Appel ? projets en Biologie Intgrative ? l`INRA

TITRE : MODELISATION MECANIQUE ET BIOCHIMIQUE DU DEVELOPPEMENT D’UN TISSU EXTRA-
EMBRYONNAIRE A FONCTION TROPHIQUE CHEZ LE BOVIN : LE TROPHOBLASTE
Candidate : Chadha Chettaoui
Encadrants :
1) D. Drasdo (directeur de thèse), INRIA-Rocquencourt, Equipe BANG
E-mail: [email protected], tel: [phone]
2) J. Wang (co-encadrant informaticien), INRA-Jouy en Josas, Unité MIAJ, Département MIA
E-mail: [email protected], tel: [phone].
3) I. Hue (co-encadrant biologiste), INRA jouy-en-Josas, UMR INRA / ENV Alfort/CNRS :
Biologie du Développement et Reproduction, du dpt. PHASE.
E-mail: [email protected], tel: [phone].
Le trophoblaste est le premier tissu différencié de l'organisme qui se forme chez les mammifères
au stade blastocyste, quelques jours après la fécondation (de 4 à 7 selon les espèces). Ce tissu est un
épithélium qui contribuera à la formation du placenta. Dès sa formation, il assure une fonction
trophique pour la partie embryonnaire proprement dite (la masse cellulaire interne), d'où dérive le
foetus. Chez certains ongulés (bovins, porcins), une période de croissance particulièrement rapide
« l'élongation » précède une période d'invasion tissulaire initiée par l'établissement de relations
fonctionnelles entre le trophoblaste et les tissus maternels (l'endomètre) et prélude à l'implantation de
l'embryon. Ainsi chez les bovins, la période d'élongation dure environ 2 semaines (pour une durée de
gestation de neuf mois), la taille du trophoblaste, initialement inférieure à 200 microns atteint
couramment un demi mètre (x 2500) au moment de l'implantation! Cette élongation n'est pas observée
chez les rongeurs (souris, rat) ou les primates dont les embryons s'implantent très rapidement après la
formation du blastocyste. Les ongulés offrent donc la possibilité d'étudier la croissance et la
morphogenèse d'un embryon, indépendamment des tissus maternels environnants.
L'enjeu de ce projet est de proposer une modélisation de cette genèse de formes en partant de
modèles mathématiques ou physiques existants mais aussi des connaissances biologiques qui servent
déjà dans d'autres systèmes à étayer un contrôle mécanique de la morphogenèse. Deux questions
biologiques sont bien identifiées :
1) A la fin de cette période, le trophoblaste a une forme très allongée, quelles sont les forces
physiques, les signaux biologiques et/ou les contraintes spatiales qui soutendent cette genèse de
formes in vivo ? Et comment intégrer tous ces éléments au moyen de la modélisation mathématique?
2) Comment le trophoblaste peut-il avoir une croissance aussi rapide?
Ces questions, qui paraissent simples morphologiquement parlant, impliquent pourtant des
dynamiques de processus complexes qui concernent à la fois la dimension spatiale et temporelle, et
font intervenir de multiples niveaux d’organisation (de la molécule au tissu et du gène à l’organisme)
lesquels sous-entendent plusieurs niveaux de complexité : complexité liée à l’architecture cellulaire et
tissulaire, complexité de la prolifération et de la régulation intra et inter-cellulaire, complexité
d’interaction entre les différentes composantes du système (trophoblaste, bouton embryonnaire et
utérus).
Une première hypothèse à tester est que cette genèse de formes séquentielles d'élongation pourrait
être due:
i) à une modification des interactions cellulaires par formation de rosettes comme décrit pour
l'élongation de l'embryon de drosophile.
ii) à une intercalation de cellules comme décrit pour l'élongation de l'embryon de C. elegans .
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iii) ou encore à une fusion de cellules dans l'axe d'élongation comme suggéré tout récemment
par les caractéristiques cellulaires de l'endoderme de conceptus de brebis en élongation .
Par ailleurs, ce phénomène d'élongation suppose une prolifération cellulaire intense et une
croissance tissulaire anisotropique, mais comment cela se traduit-il en forces physiques pour conduire
aux modifications de formes observées et comment ces formes sont elles maintenues ? A la base de
notre projet, des hypothèses déjà évoquées in vivo sur l'embryon et la larve de C. elegans et in vitro sur
des cellules humaines ou murines en culture : l'importance de l'adhésion cellulaire, du positionnement
des sites d’adhésion, et de l'orientation des divisions cellulaires dans la genèse des formes cellulaires
et donc tissulaires, ainsi que le rôle des réseaux des fibres de rétraction extra-cellulaires (appelés aussi
réseaux de forces corticales) dans le contrôle des structures des microtubules et cytosquelette.
Enfin, contrairement aux tumeurs, l'intense prolifération observée ici semble à la fois maîtrisée et
polarisée, ce qui rend leur comparaison extrêmement intéressante. Cette comparaison est déjà engagée
au niveau moléculaire mais pourrait aussi être réalisée au niveau cellulaire et tissulaire sur la base des
modèles de croissance tumorale actuellement disponibles.
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