitrobleu.
A
B
Remerciements : Marie-José Stasia - Grenoble
D’autres tests explorent la capacité de bactéricidie, telle que la chimioluminescence qui mesure l’émission
d’énergie lumineuse émise par l’explosion oxydative des phagocytes, grâce à un compteur à scintillation
ou plus récemment la cytométrie de flux DHR qui étudie l’activité de la NADPH oxidase (après activation,
la dihydrorhodamine 123 se transforme en un composé fluorescent).12
L’analyse d’un cheveu en microscopie optique entre lame et lamelle peut s’avérer très utile quand
on suspecte un défaut génétique de la cytotoxicité ou un syndrome de Netherton (voir plus loin). C’est
un examen très simple.
Dépigmentation des phanères et des sourcils
(maladie de Griscelli type 2)
Maladie de Griscelli : répartition anormale
de la mélanine dans la tige pilaire
Chez un enfant qui a présenté une infection sévère, « insolite », la normalité
de l’ensemble des explorations immunologiques ci-dessus doit inciter
à rechercher un défaut génétique de l’immunité innée.
- 10 -
1.2.2 Grands tableaux cliniques et examens de première intention
Axes diagnostiques
Examens utiles
Hypothèses diagnostiques
Anomalies génétiques de la cytotoxicité
• Syndrome d’activation
lymphohistiocytaire
• ± Trouble de la pigmentation
• Expression de la perforine
et recherche des mutations dans
les autres gènes de la cytotoxicité
• Etude des cheveux en microscopie
optique
• Frottis sanguin (recherche
de lysosomes géants)
• Charge virale EBV
• Sous-populations NKT/ recherche
des mutations dans les gènes XLP1
et 2 et ITK
• Lymphohistiocytoses familiales
• Albinisme partiel et déficit
immunitaire (maladie de Griscelli,
maladie de Chédiak Higashi)
• Maladie de Purtilo
exemple : lymphohistiocytose familiale
(défaut de perforine)
Déficits des cellules phagocytaires
• Infections à Aspergillus spp.
• Infections bactériennes invasives
• Numération des polynucléaires
• Etudes fonctionnelles (NBT,
chimioluminescence, DHR)
• Expression des molécules
d’adhésion en CMF
• Neutropénies congénitales
• Granulomatoses septiques
chroniques
• Déficit d’expression des molécules
d’adhésion
exemple : omphalite révélant un déficit
en protéine d’adhésion leucocytaire
- 11 -
Comment affirmer simplement l’existence d'un DIP ?
Introduction
à l’étude
des DIP
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
Axes diagnostiques
Examens utiles
Hypothèses diagnostiques
Déficits du complément et asplénie
• Infections récurrentes à germes
encapsulés (Haemophilus,
S. pneumoniae, Neisseria)
• Dosage du CH50
• Dosage de l’« alternative pathway »
(AP50)
• Déficits des différents composés
du complément précisés par
des dosages spécifiques
Echographie de la rate
Corps de Jolly sur le frottis
• Asplénie
exemple : infection invasive à pneumocoque
et asplénie
Déficits humoraux
• Sinusites
• Bronchectasies
• Otites à répétition
• Infections invasives à bactéries
à multiplication extracellulaire
• Infections digestives
à enterobactéries et G. intestinalis
• Encéphalites à Enterovirus
• Dosage des immunoglobulines
sériques
• Numération des lymphocytes B
dans le sang périphérique
• Dosage des sous-classes
d'immunoglobulines après l'âge
de 18 mois
• IgM sériques normales ou élevées
contrastant avec IgG et IgA
effondrées
• Agammaglobulinémie de Bruton liée
à l’X et formes autosomales
récessives
• Déficits dissociés en
immunoglobulines : le plus fréquent
= déficit en IgG2 et IgG4
• Syndromes « hyper IgM » liés
à une anomalie de la commutation
isotypique
Dans tous les cas :
• Étude des sérologies vaccinales après
vaccination et des sérologies après
infections certaines, à interpréter
avec prudence avant l'âge de 6 mois
(persistance des immunoglobulines
maternelles)
exemple : sinusite à répétition, bronchectasies
révélant une agammaglobulinémie
- 12 -
Axes diagnostiques
Examens utiles
Hypothèses diagnostiques
Déficits de l’immunité cellulaire T
• Infections virales
• Diarrhée sévère
• Précocité des infections
• Mauvaise courbe pondérale
• Pneumocystose
• Numération lymphocytaire
et phénotypage des lymphocytes
du sang périphérique
• Étude fonctionnelle des
lymphocytes T : réponses
prolifératives in vitro avec mitogènes
et antigènes spécifiques notamment
vaccinaux
Anomalie de la différenciation
lymphocytaire T :
• Déficits immunitaires combinés
sévères (DICS)
Selon les symptômes associés :
Déficits immunitaires T sans
anomalies de la différenciation :
• Syndrome de Wiskott Aldrich
• Déficit de l’expression des molécules
d'histocompatibilité de classe II
• Syndrome de Di George
• Ataxie-télangiectasie
• Recherche d'une auto-immunité
• Expression des molécules
d'histocompatibilité
• FISH*
• Caryotype
exemple : déficit immunitaire combiné sévère révélé
par une varicelle sévère (défaut en chaîne
gamma commune)
!
A côté des déficits immunitaires « classiques », un certain nombre de formes très sévères
de maladies infectieuses de l'enfant (et de l’adulte), telles que les infections à germe
encapsulé (défaut en IRAK4/MyD88**), les encéphalites herpétiques, les infections
à mycobactéries environnementales (cf page 42) révèlent certains défauts génétiques
(et notamment de l’immunité innée) : ces enfants ont la particularité d’être vulnérables
à un spectre étroit de microorganismes. L’exploration de ces patients est complexe
et ne peut être confiée qu’à un nombre restreint de laboratoires de recherche.
Les méthodes de séquençage haut débit permettent de séquencer en quelques jours
plusieurs gigabases d'ADN et d'identifier ainsi très rapidement de 'nouveaux' DIP dans
des tableaux d' infections insolites.
* FISH : Hybridation in situ en fluorescence
** Cf. glossaire page 60
- 13 -
Comment affirmer simplement l’existence d'un DIP ?
Introduction
à l’étude
des DIP
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
les déficits
syndromiques
Certains Déficits Primitifs ont une présentation originale qui « appartient »
à une autre spécialité pédiatrique : le DI est alors relégué au second plan
ou d'installation tardive, masqué par un tableau clinique caractéristique :
troubles de la marche (ataxie-télangiectasie), thrombopénie/autoimmunité (syndrome de Wiskott-Aldrich), cardiopathie/ hypocalcémie
néonatale (anomalie de Di George), eczéma, abcès froids (syndromes
Hyper IgE), nanisme avec chondrodystrophie (cartilage hair hypoplasia)
pour ne citer que les principaux.
2.1 L'anomalie de Di George (OMIM # 192430)
L’anomalie de Di George (ADG) : une aberration de programme
du développement des 3e et 4e arcs branchiaux par aneuploïdie
segmentaire.
L’anomalie de Di George est caractérisée par une anomalie de migration des cellules des crêtes neurales
vers les 3ème et 4ème poches branchiales avec une absence de développement du thymus conduisant
très exceptionnellement à une alymphocytose T, associée ou non à des malformations cardiaques
cono-troncales (hypoplasie de l'arc aortique, défauts septaux), à une absence des parathyroïdes
(hypocalcémie néonatale) et à des anomalies faciales (fente palatine, troubles fonctionnels du carrefour
oropharyngé). (Revue dans 13)
- 14 -
Les enfants ont habituellement une morphologie
faciale assez caractéristique avec un hypertélorisme,
des oreilles assez larges, implantées bas, une
diminution de la formation de l'hélix, un philtrum
court. (Voir figures). En fait, la plupart des patients
ont un déficit immunitaire relativement modéré
et ne développent jamais d'infections opportunistes
mettant en jeu le pronostic vital. Les infections
virales sont souvent fréquentes et prolongées
notamment sinusites et otites : ce sont plutôt
les anomalies anatomiques du palais qui
conduisent à une fréquence élevée des infections.
Certains enfants ont une diminution de capacité
Phénotype clinique
(cf explications dans le texte)
à répondre aux antigènes polysaccharidiques.
Comme dans d'autres déficits immunitaires
cellulaires, il existe une augmentation du risque
de maladies auto-immunes (thrombopénie autoimmune, arthrites inflammatoires, maladie
cœliaque) et une susceptibilité à développer un
syndrome lymphoprolifératif lié à l’EBV. Le défaut
lymphocytaire T résulte d'une masse thymique
insuffisante mais la persistance de résidus thymiques
dans des endroits tels que la langue, la thyroïde,
et même l'oreille moyenne peut sans doute
permettre une fonction lymphocytaire T
compétente.
Micro-délétion interstitielle 22q11
Le locus correspondant à la région d’intérêt
est en rouge. Le vert correspond à la sonde
contrôle en 22qter.
(Remerciements : Dr R TOURAINE,
Laboratoire de Génétique. Hôpital NORD.
CHU Saint-Etienne).
ADG : le thymus n’est pas visible et
la silhouette cardiaque est typique
d’une tétralogie de Fallot
- 15 -
L'anomalie de Di George
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Il existe beaucoup de similitudes cliniques entre l’anomalie de Di George,
le syndrome vélocardiofacial et les anomalies cono-troncales, d'où parfois
l’acronyme CATCH 22 pour désigner cette pathologie de gènes de contiguïté :
anomalies cardiaques, faciès anormal, hypoplasie thymique, fente palatine
(cleft) et hypocalcémie ; ces syndromes cliniques proches sont associés
habituellement à une délétion hémizygote de la bande 22q11.2 (voir plus
loin). Certains enfants ont la délétion et ne rentrent pas dans un cadre
syndromique bien précis tandis que d'autres ont le syndrome décrit par
Di George mais n'ont pas la délétion.14,18
Bases génétiques du phénotype15
La délétion 22q11.2 à l’état haploïde est associée
à la majorité des anomalies de Di George.
Elle résulte d’un évènement méïotique de
recombinaison liée à la présence d’éléments
de répétition recombinogènes (duplicons*) dans
une région génétique, de fait instable. Elle fait
de l’ADG une pathologie de gènes de contiguïté
et dans la bande 22 q11, il y a plus de 35 gènes.
Il existe une très grande hétérogénéité de la
présentation clinique, avec l'intervention de
nombreux gènes modificateurs encore inconnus.
C’est une situation d’haplo-insuffisance du gène
TBX1 qui constitue le déterminant majeur
des anomalies cardiaques, thymiques et
des parathyroïdes comme l’a montré une série
de mutations conditionnelles chez la souris.
Le retard mental, les problèmes psychiatriques,
squelettiques et rénaux sont fréquents. TBX1 est
exprimé dans le cerveau et le sclérotome impliqué
dans la différenciation de certaines structures de
la colonne vertébrale. Le phénotype Di George
peut être aussi observé chez les enfants présentant
une fœtopathie induite par des tératogènes
et notamment les rétinoïdes [l'acide rétinoïque
est un répresseur de l'expression de TBX1]
ou un diabète maternel. La fréquence de la microdélétion 22 q11.2 est de 1/3000 naissances.13,14
* Cf. glossaire page 60
- 16 -
Prise en charge
Le souvent, les enfants atteints d’une ADG ont
un taux de lymphocytes T modérément abaissé,
avec un pronostic immunitaire excellent à long
terme. Un petit nombre ont des anomalies
humorales : réduction quantitative des IgA,
hypogammaglobulinémie, altération de la
réponse vaccinale. L’antibioprophylaxie contre
le Pneumocystis est indiquée en cas de
lymphopénie marquée pendant la première
année. Un phénotypage lymphocytaire T (CD3,4,8)
sera complété par l’étude des populations T
CD4 naïves et mémoires respectivement,
CD31+CD45RA+RO-CD4+ et CD45RA-RO+CD4+,
des réponses prolifératives aux antigènes
et aux mitogènes, et un dosage pondéral
des immunoglobulines. Les Di George complets
avec alymphocytose T persistante et absence
de réponse proliférative doivent être référés dans
un Centre spécialisé pour discuter leur prise
en charge et notamment une greffe de tissu
thymique, ce sont de véritables déficits immunitaires
combinés sévères.16 En dehors des problèmes
infectieux, les enfants justifient d’une prise
en charge multidisciplinaire (cardiopathie, troubles
du langage, retard cognitif).
Le diagnostic
L’anomalie de Di George repose sur l’association
de 2 (ou 3) signes cliniques parmi les suivants : déficit
cellulaire ± hypoplasie thymique, hypocalcémie
± hypoparathyroïdie, malformation cardiaque
cono-troncale.
Le diagnostic des formes délétionnelles repose
sur la mise en évidence de la délétion en
cytogénétique de haute résolution, remplacée
par l'étude en fluorescence des chromosomes
métaphasiques avec la sonde commercialisée
Tuple1 (« FISH** ») et la technique de MLPA***
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
pour les plus petites délétions. (Voir page 20)
La majorité des délétions 22q11 sont des
événements sporadiques qui ne surviennent que
chez les individus atteints. L'incidence des cas
familiaux est environ de 10 %.17 Il est important
d'examiner les parents d'un enfant atteint à la
recherche d’une anomalie dysmorphique subtile,
une voix nasonnée, un déficit cognitif. Les parents
qui présentent la micro-délétion interstitielle
peuvent bénéficier alors d'un conseil génétique
et d’un diagnostic prénatal ; il est impossible
de prédire le phénotype de l’enfant à naître s’il
(ou elle) est porteur. Il n'y a pas de corrélation
entre la taille de la délétion interstitielle sur
le chromosome 22 et la pénétrance et la sévérité
du phénotype clinique. La variabilité intra-familiale
est significative et le phénotype parental n'est
pas prédictif du tableau observé chez l'enfant.
La surveillance échographique pendant la grossesse
est de mise, à la recherche d'une fente palatine,
d'anomalie rénale ou d'une malformation cardiaque.
Le conseil génétique est particulièrement difficile
chez les enfants qui présentent une forme non
délétionnelle. Une minorité d'enfants présentant
le syndrome peut avoir d'autres anomalies que
la microdélétion 22q11.18
** FISH : Hybridation in situ en fluorescence
*** Cf. glossaire page 60
- 17 -
L'anomalie de Di George
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Observation clinique
Cette fillette d’origine marocaine est la 4ème d'une fratrie de six et les parents ne sont pas apparentés.
C’est à l’âge de 12 mois que l’on porte le diagnostic de maladie cœliaque après une diarrhée
de « retour » avec les examens suivants : Protéines : 45 g/l ; Ca : 2,09 mmol/l ; Fe : 4 µmol/l ; GB :
23,5 G/l dont 45 % lymphocytes ; IgA indosable ; IgG et IgM dans des valeurs normales pour
l’âge. IgG anti-gliadine +ve ; anti-endomysium +ve. La biopsie digestive montre une atrophie
villositaire complète et les mesures diététiques ad hoc restaurent une vitesse de croissance
satisfaisante avec prise de 2,5 kg en six mois. La compliance au régime reste très imparfaite dans
les 3 premières années avec la persistance des auto-Ac, une hyposidérémie et une hypocalcémie.
Elle présente à + 3 A une convulsion fébrile ; une bactériémie à méningocoque W. 135 sans
méningite est documentée. La suite de son histoire sera émaillée de nombreuses poussées
d’otorrhée chronique avec vaste perforation tympanique bilatérale entraînant une surdité
de perception, un retard de langage qui bénéficiera un temps d’un appareil de conduction osseuse
et d’un soutien orthophonique. A 5 ans, le régime est parfaitement suivi, le statut du fer est
normal ainsi que l’ionogramme sanguin. Elle présentera une fièvre typhoïde non compliquée
durant des vacances au Maroc.
Elle est hospitalisée à l’âge de 7 ans pour une pâleur, une asthénie considérable, des sueurs et une
fièvre à 40°C. La rate est très « tumorale », il existe de très nombreuses adénopathies pathologiques
dans les creux axillaires et dans les plis inguinaux. On retrouve les éléments suivants GB : 3,8 G/l ;
PN : 1,198 G/l ; Ly 2,3 G/l ; plaquettes : 119 G/l ; Hb : 9,6 g/dl ; VGM : 67µ3 ; CRP : 31 mg/l ; LDH :
2X ; Fe 2 µmol/l ; IgA indosable ; IgG : 8,3 g/l ; IgM : 15 g/l ; I : 2,3 g/l ; Na : 135 mmol/l ; Protides :
69 g/l ; Ca : 2,09 mmol/l ; transaminases : 36/30 U/l ; triglycérides : 2,3 g/l. Sérologie EBV :
VCA 320, EBNA-f. Charge virale EB : 2000 cp/ml ; CD3 : 790 /µl ; CD4 : 348/µl ; CD8 : 397/µl.
Quel diagnostic portez-vous initialement ?
Il s’agit très probablement d’une mononucléose infectieuse (MNI) comme en témoigne
la positivité des Ac anti-VCA et la charge virale EBV. Cette MNI est inhabituelle par l’existence
d’un syndrome lymphoprolifératif (SLP) et une hypergammaglobulinémie d’isotype IgM
particulièrement marquée. Les cytopénies, le fibrinogène peu élevé dans le contexte plaidaient
pour un syndrome d’activation lymphohistiocytaire associé, mais le frottis médullaire ne montrait
pas, en l’occurrence, d’images d’hémophagocytose. La biopsie ganglionnaire objectivait
une « simple » hyperplasie lymphoïde sans anomalie de l’architecture. Le caryotype médullaire
et ganglionnaire ne montrait pas de maladie clonale.
- 18 -
L’importance des symptômes a conduit à la prescription d’une corticothérapie et l’évolution
a été tout à fait simple. La baisse progressive des stéroïdes a précipité deux épisodes de « rechute »
à 3 mois et 6 mois, la reprise d’une corticothérapie minimale induisant très facilement une rémission.
L’enfant restait en excellent état général.
L’enfant a été initialement suivie en CAMSP (Centre d’Action Médico-Sociale Précoce) puis accueillie
en IME (Institut Médico-Educatif). La sérologie EBV persistait inchangée, déséquilibrée avec
l’absence d’Ac anti-EBNA. La CV EBV demeurera ensuite nulle. Le phénotypage lymphocytaire
à + 9A montre CD3 : 2362/µl ; CD4 : 999/µl ; CD8 : 1083/µl ; les Ac vaccinaux sont à un titre protecteur.
A 11 ans, elle présente à nouveau un épisode de SLP très fébrile qui conduit à une hospitalisation.
Les examens paracliniques montrent GB : 2,52 G/l ; PN : 1,21 G/l ; L : 0,93 G/l ; Hb : 12 g/dl ;
Plaquettes : 49 G/l ; I : 2,4g/l ; Na : 138 mmol/l ; Créatinine : 56 µmol/l ; Ca : 1,56 mmol/l ;
Triglycérides : 0,95 g/l ; IgA : 0,05 g/l ; IgG : 16 g/l ; IgM : 0,64 g/l ; LCR : normal ; myélogramme :
quelques images d’hémophagocytose. CV EBV nulle ; Ac anti-EBNA négatifs. L’échographie montre
une rate micronodulaire.
La sérologie EBV reste déséquilibrée et l’évolution est scandée par des
poussées de syndrome lymphoprolifératif B, très corticosensibles. Cette
situation suggère un déficit de l’immunité cellulaire. Quelle anomalie
marquée dans la biologie de routine est la clé de cette énigme diagnostique ?
Aorte déroulée à droite
(confirmée par l’échographie cardiaque).
Aspect micronodulaire du parenchyme splénique.
- 19 -
L'anomalie de Di George
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Réponse
L’hypocalcémie est nettement marquée et n’est pas expliquée par le syndrome lymphoprolifératif
récurrent. Les problèmes ORL à répétition, le retard intellectuel modéré, l’auto-immunité,
tous les éléments sont réunis pour suspecter une anomalie de Di George. Le dosage immunologique
de la parathormone a montré une hypoparathyroïdie latente, l’aorte est déroulée à droite
sur le cliché de face. L’étude de la FISH avec la sonde tuple a montré la micro-délétion interstitielle
confirmée par la PCR* multiplexe.
MLPA ou multiplex ligation-dependent probe amplification**
MLPA VCF 090355.809_090623102S
Normal
MLPA VCF 090057.A09_0906231020
Del B-D
MLPA VCF 090593.A05_090522119G
Del classique
150
200
250
300
TBX
350
400
450
TBX
Remerciements. Renaud Touraine. CHU St-Etienne
L’association maladie cœliaque et anomalie de Di George est-elle fortuite ?
Non bien sûr. Comme pour d’autres déficits cellulaires, l’auto-immunité et la susceptibilité
à développer des infections sont deux aspects complémentaires des DIP. Les autres manifestations
auto-immunes classiques dans cette affection sont des cytopénies, des arthrites inflammatoires,
des endocrinopathies (Basedow), un vitiligo et des maladies inflammatoires du tube digestif.19,20
* PCR : PolyChain Reaction
** Cf. glossaire page 60
- 20 -
Les mécanismes impliqués dans les manifestations auto-immunes et les syndromes lymphoprolifératifs
des DG « partiels » sont peu clairs. Ces formes appartiennent au groupe des Di George dits à « haut
risque » caractérisés par une réduction quantitative des cellules naïves (CD31+) CD45RA+ROCD4+ qui sont virtuellement absentes chez la fillette (voir ci-dessous les données de CMF
(Cytométrie en Flux), A et B , l’enfant, C le témoin normal) et des cellules cytotoxiques, On peut
suggérer que l’altération du répertoire T, le faible niveau de TRECS* (T cell Receptor Excision Circles)
et la perte de l’immunosurveillance secondaire à l’altération de la physiologie thymique puissent
expliquer de telles complications. La perte de lymphocytes T secondaire à un chylothorax
post-opératoire peut aggraver la déplétion lymphocytaire.21
Données de CMF (explications dans le texte)
A
B
C
Le déficit immunitaire des Di George «partiels» est modéré contrastant avec les Di George «complets»
exceptionnels qui sont d’authentiques déficits immunitaires combinés sévères. On observe
habituellement au cours du temps une amélioration de la numération des lymphocytes T par une
expansion « post-thymique » du pool des LT. L’immunophénotypage T « de base » peut être
« normal », les réponses prolifératives sont normales, ainsi que la fonction humorale en termes
d’anticorps post-vaccinaux comme observé chez cette enfant.
Liens utiles :
Recommandations pour la surveillance immunitaire
des patients atteints d'un syndrome de Di George.
www.ceredih.fr/documents/Recos_DiGeorge_v3.pdf
* Cf. glossaire page 60
- 21 -
L'anomalie de Di George
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
2.2 Cartilage-hair hypoplasia (CHH) (OMIM # 250250)
Verrues planes chez un patient
de 14 ans, présentant un CHH.
Remarquer la brièveté des phalanges
Plaques violacées sur les coudes (granulomes)
Phénotype clinique
Cheveux fins
et clairs,
sourcils épars
Pectus excavatum, élargissement des côtes
Arcuature des tibias, Membres courts,
Mains potelées, brachyphalangie
Hyperlaxité
Limitation de l’extension des coudes
Pieds plats, varus de l’arrière-pied
Maladie de Hirschsprung
- 22 -
Le CHH : un défaut génétique de la biogenèse des ribosomes22
Le nucléole est le site de transcription des ARN ribosomaux (ARNr), leur processing et leur assemblage.
Les cellules de mammifères contiennent 5 à 10 millions de ribosomes qui doivent être synthétisés
chaque fois que la cellule se divise. Le nucléole est ainsi une usine de production ribosomale,
pour remplir des besoins très importants pour la production efficace des ARNr et l'assemblage
des différentes sous-unités ribosomales.
L'assemblage des différentes sous-unités ribosomales
ADNr
Noyau
Nucléole
Pré-ARNr
5S ARNr
Protéines
ribosomales
Particules
préribosomales
Pré-18S
28S
5,8S
5S
28S
5,8S
5S
18S
Cytoplasme
Sous-unité 40S
Sous-unité 60S
Nucléole (n) en ME (microscopie électronique)
n
Les protéines ribosomales sont exportées du
cytoplasme vers le noyau puis commencent à
se rassembler sur l'ARNr précurseur avant sa
maturation par clivage. Au fur et à mesure du
processing de ce pré ARN-r, d'autres protéines
ribosomales, et l'ARN r 5S synthétisés ailleurs
dans le noyau, s'assemblent pour constituer les
particules pré-ribosomales. Les dernières étapes de
la maturation vont suivre l'exportation des particules
dans le cytoplasme pour produire les 2 sous-unités
40S et 60S des ribosomes eucaryotes (schéma).
- 23 -
Cartilage-hair hypoplasia
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Le clivage du pré-ARNr nécessite l'action de protéines
et d'un grand nombre d'ARN nucléolaires
(« snoRNAs » : small nucleolar RNA) qui sont
complexés pour former des snoRNP, «à la manière»
des snRNP du splicéosome impliqués dans
la maturation des ARN messagers. Certaines de ces
particules sont responsables du clivage du précurseur
commun. D'autres guident la modification
des bases, la méthylation de certains résidus riboses,
la formation des pseudouridines par exemple.
Trois syndromes sont associés à des défauts
génétiques de la biogenèse des ribosomes :
le cartilage-hair hypoplasia (CHH), l’érythroblastopénie
de Blackfan-Diamond et le syndrome de Schwachman
qui sera abordé plus tard avec les neutropénies
constitutionnelles.
Le CHH : un DIP très variable associé à une chondrodysplasie
métaphysaire
Le CHH associe une dysplasie métaphysaire
responsable d'une insuffisance staturale avec
membres courts, un déficit immunitaire T + B très
variable et des anomalies très particulières des
cheveux. Cette maladie génétique se transmet
sur un mode autosomique récessif et a été d’abord
rapportée dans la population Amish de Pennsylvanie
par Victor Mc Kusick en 1965.23
Le diagnostic anténatal peut être suspecté sur
des données échographiques (raccourcissement
des fémurs à partir de 17 semaines). Le poids
de naissance est normal mais les membres sont
courts. Dans la petite enfance, en observe des plis
cutanés excessifs dans le cou ou dans les extrémités.
L’insuffisance staturale est due à un raccourcissement
dysharmonieux des extrémités. Les mains sont
petites, épaisses avec des ongles courts. Les
articulations sont laxes. Les cheveux et les sourcils
sont blancs ou jaunes, épars et fins. L’alopécie est
parfois marquée. Sur les radiographies, les centres
d'ossification sont normaux, mais il existe des zones
de sclérose irrégulière avec des zones kystiques,
des métaphyses élargies, rappelant le rachitisme
ou un déficit en adénosine déaminase.
une augmentation de l'incidence des cancers
lymphoïdes.24
Le déficit immunitaire qui concerne essentiellement
le compartiment T est très hétérogène. La plupart
des patients ont une susceptibilité assez limitée
aux infections et mènent une vie normale. D'autres
peuvent présenter un véritable tableau de déficit
immunitaire combiné sévère (parfois même sous
la forme d’un syndrome d’Omenn) avec une
sensibilité très importante aux infections qui font
indiquer une greffe de MO (moelle osseuse). Celleci ne corrige pas les symptômes osseux.25
On observe habituellement une lymphopénie T
(parfois une lymphopénie CD8 isolée) et une
diminution des réponses prolifératives. On décrit
aussi un déficit quantitatif en IgA et en sous-classes
d’IgG chez certains patients. L'altération de l’immunité
cellulaire entraîne des risques de varicelle sévère,
classique dans ce DIP. L'altération de la fonction
humorale chez certains patients contribue
à la fréquence des infections ORL et respiratoires.
Certains peuvent présenter des manifestations
auto-immunes telles qu'une anémie hémolytique
auto-immune, une neutropénie ou une hyperthyroïdie.
Les patients présentent d’autres problèmes : Le déficit immunitaire concerne plutôt les mutations
anémie et neutropénie, problèmes digestifs avec qui conduisent à une activité altérée du clivage de
malabsorption, maladie de Hirschsprung. Il existe la Cycline B* et des anomalies du cycle cellulaire
* Cf. glossaire page 60
- 24 -
et un phénotype squelettique modéré. Les anomalies
squelettiques peuvent manquer chez des enfants
qui présentent alors un tableau de déficit combiné
T/B « isolé». La dysplasie osseuse est beaucoup
plus sévère chez les patients qui présentent
des mutations affectant de façon prédominante
la biogenèse des ribosomes.25
Génétique
En 2001, il a été établi que le CHH est lié à
des mutations récessives dans le gène RMRP
(ribonuclease mitochondrial RNA processing) qui
code pour un ARN entrant dans la composition
d’un complexe multi-protéique impliqué dans
le clivage des ARN ribosomaux et la maturation
des amorces ARN de la mitochondrie (une étape
critique de la réplication de l’ADN mitochondrial).
Ce complexe ribonucléoprotéique RNase -MRP
est localisé principalement dans le nucléole et
participe à la biogenèse des ribosomes (cf. figure
p. 22). Il effectue le clivage endonucléique
de l'ARN ribosomal qui conduit à la génération
de l'ARN ribosomal 5,8S. De plus, le complexe
participe à la régulation du cycle cellulaire*
en clivant l'ARN de la cycline*. C'est un gène
extrêmement polymorphe malgré le degré
important de conservation dans les espèces et
on a fait l'hypothèse que ces polymorphismes
puissent jouer un rôle de modificateur
du phénotype. Plus de 60 mutations différentes
ont été décrites. Les mutations entraînent l'instabilité
et la destruction rapide de cet ARN.22,25
La mutation la plus habituelle chez les Finlandais
(fréquence : 1/23 000 naissances vivantes ; taux
d’hétérozygotie : 1/76)25 et dans la communauté
Amish est une substitution homozygote 70 AG
dans le domaine catalytique présumé. Les autres
patients habituellement ont une mutation nulle
dans un des allèles et une mutation ponctuelle
par exemple dans l'autre. Il y a toujours une expression
résiduelle de la protéine, et il est probable que
l'absence d'expression de la ribonucléoprotéine
soit létale. Il n'y a pas de corrélation entre le
taux d'expression et le phénotype clinique.
La physiopathologie moléculaire des maladies
humaines associées aux mutations du
complexe RMRP n'est pas définie en
l’absence de modèle animal. Les mutations
du gène RMRP sont associées à 3 autres
chondrodystrophies génotypiques : la dysplasie
métaphysaire sans hypotrichose (OMIM # 250460),
la dysplasie cyphomélique (OMIM % 211350)
et la dysplasie anauxétique (OMIM # 607095).25
Ces différentes maladies génétiques diffèrent selon
l'atteinte du squelette et la fréquence des
anomalies extra-squelettiques. Il existe une
corrélation phénotype/génotype et les différentes
mutations distinctes du gène RMRP affectent de
façon différente la fonction de la RNase MRP
multi-protéique. Le cycle cellulaire est anormal
comme en témoigne un déficit de la phase G1.
Ces anomalies concernent les fibroblastes et la
formation in vitro des colonies érythrocytaires,
myéloïdes, mégacaryocytaires suggérant une
anomalie intrinsèque commune de prolifération
des cellules souches hématopoïétiques. Les
mécanismes moléculaires impliqués dans le déficit
immunitaire sont peu clairs et impliquent une
réduction des LT naïfs, un excès d’apoptose des
effecteurs T, une instabilité chromosomique.25
* Cf. glossaire page 60
- 25 -
Cartilage-hair hypoplasia
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
2.3 Le syndrome de Netherton
Observation clinique
Ce petit garçon (flèche verte sur l’arbre généalogique), deuxième enfant d'un couple Rom est né
à terme, hypotrophe et présente d'emblée une érythrodermie desquamative, avec des phases
de desquamation successives. Il présente des épisodes de bactériémie et un syndrome inflammatoire
qui justifient plusieurs cures d’antibiothérapie par voie intraveineuse. Une entéropathie exsudative
sévère entraîne un arrêt de la courbe pondérale. Une anémie normocytaire s'est installée vers
l'âge d’un mois et a nécessité plusieurs transfusions de culots globulaires. L'enfant a fait un épisode
de déshydratation hyper [Na] très grave à 180 mmol/l comme cela est classique dans cette
affection. Malgré une nutrition parentérale totale, le support transfusionnel, les perfusions
d’albumine, l'enfant décède vers l'âge de trois mois et demi dans un contexte de choc septique,
de défaillance multi-viscérale et de détresse neurologique. Les IgE étaient élevées (800 U/l)
et l’éosinophilie marquée (1,65 G/l).
Arbre généalogique de la famille multiplexe.
4
2
4
12
4
11
4
6
4
4
Erythrodermie desquamative
- 26 -
2
8
9
Une cousine germaine de cet enfant (flèche bleue) était décédée vers l'âge de cinq mois, après
une histoire clinique assez similaire, dans un tableau de détresse respiratoire infectieuse.
Le diagnostic d'érythrodermie ichtyosiforme congénitale non bulleuse avait été porté alors chez
cette enfant.
Biopsie cutanée : A : absence d’immunomarquage anti-LEKT1 ; B : (à droite) contrôle positif
A
B
La biopsie de peau (à gauche) ne montre pas de fixation de l’anticorps anti-LEKT1 en immunohistochimie
(à droite, contrôle positif).
Quel est votre diagnostic ?
Le diagnostic de syndrome de Netherton est suspecté sur les données d'immunohistochimie cutanée.
Une analyse moléculaire du gène SPINK5 a montré une mutation dans l’intron 15, 1431+12G>A
en double dose chez le nourrisson tandis que les parents étaient porteurs à l'état hétérozygote.
Le troisième cas est celui d'une première enfant d'un
couple de jeunes parents apparentés de cette famille
(cf arbre généalogique flèche rouge). Dès la naissance
le diagnostic est évoqué devant une érythrodermie
desquamative dans le contexte familial. L'évolution
de la maladie, aggravée par la prématurité (naissance
à 33 semaines) a conduit à un décès précoce vers
l'âge de deux mois. L'évolution cutanée s'est faite par
phases desquamatives entrecoupées de phases
d'amélioration grâce à l'application de vaseline stérile
pluriquotidienne et de bains antiseptiques. Associée
à la desquamation, s'est installée une chute précoce et diffuse des cheveux aboutissant à une alopécie
complète à un mois. Cette petite fille a présenté plusieurs épisodes de bactériémie : Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans malgré une antibiothérapie large associée à des
antifongiques et une immunosubstitution. Comme les deux autres enfants, la fillette a développé
des oedèmes, une hypoprotidémie, un syndrome d'entéropathie exsudative sévère, une pancytopénie
progressive associée à un taux d'IgE élevé à 190 U/l.
Erythrodermie diffuse néonatale
(seconde observation)
- 27 -
Le syndrome de Netherton
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Quel examen très simple permettrait de faire le diagnostic en quelques
minutes ?
« Cheveu en bambou »
L’examen du cheveu montre un aspect très
particulier baptisé trichorrhexis invaginata
ou une appellation très suggestive en microscopie
optique (MO) de « cheveu en bambou »
(ci-contre).
Larges squames du visage et du scalp
Desquamation en lambeaux
La mutation 1431+12G>A d'une seule base dans l'intron 15, 12 bases en amont du site accepteur
d’épissage entraîne l'apparition d'un nouveau site accepteur dont l’utilisation conduit à une extension
en 3 prime de l’exon 16 avec décalage du cadre de lecture et l'apparition d'un codon stop
prématuré dans l’exon 16. Il s'agit d'une mutation nulle qui, à l'état homozygote, entraîne
une absence de protéine.
Exon 15 GT.
GG
AG
Exon 15
GT .... AG
.TAA
Site accepteur
Alternatif
STOP
Remerciements à Dr Yline Montiel-Capri, Pr Pierre Dechelotte et Dr Etienne Merlin (CHU de Clermont-Ferrand) pour
cette observation.
- 28 -
de la zone marginale 19+ IgD+ 27+. Cette dernière
population joue un rôle dans la défense contre
les bactéries encapsulées et les réponses antipolysaccharidiques sont altérées. Les réponses
prolifératives aux antigènes sont normales.
La cytotoxicité NK est anormale contrastant avec
des sous-populations lymphocytaires NK normales
en nombre. Des cytokines pro-inflammatoires sont
augmentées de façon significative : interleukine
IL-1b, IL-12, TNF-a, GM, IL-1 RA ainsi que les
cytokines de type TH2 : IL-4 et 5. L’immunosubstitution
améliore le statut des patients notamment
l'inflammation cutanée, la fragilité des phanères,
les infections récurrentes et la qualité de vie.
Certains adultes vont présenter des cancers cutanés.
Bien que la protéine soit exprimée dans les
corpuscules de Hassal, les patients testés ont un
répertoire TCR Vbêta normal, et des émigrants
thymiques CD4+45RA+ en nombre normal.
Le déficit de la cytotoxicité NK correspond peut
Le gène code pour une protéine exprimée par être à une anomalie de la maturation des cellules
les cellules épithéliales de la peau, les muqueuses NK qui nécessite un contact avec les cellules
et les corpuscules de Hassal du thymus : LEKTI pour épithéliales. La cytotoxicité NK est améliorée
Lymphoepithelial Kazal Type related Inhibitor. par la prise en charge thérapeutique. Les cellules
La protéine joue un rôle central dans le processus NK des patients semblent capables de monter
de la desquamation normale.27 Cette maladie une réponse cytotoxique à corréler au fait que
véritablement multi-systémique est associée les patients ne présentent pas les infections
à une anomalie de fonctionnement du système caractéristiques des déficits NK, notamment
immunitaire inné et adaptatif. L’étude des sous- les infections à virus du groupe HSV (Herpes simplex
populations lymphocytaires montre habituellement virus).28
une diminution du taux des cellules mémoire B
commutées CD19+CD27+IgM-IgD- et des cellules B
Le syndrome de Comèl-Netherton est une
génodermatose très rare, autosomale et récessive,
caractérisée par une ichtyose congénitale, un aspect
très particulier de la tige pilaire « en bambou »
(trichorrhexis invaginata ou « bamboo-hair » des
Anglo-Saxons) et une atopie marquée. Cette
maladie est létale dans la première année de vie
pour 20 % des patients. Le diagnostic est souvent
posé à la naissance devant une érythrodermie et
l'évolution vers une ichtyose. Le diagnostic est
aisément posé en microscopie optique sur l'aspect
caractéristique du cheveu. L'atopie est fortement
marquée avec une hyper-réactivité bronchique, un
eczéma, des allergies alimentaires, et des poussées
d'angioœdème avec Hyper IgE et éosinophilie.
L'enfant présente habituellement une entéropathie
exsudative, avec une mauvaise courbe pondérale,
des troubles hydro-électrolytiques, un retard mental
et une susceptibilité aux infections.26
- 29 -
Le syndrome de Netherton
Introduction
à l’étude
des DIP
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
2.4 Les candidoses muco-cutanées chroniques (CMC)2929
Les candidoses muqueuses chroniques sont observées
dans l'infection par le VIH, les déficits
immunitaires T tels que les déficits immunitaires
combinés sévères et le défaut de STAT 3 (syndrome
hyper IgE, page suivante). Mais une susceptibilité
particulière à Candida sp est observée de façon
isolée dans les Candidoses Muco-cutanées
Chroniques (CMC). Les cas sont habituellement
sporadiques mais des agrégations de cas familiaux
avec une transmission dominante ou récessive ont
été décrites. Les CMC constituent un aspect important
du phénotype APECED (Auto-immune PolyEndocrinopathie-Candidose-Ectodermique
Dystrophie). L'APECED est une maladie monogénique
par mutations bialléliques du gène AIRE en 21q22.3
impliqué dans la délétion clonale thymique.
L’exploration d’une très large famille iranienne de
58 membres sur 3 générations atteinte de « CMC »
isolée a conduit à l’identification d’une région
candidate en 9q puis d’une mutation en 295,
entraînant un stop prématuré dans CARD9
(Cf. schéma ci-dessous).30 CARD9 est impliquée
dans la signalisation intracellulaire du récepteur
transmembranaire Dectin 1 de l’immunité innée
qui lie les ß-glucans de la paroi de certains fungi,
la production de cytokines pro-inflammatoires
et la différenciation des LT TH17* impliqués dans
la défense antifungique chez l'homme.
Le déficit en dectine est un déficit immunitaire
modéré décrit dans une famille hollandaise chez
trois filles qui présentaient une candidose vaginale
récurrente, une onychomycose. Une mutation
homozygote non-sens dans dectine était retrouvée
chez ces enfants.31
À la différence des pertes de fonction dans le domaine
SRC ou le domaine de binding au DNA de STAT 1
qui conduit à un tableau de susceptibilité génétique
aux infections à mycobactéries et aux virus,
les mutations du domaine coiled-coil de STAT1
sont associées à une susceptibilité aux infections
fongiques cutanéo-muqueuses. Ces mutations
s'exercent par un gain de fonction qui conduit
à une déphosphorylation de STAT 1 activé et son
accumulation dans le noyau. Les patients présentent
une candidose cutanéo-muqueuse dominante avec
une candidose chronique oropharyngée sévère
et une dermatophytose associée, des phénomènes
auto-immuns hypothyroïdies et hépatites autoimmunes. Ces mutations avec gain de fonction
entraînent un biais de la réponse immunitaire vers
la synthèse de cytokines qui inhibent la génération
des cellules Th17.32
Les neutropénies congénitales sévères,
le neutrophile jouant le rôle ultime dans l'élimination
des fungi se compliquent aussi volontiers par des
candidoses sévères chroniques. Deux étiologies
génétiques du syndrome CMC isolé viennent d'être
élucidées : une mutation dominante autosomale
dans le gène codant pour IL 17-F conduisant à
un déficit de cette cytokine et une mutation
récessive dans le gène codant pour le récepteur A
de l'interleukine 17. Ces observations confirment
le rôle central de la voie
IL-17 pour la réponse
immune muqueuse
anti-Candida.33
Candidose linguale
Les récepteurs de type C lectine (à gauche) et les TLR (à droite) sont
les principaux récepteurs aux fungi. Dectin-1 se lie aux b-glucans et
la signalisation se fait via Syk et CARD9 pour induire une réponse
cellulaire telle que l’explosion oxydative et la production de cytokine.
Dectin-2 qui interagit avec la formation mycélienne (hyphe) s’associe
avec FcgR pour déclencher la production de cytokines.
MannoseR : mannose récepteur ; ITAM : immunoreceptor tyrosinebased activation motif ; Lyn and Fyn kinases ; TIR : Toll-IL-1 récepteur.
* Cf. glossaire page 60
- 30 -
2.5 Les syndromes Hyper IgE (HIE)34
34
Observation clinique
Radiographie thoracique (pneumatocèle
confirmée par la TDM)
Scanner coupe horizontale
Cette enfant âgée de sept ans est admise aux urgences pour une gêne respiratoire et une toux
importante : la radiographie pulmonaire met en évidence une pneumopathie. L'enfant est traitée
par antibiothérapie par voie intraveineuse. L'interrogatoire a posteriori révèle l'existence d'une toux
grasse persistante depuis quelques mois. On apprend aussi qu'elle avait été drainée d'un abcès
de la fesse droite quelques mois auparavant, alors qu'elle n'avait pas de fièvre à ce moment-là
et la culture a montré un staphylocoque doré (photographies). L'examen de la courbe staturopondérale montre une cassure progressive observée entre 4 ans et 7 ans avec une taille actuelle
qui se situe entre -2DS (déviation standard) et -3 DS et un poids entre -2DS et -3DS. Le carnet
de santé est annoté de nombreux problèmes ORL et pulmonaires survenus dès l'âge de trois mois
tandis que le développement psychomoteur est normal. Elle est porteuse de nombreux molluscum
contagiosum. Il existe une hyperlaxité ligamentaire.
- 31 -
Les candidoses mucocutanées chroniques
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
1 : persistance des dents lactéales ; 2 : abcès froid de la fesse ; 3 : pneumatocèle (TDM) ; 4 : hyperlaxité
1
2
3
4
L'enfant est très menue avec des lésions de dermatite atopique au niveau des plis de flexion,
en particulier au niveau du coude, qui sont le siège de nombreux molluscum. Il n'y a pas de syndrome
dysmorphique évident du visage. Les lésions au niveau de la convexité des fesses sont séquellaires.
L'auscultation révèle de nombreux râles ronflants avec une toux grasse. Les cheveux sont épars.
Très bon développement psychomoteur. Les parents ne sont pas apparentés.
Quelle anomalie sur la radiographie de thorax n'a pas manqué de vous
échapper ?
Il existe une image de « bulle » claire dans le lobe supérieur droit, qui est tout à fait caractéristique
d'une pneumatocèle. La TDM (tomodensitométrie) précise qu’il s’agit d’une lésion cavitaire
à paroi fine présentant un aspect discrètement polylobé à la partie haute et externe, située dans
le segment apico-dorsal du lobe inférieur droit. L'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)
montre l’existence de plusieurs images nodulaires infra-centimétriques en hyper-signal T2
bilatérales, disséminées dans la substance blanche péri-ventriculaire. Le Z Score mesuré
par ostéodensitométrie est très abaissé au niveau du rachis lombaire.
- 32 -
Le test de la sueur est négatif et le dosage pondéral des immunoglobulines montre des IgA = 1 g/l,
IgG = 11 g/l et IgM = 1 g/l. La numération formule sanguine montre au moment des épisodes
infectieux : GB = 69 G/l, Hb = 12 g/dl, PLT = 675 G/l, CRP = 109 mg/l. Il n'y a pas d'éosinophilie
sur la numération formule sanguine. Il existe un portage de staphylocoque doré dans le nez et
la flore à la coproculture est banale. L'étude des sous-populations lymphocytaires montre
3 400 CD3/µl, 2 500 CD4/µl et 857 CD8/µl. Les anticorps anti-tétaniques et anti-diphtériques
sont à des taux faibles et l'intradermoréaction à la tuberculine est négative chez une enfant
vaccinée.
Le dosage pondéral des IgE révèle un chiffre très élevé : 17 000 U/l.
Quel est votre diagnostic final ?
Défaut de STAT 3
(Synonyme Syndrome de Buckley - Job ; syndrome HIE autosomique dominant)
Les défauts de STAT3 se révèlent très souvent dans les premiers
mois de la vie par un rash pustuleux, du scalp (A) et de la face (B).
A
B
Défaut de STAT3 :
pustules du visage (C)
C
IRM : hyper signal T2 isolé (D et E)
D
Colonisation aspergillaire dans
une pneumatocèle (aspergillome) (F)
E
F
- 33 -
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Phénotype clinique du syndrome Hyper IgE par défaut de STAT3
Anomalies vasculaires
des artères à destinée cérébrale
Crâniosynostose
Eczéma
Dysmorphie faciale
variable
palais ogival
Pneumonies
Pneumatocèle
Scoliose
ostéopénie
Furoncle
Molluscum
Abcès froid
Hyperlaxité
Eosinophilie
 IgE
 des LB mémoires
 des LB transitionnels
 IgD
2.5.1 Défaut de STAT3/ Synonyme Syndrome de Buckley - Job /
Syndrome HIE autosomique dominant (OMIM # 147060)
Le défaut en STAT3 constitue la forme classique multi-systémique de transmission autosomique
dominante du syndrome Hyper IgE (AD-HIE) (mais la majorité des syndromes HIE est sporadique)
et est caractérisé par la récurrence d'infections staphylococciques en particulier d’abcès cutanés « froids »,
d’abcès du poumon et d’un eczéma.
Description du phénotype 35
L’éruption en période néonatale fréquente (acné
néonatale) est constituée de papules ou de pustules
du scalp et de la face. On y trouve du staphylocoque.
(Cf photos A, B et C, p. 33)
La dysmorphie faciale est typique lorsqu’elle associe
un nez large, un faciès un peu grossier, une chéilite,
une peau épaisse.
Les infections des patients présentant un syndrome
Hyper IgE sont essentiellement les infections à
- 34 -
staphylocoque doré, pneumocoque ou à Haemophilus
influenzae.
Les patients présentent une anomalie de la
cicatrisation des infections pulmonaires avec
la constitution d'anomalies structurales telle que
des bronchectasies, ou des pneumatocèles très
caractéristiques, qui peuvent se surinfecter par des
germes à gram négatif ou des fungi (Aspergillus
et Scedosporum). Ces infections secondaires
habituellement sont indolentes et difficiles
à traiter. Elles présentent d'autre part un risque
évolutif vers la rupture dans les vaisseaux
pulmonaires, entraînant une hémoptysie
foudroyante, ou une dissémination fongique
dans le système nerveux central.
Les anévrismes artériels des carotides ou des
coronaires constituent une complication récemment
reconnue à l'âge adulte du déficit en STAT3.
Des infarctus lacunaires sont souvent relevés
sur l'IRM et sans conséquence clinique. De même,
on a décrit des anomalies des signaux (hyper
intensité T2, cf. IRM p. 34) de découverte fortuite.
Des fractures pathologiques récurrentes liées
à une réduction de la masse osseuse surviennent
chez la moitié des patients ainsi qu'une scoliose.
La réduction de la résorption des racines primitives
des dents lactéales entraîne une rétention des dents
lactées.
Les patients sont à risque de développer un néoplasie
secondaire (lymphomes et adénocarcinomes
pulmonaires).
Biologie
En dehors de l'augmentation importante du taux
sérique des IgE (souvent supérieur à 2000 U/l)
et des IgD, il n'y a pas de signe biologique
pathognomonique. Les IgE se normalisent à l'âge
adulte. Une éosinophilie accompagne habituellement
l'élévation des taux sériques d'IgE mais n'est pas
corrélée à ce taux. Elle était absente ici. Les autres
immunoglobulines ont une concentration normale
mais la réponse humorale post-vaccination est
altérée avec une susceptibilité aux infections
encapsulées. Le nombre de LB mémoire CD19+27+
circulants est diminué. On observe un excès
de la population B transitionnelle CD19+IgM+CD38+
par ailleurs.36 les patients ont des taux diminués
de lymphocytes T produisant l'IL17 (LT CCR6+CCR4CD4+).36 Le diagnostic est donc basé sur un
faisceau d'arguments cliniques et immunologiques
et la prévalence des principales caractéristiques
cliniques est inscrite dans le tableau (d'après une
série décrite par Holland de 63 patients).37
Prévalence des principales caractéristiques cliniques dans le défaut de STAT3
Lymphome
Infections létales
Candidose orale/vaginale
Malformation d’Arnold Chiari de type 1
Péri-onyxis
Scoliose supérieure à 10°
Anomalie coronaire
Fractures pathologiques
Hyperlaxité
Rétention des dents lactéales
Pneumonie compliquée (Bronchectasie/pneumatocèle)
Abcès cutané
Anomalies de l'IRM
Eruption néonatale
Sinusites ou otites récurrentes
Dysmorphie faciale
Pneumopathie récurrente
Eczéma modéré à sévère
5%
10 %
30 %
40 %
50 %
60 %
60 %
65 %
70 %
70 %
70 %
75 %
75 %
80 %
80 %
85 %
87 %
95 %
0
20
- 35 -
40
60
80
100
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Des mutations de STAT3 ont été identifiées dans la plupart des cas de syndrome
Hyper IgE de type autosomal dominant.
Les mutations ont été trouvées dans deux hot
spots* du gène STAT3, le domaine SH2 (interaction
protéine-protéine) et le domaine liant l'ADN.
Les mutations observées dans différents groupes
ethniques sont identiques (mutations récurrentes
de novo). Il s'agit de mutations faux sens, ou
délétionnelles sans décalage de cadre de lecture
conduisant à la production d'une protéine mutante
tronquée. Les mutations humaines de STAT3
entraînent un effet dominant négatif * sur
la version normale du gène, à corréler avec le mode
de transmission dominante de l’affection.37
une inflammation excessive, une augmentation
des espaces aériens après exposition à l'oxygène,
réminiscentes des pneumatocèles du patient HIE.
Les animaux invalidés pour STAT3 dans le tissu
cérébral ont des anomalies du remodelage vasculaire,
sans doute un modèle pertinent pour l'étude des
anévrismes et des artères coronaires du syndrome
HIE.37
STAT3 joue un rôle important dans la différenciation
des ostéoblastes et des ostéoclastes in vitro
et l'invalidation de STAT3 chez la souris dans les
ostéoblastes ou les ostéoclastes entraîne une
Chez la souris, le défaut hétérozygote de STAT3 ostéoporose marquée. Les ostéoclastes différenciés
n’entraîne pas de conséquence, tandis que les animaux à partir des monocytes circulants de patients
invalidés pour STAT3 meurent durant l’embryogenèse. présentant un défaut de STAT3 ont une activité de
L'invalidation tissu-spécifique du gène STAT3, résorption osseuse accrue par rapport aux contrôles.
notamment dans l'épithélium pulmonaire, montre
Immunologie
IFNα/β
IFNAR1
IFNAR2
IL-12
IL-23
p35 p40
p40 p19
IL-12Rβ2
Tyk2
Jak1
STAT1
STAT2
IL-23R
IL-10R2
IL-12Rβ1
Jak2
Tyk2
STAT4
IL-10
Tyk2
Jak2
STAT3
STAT4
IL-6
IL-6R
gp130
IL-10R1
Tyk2
Jak1
STAT3
Jak1
Tyk2
Jak2
Les récepteurs aux cytokines et les
molécules Jak associées (Jak1, Jak2,
and TYK-2) et les facteurs STATS.
STAT3 est associé aux récepteurs
de l’IL-23, IL-10, IL-6 et IL-11 non figuré
ici. Les mutations de TYK-2, JAK3,
STAT1, and STAT5b sont associées
à des DIP ce qui souligne le caractère
central des voies JAK/STAT dans
de nombreux systèmes biologiques.
D’après Minegishi.39
STAT3
C'est l'anomalie de signalisation de l'IL-11 via STAT3 qui est
responsable de la crâniosynostose et des dents surnuméraires.
Une mutation faux sens dans le récepteur de l'IL-11 vient en effet
d'être rapportée et qui rend compte de ces manifestations isolées.38
* Cf. glossaire page 60
- 36 -
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Les déficits
syndromiques
Cytokines
Récepteurs
de cytokine
Phosphorylation
Jak
Phosphorylation
STAT3
Phosphatase
Transcription
Le gène STAT3 est localisé sur la bande 17q21. STAT3 est l'un des 7 facteurs de transcription de la famille STAT. La voie
STAT / JAK permet la transduction du signal pour un nombre important de récepteurs aux cytokines conduisant
à la transcription/traduction des gènes cible. Les protéines STAT se lient aux tyrosine-kinases JAK associées aux portions
intracellulaires des récepteurs aux cytokines. Quand la cytokine appropriée se lie à son récepteur, la kinase Jak phosphoryle
le récepteur et subséquemment la protéine STAT. Celle-ci se dissocie alors du complexe JAK/récepteur et constitue
des homo-dimères au sein du cytosol. Ce dimère de STAT3 transloque dans le noyau, se lie aux séquences promotrices
des gènes cibles et active la transcription. Cette activité est bloquée par la déphosphorylation de STAT. 40
- 37 -
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
STAT3 est indispensable pour la différenciation
des TH17* : les cellules CD4 des patients atteints
ne génèrent pas de TH17 par défaut d'expression
du régulateur de transcription spécifique appelé
RORgt (ROR pour rétinoïd related orphan receptor)
via STAT3.39 Ces cellules TH17 sont importantes
pour l'immunité muqueuse et épithéliale,
notamment contre les bactéries extracellulaires
et les champignons, de plus ces sous-populations
lymphocytaires CD4+ jouent un rôle central dans
A : Défense normale
la mobilisation des neutrophiles en induisant,
par l’épithélium, la production de chimiokines.
Les cytokines IL-22 et IL-17 produites par les TH17
conduisent à la production par les kératinocytes
des défensines (peptides anti-microbiens) importantes
dans l'immunité cutanée. La salive des patients est
pauvre en peptides fungicides anti-Candida induits
par l'IL-17 et les candidoses muqueuses sont
fréquentes.37
B : Défaut de STAT3
Les cellules dendritiques produisent l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-23 qui promeuvent la différentiation des TH17. La signalisation IL-6
est dépendante de STAT3. La signalisation IL-21/ IL-23 est médiée par STAT3 en partie. Les TH17 sécrètent IL-17 A et F qui
déclenchent la synthèse de chimiokines CXC par les cellules épithéliales. Ces chimiokines recrutent les PN pour la destruction
des pathogènes extracellulaires. L’IL-22 sécrétée par les TH17 conduit aussi à la sécrétion par les cellules épithéliales
des peptides antimicrobiens. Dans le syndrome HIE, la diminution de transcription de RORgt et de la différenciation
des TH17 altère la défense des cellules épithéliales contre les bactéries et les champignons extracellulaires.
C'est l'altération de l'immunité via IL-6 qui rend compte de la susceptibilité aux infections staphylococciques cutanées.
85 % de la cohorte française a développé une infection chronique par Candida.36 Le rôle spécifique des lymphocytes T
producteurs de IL-17 dans l'immunité anti-Candida albicans est à nouveau illustré dans cette maladie. (Voir précédemment
discussion sur les étiologies génétiques des candidoses cutanéo-muqueuses.
* Cf. glossaire page 60
- 38 -
2.5.2 Les formes autosomales récessives des syndromes Hyper IgE
Observation clinique
Cette fillette d’origine tunisienne est née de parents apparentés qui avaient déjà perdu une enfant
de DIP mal caractérisé 15 ans auparavant. Elle présente un syndrome de Kaposi-Juliusberg à l’âge
de 9 mois. Vers l’âge de 4 ans, on note un eczéma profus, une ichtyose cutanée, des surinfections
cutanées à S. aureus fréquentes et une stomatite herpétique récurrente. On note dans les examens
biologiques de routine, une hyper éosinophilie à 3 G/l, des IgE > 25000 U/l une lymphopénie
CD4 < 400/µl. Les réponses prolifératives sont normales en PHA (phytohémagglutinines) mais
nulles en présence d’antigène (HSV, CMV). L’enfant est mise sous traitement immunosubstitutif,
antifongique et antibiotique pour ce qui apparaît comme un déficit immunitaire combiné. L’enfant
ne présente aucune dysmorphie faciale, aucune anomalie orthopédique ni de la dentition.
A l’âge de 9 ans, elle est hospitalisée pour une altération marquée de son état général.
VS = 130 mm à la 1ère heure, IgG = 31 g/l, IgA= 4g/l et des douleurs abdominales sévères,
fébriles et un arrêt de la courbe pondérale.
IRM : anévrisme du tronc coeliaque
Angiographie : thromboses des artères splénique, coronaire
stomachique, mésentérique supérieure et hépatique
- 39 -
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Il existe une vascularite des gros vaisseaux
artériels digestifs, avec un anévrisme du tronc
cœliaque et de multiples thromboses des artères
splénique, coronaire stomachique, mésentérique
supérieure et hépatique. Le PET scan objective
une activité métabolique anormale au niveau
de l’artère cœliaque.
Cette vascularite des gros vaisseaux sera traitée
par immunosuppresseur et corticothérapie.
TDM : nodule pulmonaire sous-pleural
TDM : nodules intratissulaires disséminés bien visibles
ici sur les reins
L’évolution à 7 semaines est marquée par
un syndrome lymphoprolifératif EBV+ avec de
nombreux nodules intratissulaires disséminés.
La charge virale EBV est à 80 000 copies/ml
et à la biopsie d’un nodule rénal on objective
une prolifération B immunoblastique exprimant
LMP2A et CD20. Le traitement immunosuppresseur
est diminué, puis l’enfant est traitée par anticorps
monoclonal.
Après mise en rémission, elle est greffée avec
sa sœur HLA compatible vers l’âge de 9,5 ans.
La prise est rapide et le chimérisme complet est
stable avec 2 ans de recul avec une reconstitution
hématologique et immunitaire satisfaisante.
Doppler : thrombose dans le tronc cœliaque
Quel diagnostic évoquez-vous ici ?
L’Hyper IgE, l’eczéma profus, les infections
récurrentes à HSV sont très suggestives d’un
syndrome HIE autosomal récessif compliqué
ici par une vascularite abdominale très sévère.
Comment le confirmer ?
L’étude en array CGH a montré une large délétion
homozygote de 400 kb emportant le gène DOCK8
confirmant le diagnostic de défaut génétique
en DOCK8 dont la fonction hypothétique est
illustrée dans le schéma page suivante.
- 40 -
Fonction hypothétique de DOCK8.
DOCK8 fonctionne possiblement comme un « guanine exchanging factor » qui convertit les GTPases Cdc42 et Rac1
en configuration active. Celle-ci autorise le réarrangement des filaments d’actine, la formation des lamellipodes par
l’intermédiaire de WASP (la protéine codée par le gène du sd de Wiskott Aldrich) puis la migration cellulaire, la
croissance, l’adhésion et la formation de la synapse immunologique. Dans un modèle de souris invalidées pour DOCK8,
il a été montré récemment l'importance de cette protéine pour la migration des cellules dendritiques interstitielles.41
Redessiné d’après : 42
Les lamellipodes sont des extensions membranaires qui permettent le mouvement de la cellule par protrusion,
adhésion et rétraction.
Remerciements : V. Barlogis et C. Galambrun. Hôpital La Timone Enfants, Service d’Hématologie Pédiatrique, Marseille
Les formes autosomales récessives constituent
une petite fraction des syndromes HIE.
un cadre hétérogène sur le plan génétique. Deux
défauts génétiques ont été élucidés : le défaut
de DOCK8 et les mutations récessives de TYK2.
Si les taux sériques des IgE sont habituellement Sur un plan nosologique, leur description dans
comparables, avec une éosinophilie habituellement le cadre des syndromes HIE est remise en
très marquée, la susceptibilité aux infections virales question. Reflet d'une dysrégulation T dans ces
cutanées est remarquable : molluscum contagiosum, maladies, une élévation des IgE sérique peut être
Herpès virus et VZV. Il n'y a pas de constitution observée dans de nombreux déficits immunitaires
de pneumatocèle dans ces formes ni de manifestations et notamment le syndrome de Wiskott Aldrich,
squelettiques, aucun problème dentaire et aucune le syndrome d'Omenn déjà évoqué, l'anomalie de
dysmorphie faciale. Les formes « autosomales DiGeorge, l'IPEX, et le syndrome de Comel-Netherton.
récessives de syndrome Hyper IgE » constituent
- 41 -
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Introduction
à l’étude
des DIP
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Mutation homozygote dans le gène de la tyrosine kinase : TYK-2 (OMIM # 611521)
La description par Minegishi d’une forme récessive
de « syndrome Hyper IgE » liée à une délétion
homozygote dans le gène de la tyrosine kinase :
TYK-243 a précédé l’élucidation du défaut de STAT3
par le même chercheur. Ce patient unique présentait
par ailleurs des infections à BCG et à salmonelles,
comme on les rencontre dans les syndromes
de susceptibilité mendélienne aux infections à
mycobactérie par anomalies de la boucle IFN-g/IL-12.
La tyrosine kinase TYK-2 est une kinase appartenant
à la famille des kinases Jak intervenant dans
la signalisation des cytokines : interféron de type 1,
interleukines IL-6, IL-10, IL-12 et IL-23. Ce patient
présentait une susceptibilité aux infections virales
probablement en raison d'un défaut de signalisation
des interférons de type 1. L'absence de TYK-2
entraîne un défaut de signalisation de l’IL-12
conduisant à un défaut de la production d'IFN-g
avec comme conséquence une susceptibilité aux
infections bactériennes intracellulaires.
Les erreurs innées de la boucle IL-12/23-IFN-g entraînent une susceptibilité mendélienne aux infections en mycobactéries.
Le schéma indique les voies de production de cytokines et la coopération entre les cellules monocytaires et les cellules
dendritiques et les populations lymphocytaires NK et T. La boucle IL-12/23-IFN-g et la voie CD40-CD40 Ligand qui permettent
la coopération NK/T et les monocytes et les dendritiques sont indispensables pour la protection contre les infections
mycobactéries chez l'homme. Les mutations de NEMO modifient la voie dépendante de CD40-NEMO. Les protéines pour
lesquelles les mutations dans les gènes correspondants ont été associées à une susceptibilité particulière aux infections
à mycobactéries sont signalées en bleu.
Non figuré dans le schéma, le défaut d'ISG15 qui agit comme une cytokine qui induit la sécrétion d'IFN-g vient d'être
récemment rapporté comme une nouvelle forme récessive de susceptibilité mendélienne aux infections à mycobactéries.
Les mutations ont été identifiées par séquençage exome entier. Encore un exemple de la puissance de cette technologie
dans le domaine des DIP. Les phénotypes cliniques et immunologiques sont proches des patients présentant un défaut
d'IL-12 p40, et d'IL-12 Rb1. La boucle ISG15-IFN-g opére principalement entre les PN et les cellules NK et peut réaliser
ainsi la voie complémentaire « innée » de la circuiterie IL-12-IFN-g de l'immunité adaptative qui concerne les phagocytes
mononucléés et les LT. 44
Monocytes / cellules dendritiques
Lymphocytes T / cellules NK
- 42 -
Un deuxième malade TYK-2 -/-45 vient d'être identifié mais qui, à la différence du premier rapporté
par Minegishi, ne présente pas de « syndrome Hyper IgE » mais souffre de BCGite disséminée
et de neurobrucellose. La réponse aux interférons de type1 est altérée mais non abolie, et l’enfant
a présenté une infection herpétique limitée. A la différence du premier patient japonais, celui-ci n’a
pas présenté d'infection à pyogène typique des syndromes Hyper IgE ni d'eczéma.
Ainsi, le défaut génétique de TYK-2 ne conduit pas nécessairement à un « syndrome Hyper IgE » mais
doit être recherché chez des patients présentant un déficit immunitaire caractérisé par des infections
à germes intracellulaires (mycobactéries, salmonelle ou Brucella) et des infections virales cutanées
(HSV).
Déficit en DOCK8 (OMIM # 243700)
Des mutations bialléliques (délétions HZ ou mutations
hétérozygotes composites) dans le gène DOCK8 ont été
rapportées par 2 groupes42,46 dans un DIP associant des infections
ORL et pulmonaires, des infections virales cutanées récurrentes
et sévères notamment à HSV et VZV, Papillomavirus et molluscum
(figure) et une atopie marquée souvent surinfectée. Un spectre
très étendu d’infections suggère un déficit combiné de l’immunité
adaptative. Des encéphalites à virus JC et des vascularites
du SNC sont aussi rapportées. Il n’y a jamais de pneumatocèle.
Des taux élevés d’IgE, une éosinophilie, une lymphopénie T/B
et des altérations de la fonction humorale sont retrouvés chez
les patients avec une hypo IgM chez la plupart, et une baisse
de l’immunité vaccinale. Les réponses prolifératives CD4+
et CD8+ sont très altérées suggérant un rôle majeur de cette
protéine dans l’activation lymphocytaire. Certains présentent une diminution des TH17 impliqués
dans la défense antifungique et contre les bactéries extracellulaires, expliquant les candidoses
cutanéo-muqueuses de ces patients. Le défaut en DOCK8 prédispose au cancer (carcinomes,
hémopathies lymphoïdes). La fonction de DOCK8 est inconnue, mais cette protéine qui appartient
à la famille des guanine exchange factors régule le réarrangement du cytosquelette, la migration,
l’adhésion cellulaire. D’autres DIP tels que le syndrome de Wiskott-Aldrich sont liés à un défaut
génétique en protéine de l’organisation du cytosquelette. Les caractéristiques immunologiques
du défaut en DOCK8 doivent le faire classer dans les déficits immunitaires combinés. Certains
patients ne présentent pas d''hyper IgE.47
Molluscum diffus (défaut de DOCK8),
un trait clinique qui permet de distinguer
les défauts de STAT3 (syndrome Hyper IgE
dominant) et les défauts de DOCK8
(formes récessives de sd HIE à considérer
plutôt comme un déficit immunitaire
combiné).
- 43 -
Les syndromes Hyper IgE (HIE)
Introduction
à l’étude
des DIP
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
2.5.3 Quelques données thérapeutiques dans les défauts de STAT3
Pour éviter les infections superficielles et invasives
à staphylocoque doré, l'hygiène cutanée est
fondamentale. Une antibiothérapie dissuasive
sous forme de TMP-SMZ * est proposée pour
la prévention des infections cutanées et pulmonaires.
L'antibiothérapie antifongique pour prévenir
l'aspergillose est logique, ainsi que pour la prévention
de la candidose cutanée ou muqueuse. Le traitement
des infections pulmonaires est adapté à l'écologie
microbienne. L'attention des praticiens doit être
attirée sur le fait que ces enfants ne présentent
pas de fièvre en cas de surinfection pulmonaire.
L’immunosubstitution peut diminuer la récurrence
des infections chez certains enfants qui présentent
de plus une susceptibilité aux infections à
pneumocoques. La prise en charge de l'ostéoporose
et des fractures doit être précisée à l'avenir tout
comme la prise en charge des anévrismes.48,66
Le caractère multi-systémique complexe du déficit
en STAT3 justifie une prise en charge multidisciplinaire.
Les défauts de DOCK8 sont d'évolution bien plus
grave et justifient d’une greffe de moelle osseuse
après contrôle des problèmes infectieux et
dysimmunitaires dans ce DIP qui apparaît plutôt
comme un déficit cellulaire combiné.47
2.6 Les syndromes d’instabilité
chromosomique ou réparatoses
Un certain nombre de syndromes sont caractérisés par l'existence d’aberrations chromosomiques,
spontanées ou induites par les radiations ionisantes. Les gènes impliqués codent des protéines constituant
un réseau multimoléculaire d'une complexité inouïe, responsables du maintien de l'intégrité du génome :
régulation du cycle cellulaire, résolution des cassures double brin. Ce sont les réparatoses ou maladies
cassantes. Il faut citer l'ataxie-télangiectasie, l'anémie de Fanconi (qui sera traitée avec les neutropénies),
le syndrome de Bloom et d’autres affections très exceptionnelles : le syndrome ataxie-télangiectasie
like, les défauts de ligase 4, Cernunos et de RAD50. L'instabilité génomique explique la prédisposition
de ces différentes affections aux néoplasies.
* Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques
- 44 -
2.6.1 Le syndrome de BLOOM (OMIM # 210900)
Observation clinique
Une enfant de 4 ans est adressée pour des infections ORL à répétition et une croissance pondérale
insuffisante.
Cette petite fille présente un érythème du visage, qui s'accentue l'été au soleil. Elle mesure 91 cm
(- 2,5 DS) et pèse 11 kg. Il existe de multiples taches cutanées café au lait, diffuses, de forme
irrégulière, trois ayant plus de 2 cm, les autres étant autour de 0,5 cm avec, de façon associée,
des macules achromiques des jambes et du dos de la main. Le visage est particulier avec une
hypoplasie du massif facial. Le reste de l'examen clinique est normal. Il existe des adénopathies
banales des plis inguinaux et les amygdales sont bien vues. Le développement psychomoteur
est satisfaisant. La voix est « haut perchée ».
Ses parents, non apparentés sont d'origine française. Elle avait été hospitalisée à l'âge de 17 mois
pour une gastro-entérite et on avait noté alors un retard staturo-pondéral à - 3 DS. C'est à 20 mois
que sont apparues les taches café au lait. Le dosage pondéral des immunoglobulines montre des
IgG à 6,9 g/l, des IgA à 0,19 g/l, des IgM à 0,23 g/l. Les anticorps vaccinaux sont à un titre non
protecteur malgré un rappel de vaccination. L'intradermoréaction à la tuberculine est négative
malgré un vaccin anti-tuberculeux récent. La numération formule sanguine montre :
leucocytes = 7 ,97 G/l, hémoglobine = 12,5 g/dl, plaquettes = 371 G/l.
L'âge osseux est en rapport avec l'âge chronologique. La petite sœur de deux ans a une morphologie
complètement différente.
Quel examen demandez-vous chez cette enfant qui présente une
photosensibilité cutanée, un déficit immunitaire et une dyspigmentation ?
Réponse
Un caryotype constitutionnel
L'étude des échanges des chromatides sœurs montre un taux anormalement élevé d'échanges
par rapport au témoin (malade : plus de 60 échanges par cellule, témoin : environ 15 échanges).
Le caryotype montre par ailleurs un taux élevé spontané de cassures chromosomiques, environ
19 %, avec notamment des cassures transversales des chromosomes au niveau centromérique.
- 45 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Introduction
à l’étude
des DIP
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
Il s’agit d’un syndrome de BLOOM.
Le déficit immunitaire est variable et porte éventuellement sur une diminution des trois isotypes
des immunoglobulines et sur la réponse proliférative des LT et la réponse anticorps. Comme pour
l'ataxie-télangiectasie, il n'y a pas de corrélation stricte entre les anomalies constatées in vitro
et la susceptibilité réelle aux infections.
Le phénotype du syndrome de Bloom est caractéristique. La confirmation est apportée
par la démonstration cytogénétique : l'augmentation du taux d'échange des chromatides sœurs.
A
Petite taille, faciès anguleux, hypoplasie malaire,
micrognathie, érythème solaire et anomalie de
la pigmentation, avec des plages d’hypo et d’hyper
- pigmentation au niveau du tronc sont les traits
phénotypiques caractéristiques du syndrome
de Bloom.
B
La culture des lymphoblastes et des fibroblastes objective l'instabilité
génomique avec de nombreux gaps chromatiniens, cassures,
et réarrangements. Les cellules montrent une tendance très
importante à l'échange de matériel entre les chromatides de chacun
des chromosomes d'une même paire pour former des figures quadriradiales (cf. cercle) dans des régions homologues ou entre les
chromatides sœurs d'un chromosome donné (milieu contenant du
BrdU pour leur visualisation donnant un aspect caractéristique
comme ci-contre) (Cliché Fabienne Prieur, laboratoire de cytogénétique,
CHU de Saint-Etienne).
Description du phénotype clinique49
Ce syndrome est parfois confondu avec le nanisme de Silver-Russel mais la petite taille est ici harmonieuse
avec dolichocéphalie. C'est probablement l'instabilité génomique qui est responsable de la réduction
du capital cellulaire et de la petite taille. Le visage est caractéristique, avec un massif crânial étroit,
anguleux, une hypoplasie malaire et mandibulaire. Il existe une réduction de la masse graisseuse.
Une sensibilité particulière aux UV (ultra-violets) se traduit par un érythème solaire parfois télangiectasique
du visage ou des parties découvertes s'accompagnant souvent de lésions fissuraires ou de perlèche
(comme dans le cas de cette patiente).
- 46 -
La dyspigmentation est évidente. La voix est de façon caractéristique haut-perchée. Un diabète
affecte une personne sur dix à l'âge adulte : il s'agit habituellement d'un diabète insulino-indépendant.
Les enfants marquent un certain désintérêt pour l'alimentation qui, avec les gastro-entérites et les
vomissements assez fréquents par reflux gastro-œsophagien aggravent les difficultés pondérales
dans la petite enfance. Les garçons présentent une azoospermie. Les enfants atteints de syndrome
de Bloom présentent un déficit immunitaire mal caractérisé avec des infections ORL récurrentes
et des pneumonies. L'insuffisance respiratoire chronique avec dilatation des bronches est la deuxième
cause de mortalité après le cancer. Le syndrome de Bloom est caractérisé par une très grande
susceptibilité à développer une néoplasie, de tout type cellulaire.49
Phénotype clinique du Syndrome de Bloom
Les cancers les plus fréquents dans la petite
enfance sont les néphroblastomes, les
hémopathies myéloïdes ou lymphoïdes.
Plus tard, apparaîtront des cancers de type
adulte qui incluent des carcinomes
épidermoïdes digestifs, ORL, cancers
du sein et génitaux. À la différence d'autres
modèles de cancers familiaux comme
le rétinoblastome, la tumeur de Wilms ou
la polypose colique familiale qui concernent
des gènes impliqués dans l'initiation et/ou
la progression des cancers, les mutations
dans le syndrome de Bloom s'accumulent
au hasard au fil du temps en raison de
l'instabilité génomique, augmentant à
chaque division le risque de transformation.
Cette énorme prédisposition au cancer
affecte tous les sites cellulaires et tous
les organes.
Retard statural
Erythème
Télangiectasies
Chéilite
Adénocarcinome
Lymphomes
Hypogonadisme
Leucémie
 IgA, IgM ± IgG
Hyperpigmentation
- 47 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Introduction à l’étude des DIP
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
01
Génétique 49
La maladie est monogénique et se transmet selon
un mode autosomique récessif. Le gène BLM
(en 15q26.1) code pour une protéine nucléaire qui
contient des motifs caractéristiques des hélicases
RecQ. L’étude des fonctions de cette protéine
apparaît comme une donnée essentielle pour
comprendre la façon dont le génome est maintenu
de façon stable pendant toute la vie, de l’œuf aux
1014 cellules qui constituent l’organisme entier.
La protéine du syndrome de Werner a des homologies
de séquences avec BLM, ces protéines ont
probablement des rôles très similaires dans
le métabolisme de l'ADN.
Le phénotype Bloom est produit, soit par une
homozygotie, soit par une hétérozygotie composite.
Les mutations sont nulles. Un allèle particulier
comportant une délétion de 6bp et une insertion
de 7bp en 2281 résultant en une protéine tronquée
a une fréquence très élevée (1 %) par effet
fondateur, dans la population juive ashkénaze. 49,50
Dans toutes les cellules somatiques, le génome
est particulièrement instable avec une tendance
importante à muter. Ainsi les mutations s'accumulent
avec le temps et ces lésions moléculaires sont
visibles au caryotype sous la forme de gaps
chromatiniens, de cassures, de réarrangements
et de mutations dans certains loci spécifiques.
Les cellules montrent une tendance très importante
à l'échange de matériel entre les chromatides
de chacun des chromosomes d'une même paire
pour former des figures quadri-radiales dans
des régions homologues ou entre les chromatides
sœurs d'un chromosome donné (dans du milieu
contenant du BrdU (Bromodéoxyuridine) pour leur
visualisation).
Certains patients hétérozygotes composites sont
des mosaïques. Une recombinaison intra-génique
peut générer un allèle normal fonctionnel sur l'un
des chromosomes 15 qui, s'il ségrège à la mitose
avec la chromatide non recombinante de l'autre
15, corrige le phénotype cellulaire.
Historiquement, les figures quadri-radiales ont
constitué la première preuve cytogénétique
de l'existence d'une recombinaison homologue
dans les cellules somatiques de mammifères sous
la forme de crossing-over somatique.
Le déficit immunitaire
L'hypogammaglobulinémie est présente chez
la plupart des patients, prédominant sur l'un ou l'autre
des isotypes d'immunoglobulines, et la production
d'anticorps vaccinaux ou post-infectieux est
cependant le plus souvent normale. L'étude
des sous-populations lymphocytaires T, B, NK
est normale ainsi que les réponses prolifératives.
Le processus de recombinaison somatique
V(D)J et de mutation somatique des gènes des
- 48 -
immunoglobulines est normal. Ainsi le déficit
immunitaire, d'ailleurs assez modéré, n'est pas bien
compris. 49,50
BLM constitue une part du complexe protéique
qui coordonne les activités nécessaires pour
la maintenance de l'intégrité du génome
durant le processus de réplication.
Les autres gènes de la famille RecQ sont le gène RecQL4 muté dans le syndrome de RothmundThomson et RecQL2 (WRN) muté dans le syndrome de Werner.
Syndrome de Rothmund Thomson :
poïkilodermie du visage
Le diagnostic prénatal repose, non seulement sur le taux
d'échange des chromatides sœurs sur les villosités
choriales mais aussi sur le génotypage de l’ADN fœtal.
La prise en charge thérapeutique est essentiellement
symptomatique. En dehors des problèmes nutritionnels
et de la croissance pour laquelle l'hormone de croissance
paraît inefficace, elle concerne les problèmes infectieux.
Elle consiste en une prise d’antibiotiques et, éventuellement,
en une immunosubstitution lorsqu’un déficit de la fonction
humorale est démontré. Ces patients doivent être très
régulièrement suivis pour dépister à temps les tumeurs.
2.6.2 Le syndrome ICF (OMIM # 242860)
ICF est l’acronyme pour « déficit Immunitaire, instabilité Centromérique, anomalies Faciales ».
Ce DIP, autosomal récessif, associe une hypogammaglobulinémie, l’absence de lymphocytes B
mémoire CD27+, un retard mental et la formation de chromosomes multi-branchés (Chr 1, 9 et 16)
par élongation anormale (décondensation) et cassures de l'hétérochromatine*. La FISH avec
des sondes alphoïdes (alpha-satellite) montre des images d'extrusion de l'ADN satellite sous forme
de « blebs » nucléaires ou de micronuclei.51
La dysmorphie faciale comprend un hypertélorisme, un épicanthus, des oreilles bas-implantées
et une macroglossie inconstante.
A
B
C
D
* Cf. glossaire page 60
- 49 -
Exemples d’anomalies péricentromériques dans
des chromosomes métaphasiques homologues
du 1 de lignées lymphoblastoïdes de patients
atteints. A : chr 1 normal ; B : décondensation
dans la région qh ; C : figure triradiale (1 ; 16)
(q,q,p) ; D : hexaradial (1) (p,p,q,q,q,q)
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
ICF constitue une pathologie moléculaire « à plusieurs étages »
La méthylation de l'ADN est une marque
épigénétique de la répression transcriptionnelle,
essentielle pour le maintien de la structure de la
chromatine et la stabilité du génome ; elle est sous
le contrôle de trois enzymes méthyltransférases :
DNMT1, DNMT3A and DNMT3B. Les histones
peuvent être aussi méthylées et cette modification
est impliquée dans le contrôle de la transcription,
constituant ainsi une sorte de « code », appelé
code des histones, dont la lecture permet
de prédire si le gène où est situé le nucléosome
s'exprime ou non. Les mutations germinales
du gène de la DNMT3B - DNA méthyltransférase
3B- (localisation = chromosome 20q11.2), une DNA
cytosine-méthyl transférase, entraînent le syndrome
ICF, caractérisé par des anomalies de la mitose et
ICF -syndrome ICF- est une maladie mendélienne caractérisée
par une méthylation aberrante de l'ADN liée à des mutations
du gène DNMT3B. Son impact est multiple et étagé, passant
par une hypométhylation du DNA satellite de l’hétérochromatine
péricentromérique de certains chromosomes (Chr 1, 9, 16).
Epicanthus
Oreilles bas
implantées
- 50 -
une instabilité génomique. L'interaction entre les
protéines de la région centromérique et péricentromérique et cette enzyme est critique pour
la méthylation de l'ADN satellite et la régulation
du code des histones. 52
Des mutations de la DNMT3B résultent dans
un défaut de méthylation de l'hétérochromatine
constitutive juxta-centromérique des chromosomes
1, 9 et 16 et des effets pléïotropes sur des cibles
non encore identifiées. Les mutations sont des
faux-sens ou entraînent des anomalies d’épissage,
les patients étant homozygotes ou hétérozygotes
composites. Les allèles sont « nuls » car conduisant
à la perte complète de la fonction enzymatique.
Anomalies chromosomiques structurales
du chromosome 1 et micronuclei (métaphase
et interphase). Fish multi-couleur avec en vert
le chr. 1, et en rouge le chr. 16.
Le diagnostic en CMF : l’absence de LB 19+27+ 51-53
CD 27
Patient : absence de lymphocyte B CD19+,27+
CD 19
Patient témoin
Le déficit immunitaire porte sur la fonction humorale :
les LB sont présents, contrastant avec un taux
d'immunoglobulines sériques très bas. Les LB
de phénotype « mémoire » CD19+27+ sont absents.
Les patients présentent des infections du tractus
respiratoire (germes rencontrés = staphylocoque,
pyocyanique, klebsielle, pneumocoque). Les infections
avec le virus JC, les candidoses et les pneumocystoses
suggèrent une anomalie de l’immunité cellulaire
associée : ICF est un déficit lymphocytaire combiné
T+B. Les problèmes gastro-intestinaux sont fréquents
à type de diarrhée chronique nécessitant parfois
une nutrition parentérale. Les patients ont un risque
de développer une hémopathie maligne, une maladie
de Hodgkin ou un syndrome myélodysplasique.
Le retard des acquisitions cognitives n'est pas constant
et un tiers des enfants présentent des aptitudes
intellectuelles normales. Le syndrome dysmorphique
peut être totalement absent. La prévention des infections
respiratoires repose sur l’immunosubstitution et une
antibiothérapie préventive. 51,53
- 51 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
2.6.3 L’ataxie-télangiectasie (OMIM # 208900)
Les cassures double brin sont introduites dans l’ADN complexe de protéines impliquées dans le contrôle
au cours d'un certain nombre de processus du cycle cellulaire* est activée qui conduit à l'arrêt
physiologiques tels que la lymphopoïèse du cycle à chacun des points de contrôle ou points
(recombinaison V(D)J*), la méïose et la réplication de restriction = check-points * ce qui « laisse
de l'ADN, mais aussi au cours de l'infection virale le temps » de réparer ces dommages génotoxiques.
et de la transformation néoplasique. Ces dommages ATM* pour serine/threonine protein kinase ataxiagéniques constituent une menace permanente pour telangiectasia mutated joue un rôle fondamental
l'intégrité du génome et donc pour la survie de dans la régulation du cycle et le maintien de l’intégrité
de l’ADN en participant à la réparation. Les mutations
l'organisme.
Les cellules eucaryotes ont développé plusieurs bilalléliques du gène ATM entraînent un syndrome
systèmes de surveillance très sensibles pour réparer d’instabilité génomique associé à un déficit
de telles lésions. Dès que ce type de lésions immunitaire, l’ataxie-télangiectasie. 54
moléculaires est détecté, une machinerie très
Phénotype clinique de l’AT
Télangiectasies cutanées
et oculaires
Ataxie
Nystagmus
Lymphomes
Infections
pulmonaires
et sinusiennes
Les télangiectasies oculaires, tortueuses, larges,
bien visibles sur la conjonctive bulbaire
sont caractéristiques. Ces lésions traduisent
une sénescence prématurée des cellules
endothéliales, par sensibilité exagérée au
stress oxydatif. Leur apparition est tardive
(4 à 6 mois).
Taches
café au lait
Granulomes
IRM du cervelet.
L'ataxie est le signe le plus précoce de l'ataxie télangiectasie.
L’IRM montre une atrophie cérébelleuse. Celle-ci reflète
une perte progressive des cellules de Purkinje et des cellules
granuleuses.
Caryotype : détail.
L’AT est une maladie cassante, les anomalies chromosomiques
spontanées affectent les chromosomes 7 et 14, au niveau
des régions génétiques des immunoglobulines et du récepteur T
suggérant ainsi un rôle central de la protéine ATM dans
la reconnaissance et la réparation des cassures double brin
au cours de l'ontogénie des lymphocytes T et B.
Remerciement R Touraine. CHU St Etienne
* Cf. glossaire page 60
- 52 -
Phénotype clinique55
L’AT est caractérisée par un déficit immunitaire combiné, une atteinte neurologique (ataxie secondaire
à la dégénérescence des cellules de Purkinje probablement par un processus d'apoptose) responsable
de troubles précoces de la marche, une dysgénésie gonadique et une hypersensibilité des cellules
aux radiations ionisantes avec une susceptibilité accrue à développer un cancer. La prévalence
en France est de 1/150 000 enfants.56 Cette affection est incurable.
L'ataxie est le plus souvent le symptôme inaugural et devient
évident lorsque que l'enfant commence à marcher à la fin
de la première année de la vie. Les mouvements involontaires,
la démarche ataxique, les difficultés d'élocution deviennent
évidentes au fur et à mesure du temps. La motilité oculaire est
anormale avec une asynergie oculocéphalogyre (ou «contraversion
oculaire »). Ces anomalies correspondent à une dégénérescence
cérébelleuse corticale qui prédomine sur les cellules de Purkinje
et les cellules granuleuses. Les anomalies dégénératives concernent
aussi des noyaux gris centraux. Des télangiectasies sont bien
visibles sur les sclérotiques, au niveau des oreilles, ou sur le visage
avec une disposition parfois en « aile de papillon ». Les enfants
présentent des infections récurrentes de la sphère ORL
avec otites, sinusites fréquentes et pneumonies à répétition
se compliquant de bronchectasies et fibrose pulmonaire,
conduisant à l’insuffisance respiratoire. Il existe un retard
de taille habituellement évident chez les adolescents avec l'intrication de plusieurs facteurs :
l’inappétence, les complications infectieuses chroniques, l'hypogonadisme. Il existe un retard pubertaire,
avec un défaut de spermatogenèse, l'absence ou l'hypoplasie des ovaires chez la fille. Les patients
ont un risque de développer un diabète par insulinorésistance.55
AT : bronchectasies
L'instabilité chromosomique constitue dans ce syndrome une susceptibilité importante à développer
une leucémie ou un lymphome (maladie de Hodgkin ou lymphome non hodgkinien). Elle a concerné
22 % des patients de la série française du CEREDIH avec un âge moyen au diagnostic de 14 ans ;
47 ont développé une néoplasie lymphoïde ; six enfants ont développé un carcinome à un âge plus
tardif. Les patients avec des mutations nulles de ATM ont un risque plus élevé d’hémopathie maligne
et les mutations hypomorphes* ont un risque de décès par infections respiratoires. 56
Les parents hétérozygotes ont une susceptibilité à développer un cancer plus important
que la population générale de l’ordre de 3,5 à 3,8 fois pour tous types de cancer, et pour la maman
un risque de cancer du sein 5 fois plus élevé. 55
* Cf. glossaire page 60
- 53 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Biologie
Le déficit immunitaire est variable. Il existe
habituellement une hypogammaglobulinémie,
dont l'importance est corrélée à la fréquence
des infections respiratoires : absence d’IgA, déficit
en IgE, réduction des sous-classes en IgG2 et IgG4.
Les anomalies humorales ne sont pas liées à une
réduction de la numération des lymphocytes B
mais à une anomalie de la maturation avec un
défaut de réponse aux antigènes vaccinaux, variable
d'un patient à un autre. La réponse aux antigènes
polysaccharidiques peut également être médiocre.55
Le déficit immunitaire pourrait résulter d'une diminution
de la fidélité du processus de recombinaison V(D)J.
Il existe parfois une hyper IgM avec une hypo IgA
et hypo IgG, probablement liées à une anomalie
de la commutation de classe. La récurrence des infections
associée à ces anomalies biologiques oriente vers
un syndrome hyper IgM.
Des anomalies des tests hépatiques sont fréquentes,
avec augmentation des phosphatases alcalines, des
transaminases et des alpha-fœtoprotéines (AFP).
Le diagnostic du syndrome d’ataxie-télangiectasie
est essentiellement clinique. Pour le pédiatre
neurologue, avant l'apparition des télangiectasies,
le diagnostic différentiel est celui d'une ataxie,
un syndrome de Friedreich, les tumeurs du système
nerveux, les maladies métaboliques, les neuropathies
héréditaires comme la maladie de Charcot-MarieTooth. L'absence des IgA sériques et l'élévation
de l’alpha-fœtoprotéine sont caractéristiques mais
non spécifiques. La présence sur le caryotype
de remaniement des chromosomes 7 et 14 est
également très évocatrice. L'étude de la radiosensibilité
des lignées lymphoblastoïdes des patients a longtemps
constitué l'examen de référence. Le diagnostic
génotypique direct est rendu difficile par la très
Il existe un défaut de développement thymique grande variation des lésions moléculaires dans
reconnu anciennement à l'autopsie des patients un très grand gène. La plupart des mutations
(hypoplasie thymique) avec un défaut fonctionnel entraînent un défaut d'expression de la protéine
des LT et une anomalie de réponse in vitro à différents ATM dans les cellules en immunoBlot. 55 Le cancer
mitogènes. Il existe une réduction quantitative et les infections sévères invasives restent les deux
des sous-populations lymphocytaires T et causes indépendantes de décès chez les enfants
notamment des CD4 naïfs. Les patients présentent atteints d’AT. Aucun traitement n'est capable
une augmentation relative des lymphocytes T, de freiner la dégénérescence neurologique.
gamma / delta. Les émigrants thymiques mesurés En cas de déficit immunitaire clinique, et
par les TRECS* sont diminués ainsi que la numération d'hypogammaglobulinémie avec anomalie de la
des cellules mémoires 45RO+.67
fonction humorale, le patient peut bénéficier
d’une immunosubstitution.55,56
Les lymphocytes périphériques des patients montrent
des réarrangements spontanés des chromosomes
7 et 14.
* Cf. glossaire page 60
- 54 -
Observation clinique
Les télangiectasies oculaires, tortueuses, larges bien visibles
sur la conjonctive bulbaire sont caractéristiques.
Cet enfant de 10 ans est suivi depuis quelques
années en consultation de neurogénétique car
il présente un syndrome cérébelleux associé
à une paraplégie spastique. Ce garçon a bénéficié
d'un bilan métabolique sophistiqué comportant
une étude approfondie de la mitochondrie et
une biologie de routine strictement normales.
Il a un bavement plus ou moins permanent avec des dartres péri-orales. Il présente une fatigue
importante liée en partie à la difficulté du maintien postural. Sur la dernière IRM (les précédentes
étaient normales) apparaît une atrophie cérébelleuse prédominant sur le vermis. On note une
dilatation modérée du quatrième ventricule. Lorsqu’on lui demande de tourner la tête, il existe
une asynergie de rotation des globes oculaires. Il ne présente pas d'infection évolutive et sa
radiographie de thorax est parfaitement normale.
Ces dernières années, la régression psychomotrice est importante avec une marche de plus en
plus difficile et des chutes plus fréquentes. Il présente une déformation en équin bilatérale. Les
déplacements se font souvent à quatre pattes. Il est très fatigable et ne semble plus beaucoup
progresser. L'alimentation est de mauvaise qualité puisqu'il ne mange pas beaucoup et refuse le
plus souvent des compléments caloriques ; l’hypotonie s'est majorée au niveau du tronc surtout
une incapacité à tenir sa tête et des épaules tombantes. Le langage est difficile à comprendre du
fait de l'atonie, une réactivité du voile faible. Le dosage pondéral des immunoglobulines montre
IgG : 11,4 g/l ; IgA : indosable ; IgM : 1,44 g/l. Les Ac anti-Poliovirus sont à un titre protecteur
tout comme les Ac anti-rubéole/rougeole/oreillons. Le caryotype montre une inversion péricentrique d'un chromosome 14 dans 12 métaphases sur 15 étudiées. La numération lymphocytaire
montre : CD3 : 428 /µl, CD4 : 334 /µl, CD8 : 58 /µl et un nombre plutôt bas de lymphocytes B : 64/µl.
Contraversion oculaire
Q1- Sur quels arguments suspectez-vous une ataxie-télangiectasie ?
La sémiologie neurologique est caractéristique avec la contraversion oculaire et les télangiectasies
du globe.
- 55 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Q2- Quel examen biologique permettra rapidement de confirmer vos
impressions ?
Le dosage de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) sérique. Les AFP étaient ici à 112 kUI/l. Le taux des AFP
reste relativement stable avec le temps et il n'y a pas de corrélation avec la sévérité de la maladie.
Les autres étiologies de l'élévation des AFP chez l'enfant : la tyrosinémie héréditaire, l’hépatoblastome
et la persistance héréditaire de l'alpha-foetoprotéine, asymptomatique, autosomal récessive.
Q3- Commentez le bilan immunitaire
L'absence des immunoglobulines d'isotype IgA est l'anomalie la plus fréquente de l'immunité
humorale rapportée dans l'ataxie-télangiectasie et concerne 2/3 des patients.56
Le patient est lymphopénique avec une diminution des lymphocytes T. La réponse proliférative
aux antigènes et aux mitogènes était normale. La réponse humorale vis-à-vis des antigènes
protéiques et des vaccins polysaccharidiques était conservée. Il existe des anomalies cytogénétiques
spontanées typiques sur les lymphocytes circulants.
Le diagnostic d’AT a été prouvé par le génotypage avec l’identification de 2 mutations
(c.2727insT/919stop ; c.3802delG/1268stop) très probablement associées à une perte de fonction
biologique de la protéine correspondante et pouvant être considérées comme responsables
de l'augmentation du risque tumoral.
2.6.4 Le syndrome de Nijmegen 57
(Nijmegen Breakage syndrome) (OMIM # 251260)
Cette maladie autosomale récessive associe un retard mental modéré, un déficit immunitaire combiné,
une sensibilité particulière aux radiations ionisantes. La dysmorphie faciale est mal caractérisée, le front
est habituellement fuyant, le nez long, la micrognathie s’associe à des fentes palpébrales obliques en
haut.
Le cancer est la principale cause de mortalité des patients atteints de ce syndrome. Il s’agit essentiellement
de lymphomes de tous types, mais il y a des observations anecdotiques de gliome du SNC (système
nerveux central), de rhabdomyosarcome ou de médulloblastome.57 Les hétérozygotes ont aussi une
susceptibilité accrue à développer un cancer comme les parents hétérozygotes pour une mutation
d’ATM. La plupart des patients présentent des infections respiratoires récurrentes compliquées de
bronchectasie et parfois des manifestations auto-immunes telles qu’une thrombopénie, une anémie
hémolytique auto-immune ou un vitiligo. Le taux d’AFP est normal.
- 56 -
Le gène NBS1 cloné en 1998 situé dans la bande 8q21
est constitué de 16 exons s’étendant sur 50 kilobases
et code pour la nibrine* qui recrute le complexe
MRN* au site de cassure. La délétion de 5 bp dans
NBS1 en 657 résultant en une protéine tronquée est
l’anomalie moléculaire la plus fréquente. Les cellules
de l’ataxie-télangiectasie et du NBS comportent des
phénotypes cellulaires très comparables avec une
radiosensibilité in vitro, une instabilité chromosomique
et des anomalies du cycle cellulaire. L’irradiation
entraîne notamment des cassures simple-brin et des
cassures double-brin. Le caryotype sanguin montre
habituellement des réarrangements illégitimes
impliquant les chromosomes 7 et 14. L’instabilité
génomique est démontrée au laboratoire par une
augmentation de la mortalité des différents types
cellulaires (lignées lymphoblastoïdes ou fibroblastes
cutanés) après irradiation. L’étude du cycle cellulaire en cytométrie de flux est comparable aux
résultats des cellules d’ataxie-télangiectasie avec un défaut du contrôle au point de restriction G1/S.
L’ImmunoBlot* démontre l’absence de la protéine nibrine dans les lignées lymphoblastoïdes.
Chromosomes métaphasiques d’un patient atteint
de syndrome de Nijmegen : cassures spontanées et
fusion (flèche)
Étant donné les similitudes cliniques, le syndrome NBS était considéré comme un « variant »
de l’ataxie-télangiectasie. Si ces deux maladies génétiques sont bien distinctes, les protéines respectives
codées par les deux gènes sont cependant impliquées dans un même pathway activé en réponse
à un dommage génomique.
7 ans - Granulomes et plaques atrophiques.
Histoire d’infections pulmonaires à répétition
depuis la petite enfance. Microcéphalie, retard
de croissance et de langage. Lymphopénie T
modérée. Altération de la réponse proliférative T
aux anti-CD3 et aux ag. c.657_661del5 dans le
gène NBS1. Diagnostic final de Nijmegen
breakage syndrome
Le déficit immunitaire est combiné avec une a/hypo- gammaglobulinémie chez un 1/3 des patients.
Ceux qui ont un dosage des IgG normal, ont parfois un déficit en sous classe IgG2/ IgG4.
L'immunophénotypage est caractérisé par une lymphopénie T avec un excès de cellules mémoire
et une diminution des cellules naïves CD4+ CD45+RA. 58
* Cf. glossaire page 60
- 57 -
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Les déficits syndromiques
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
02
Les autres syndromes d’instabilité chromosomique proches de l’AT
쐌 Le phénotype du défaut de Cernunos est un déficit immunitaire combiné avec une
radiosensibilité excessive, des anomalies importantes de la recombinaison V(D)J et
une microcéphalie. Les patients présentent un retard de croissance intra-utérin, parfois des
malformations urogénitales et des cytopénies auto-immunes. L'étude des sous-populations
lymphocytaires objective une lymphopénie T et B, épargnant la population NK. Le compte
des lymphocytes B décline avec le temps et la plupart présente une hypogammaglobulinémie
prédominant sur les IgG et IgA, tandis que les taux sériques d'IgM sont fluctuants. Les souspopulations lymphocytaires T sont composées uniquement de cellules mémoires dont les
réponses prolifératives sont diminuées. L'association d'une microcéphalie, d'une absence de
lymphocytes T naïfs et la disparition progressive des lymphocytes B circulants indique un
défaut de la maturation du système immunitaire comme dans le déficit en Lig4 (voir plus
loin) et le syndrome de Nijmegen.59
쐌 Des mutations dans le gène LIG4 présentant un syndrome proche du Nijmegen ont été
rapportées.
Le déficit en ligase 4 ressemble sur le plan du phénotype au syndrome de Nijmegen avec
une radiosensibilité cellulaire marquée. Le diagnostic différentiel est le nanisme de Seckel
et l’anémie de Fanconi.
Le phénotype du déficit en ligase 4 est caractérisé par une microcéphalie et des anomalies
du développement intellectuel, une pancytopénie et des problèmes cutanés divers : psoriasis,
verrues disséminées.60 Mais le défaut de lig4 constitue également une étiologie génétique
de SCID T-B-NK+ radiosensible.61
쐌 Le déficit en RAD50 est caractérisé par une instabilité chromosomique spontanée,
une radiosensibilité, des anomalies de la phosphorylation de la protéine NBS, une anomalie
de la constitution du complexe de surveillance. Le phénotype clinique ressemble au syndrome
de Nijmegen avec une microcéphalie, un retard de taille, des anomalies des chromosomes 7
et 14, une hypersensibilité aux radiations ionisantes, un retard intellectuel, une spasticité,
une discrète ataxie et des anomalies de la pigmentation. Le dosage pondéral des
immunoglobulines, les sous-populations lymphocytaires et les réponses prolifératives sont
normales.62
쐌 Le syndrome AT like correspond à des mutations de la protéine MRE 11 et le tableau clinique
ressemble au syndrome ataxie-télangiectasie qui partage l’apraxie oculomotrice, l’hypoplasie
du cervelet, les anomalies cytogénétiques et l’hypersensibilité aux radiations ionisantes.
Les patients ne présentent pas de déficit immunitaire ni de télangiectasie oculaire. Ils peuvent
développer un adénocarcinome bronchique. 63
- 58 -
Défauts génétiques de la réparation :
Variants
génétiques
Tx des LT Tx des LB
circulants circulants
Ig sériques
Présentation
Défaut de la
recombinaison V(D)J
Parfois syndrome d’Omenn
RAG 1/2



DCLRE1C
(défaut d’Artémis)



DNA ligase IV






N
 IgA,
IgE, IgG et
sous-classes IgG
Altération variable
de la fonction Ac
Ataxie ; télangiectasie;
infections pulmonaires
hémopathies lymphoïdes
 AFP radiosensibilité,
instabilité chromosomique
Altération variable
Ataxie modérée,
infections pulmonaires,
radiosensibilité
Cernunos
Ataxietélangiectasie

progressive

Ataxietélangiectasie like progressive
Nijmegen
Bloom

progressive
Normal
ICF
Immunodéficience
 ou
avec instabilité
centromérique et normal
anomalies faciales
Immunodéficience
Défaut en PMS2
Normal
N
N
Normal
Défaut de la
recombinaison V(D)J
Omenn
Microcéphalie
Dysmorphie faciale
Radiosensibilité
Parfois Omenn
ou retardé
Microcéphalie, RCIU
(retard de croissance intrautérin), radiosensibilité
AR
AR
AR
Défaut de RAG1 ou
RAG2 (recombinase
activating gene 1 ou 2)
Artémis DNA
recombinase-repair
protein
Défaut en DNA
ligase IV
Anomalie
de la recombinaison
non homologue ‘NHEJ’
AR
Défaut de Cernunos,
NHEJ
AR
Mutations de ATM ;
Anomalies du cycle
cellulaire et
de la réparation
AR
Mutations
hypomorphes
de MRE11 ; anomalies
du cycle et de la
réparation de l’ADN
Altération variable
de la fonction Ac
Microcéphalie, lymphome,
tumeur solide,
radiosensibilité, instabilité
chromosomique
AR
Mutations
hypomorphes
de NBS1 (Nibrin) ;
Anomalies du cycle
cellulaire et de la
réparation de l’ADN db

Insuffisance staturale,
photo-sensibilité ;
insuffisance médullaire ;
leucémie, instabilité
chromosomique
AR
BLM
RecQ like
hélicase
AR
Mutation de DNA
méthyltransférase
DNMT3B,
Défaut de méthylation
de l’ADN
AR
Mutation de PMS2,
défaut de
commutation, cassures
dans les régions S
Dysmorphie faciale,
macroglossie, infections
Hypogammaglobulinémie,
opportunistes
 ou normal
défaut Ac variable
Malabsorption
Figures multiradiales
des chr 1, 9 et 16
Réduction
du taux des B
commutés
ou non
Transmission Défaut moléculaire
 IgG et IgA,
IgM 
Anomalie
de la réponse Ac
* Cf. glossaire page 60
- 59 -
Infections récurrentes,
Dyspigmentation
Sd de Lynch*
Tumeur cérébrale
Les syndromes d’instabilité chromosomiques ou réparatoses
Les déficits
syndromiques
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
Les déficits
syndromiques
Annexes
3.1 Glossaire
ADN satellite
Répétition de très nombreuses copies d’une séquence courte. Il est principalement situé au niveau des
centromères.
ATM (serine/threonine protein kinase ataxia-telangiectasia mutated)
Joue un rôle fondamental dans la régulation du cycle et le maintien de l’intégrité de l’ADN en participant
à la réparation.
Contrôle du cycle cellulaire
ADN endommagé
ou non répliqué
STOP
Non alignement du
STOP chromosome
M
G2
ATM active la réponse cellulaire aux dommages
génotoxiques mais aussi participe à la résolution
des cassures double brin générées au cours de la
recombinaison V(D)J* (voir ce terme).
ATM est présent sous forme d'un dimère inactif.
L'introduction de cassures double brin active ATM
G
en stimulant son autophosphorylation ce qui conduit
à la dissociation des dimères inactifs. ATM (et ATR pour
S
RAD3-related, une autre kinase, pour les cassures simple
STOP
STOP
brin) active alors les protéines de régulation du cycle
ADN endommagé
ADN
cellulaire : ATM et ATR phosphorylent et activent
ou non répliqué
endommagé
les kinases CHK2 et CHK1. Ces 2 kinases phosphorylent
à leur tour et inactivent les Cdc phosphatases, celles-là
même qui sont nécessaires pour la déphosphorylation des phosphores inhibiteurs des Cdk. La progression
vers la mitose est bloquée et la cellule est en arrêt en G1. (Voir schéma sur le cycle cellulaire*).
1
* Cf. glossaire page 60
- 60 -
ATM et réparation - MRN
ATM participe aussi aux processus de réparation. Le complexe protéique très conservé MRN qui
comprend les trois partenaires NBS1/RAD50/MRE11 joue un rôle central dans les phases les plus
précoces de reconnaissance de la cassure.
Les monomères de la protéine ATM phosphorylent
NBS1 (protéine du sd de Nijmegen ) and H2AX
(histone 2A family, member X) . Cette dernière
protéine modifiée permet aux complexes MRN
de se stabiliser au niveau des cassures puis de
recruter différentes protéines ici dessinées en bleu
(BRCA1 (breast cancer 1, early onset) and 53BP1
(p53-binding protein), CHK2 (checkpoint kinase
2 homologue) et SMC1 (structural maintenanceof-chromosomes-1-like 1).
RAD50
NBS1
La recombinaison non homologue « NHEJ »
L'étape la plus précoce est la fixation de
l'holoenzyme : la DNA PK avec la fixation des
2 sous-unités Ku 70 / Ku80 et les DNA PKcs
(= Sous-unités catalytiques de la DNA PK). Puis
Recrutement d’ Artémis, XRCC4 (X-ray-repair
cross-complementing protein , mutée dans
le Xeroderma pigmentosum), DNA ligase IV and
DNA polymérase au site de la cassure) ; puis
les sous-unités catalytiques actives phosphorylent
et activent les molécules cibles Ku, XRCC4.
L’activité endonucléase de Artémis est activée et
cette enzyme peut résoudre certaines contraintes,
telles que les bouts francs d’ADN et les structures
en épingle à cheveux. La polymérase µ élongue
la chaîne et « comble » les « trous » , la ligase
IV achève la ligation en formant un complexe avec
XRCC4 et Cernunos non figuré ici.
MRN complexe
MRE11
dimère ATM inactif
p
monomère
ATM actif
a
Ku
b
ADN-PKcs
p
p
monomère
ATM actif
p
H 2AX
ADN polymérase µ
c
p
p
p
Artémis
SMC1
p
CHK2
H 2AX
53BP1
p
p
BRCA1
p
XRCC4
ADN ligase IV
d
Centromères
Les centromères des chromosomes jouent un rôle central dans la mitose et la méïose et permettent
la séparation des chromosomes.
- 61 -
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
Check-points (synonyme : points de restriction)
Les facteurs de croissance et les signaux de danger ou de dommages génotoxiques inhibent la progression
du cycle, ce qui joue un rôle très important pour maintenir l'intégrité du génome. Ces différents checkpoints ou points de restriction donnent du temps à la cellule pour réparer les erreurs, avant la réplication
de l'ADN et la division cellulaire.
Les kinases CHK2 et CHK1 bloquent l'activité des phosphatases impliquées dans l'activation des complexes
Cdk/CYCLINE ; ces phosphatases enlèvent les radicaux phosphoryles inhibiteurs. En phase G1 et S CHK2
et CHK1 inactivent la phosphatase Cdc25A entraînant l'inhibition de Cdk2. Au check-point G2, CHK2
et CHK1 inhibent la phosphatase cdc25C responsable de l'activation de Cdk1/Cycline B : la progression
vers la mitose est alors bloquée et les cellules sont arrêtées en phase G2.
Cycle cellulaire et cyclines
Cdk1 forme un complexe avec la cycline B durant la phase G2. Cdk1 est phosphorylée sur la thréonine 161 et sur la Tyrosine
15, résidus phosphoryles inhibiteurs. La déphosphorylation active Cdk1 et permet la transition G2 M (mitose). Il s’ensuivra
une dégradation protéolytique de la cycline B à la fin de la mitose.
Cycline B
Thr 14
Phosphorylation
Déphosphorylation
Cdk1
Thr 161
Tyr 15
Cycline B
Cycline B
MPF
active
Cdk1
Cdk1
Cycline B
Mitose
Synthèse
de la cycline B
Cdk1
Cdk1
Déphosphorylation
Dégradation
de la cycline B
Le contrôle du cycle cellulaire des cellules eucaryotes fait alors intervenir une série de protéines kinases
conservées, à chacune des transitions G1/S et G2/M. La régulation se fait par un jeu de phosphorylation/
déphosphorylation. Les études chez la levure et chez les batraciens ont montré le rôle fondamental
de ces cascades de phosphorylation dans la régulation du cycle. Les régulateurs sont constitués
de 2 sous-unités, la protéine kinase Cdk (pour Cyclin dependant kinase) et une sous-unité régulatrice
nécessaire pour son activité catalytique : la cycline.
- 62 -
En page 62 est illustrée la cycline B synthétisée puis formant un complexe avec CdK1 pendant
la phase G2 du cycle. Au fur et à mesure que ces complexes se forment, Cdk1 est phosphorylée
en deux positions régulatrices critiques : la thréonine 161 et la tyrosine 15 et la thréonine 14 adjacente.
La phosphorylation de la tyrosine 15 catalysée par une kinase appelée Wee1 inhibe l'activité kinase
de CdK1 et conduit à l'accumulation des complexes pendant la phase G2. La transition G2/M est
déclenchée par l'activation du complexe par une déphosphorylation de la thréonine 14 et de la tyrosine
15 par une phosphatase. Ainsi activée, la protéine kinase Cdk1 phosphoryle à son tour toute une
série de protéines cibles qui initient les premiers événements de la phase M. L'activité de CdK1
déclenche la dégradation de la cycline B par ubiquitination et protéolyse. Ceci conduit à l’activation
de la kinase, l'arrêt de la mitose, la diakinése et le retour à l'interphase.
Le cycle cellulaire des eucaryotes est ainsi contrôlé par de multiples cyclines, ainsi que des kinases
proches de Cdk1. Ces différents membres de cette famille s'associent avec des cyclines spécifiques
à chacune des transitions : la progression G1 S est régulée principalement par Cdk2, 4 et 6 en
association avec les cyclines D et E. La figure résume les rôles des complexes cyclines/cdks. Il existe
une certaine redondance entre les différentes cyclines et les cdks, un membre pouvant compenser
l'absence de l'autre.
L'activité de ces protéines kinase durant la progression du cycle cellulaire est aussi régulée par la fixation
de protéines inhibitrices = les CKI pour Cdk inhibitors.
Déficits immunitaires syndromiques
(ou formes syndromiques de DIP)
Dans ce cadre hétérogène, baptisé « DI autres, bien définis » ou « Other well defined ID syndromes »
de la classification internationale 2, on place des DIP au phénotype clinique étendu (atteinte
neurologique, retard mental, anomalies osseuses et des phanères, dysmorphie). Il s’agit pour la plupart
de maladies monogéniques, de métaboloses ou d’anomalies chromosomiques mais certaines de ces
affections complexes ne sont pas encore élucidées sur le plan moléculaire.
- 63 -
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
Différentiation du lymphocyte B
effecteur B
naturel
lymphocyte
B immature
préB-II
cellule B
transitionnelle
cellule B
mature
naïve
centre germinatif
centroblaste
plasmocyte
centrocyte
cellule B
mémoire
CD19+ CD34-
CD19+ CD34-
CD19+ CD77-
CD19+ CD38-
CD19+ CD38-
CD19+ IgD-
CD19+ IgD-
CD19+ CD38-
CD19+ IgD-
CD10
CD10
IgD
CD27
CD27
CD77
CD77
CD27
CD77
-
-
+
+
+
+
+
CD34
CD19+
CD10+
CD20-
CD34
CD19+
CD10+
CD20hi
+
CD19
CD38+
IgD+
CD77-
CD19
CD38IgD+
CD27-
CD19
CD38IgD+
CD27+
CD19
CD38+
IgDCD77+
CD19
CD38+
IgDCD77-
CD19
CD38IgDCD27+
CD19+
CD38hi
IgDCD77-
La différentiation B à partir des cellules souches.
L’initiation du réarrangement des gènes des immunoglobulines est régulée finement avec le réarrangement DH-JH dans
les cellules proB, puis VDJ dans les cellules préB. La prolifération des préB est induite suivie de l’initiation de Vk-Jk, la délétion
de Kappa, et le réarrangement V −J dans les petites préB. En périphérie, les LB matures naïves peuvent répondre sans
coopération TB dans la zone marginale de la rate ou proliférer dans le centre germinatif dans une réponse T dépendante
de l’antigène. La différentiation se poursuit par celle des plasmocytes sécrétant les anticorps et les B mémoires à longue
vie. Le phénotype de ces différentes sous-populations lymphocytaires est inscrit au bas du diagramme, ex ; phénotype B
mémoire =CD19+38-,IgD-27+.64
Duplicon et remaniements chromosomiques
La forte homologie de séquence des répétitions segmentaires dans le génome ou duplicons en font
un substrat recombinogène. En effet, la recombinaison homologue non-allélique entre des segments
répétés spécifiques d’une région ou d’un chromosome entraîne la perte ou la duplication du segment
génomique compris entre les deux duplicons et explique la récurrence de certaines pathologies.
Plus les segments sont grands et plus leur degré d’homologie est élevé, plus la probabilité de survenue
d’un échange anormal est grande. La délétion 22q11 est engendrée par des blocs de répétitions
de taille supérieure à 300 kb et dont l’identité de séquence atteint 99,7 %.
- 64 -
Encéphalite herpétique
L'encéphalite herpétique est la forme la plus commune d'encéphalite virale sporadique avec
une incidence approximative de 1 à 2 pour 250 000 par an. Le pic de fréquence se situe entre l'âge
de trois mois et six ans. Au cours de la primo-infection par HSV1, le virus atteint le système nerveux
central via les nerfs olfactifs et le trijumeau. Il n’y a pas de virémie, ni d’atteinte d’organe en dehors
du système nerveux. Le traitement par antiviral diminue la mortalité mais le pronostic est sombre
en raison de séquelles importantes chez la plupart des survivants et en particulier chez le jeune
enfant.
Ces éléments contrastent avec le caractère ubiquitaire du virus « inoffensif » pour la population
humaine. L'encéphalite herpétique de l'enfant n'est pas associée à un déficit immunitaire classique.
La première étiologie génétique de cette condition a été élucidée par JL Casanova avec la description
d'une forme autosomale récessive de défaut génétique en UNC 93B qui abolit la signalisation de
TLR3, et la forme dominante de défaut de TLR3. Ces 2 défauts affectent spécifiquement la signalisation
de la voie Toll- R3. Il n'y a pas de production d'interféron de type 1 en réponse à la stimulation de la
voie TLR3 par les fragments RNA double brin du virus HSV dans le système nerveux central. D'autres
gènes ont été impliqués plus récemment par la même équipe : TRIF chez un patient de transmission
dominante, TRAF3 : 1 patient (dominant) et TBK1 pour deux patients (transmission dominante).
Ainsi, il apparaît que l'encéphalite herpétique du très jeune nourrisson résulte d'une collection
de défauts génétiques d'un seul gène, mais liés entre eux sur un plan fonctionnel.
Effet dominant négatif
Les mutations avec un effet dominant négatif concernent des situations particulières, où ce n'est
pas le taux absolu de protéines qui est important mais son taux relatif par rapport à un partenaire :
dans cette relation tout déséquilibre quantitatif est pathologique et peut être assimilé à un effet
de titration. C’est le cas pour le défaut de STAT3 dominant.
La mutation en simple dose suffit à entraîner la maladie chez les hétérozygotes parce que la mutation
conduit à une protéine dysfonctionnelle dont l'effet n'est pas contrebalancé par la version normale
de la protéine émanant de l'allèle non muté. Lorsque les homodimères STAT3 se forment
chez les patients, 75 % de ces complexes sont non fonctionnels.
Par le truchement de mutations aux effets différents sur la protéine, un même gène peut donner
lieu à une pathologie récessive avec perte de fonction, ou dominante si gain de fonction. Nous
retrouverons cette notion avec les défauts génétiques de l’IFNg récepteur R1/R2 qui conduit
au syndrome de susceptibilité génétique aux mycobactéries environnementales décrit par JL Casanova.
- 65 -
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
Etude du cycle cellulaire en cytométrie de flux (CMF)
Intensité de fluorescence
G0-G1
G2-M
S
En CMF, on étudie le cycle cellulaire avec l’iodure de propidium
qui marque l’ADN. La plupart des cellules se trouvent en G1
parce que c’est l’étape la plus longue. En G1, les cellules sont
diploïdes (2n). En phase S, l’ADN commence à se dupliquer
alors l’intensité de la fluorescence augmente puis atteindra
le double de la valeur de G1 dans les cellules en G2 et M qui ont
complètement dupliqué leur ADN (cellules tétraploïdes : 4n).
Haplo-insuffisance
Dans certains cas, la protéine est produite en quantité limitante et il suffit d'un seul allèle avec perte
de fonction pour entraîner une pathologie : on dit qu'il y a haplo-insuffisance et la maladie se manifeste
à l'état hétérozygote par un effet de dose. La transmission est de type dominant.
Hémizygotie
Si le gène est porté par le chromosome X, seuls les sujets de sexe masculin étant haploïdes pour ce chromosome
sont atteints (hémizygotie) et les femmes hétérozygotes sont, par suite de l'inactivation aléatoire
de l'un des X (lyonisation), constituées par une mosaïque de cellules normales et de cellules déficientes.
Hétérochromatine
Région du génome où le DNA existe sous forme hypercondensée et non exprimée, se répliquant
tardivement au cours du cycle cellulaire. Il en existe deux catégories : l’hétérochromatine constitutive
(centromères et bras courts de certains chromosomes acrocentriques) et l’hétérochromatine facultative.
L'hétérochromatine constitutive reste constamment sous une forme condensée et ne contient pas
de gène fonctionnel. L’ADN de l'hétérochromatine constitutive est constitué de séquences courtes
hautement répétitives ou ADN satellite. Les séquences qui correspondent à cette chromatine sont
regroupées principalement près des centromères de la plupart des chromosomes (elles correspondent
aux bandes « C » du caryotype).
Hétérochromatine constitutive
L’ADN des centromères reste très compact et ne contient pas de gène. Il constitue une grande part
de l'hétérochromatine constitutive. Chez l'homme, l'organisation est très complexe, elle varie
d'un chromosome à l'autre. Certaines séquences comme les alpha-satellites ou alphoïdes sont
retrouvés dans tous les chromosomes. L'ADN alpha-satellite correspond à la répétition en tandem
d'une séquence de 171 paires de bases. L'ADN centromérique est associé à des protéines dont une série
appelée CLIP qui sont associées au kinétochore qui permet au chromosome de se fixer au fuseau
et de migrer le long de celui-ci lors de l'anaphase. Certaines de ces protéines sont reconnues par
les auto-anticorps retrouvés chez des malades atteints de maladies systémiques comme le lupus.
- 66 -
Hot spot
Site où la fréquence des mutations est anormalement élevée.
Hypomorphes (mutations)
Mutation qui n’abolit pas complètement la fonction du produit du gène et qui s’oppose aux mutations
nulles ou amorphes.
ImmunoBlot (ting) ou Western Blot :
Sur le même ImmunoBlot : CTRL = contrôle ; RAD 50-/= défaut de RAD50 ; Nijmegen ; AT (ataxie télangiectasie).
Les lignées des patients sont irradiées à 6 Gray
(symbole +) ou non (symbole -).
Aucune bande n’est visible pour les lignées RAD50-/-.
Il permet d'identifier une protéine donnée dans un
lysat cellulaire. Les cellules subissent une dégradation
par un agent détergent pour solubiliser toutes
les protéines cellulaires et le lysat est placé sur un gel
d’électrophorèse pour séparer les différentes protéines
selon leur taille. Les protéines sont transférées du gel
à une membrane de nitrocellulose. Elles sont alors
détectées par les anticorps spécifiques : ceux-ci sont
révélés par des anticorps anti-immunoglobulines
marqués par des radio-isotopes ou un enzyme.
L’irradiation des lignées contrôles (CTRL) permet
l’expression de la nibrine (NBN). L’expression
de RAD50 est normale chez les patients Nijmegen.
L’expression de la ß-actine sert de contrôle interne.
IRAK4
Les déficits autosomiques récessifs en IRAK4 et en MyD88 sont
des déficits immunitaires de description récente. MyD88 est une
molécule adaptatrice cytosolique qui permet la signalisation des
Toll like récepteurs et des récepteurs de l'interleukine-1 via le
couplage avec le complexe kinase IRAK formé de 4 sous-unités.
(schéma). Cette voie conduit à la synthèse des cytokines
inflammatoires telles que IL-1 b, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-a, b et λ.
Interaction MyD88/IRAK4
Les défauts génétiques en IRAK4 et MyD88 sont des phénocopies
sur le plan immunologique. Les leucocytes des patients ont des
anomalies de réponse à la plupart des agonistes des voies TLR
et IL-1R. Les patients atteints ont une susceptibilité aux bactéries
invasives surtout à gram positif : Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus et quelques bactéries à gram négatif tels
que Pseudomonas aeruginosa et Shigella. Ces patients présentent
une résistance normale aux infections fongiques, parasitaires et
- 67 -
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
virales, ainsi qu'à la plupart des autres bactéries. Un fait particulièrement marquant est l'amélioration
du déficit immunitaire avec l'âge. Les autres DIP qui sont associés aux infections bactériennes invasives
à Streptococcus pneumoniae concernent l’opsonisation des bactéries et la phagocytose splénique.
C'est la plupart des déficits T et B, les asplénies, les défauts de C3, les composants de la voie classique
et de la voie alterne du complément.
Méthylation
Elle protège le génome contre les lésions moléculaires qui peuvent résulter de recombinaison entre
séquences répétitives (translocations, réarrangements illégitimes, délétions).
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
Cette procédure multiplexe est dérivée de l’OLA
pour Oligo nucléotide Ligation Assay et permet
5’
3’
La ligation crée la matrice
de détecter des duplications et des délétions
pour la réaction de PCR
d’exons ce que ne repèrerait pas une PCR en
3’
5’
condition standard. Le principe : un couple
d’oligonucléotides adjacents, spécifiques de
chaque exon et qui contiennent aux extrémités
5’ et 3’ les séquences (noires) homologues
Figure 1
à celles des amorces de PCR, s’hybride sur l’ADN
à tester et le « gap » entre les 2 est comblé
par une réaction de ligation. (enzyme : DNA
Figure 2
ligase) pour former une seule molécule. Cette
Mismatch, pas de ligation
ligation ne se produit que si l’hybridation est
pas de matrice
parfaite. Une séquence variable est ajoutée dans
la partie 3’ de la sonde (« stuffer ») (en vert)
qui sert à différencier les produits de ligation en fonction de la taille après amplification. L’une des
amorces est marquée par un fluorophore et la détection des fragments amplifiés se fait par migration
sur un automate de séquençage. Les résultats sont analysés par un logiciel dédié. Si une délétion est
retrouvée au niveau de la partie 5’, 3’ ou les 2, la ligation ne peut avoir lieu. La MLPA est utilisée dans
la détection des aneuploïdies, des délétions/duplications d’exon, la détection des anomalies des exons
des gènes BRCA 1 et BRCA 2 du cancer du sein héréditaire par exemple.
Nibrine
La Nibrine joue un rôle important dans l'activation du complexe MRN* (voir ce terme) impliqué dans
le traitement des cassures double-brin de l'ADN au cours de la recombinaison V(D)J ou de la commutation
de classe mais surtout dans la réparation des dommages génotoxiques sous l'effet des agents mutagènes
tels que les radiations ionisantes et les produits radio-mimétiques.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
Le catalogue des maladies mendéliennes établi par Victor McKusick et qui constitue une véritable
encyclopédie pour les généticiens est accessible en ligne (Online Mendelian Inheritance in Man/MIM).
Il contient des données phénotypiques cartographiques moléculaires et bibliographiques. Elle est
constamment mise à jour. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
* Cf. glossaire page 60
- 68 -
P53
Dans les cellules de mammifères, le stop de la transition G1/S (check-point G1/S ou point de restriction)
du cycle cellulaire est sous le contrôle de la p53 qui est phosphorylée par ATM et CHK2. La
phosphorylation stabilise la protéine p53, l'empêche de se dégrader rapidement et augmente
rapidement son taux en réponse aux dommages de l’ADN.
La protéine p53 est un facteur de transcription et conduit à l'induction de l'inhibiteur p21. Celui-ci
inhibe les complexes Cdk2/cycline E et conduit à l'arrêt du cycle cellulaire en G1. L'oncogène p53
est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers. La perte de la fonction de p53 entraîne
l'accumulation de dommages génotoxiques et de l'instabilité générale du génome cellulaire, étape
importante dans le développement du cancer. Les mutations du gène p53 sont les altérations
génétiques les plus fréquentes des cancers humains ce qui illustre le rôle central de la régulation
du cycle cellulaire pour de nombreux organismes multicellulaires. Les cellules irradiées des patients
AT ont une activation de p53 anormale et un défaut du contrôle G1-S.
L'arrêt du cycle est déclenché par les protéines kinases ATM
et ATR protéines kinases, composantes d'un édifice moléculaire
qui reconnaît l'ADN endommagé ou non répliqué. ATM est
activée principalement par les cassures double-brin, ATR par
les cassures simples brins et l'ADN non répliqué. Une fois
activées, ATM et ATR phosphorylent et activent les kinases
CHK2 et CHK1 qui arrêtent le cycle.
- 69 -
Dans les cellules de mammifères, le stop de la transition G1/S
est aussi provoqué par l'action d'une protéine, la p53 qui est
phosphorylée par ATM et CHK2. La phosphorylation stabilise
la protéine p53 qui l'empêche de se dégrader rapidement
et augmente rapidement son taux, en réponse aux dommages
du DNA. La protéine p53 est un facteur de transcription
et conduit à l'induction de l'inhibiteur p21. Celui-ci inhibe
les complexes Cdk2/cycline E
et conduit à l'arrêt du
cycle cellulaire en G1. Les
mutations du gène p53 sont
les altérations génétiques
les plus fréquentes des
cancers humains ce qui
illustre le rôle central de la
régulation du cycle cellulaire
pour de nombreux organismes
multicellulaires.
Glossaire
Annexes
Perte de fonction (voir aussi Gain de fonction)
Perte ou gain de fonction : une explication moléculaire de la dominance et de la récessivité.
Les conséquences primaires des mutations sur les protéines sont qualitatives ou quantitatives ou les deux ;
il en résulte au final une perte de fonction totale ou partielle. Les mutations avec perte de fonction
touchant un gène autosomique sont récessives si à l'état hétérozygote la production de protéines par
l'allèle normal suffit pour maintenir une fonction normale (on parle aussi d’haplo-suffisance : erreurs
innées du métabolisme récessives) ; pour que la pathologie apparaisse, il faut que les deux allèles soient
mutés, soit identiquement (homozygotie), soit différemment (hétérozygotie composite).
Radiosensibilité
100
L’étude de la radiosensibilité des fibroblastes (figure ci-contre) des patients
atteints de syndrome d’instabilité chromosomique est réalisée en
comptant les colonies survivant à des doses progressives d’irradiation
1-5 gray. La survie est exprimée en terme de pourcentage de cellules
irradiées/ non irradiées. On obtient ce genre de courbe où sont figurées
à titre d’exemple des lignées d’un contrôle, des cellules du patient
exploré, et des cellules d’un patient présentant une AT : ataxietélangiectasie.
CTRL : patient contrôle.
CTRL
10
survie (%)
Pt
1
AT
0,1
0
1
2
3
4
5
6
Recombinaison V(D)J
Organisation du locus IgH et processus de réarrangement
a
VH
VH
DH
JH
JH
Cµ
DH
JH
Cµ
DH
JH
Cµ
recombinaison V(D)J
VH
VH
recombinaison V(D)J
VH
RSS
DH
7
RSS
9
9
7
JH
DH
DH
JH
7
7
9
Epingle à cheveux
JH
DH
DNA-PKcs
Ku70/Ku80
Artemis
Rag1/Rag2
DH
JH
9
b
XRCC4, DNA-LigIV
Cernunnos
JH
JH
7
9
DH
7
9
7
7
9
9
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
«Joint codant»
Joint signal
NHEJ
RSS : Recombination Signal Sequence = signal de recombinaison
- 70 -
En raison d'un vaste répertoire d'antigènes, la nature a sélectionné un mécanisme de diversification
pour le système immunitaire qui est basé sur l'association de segments de gènes, variable (V)
diversité (D) et joint (J) qui codent pour le domaine variable des immunoglobulines et du récepteur
T pour l'antigène.
La recombinaison V(D)J est un processus de réarrangement somatique restreint à la lignée lymphoïde.
Non seulement, ce mécanisme est responsable de la diversité, mais elle constitue une étape centrale
pour le développement du système immunitaire.
Dans le cas des lymphocytes B, il existe 2 mécanismes supplémentaires, déclenchés après reconnaissance
de l'antigène, qui optimisent la réponse anticorps. Il s'agit de la commutation de classe qui permet
à un domaine variable réarrangé d’une IgH de s’associer avec une région constante différente
ce qui conduit à la production d'isotypes différents, IgG, IgA, ou IgE. De plus, les domaines variables
des immunoglobulines augmentent leur affinité pour l'antigène, grâce à l'accumulation
de mutations somatiques dans les gènes V. Les anomalies de la commutation et de la génération
des mutations somatiques conduisent aux syndromes hyper IgM.
À la fois chez l'homme et chez l'animal, les anomalies de la recombinaison entraînent un arrêt
de la maturation lymphocytaire T et B et constituent un sous-groupe de déficits immunitaires
combinés sévères. Les anomalies de régulation de la recombinaison V(D)J sont parfois associées
au développement des hémopathies lymphoïdes.
La recombinaison est un processus enzymatique multi-étape.
Recombinaison V(D)J
Signal de recombinaison :
segm
D
séquence ACAAAAACC
12
heptamère
T
C
C
A
C
A
G
T
G
A
G
G
T
G
T
C
A
C
A
C
12
séquence CACAGTG
nonamère
23
heptamère
G
T
G
T
C
A
C
A
A
T
C
C
A
T
segment J
G
T
G
A
G
C
séquence ACAAAAACC
A
23
T
nonamère
séquence CACAGTG
23
C
C
C
A
C
A
C
A
G
T
G
G
T
G
T
C
A
C
23
G
A
23
T
C
A
A
C
C
G
T
T
G
A
T
séquence ACAAAAACC
T
A
G
C
T
A
A
C
T
G
C
T
12
C
G
G
A
C
nonamère
12
heptamère
- 71 -
D
heptamère
12
12
nonamère
C
G
G
G
T
T
T
A
G
C
A
G
C
A
T
A
A
VH
C
J
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
쐌 une cassure double-brin aux limites des séquences de recombinaison (RSS) canoniques conduisant
à la constitution d’épingle à cheveux au niveau des deux brins codants, sur le chromosome et l'excision
de matériel chromosomique, à bouts francs. Ces séquences canoniques sont symbolisés par 7 et 9
(il s’agit de l’heptamère CACAGTG et du nonamère ACAAAAACC).
쐌 La deuxième étape est prise en charge par la machinerie de réparation de l'ADN avec au moins
l'intervention de six facteurs, le complexe DNA-PK (Dna Dependent Protein Kinase) qui comporte
les sous-unités Ku70/Ku80 et la sous-unité catalytique qui va identifier les lésions du DNA par la fixation
des sous-unités Ku aux extrémités de l'ADN. Enfin, le « processing » des épingles à cheveux par
une enzyme baptisée ‘Artémis’, et la réparation par la XRCC4/DNA ligase IV. Un défaut de l'un ou l'autre
de ces composants interrompt la réaction de recombinaison V(D)J et conduit pour certains à un phénotype
de SCID. Pendant la phase finale de la recombinaison, l'enzyme TDT augmente la diversité en ajoutant
des nucléotides entre les deux brins codants.
Le complexe d'enzymes qui agissent de concert pour réaliser la recombinaison somatique V(D)J s'appelle
la recombinase. Les produits de deux gènes RAG1 et 2 sont les composants spécifiques de cette
recombinase ; cette paire de gènes est exprimée uniquement dans les lymphocytes en développement,
au moment où ils sont engagés pour assembler les récepteurs aux antigènes. Ils sont essentiels pour
la recombinaison somatique. Lorsque l'on transfecte des cellules de lignées non lymphoïdes telles
des fibroblastes avec ces 2 gènes, on confère aux fibroblastes la propriété de réarranger des segments
exogènes d'ADN à condition qu’ils contiennent des séquences de recombinaison appropriées; c'est
d'ailleurs comme cela que les 2 gènes RAG1 et RAG2 ont été clonés.
Les mécanismes moléculaires du réarrangement de l'ADN et de la recombinaison V(D)J sont illustrés
dans les figures. Les signaux de recombinaison CACAGTG (heptamère) et ACAACCCCC (nonamère)
espacés de 12 et 23 (« spacers ») paires de base sont rapprochées par des interactions qui se jouent
entre protéines qui vont reconnaître spécifiquement la longueur du spacer. C'est la règle 12/23
de la recombinaison V(D)J.
Les molécules ADN sont cassées en 2 puis se reforment avec une configuration différente. Les bords
des séquences « heptamère » se rejoignent précisément tête-bêche pour former un « joint-signal »,
pièce circulaire de matériel ADN extra-chromosomique ; cette pièce circulaire sera perdue au cours
de la division cellulaire. Ils constituent les TRECS* pour le réarrangement du récepteur T. Les TRECS
sont dilués avec le temps lorsque les LT proliférent après contact antigénique. Les cellules T naïves qui
sont récemment émigrées du thymus ont des taux bien plus élevés de TRECS que les LT « âgés »,
ayant rencontré l’Ag. L’évaluation des TRECS peut se faire en cytométrie de flux (populations
CD4+CD45RA+CD31) en particulier pour confirmer un syndrome de Di George ou pour monitorer
la reconstitution immunologique après greffe de MO. La quantification des TRECS à partir des échantillons
de sang prélevés en période néonatale sur papier de Guthrie proposée récemment dans 2 états aux
Etats-Unis se révèlent un test de dépistage pour les déficits T et notamment des SCID.
Les segments V et J qui restent sur le chromosome vont se rejoindre pour former le « joint-codant ».
La jonction est imprécise et par conséquent génère de la variabilité additionnelle pour la séquence
de la région V des Ig.
* Cf. glossaire page 60
- 72 -
La première réaction est une coupure qui nécessite l'activité coordonnée de RAG 1 et 2 qui
reconnaissent les séquences de recombinaison spécifiques. La règle 12/23 est respectée selon
des mécanismes encore inconnus. L’activité endo-nucléase de la protéine RAG 1 entraîne une cassure
simple brin de l'ADN en 5’ de chaque séquence de recombinaison en laissant un groupe OH en 3'
de l'extrémité de chaque segment codant. Le groupe OH 3' hydrolyse la liaison phospho-di-ester sur
l'autre brin. Ce processus crée une cassure double-brin à bords francs aux extrémités des deux signaux
heptamères. Des extrémités sont maintenues fermement par le complexe RAG et d'autres enzymes
de réparation jusqu'à ce que le joint soit complété. Les deux signaux de recombinaison spécifique
sont joints pour former le « joint-signal ».
T
C
OH
Formation du « joint-signal »
T
C
A
G
D
T
T
T
G
T
A
T
D
T
idem
J
A
A
T
T
C
T
A
G
A
J
D
A
La formation du « joint-codant » est plus complexe :
� Ouverture de l'épingle à cheveux par une cassure simple-brin. Cette cassure peut survenir
à des endroits différents de l'épingle à cheveux ce qui conduit à une variabilité de séquences
supplémentaires.
� Les enzymes de réparation du complexe modifient l'épingle à cheveux ouverte en enlevant
des nucléotides par son activité exonucléotidase, ajoutant des nucléotides de façon aléatoire
par l'activité transférase terminale TDT.
� Enfin les enzymes ligases comme la DNA ligase IV joignent les brins pour générer un ADN doublebrin continu reconstituant le chromosome, en intégrant la séquence combinée.
Les nucléotides P et N introduisent de la diversité entre les segments de gènes au cours du réarrangement.
Palindrome :
« P nucléotides »
Palindrome :
« P nucléotides »
TDT
T
T
T
T
T
D
J
TDT : « N nucléotides »
- 73 -
T
A
A
T
A
Glossaire
Annexes
T
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
Sous-populations lymphocytaires T CD4, TH1, TH2, TH 17 et TReg
Les sous-populations lymphocytaires T auxiliaires comportent les TH1 qui produisent l'interféron-gamma
(IFNg). Ce sont les effecteurs de l'hypersensibilité retardée, ils activent les macrophages et sont impliqués
dans la défense contre les bactéries intracellulaires.
Les TH2 produisent les cytokines suivantes : IL-4, IL-5, IL-13, et IL-25, ils sont impliqués dans la production
d'IgE, l'inflammation médiée par les éosinophiles, la clairance des helminthes.
A ces 2 sous-populations classiques, s'ajoutent les TH17, baptisés ainsi parce qu'ils produisent IL-17,
protègent l'hôte contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Les TH17 sont les effecteurs
de certaines situations d’auto-immunité.
IL-17 initie le recrutement des polynucléaires neutrophiles, constituant ainsi un lien entre l'immunité
adaptative et l'immunité innée. TGF-b, IL-23, et les cytokines pro-inflammatoires IL-1b and IL-6 sont
les médiateurs essentiels de la différentiation TH17 chez l'homme et sont nécessaires pour l’expression
d’IL-17, IL-23 R, et RORgt.
L'exposition de CD4 naïfs à TGF-b et IL-2 entraîne la différentiation des lymphocytes en cellules aux
fonctions suppressives, les T régulateurs, TReg, avec l'expression du facteur de transcription : Forkhead
box Protein 3 (Foxp3). Les TReg jouent un rôle important dans le maintien de la tolérance en supprimant
l'activation des effecteurs T auto-réactifs. Les mutations de Fox p3 sont associées au syndrome IPEX
qui sera abordé dans un autre cahier sur les syndromes de dysrégulation immunitaire.
Différentiation des CD4 « drivée » par les différentes cytokines et par
l’expression des facteurs de transcription correspondants.
Th1
Th2
IL-4
IL-5
IL-13
IL-25
IFN-γ
IL-2
LTα
T-bet
STAT4
Treg
IL-4
GATA3
STAT5
IFN-γ
IFN-γ
IL-12
IL-4
IL-2
TGF-β
IL-2
RA
TGF-β
IL-6
IL-21
IL-23
IL-6
IL-21
IFN-γ
IL-4
IL-12
Th17
IL-17A
IL-17F
IL-21
IL-22
TGF-β
IL-10
IL-35
FOXP3
STAT5
RORγt
STAT3
- 74 -
Chacune de ces quatre sous-populations
lymphocytaires CD4 génère des cytokines
qui contrôlent leur fonction biologique.
Au-dessous de chaque cellule sont indiqués
en encadré, les différents facteurs de transcription
impliqués dans le développement et le maintien
de chaque sous-population. En vert, les cytokines
qui favorisent le développement de chaque
sous-population de CD4, en rouge les cytokines
qui en bloquent le développement. LTa :
lymphotoxine a ; RA acide rétinoïque.
Syndrome de Lynch
Le cancer colorectal est héréditaire dans 5 % des cas environ. Les 2 formes principales de cancer
héréditaire sont la polypose adénomateuse familiale et le cancer héréditaire du colon sans polypose
ou syndrome de Lynch. Ce dernier apparaît chez le sujet jeune ; sa transmission est autosomique
dominante. Il est dû à des mutations dans les gènes codant pour des protéines de la réparation des
mésappariements. Les gènes touchés le plus souvent sont MSH2, MLH1 et plus rarement PMS1,
PMS2 et MSH6. Les effets des mutations ne se limitent pas au cancer colorectal, car on retrouve
aussi des cancers de l’utérus, des ovaires, de l’estomac, du tractus urinaire, de l’intestin grêle et du
tractus biliaire.
Syndrome d’Omenn
Ces nourrissons présentent une érythrodermie généralisée avec pachydermie et alopécie, un retard
pondéral, une diarrhée chronique, une hépato splénomégalie et des adénopathies. Une éosinophilie
souvent marquée, une hypoprotidémie, une absence de lymphocytes B contrastant avec un nombre
variable de lymphocytes T mémoire, activés, CD45RO, oligoclonaux mais non fonctionnels caractérisent
cette forme très particulière de déficit immunitaire combiné sévère. Le diagnostic est souvent retardé
et confondu avec un « eczéma » sévère ou une dermatite de Leiner-Moussous. Cette affection est
rapidement fatale en l'absence de greffe de moelle osseuse. Les lymphocytes T correspondent à
l'amplification de quelques clones dans la périphérie en présence d'antigènes du soi. Ce syndrome
ne doit pas être confondu avec une
GVH materno- foetale d’expression
cutanée sévère (recherche d’un
microchimérisme maternel par FISH
ou VNTR, étude des populations
CD45RO/CD4 et CD45RO/CD8). Il
s’agit habituellement de mutations
hypomorphes des enzymes de la
recombinaison (RAG1 et 2, Artémis)
ou d’un défaut partiel de IL-7 RA.
Syndrome d'Omenn.
Erythrodermie, alopécie
Syndrome d'Omenn.
Pachydermie
TRECS (voir aussi recombinaison V(D)J)
T cell Receptor Excision Circles : constitue un marqueur moléculaire des lymphocytes T récemment
émigrés du thymus.
- 75 -
Glossaire
Annexes
Annexes
DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
03
3.2 Valeurs de référence
Valeurs médianes des différentes sous-populations lymphocytaires/µl.11
Sous populations
0-3 mois
3-6 mois
6-12 mois
1-2 ans
2-6 ans
6-12 ans
12-18 ans
leucocytes
10,6
(7,2-18)
9,2
(6,7-14)
9,1
(6,4-13)
8,8
(6,4-12)
7,1
(5,2-11)
6,5
(4,4-9,5)
6
(4,4-8,1)
Lymphocytes
5,4
(3,4-7,6)
6,3
(3,9-9)
5,9
(3,4-9)
5,5
(3,6-8,9)
3,6
(2,3-5,4)
2,7
(1,9-3,7)
2,2
(1,4-3,3)
CD3
3,68
(2,5-5,5)
3,93
(2,5-5,6)
3,93
(1,9-5,9)
3,55
(2,1-6,2)
2,39
(1,4-3,7)
1,82
(1,2-2,6)
1,48
(1-2,2)
CD19
0,73
(0,3-2)
1,55
(0,43-3)
1,52
(0,61-2,6)
1,31
(0,72-2,6)
0,75
(0,39-1,4)
0,48
(0,27-0,86)
0,3
(0,11-0,57)
0,42
(0,17-1,1)
0,42
(0,17-0,83)
0,4
(0,16-0,95)
0,36
(0,18-0,92)
0,3
(0,13-0,72)
0,23
(0,1-0,48)
0,19
(0,07-0,48)
CD4
2,61
(1,6-4)
2,85
(1,8-4)
2,67
(1,4-4,3)
2,16
(1,3-3,4)
1,38
(0,7-2,2)
0,98
(0,65-1,5)
0,84
(0,53-1,3)
CD4/45RA
2,27
(1,2-3,7)
2,32
(1,30-3,7)
2,21
(1,1-3,7)
1-65
(1-2,9)
0,98
(0,43-1,5)
0,57
(0,32-1)
0,4
(0,23-0,77)
CD8/45RA
0,87
(0,45-1,5)
0,91
(0,55-1,4)
0,87
(0,48-1,5)
0,94
(0,49-1,7)
0,67
(0,38-1,1)
0,54
(0,31-0,9)
0,4
(0,24-0,71)
CD8
0,98
(0,56-1,7)
1,05
(0,59-1,6)
1,04
(0,50-1,7)
1,04
(0,62-2)
0,84
(0,49-1,3)
0,68
(0,37-1,1)
0,53
(0,33-0,92)
CD3/4/45RO
0,32
(0,06-0,9)
0,33
(0,12-0,63)
0,34
(0,16-0,8)
0,4
(0,21-0,85)
0,36
(0,22-0,66)
0,35
(0,23-0,63)
0,38
(0,24-0,7)
CD16/56
Dosage des sous-classes d’IgG. 65
0,5-1 an
36
1-1,5 ans
16
1,5-2 ans
15
2-3 ans
27
3-4 ans
28
4-6 ans
49
6-9 ans
55
9-12 ans
56
12-18 ans
30
Adultes
68
2,9
1,4-6,2
3,5
1,7-6,5
4,0
2,2-7,2
4,5
2,4-7,8
4,8
2,7-8,1
5,0
3,0-8,4
5,7
3,5-9,1
6,0
3,7-9,1
5,8
3,7-9,1
5,0
2,8-8,0
IgG2, g/l
0,58
Moyenne
Intervalle de référence 0,41-1,30
0,62
0,4-1,40
0,80
0,5-1,80
0,95
0,55-2,0
1,15
0,65-2,20
1,30
0,7-2,55
1,70
0,85-3,30
2,10
1,0-4,00
2,60
1,1-4,85
3,0
1,15-5,70
IgG3, g/l
0,41
Moyenne
Intervalle de référence 0,11-0,85
0,42
0,12-0,87
0,44
0,14-0,91
0,46
0,15-0,93
0,48
0,16-0,96
0,50
0,17-0,97
0,54
0,20-1,04
0,58
0,22-1,09
0,63
0,24-1,16
0,64
0,24-1,25
n
IgG1, g/l
Moyenne
Intervalle de référence
IgG4, g/l
0,002
0,030
0,068
0,138
0,201
0,257
0,368
0,469
0,491
0,349
Moyenne
Intervalle de référence 0,000-0,008 0,000-0,255 0,000-0,408 0,006-0,689 0,012-0,938 0,017-1,157 0,030-1,577 0,043-1,900 0,052-1,961 0,052-1,250
Dosage des immunoglobulines (mg/ml) en fonction de l’âge.
Ig : immunoglobuline (dosage par néphélémétrie).
Ig (mg/ml)
Nouveau-né
1 mois
3 mois
6 mois
1 ans
3 ans
5-9 ans
15 ans
Adultes
IgG
6,1-13
4,6-8,6
2,9-5,5
2,3-4,4
3,3-6,2
4,8-8,9
5,5-11,5
6,5-12,3
6,6-12,8
IgA
0-0,2
0,1-0,3
0,1-0,4
0,2-0,6
0,2-0,8
0,3-1,2
0,4-1,6
0,5-2
0,7-3,4
IgM
0,04-0,6
0,2-0,7
0,3-0,8
0,3-0,9
0,5-1,3
0,5-1,5
0,5-1,5
0,5-1,6
0,5-2,1
- 76 -
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DEFAUTS GENETIQUES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
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