TITRE : MODELISATION MECANIQUE ET BIOCHIMIQUE DU DEVELOPPEMENT D’UN TISSU EXTRAEMBRYONNAIRE A FONCTION TROPHIQUE CHEZ LE BOVIN : LE TROPHOBLASTE Candidate : Chadha Chettaoui Encadrants : 1) D. Drasdo (directeur de thèse), INRIA-Rocquencourt, Equipe BANG E-mail: [email protected], tel: 01 39 63 50 36 2) J. Wang (co-encadrant informaticien), INRA-Jouy en Josas, Unité MIAJ, Département MIA E-mail: [email protected], tel: 01 34 65 22 29. 3) I. Hue (co-encadrant biologiste), INRA jouy-en-Josas, UMR INRA / ENV Alfort/CNRS : Biologie du Développement et Reproduction, du dpt. PHASE. E-mail: [email protected], tel: 01 34 65 25 67. Le trophoblaste est le premier tissu différencié de l'organisme qui se forme chez les mammifères au stade blastocyste, quelques jours après la fécondation (de 4 à 7 selon les espèces). Ce tissu est un épithélium qui contribuera à la formation du placenta. Dès sa formation, il assure une fonction trophique pour la partie embryonnaire proprement dite (la masse cellulaire interne), d'où dérive le foetus. Chez certains ongulés (bovins, porcins), une période de croissance particulièrement rapide « l'élongation » précède une période d'invasion tissulaire initiée par l'établissement de relations fonctionnelles entre le trophoblaste et les tissus maternels (l'endomètre) et prélude à l'implantation de l'embryon. Ainsi chez les bovins, la période d'élongation dure environ 2 semaines (pour une durée de gestation de neuf mois), la taille du trophoblaste, initialement inférieure à 200 microns atteint couramment un demi mètre (x 2500) au moment de l'implantation! Cette élongation n'est pas observée chez les rongeurs (souris, rat) ou les primates dont les embryons s'implantent très rapidement après la formation du blastocyste. Les ongulés offrent donc la possibilité d'étudier la croissance et la morphogenèse d'un embryon, indépendamment des tissus maternels environnants. L'enjeu de ce projet est de proposer une modélisation de cette genèse de formes en partant de modèles mathématiques ou physiques existants mais aussi des connaissances biologiques qui servent déjà dans d'autres systèmes à étayer un contrôle mécanique de la morphogenèse. Deux questions biologiques sont bien identifiées : 1) A la fin de cette période, le trophoblaste a une forme très allongée, quelles sont les forces physiques, les signaux biologiques et/ou les contraintes spatiales qui soutendent cette genèse de formes in vivo ? Et comment intégrer tous ces éléments au moyen de la modélisation mathématique? 2) Comment le trophoblaste peut-il avoir une croissance aussi rapide? Ces questions, qui paraissent simples morphologiquement parlant, impliquent pourtant des dynamiques de processus complexes qui concernent à la fois la dimension spatiale et temporelle, et font intervenir de multiples niveaux d’organisation (de la molécule au tissu et du gène à l’organisme) lesquels sous-entendent plusieurs niveaux de complexité : complexité liée à l’architecture cellulaire et tissulaire, complexité de la prolifération et de la régulation intra et inter-cellulaire, complexité d’interaction entre les différentes composantes du système (trophoblaste, bouton embryonnaire et utérus). Une première hypothèse à tester est que cette genèse de formes séquentielles d'élongation pourrait être due: i) à une modification des interactions cellulaires par formation de rosettes comme décrit pour l'élongation de l'embryon de drosophile. ii) à une intercalation de cellules comme décrit pour l'élongation de l'embryon de C. elegans . 1/2 iii) ou encore à une fusion de cellules dans l'axe d'élongation comme suggéré tout récemment par les caractéristiques cellulaires de l'endoderme de conceptus de brebis en élongation . Par ailleurs, ce phénomène d'élongation suppose une prolifération cellulaire intense et une croissance tissulaire anisotropique, mais comment cela se traduit-il en forces physiques pour conduire aux modifications de formes observées et comment ces formes sont elles maintenues ? A la base de notre projet, des hypothèses déjà évoquées in vivo sur l'embryon et la larve de C. elegans et in vitro sur des cellules humaines ou murines en culture : l'importance de l'adhésion cellulaire, du positionnement des sites d’adhésion, et de l'orientation des divisions cellulaires dans la genèse des formes cellulaires et donc tissulaires, ainsi que le rôle des réseaux des fibres de rétraction extra-cellulaires (appelés aussi réseaux de forces corticales) dans le contrôle des structures des microtubules et cytosquelette. Enfin, contrairement aux tumeurs, l'intense prolifération observée ici semble à la fois maîtrisée et polarisée, ce qui rend leur comparaison extrêmement intéressante. Cette comparaison est déjà engagée au niveau moléculaire mais pourrait aussi être réalisée au niveau cellulaire et tissulaire sur la base des modèles de croissance tumorale actuellement disponibles. 2/2