ronéo du 1er cours d`immuno - L2 Bichat 2012-2013

UE5 Immunologie
Prs De Kerviler, Brière, Arnulf
Le 25/09/2012, de 8h30 à 10h30
Ronéotypeuse : Pauline Sevrain
Ronéolectrice : Karine Saillant
UE5 Immunologie Cours N°1 : Structure, organisation et fonction du
système hématopoïétique
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Ronéo N°1
Sommaire
1ère Partie : Anatomie et Histologie des Organes Hématopoïétiques
I.
II.
A.
B.
III.
A.
B.
C.
D.
E.
F.
Généralités
Les organes lymphoïdes centraux
La moelle osseuse
Le thymus
Les organes lymphoïdes périphériques
Le réseau lymphatique
Les ganglions lymphatiques
Deux exemples de pathologies : l’adénite et le cancer du sein
La rate
Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)
Résumé
2ème partie : la morphologie et l’histologie des organes lymphoïdes
I.
A.
B.
II.
C.
D.
Les organes lymphoïdes primaires
La moelle osseuse
Le thymus
Les organes lymphoïdes secondaires
Les ganglions lymphatiques
La rate
3ème partie :
immunitaire
I.
II.
A.
B.
C.
D.
E.
F.
III.
A.
B.
C.
D.
Organisation
fonctionnelle
des
systèmes
hématopoïétique
et
Les éléments du sang
L’hématopoïèse
Origine des éléments du sang
Facteurs de croissance hématopoïétiques
Exploration
Hématopoïèse pathologique
Application thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques
Conclusion
Système et réponse immunitaires
Les acteurs du système immunitaire
Réponse immunitaire
Réponse immunitaire pathologique
Applications du système immunitaire : immunothérapies
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1ère Partie : Anatomie et Histologie des Organes Hématopoïétiques
I.
Généralités
On peut séparer les organes lymphoïdes en 2 catégories. Les organes lymphoïdes
primaires (centraux) permettent la prolifération et la différenciation des cellules
lymphoïdes. On distingue la moelle osseuse assurant la production des lymphocytes B
(Bone Marrow), et le Thymus qui procède à la maturation de certains lymphocytes en
lymphocytes T (Thymus).
Les organes lymphoïdes secondaires (périphériques) : ce sont les endroits où vont les
lymphocytes fonctionnels, arrivant à maturation (ganglions, rate, plaques de Peyer’s,
nodules lymphoïdes du tractus digestif …). Ces lymphocytes se mettent au niveau des
« portes d’entrées » des agents pathogènes, formant une première barrière de défense.
II.
Les organes lymphoïdes centraux
A. La moelle osseuse
Il y a 2 catégories : la moelle rouge, et la moelle jaune.
On retrouve la moelle rouge (hématopoïétique) au niveau du squelette axial :
rachis, bassin, sternum, voûte du crâne et des épiphyses des os longs. Elle assure la
production des éléments sanguins. Chez l’enfant, en plein développement, la moelle rouge
occupe la totalité du squelette, c’est-à-dire à la fois le squelette axial et le squelette
périphérique. Une fois que le système immunitaire s’est développé chez l’adulte, il n’y a
plus besoin d’une activité hématopoïétique aussi importante.
Si on découpe par exemple un fragment de crête illiaque, on retrouve une moelle
osseuse extrêmement riche en éléments précurseurs dont elle est l’usine de fabrication
(globule blanc (leucocyte), globule rouge (hématie), plaquettes).
En pratique il est très utile d’explorer la moelle osseuse hématopoïétique,
notamment lors de leucémies, lymphomes, pathologies entraînant une insuffisance de
production de globules rouges, blancs, plaquettes. On cherche à voir directement ce qui
se passe au niveau de l’usine de production. Il existe 2 examens importants : Le
myélogramme et la biopsie ostéo médullaire consistant à prélever de la moelle aux
endroits les plus accessibles, et les moins risqués. Par exemple, au niveau du sternum,
très accessible, sous anesthésie locale et aussi au niveau de la crête iliaque.
La moelle jaune est un sous-produit d’une moelle graisseuse. Elle est jaune car ne
contenant aucun élément hématopoïétique. Elle n’assure pas d’activité hématopoïétique
chez l’adulte, mais elle peut chez l’enfant. Elle se situe dans la diaphyse des os longs.
B. Le thymus
Il ne joue aucun rôle dans la production des lymphocytes, simplement dans la
maturation des lymphocytes T.
A la naissance le thymus est volumineux (taille équivalente à un poumon !), il
augmente dans les premiers mois, puis diminue à partir de 3-4 ans. Sur une radiothorax
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d’enfant, on peut observer une grosse masse, non pathologique, correspondant au
thymus. Chez l’adulte, une fois le système immunitaire mis en place, le thymus régresse
jusqu’à donner un reliquat dans le médiastin antérieur.
(Analogie culinaire : le ris de veau = thymus du veau. Celui du bœuf est moins utilisé car il
est adulte et donc possède un thymus petit)
III.
Les organes lymphoïdes périphériques.
A. Le réseau lymphatique
 Il y a 2 parties semi indépendantes.
 Le réseau de vaisseaux lymphatiques, qui assure le transport de la lymphe. C’est
l’équivalent du liquide interstitiel une fois pénétré dans les vaisseaux lymphatiques.
Ce réseau ramène le liquide interstitiel et les protéines vers le sang. Il est
anatomiquement proche d’une veine, avec son système de valvules assurant la
circulation de la lymphe dans un seul sens.
 Du tissu et des organes lymphoïdes répartis dans l’organisme : les ganglions, la
rate, MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), un tissu lymphoïde associé aux
muqueuses situé au niveau de l’Anneau de Waldeyer, des Plaques de Peyer, des
glandes salivaires, des glandes lacrymales, bronchiques…
 Répartition et anastomose entre le système lymphatique et la circulation
systémique : Il y a une communication aux extrémités seulement des systèmes, avec
un enchevêtrement de capillaires au niveau des tissus d’un côté et du confluent
veineux jugulo-cutané de l’autre. Par exemple, le plus gros canal lymphatique de
l’organisme est le canal thoracique, qui s’anastomose au niveau de la veine sousclavière gauche, le plus souvent, sinon du côté droit.
B. Le ganglion lymphatique
Il ressemble à un petit rein, sauf que le rein possède un vaisseau efférent et un
vaisseau afférent. Or, dans le ganglion lymphatique, sorte de collecteur, on a de multiples
vaisseaux afférents et, en général, un seul vaisseau efférent. Il a une fonction
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d’épuration. Il y a plusieurs chaînes ganglionnaires, de façon à rejoindre la circulation
systémique.
C. Deux exemples de pathologies : l’adénite et le cancer du sein
 L’adénite : En cas de mauvais état bucco-dentaire, la muqueuse buccale peut
acheminer un agent pathogène infectieux aux vaisseaux lymphatiques. Un premier
relais ganglionnaire est atteint et s’infecte.
 Le cancer du sein : les cellules d’une tumeur sont disséminées par les vaisseaux
lymphatiques jusqu’au premier relais ganglionnaire (qui est extrêmement important) : le
ganglion sentinelle. Il y a quelques années, pour traiter ces patientes on retirait tout le
sein ainsi que tous les ganglions. Aujourd’hui, on a un traitement plus conservateur :
on injecte du bleu de méthylène ou une substance radioactive dans la tumeur. Le trajet
suivi par la substance est le même que celui emprunté par les cellules cancéreuses
jusqu’au ganglion, qui se colore. On enlève donc la tumeur en fonction de sa taille, puis
on prend un ganglion-sentinelle (coloré en bleu), on le retire et on l’envoie au
laboratoire. S’il n’est pas infecté on n’enlève pas d’autres ganglions, car c’est le tout
premier relais du système.
Donc le système lymphatique participe aussi bien à l’élimination des bactéries qu’à
celles des tumeurs.
D. La rate
C’est un organe peu volumineux (situé dans l'hypochondre gauche) mais très
important. Elle contient en permanence 500mL de sang et assure le filtrage du sang
systémique. La rate de taille normale n’est pas palpable ; elle l’est lorsqu’elle augmente de
volume (ex : splénomégalie). Elle peut être enlevée lorsqu’elle est trop volumineuse et
qu’elle augmente sa fonction de destruction des éléments sanguins.
Il y a 2 composantes : la pulpe rouge et la pulpe blanche.
E. Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)
Les muqueuses étant les principaux points d’entrée des agents pathogènes, il est utile
d’avoir une première barrière à ce niveau. C’est le rôle des MALT, ceux-ci sont situés au
niveau de :
 Les amygdales : il existe plusieurs paires d’amygdales au niveau du pharynx, formant
l’anneau de Waldeyer. On distingue 3 groupes : palatine (au niveau de la cavité
buccale), linguale (base de la langue) et pharyngée (nasopharynx= appelées
végétations adénoïdes).
 Les plaques de Peyer : sous forme d’un tissu lymphoïde à la surface de l’iléon
terminal
 Les glandes lacrymales : elles assurent la protection de la cornée
 Les glandes salivaires : on distingue les glandes sublinguales, maxillaires et
parotides
 La muqueuse bronchique (BALT)
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
La muqueuse digestive : elle nous protège des bactéries contenues dans le fromage,
par exemple.
F. Résumé




Les ganglions filtrent la lymphe.
La rate filtre le sang systémique.
Le MALT forme la première ligne de défense.
Les vaisseaux lymphatiques connectent ces tissus entre eux pour permettre un
transport.
On peut assimiler ce système au système de propreté de la ville de Paris…
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2ème partie : la morphologie et l’histologie des organes lymphoïdes
On distingue les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), et les
organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, tissu lymphoïde annexé aux
muqueuses)
I.
Les organes lymphoïdes primaires
A. La moelle osseuse
C’est là que naissent tous les lymphocytes ; certains migrent ensuite vers le
thymus et d’autres vont aller directement coloniser le ganglion.
B. Le thymus
C’est là que migrent certains lymphocytes. On les appelle donc les lymphocytes T.
Le thymus est situé dans le médiastin antéro supérieur. C’est un organe involutif : chez le
nourrisson et l’enfant il est énorme puis il va s’atrophier au fur et à mesure que l’individu
vieillit. Il est donc petit chez l’adulte (30-15g). C’est un organe lobulé et binaire car il a 2
zones : le cortex et la médullaire. On peut distinguer 2 lobes et des cornes.
C’est un organe lymphoïde T : les lymphocytes T sont majoritaires et sont appelés
thymocytes. Il a un aspect particulier car il contient non seulement des cellules lymphoïdes
mais également des cellules épithéliales : il est donc lympho-épithélial.
Le thymus se constitue du cortex en périphérie et de la médulla au centre. Le cortex
est une zone très dense en cellules (macrophages à corps tingibles), donc très foncée en
observation.
On trouve essentiellement des cellules lymphoïdes T de type immature. Ces
cellules ont un marqueur commun, le CD3, de même que les cellules lymphoïdes B ont le
marqueur CD20 commun. Elles subissent une maturation dans le thymus et passeront
ensuite du cortex à la médullaire (de façon très schématique). Ces lymphocytes T
immatures expriment le marqueur CD1a (ainsi que le marqueur CD99) et sont porteurs
d’une enzyme particulière, la Tdt (termino désoxy transférase), qui est un signe de leur
caractère immature. Ces cellules sont de taille moyenne et leur activité mitotique est
importante.
On trouve également dans le cortex quelques cellules épithéliales ainsi que
d’autres cellules (macrophages par exemple) en minorité. Elles ont un noyau ovoïde
arrondi, de la chromatine claire et un nucléole central bien visible (description précise pas
à connaître). On reconnaît ces cellules épithéliales grâce à un anticorps, un anti kératine.
La médullaire ou médulla est plus claire ; elle est majoritairement composée de
structures épithéliales : les corpuscules de Hassal sont des agglomérats de cellules
épithéliales. Elles sont éosinophiles (c’est-à-dire roses), fusiformes, avec un cytoplasme
étroit et un noyau ovoïde et fusiforme à chromatine hétérogène. Il peut ne pas y avoir de
nucléole.
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On trouve des lymphocytes T matures et différenciés : ils n’expriment alors plus
CD1a ni l’enzyme Tdt, mais ils expriment CD4 ou CD8. Ils sont petits et expriment plus
fortement les marqueurs des lymphocytes T CD3 et CD5 par rapports à ceux du cortex.
Il y a également d’autres cellules : des macrophages, des cellules de Langerhans, des
éosinophiles, des mastocytes, des plasmocytes, des cellules myoïdes. Mais surtout, des
lymphocytes B, ce qui est très important pour la description morphologique et pour la
pathologie : il y a des lymphomes particuliers qui se développent dans le thymus à partir
de ces rares lymphocytes B.
II.
Les organes lymphoïdes secondaires
Les ganglions et la rate sont plus importants fonctionnellement et numériquement.
A. Le ganglion lymphatique
C’est un organe lymphoïde périphérique traversé par un système vasculaire
essentiellement lymphatique. On retrouve également 2 zones avec les lymphocytes T et
B. Ces cellules vont se modifier morphologiquement en fonction de leur contact avec
l’antigène. La cellule dendritique située dans le follicule lymphoïde est présentatrice de
cet antigène et entraîne une série de réactions dans ces follicules.
Les ganglions sont présents de façon physiologique mais il existe des pathologies
inflammatoires ou tumorales qui se caractérisent par leur hypertrophie. On peut par
exemple avoir une adénopathie du ganglion cervical.
Le ganglion a un hile qui est le site d’entrée et de sortie des vaisseaux
lymphatiques et qui traverse essentiellement le sinus. La lymphe circule à travers les
sinus. Il y a 2 zones anatomiques principales qui correspondent à 2 zones fonctionnelles :
 Le cortex : il contient des follicules lymphoïdes et un tissu interfolliculaire.
 La médullaire : c’est la région périhilaire qui contient les sinus, elle draine les
éléments lymphatiques.
Fonctionnellement, il y a 2 compartiments : les follicules lymphoïdes B et la zone T.
 Le compartiment cellulaire B :
 Follicules primaires : ce sont des nodules lymphoïdes qui n’ont pas encore été en
contact avec l’antigène : ils sont quiescents, monotones. Ces lymphocytes sont
porteurs de l’IgM et de l’IgD.
 Follicules secondaires : une fois que les follicules primaires ont été en contact
avec l’antigène (stimulation antigénique), ils se modifient avec l’apparition d’un
centre germinatif central où se situent des cellules en cycle, qui se multiplient. C’est
un centre très actif (donc très basophile) : il y a 90% de cellules qui se multiplient.
Un manteau périphérique de cellules au repos constitue la couronne du follicule. On
marque les lymphocytes B avec le CD20. Les cellules du manteau expriment l’IgM
et l’IgD, elles sont polyclonables (c’est-à-dire qu’elles sont porteuses de chaines
légères κ et λ), ce qui montre que le ganglion n’est pas tumoral.
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 Le compartiment cellulaire T :
Il se situe au niveau du tissu interfolliculaire et du paracortex. On marque les
lymphocytes T avec le CD3 (marqueur fondamental). Chez le sujet non VIH ou non
immunodéprimé, on trouve essentiellement des cellules CD4. Chez les VIH ce sont des
cellules CD8 car il y a une chute des CD4.
On retrouve l’équivalent des cellules folliculaires dendritiques présentes dans le
follicule B : ce sont des cellules interdigitées (cellules histiocytaires).
Il y a des veinules postcapillaires caractéristiques du compartiment des cellules T qui
permettent la recirculation des lymphocytes T.
B. La rate
C’est le plus volumineux des organes lymphoïdes. Chez l’adulte, elle a un poids
variable (150-200g en général) mais elle n’excède pas 250-300g. On distingue 2 zones : la
pulpe rouge et la pulpe blanche.
La pulpe rouge correspond aux ¾ de la surface de la rate, très riche en sinus et en
sang (donc très sombre), avec une fonction d’hémofiltration essentiellement.
La pulpe blanche, réduite, est un tissu lymphoïde sous forme de nodules : les
corpuscules Malpighi. Ce sont les organes lymphoïdes par excellence de la rate. On y
trouve principalement des petits manchons lymphocytaires T autour des artérioles
pénicillées (périartériolaires) et de véritables follicules lymphoïdes B. Ces follicules ont un
centre germinatif, un manteau (couronne) et une zone marginale (extérieure). Cette zone
marginale est bien dessinée dans la rate, moins dans le ganglion, elle est séparée par un
sinus marginal.
C. MALT (tissu lymphoïde annexé aux muqueuses)
Il s’agit principalement des plaques de Peyer, situées au niveau du tube digestif, des
bronches...
La prof n’a pas détaillé…
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3ème partie :
immunitaire
I.
Organisation
fonctionnelle
des
systèmes
hématopoïétique
et
Les éléments du sang
Le sang est une suspension de cellules dans le plasma. Le plasma est composé de
sels minéraux, glucides, lipides et acides aminés. On appelle sérum le plasma dépourvu
de fibrinogène après coagulation.
Les cellules du sang sont les globules rouges (érythrocytes, hématies), les plaquettes
(thrombocytes) et les globules blancs (leucocytes). Ceux-ci sont divisés en 3 catégories :
polynucléaires ou granulocytes neutrophiles (PN), éosinophiles, basophiles ;
lymphocytes ; monocytes.
Les globules rouges transportent l’oxygène des poumons vers les tissus. Les
plaquettes sont responsables de l’hémostase primaire et de la coagulation. Les
polynucléaires neutrophiles de la défense antibactérienne. Les monocytes/macrophages
des réactions immunitaires non spécifiques (immunité innée) et de la défense
antibactérienne. Les lymphocytes assurent la défense antivirale et les réactions
immunitaires spécifiques (immunité adaptative).
Là le prof donne des valeurs quantitatives pour les différents éléments. Il demande
qu’on ne retienne que les ordres de grandeur, en particulier pour l’hémoglobine (globules
rouges). Je vous les mets : 150 – 450.103/mm3 pour les plaquettes ; pour l’hémoglobine
12g/dL chez la femme, 13g/dL chez l’homme ; 1700 – 7000/mm3 pour les polynucléaires
neutrophiles, 100 – 1000/mm3 pour les monocytes et 1500 – 4000/mm3 pour les
lymphocytes.
Lorsqu’on veut mesurer les éléments du sang, on fait ce qu’on appelle un
hémogramme. On observe que le volume occupé par les globules rouges est important.
On peut définir l’hématocrite, à savoir la proportion du volume sanguin occupée par les
globules rouges. Elle diffère entre l’homme et la femme et permet de distinguer les vraie et
fausse anémies. L’anémie correspond à la diminution de la quantité de globules rouges
(donc du volume qu’ils occupent). Or, en cas d’hémodilution, on a la même quantité de
globules rouges mais leur concentration étant plus faible, on a l’impression d’avoir une
anémie, en mesurant l’hématocrite on peut voir que c’est une fausse anémie. L’autre
grande grandeur indispensable pour caractériser une anémie est le volume globulaire
moyen (VGM) soit la taille des globules rouges, qui permet de déterminer la cause de
l’anémie.
II.
L’hématopoïèse
A. Origine des éléments du sang
Dès la naissance, la moelle osseuse est le siège de l’hématopoïèse, soit la fabrication
de cellules du sang. On a une prolifération et une différenciation de cellules souches
hématopoïétiques, ce qui permet le renouvellement permanent des cellules myéloïdes et
lymphoïdes du sang. On a donc une réserve hématopoïétique. Les cellules souches ont
deux propriétés principales : la différenciation en toutes les cellules du sang et
l’autorenouvellement.
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On a différents compartiments de cellules souches immatures selon leur degré
d’engagement vers une lignée déterminée :
 Les cellules souches pluripotentes : les plus immatures, servant à
l’autorenouvellement et à la différenciation vers les cellules du sang.
 Progéniteurs multipotents : un peu plus différenciés, ils peuvent donner à la fois les
plaquettes et les globules rouges, ou les lymphocytes B et T.
 Précurseurs engagés ou déterminés : ils ne peuvent donner qu’un seul type de
cellules.
 Cellules sanguines matures : elles passent dans le sang.
Les lymphocytes ne sont pas fonctionnels à la sortie de la moelle osseuse, pour les
lymphocytes T, il s’agit de passer par le thymus pour maturer. Les lymphocytes B (naïfs)
vont eux au niveau des ganglions lymphatiques pour rencontrer l’antigène et se
différencier en lymphocyte B mémoire ou en plasmocyte.
Pour permettre qu’un grand nombre de cellules soit produit, il faut une prolifération qui
va se faire sur un contingent de précurseurs engagés. On ainsi production de 100 à 250
milliards de globules rouges, 70 à 150 milliards de plaquettes et plusieurs dizaines de
milliards de polynucléaires, par jour.
B. Facteurs de croissance hématopoïétiques
Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont les « hormones » de
l’hématopoïèse et vont permettre cette prolifération. Ils agissent de deux manières :
 Précocement pour maintenir en vie les cellules souches, ce sont les cytokines
(Interleukines), comme le « Stem Cell Factor ».
 Sur la différenciation terminale en accélérant et favorisant la prolifération des cellules
presque matures. Ce sont le M-CSF (Colony Stimulating Factor) pour le macrophage,
le GM-CSF pour granulocyte/macrophage, le G-CSF pour le granulocyte,
l’Erythropoïétine (EPO) pour les globules rouges, et la Thrombopoïétine (TPO) pour les
plaquettes.
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Les cytokines sont fabriquées par les organes. La TPO par le foie, l’EPO par le rein, GCSF par les fibroblastes, GM-CSF par les monocytes, M-CSF par les lymphocytes. Ces
cellules passent ensuite dans le sang pour regagner la moelle où elles vont agir sur leurs
cibles.
a. Régulation de l’érythropoïèse
L’érythropoïèse dépend de la pression partielle en oxygène, lorsque celle-ci baisse,
on a une augmentation de la synthèse d’EPO qui va agir au niveau des érythroblastes en
favorisant leur survie. On a alors une augmentation du nombre de globules rouges
produits et donc une compensation de la baisse de la pression partielle en oxygène.
b. La niche ostéoblastique
Pour protéger les cellules souches, celles-ci sont placées dans des niches où elles
sont entourées par d’autres cellules : des ostéoblastes en équilibre avec des ostéoclastes
dans le tissu osseux, des cellules adipeuses (graisseuses) et des fibroblastes. Cet
environnement permet la survie et la différenciation des cellules souches.
c. Applications thérapeutiques
On peut utiliser ces cytokines et facteurs de croissance en thérapeutique. Par exemple,
on peut utiliser G-CSF (stimule les granulocytes) pour corriger une aplasie fébrile et une
réduction de la durée de la neutropénie après une chimiothérapie, une agranulocytose
médicamenteuse. Il permet également de moduler l’adhésion des cellules souches à la
niche, et ainsi de faire passer les cellules souches de la moelle vers le sang, en diminuant
les chimiokines dans le secteur.
On se sert aussi d’érythropoïétine recombinante en cas d’insuffisance rénale (dialyse),
pour corriger les cytopénies induites par les chimiothérapies, les anémies au cours d’un
cancer (chimiothérapie, envahissement médullaire), et les myélodysplasies (défauts de
fabrication des globules rouges) avec [EPO] basse.
La Thrombopoïétine est un agoniste du récepteur (MPL), on l’utilise en cas de
Thrombopénie périphérique autoimmune (on a été obligé de fabriquer des agonistes pour
éviter la formation d’anticorps anti thrombopoïétine, donc on doit connaître sa structure).
C. Exploration
On peut explorer le système hématopoïétique par le frottis : on étale une goutte de
sang sur une lame, on colore au May-Grundwald-Giemsa (MGG). On peut alors observer
la morphologie des cellules et la formule sanguine au microscope.
On peut également l’observer avec un myélogramme. On fait une ponction au trocart
du sternum ou de la crête iliaque postérieure. On aspire les cellules et on les étale sur un
frottis. On mesure les proportions relatives des cellules médullaires, il n’y a pas de valeurs
absolues. Il y a 3 choses à regarder :
 La richesse de la moelle osseuse.
 Le pourcentage d’érythroblastes (8-30%), granuleux (50-70%), éléments lymphoïdes
(moins de 20%), la présence de mégacaryocytes.
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
Vérifier l’équilibre « en pyramide » de chaque lignée.
On peut également faire une biopsie médullaire au niveau de la crête iliaque
postérieure. On la fait sous anesthésie locale, on découpe au trocart un fragment osseux.
On fait une étude histologique de l’architecture de la moelle : on vérifie que les cellules
hématopoïétiques sont dans des loges, avec des travées osseuses et du tissu adipeux (on
cherche par exemple les indications de myélofibrose).
D. Hématopoïèse pathologique
De nombreux problèmes peuvent survenir sur l’hématopoïèse, causant des
pathologies.
a. Hémopathies malignes
Il s’agit d’une accumulation de cellules matures (chronique) ou immatures (aigue). En
général, ce sont des maladies clonales, c’est-à-dire qu’elles dérivent toutes d’une même
cellule où est survenue la mutation ou l’événement transformant. Cela correspond à des :
 Leucémies aigües myéloblastiques et lymphoblastiques : prolifération de
précurseurs hématopoïétiques peu différenciés, incapables d’achever leur maturation.
Cela conduit à une insuffisance médullaire, caractérisée par une anémie (pâleur,
asthénie), une thrombopénie (hémorragies) et une neutropénie (fièvre, infection). On a
un syndrome tumoral, modéré en général, se manifestant par une splénomégalie, des
adénopathies, douleurs osseuses, tumeurs localisées. Au myélogramme, on observe
un envahissement massif par des « blastes » (supérieurs à 20%).
 Syndromes myéloprolifératifs : prolifération d’au moins une des trois lignées
myéloïdes (Globules rouges, plaquettes, granuleux), sans blocage de maturation, on a
une hyperplasie. Cela évolue en thromboses, fibrose médullaire, transformations
« aigües », et en hématopoïèse extramédullaire (foie, rate).
Parmi les exemples : leucémie myéloïde chronique, polyglobulie primitive,
thrombocystémie essentielle, splénomégalie myéloïde.
Une des causes peut être, par exemple, la mutation de la Tyrosine Kinase JAK2, qui
va induire une prolifération :
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

Syndromes lymphoprolifératifs
Myélodysplasies : insuffisance médullaire qualitative (« anémies réfractaires »), on a
un défaut de production de cellules myéloïdes, commençant par la lignée rouge, par
mort intramédullaire. Cela évolue vers une insuffisance de production (cytopénie), ou
une transformation en leucémie aigüe. Il y a différents types de myélodysplasies :
anémies sideroblastique acquise, réfractaire simple, réfractaire avec excès de blastes
(5-20% de myéloblastes) et leucémie myélomonocytaire chronique.
b. Myélemie
C’est une situation relativement fréquente correspondant au passage de cellules
immatures de la moelle osseuse dans le sang. Il y a 5 étiologies possibles :
 Stimulation de l’hématopoïèse : infections sévères avec polynucléoses neutrophiles,
régénération médullaire en sortie d’aplasie (G-CSF endogène), régénération au cours
d’anémie hémolytique massive, hémorragie aigue massive, mobilisation de cellules
souches périphériques (G-CSF injecté).
 Syndromes myéloprolifératifs (LMC, LMMC, SM) : le compartiment médullaire
déborde.
 Envahissement médullaire par des métastases (cancer)
 Myélofibrose : renforcement du tissu fibreux, on augmente la place occupée par les
fibroblastes qui vont faire sortir les cellules hématopoïétiques.
c. Aplasies médullaires
On a des cytopénies avec une inhibition de l’hématopoïèse. Ces aplasies peuvent se
révéler par une insuffisance médullaire avec une moelle pauvre/déserte. On a alors, une
anémie (pâleur, asthénie), une thrombopénie (hémorragies), une neutropénie (fièvre,
infection). Il y a différentes causes possibles :
 Irradiations ionisantes
 Chimiothérapies cytotoxiques
 Infections (hépatites virales, tuberculose)
 Génétiques (Fanconi)
 Hémoglobinurie paroxystique nocturne
 Idiopathiques
E. Application thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques
a. Transplantation
 Autogreffe :
On peut les injecter par autogreffes pour certaines maladies comme le myélome. C’est
une maladie maligne incurable qui se traduit par la prolifération de plasmocytes tumoraux
dans la moelle osseuse. Cela entraîne une insuffisance médullaire par envahissement,
une destruction osseuse (trous dans les os) et une hypercalcémie. On traite par
chimiothérapie à forte dose (melphalan 200 mg/m²), mais elle entraîne une aplasie
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médullaire (arrêt de production des cellules sanguines), trop longue (6 mois) et donc
mortelle. C’est pourquoi, maintenant, on commence par une chimiothérapie d’induction,
puis on réalise un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques. On les réinjecte
après la chimiothérapie à forte dose pour réduire l’aplasie à 15 jours seulement.
On peut utiliser des facteurs de croissance pour décrocher les cellules souches en les
faisant passer de la moelle vers le centre : c’est la chimiothérapie de mobilisation (avec
l’endoxan + G-CSF ou G-CSF seul).
On les recueille alors sous forme de cytaphérèses qu’on peut congeler et réutiliser
plusieurs années plus tard.
 Allogreffe :
C’est la seule façon de guérir les hémopathies malignes (leucémies, LMC, aplasie
médullaire). Les contraintes majeures sont :
 La nécessité d’une compatibilité donneur-receveur selon le système du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) (carte d’identité des cellules)
 L’âge est limité : moins de 60 ans
 La toxicité est importante, due à l’immunosuppression pour éviter le rejet. On
doit contrôler la réaction du greffon contre l’hôte. Tout cela amène des infections
bactériennes, virales et fongiques.
Le receveur, après conditionnement (chimiothérapie, immunosuppresseur,
irradiation corporelle), reçoit les cellules prélevées chez le donneur sain qui n’a pas subi
de chimiothérapie. On suit le même principe de cytaphérèse. On peut aussi utiliser le sang
de cordon.
Après l’allogreffe, on a un chimérisme (renouvellement) complet des cellules
hématopoïétiques : l’hématopoïèse se fait entièrement avec les cellules du donneur. Par
exemple, si un patient masculin est greffé avec les cellules de sa sœur : les cellules de
son organisme seront 46 XY mais celles de son sang seront 46 XX. On a un changement
de groupe sanguin.
b. Thérapie génique
Elle est principalement utilisée pour traiter des déficits combinés sévères liés à l’X.
Par exemple, X-SCID. Dans cette maladie, il y a mutation des récepteurs aux cytokines
hématopoïétiques, ce qui entraîne un blocage de maturation des cellules lymphoïdes : on
n’a plus de lymphocytes B, T et NK. Il suffit d’intégrer le gène codant pour ce récepteur à
un rétrovirus. On infecte les cellules souches avec. Il va s’intégrer dans le génome des
cellules : elles vont se différencier et auront un avantage de croissance car elles
contiennent le gène pour le récepteur fonctionnel. On peut ainsi corriger des maladies
dont sont atteints les « enfants-bulle » (9/10 « guéris ») ; ils peuvent ainsi rentrer à la
maison.
Mais, comme on injecte un virus dans le génome des cellules souches, cela peut
entrainer des leucémies aigues (2 enfants sur 10 après 3 ans). Il y a donc encore des
progrès à faire.
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F. Conclusion
 Processus complexe de fabrication des éléments du sang.
 Différenciation des cellules souches selon un programme génétique et selon
l’environnement médullaire.
 Système très performant et finement régulé, plusieurs centaines de milliards de
cellules par jour.
 Permet une meilleure compréhension des hémopathies malignes.
 Nombreuses applications thérapeutiques :
 Facteurs de croissance
 Greffes
 Thérapie génique
III.
Système et réponse immunitaires
A. Les acteurs du système immunitaire
Les acteurs du système immunitaire sont des cellules issues de l’hématopoïèse :
lymphocytes (T, B, NK), granulocytes (neutrophiles, basophiles, éosinophiles) et les
macrophages. Lors d’une inflammation, on peut ainsi réduire la production de globules
rouges et augmenter celles des cellules immunitaires qui vont combattre l’inflammation.
On a donc un couplage permis par l’hématopoïèse.
B. Réponse immunitaire
Lorsqu’on a une infection
due à une agression, plaie,
effraction, inflammation ou à
des microbes (bactéries,
virus,
parasites,
champignons), on a d’abord
une mise en jeu du système
immunitaire inné.
Ce sont des cellules du
sang qui vont être mobilisées
immédiatement
et
vont
pouvoir agir de façon nonspécifique :
macrophages,
polynucléaires neutrophiles,
monocytes et cellules NK.
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a. La cellule dendritique
Puis il peut y avoir l’intervention des cellules dendritiques qui jouent un rôle central
dans la réponse immunitaire : elles font le lien entre la réponse immunitaire innée (non
spécifique), et la réponse immunitaire adaptative (spécifique). Elles amènent les
antigènes,
qu’elles
ont
phagocytés, aux organes
lymphoïdes pour présenter
cet antigène aux cellules de
l’immunité
adaptative
(lymphocytes T et B).
Les
lymphocytes
T
s’occupent de la réponse
cellulaire, les lymphocytes B
de la réponse humorale.
En dynamique, on a
un tissu ou un organe
infecté, des antigènes sont
apportés par la cellule
dendritique au ganglion
lymphatique, où sont stockés des lymphocytes
B et T. Ceux-ci maturent dans le ganglion
lymphatique : on leur apprend à répondre à un
antigène. On va fabriquer, à la fois, des
cellules T effectrices cytotoxiques, des LB et
LT mémoire (réponse plus rapide et plus
efficace à la prochaine infection), et des
plasmocytes qui vont produire des anticorps
pour neutraliser les agents infectieux.
La cellule dendritique est donc au cœur
de la réponse immunitaire : elle fait
l’intermédiaire entre les deux immunités.
b. Réponse innée ou adaptative
La réponse innée est quasi immédiate (0-12h), d’une spécificité limitée (groupe de
microbes), de diversité limitée, et sans mémoire.
La réponse adaptative est plus lente (1 à 15 jours), elle a une spécificité pour les
antigènes microbiens et non microbiens. Elle a une grande diversité car ses récepteurs
sont produits par recombinaison de l’ADN. Elle une mémoire : sa réponse secondaire est
plus rapide lorsqu’on a le même Ag. Elle s’auto-régule, ce qui permet une homéostasie.
Dans les deux cas, on n’a pas de réactivité contre le « soi », on parle de tolérance.
Il existe une reconnaissance du soi : les cellules ont une « carte d’identité », c’est le
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
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c. Les chimiokines
Le système immunitaire fait intervenir des cellules, mais aussi des chimiokines.
Elles permettent aux cellules de l’immunité innée et adaptative de migrer, afin d’aller là où
sont les antigènes.
d. Les cytokines
Les cytokines permettent la différenciation des cellules. Elles vont orienter la
réponse immunitaire vers une réponse cellulaire ou humorale.
Les lymphocytes B et T ont deux
vies. Une première, indépendante de
l’Ag : production dans la moelle, et
maturation dans le thymus pour le LT. La
rencontre avec l’Ag se fait dans le
ganglion lymphatique, par l’intermédiaire
de la cellule dendritique.
e. Maturation d’affinité
Lorsqu’une cellule B sort de la moelle, elle
va dans un ganglion, où elle rencontre un
Ag. Elle va alors proliférer, en réponse à l’Ag. Parmi les cellules produites, certaines vont
subir des modifications génétiques qui vont augmenter l’affinité de l’Ac pour l’Ag. Les
lymphocytes B qui n’auront pas d’augmentation d’affinité vont mourir massivement. Ceux
dont l’affinité aura augmenté pour l’Ag seront sélectionnés et donneront un plasmocyte ou
une cellule mémoire. Le plasmocyte va retourner dans la moelle osseuse pour fabriquer
des Immunoglobulines (Ig).
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C. Réponse immunitaire pathologique
Il y a de nombreuses maladies dues à un dérèglement du système immunitaire. On peut
avoir :
 Une prolifération de cellules immunitaires : syndromes immunoprolifératifs
(lymphoprolifératifs), amenant à des ganglions hypertrophiés et une splénomégalie.
 Une production d’immunoglobulines monoclonales.
 Un déficit immunitaire : héréditaire ou acquis, cellulaire et/ou humoral.
Il peut survenir à n’importe quel stade de la différenciation. Soit très tôt (il n’y a donc
pas de lymphocytes des deux côtés), soit au niveau des lymphocytes T ou B, à
différents stades de leur maturation.


Une auto-immunité : maladies auto-immunes systémiques, cytopénie autoimmune.
Une inflammation : maladie inflammatoire chronique héréditaire ou acquise
comme la polyarthrite rhumatoïde, Crohn, RCH…
D. Applications du système immunitaire : immunothérapies
On peut utiliser les cellules immunitaires comme traitement : c’est l’immunothérapie. On
utilise :
 Les anticorps monoclonaux : Rituximab, anti-TNF (anti-cytokines)
 Les immunoglobulines polyvalentes :
 Les immunosuppresseurs
 L’immunothérapie adoptive : on transfère des lymphocytes cytotoxiques.
 Les vaccinations : anti-infectieuse et anti-tumorale
 La greffe d’organe et de moelle osseuse
Pour cette 3ème partie, le prof ayant décidé de faire le cours sans micro, il est assez difficile
de l’entendre au-dessus du brouhaha, surtout à la fin… J’ai donc fait ce que je pouvais,
avec ce que j’avais. Normalement, il ne manque pas grand-chose, étant donné qu’il a
surtout lu ses diapos.
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Ouffff fini ! 19 pages, je sais je vous déprime ! Mais au moins vous avez des images pour
mieux comprendre ;)
D’ailleurs, je suis sensée faire un nombre de pages paires, donc je profite de cette
dernière page pour mettre ma dédicace…
Alors, d’abord, à Hadiya qui culpabilisait de ne pas avoir de ronéo à typer et c’est donc
gentiment proposée de nous aider à faire le nôtre. Sans toi, on aurait galéré avec ce cours
sans micro !
Sinon, à mes amies connues en P1(ou au lycée) qui m’ont donné envie de continuer
l’aventure avec elles :
- Karine, ma chère ronéolectrice 
- Clara, la reine du trafic de DVD des Enfoirés :p
- Victorine, toujours sérieuse et motivée
- Eléonore, collègue de TD au S1
- Myriam, qui a prouvé qu’on pouvait le faire sans prépa et avec un super classement
(Karine aussi)
- MJ, du club des déçus d’APB ;)
À Marie qui a montré que même en n’étant pas classée au S1, on pouvait remonter !
À Fatos, qui redouble courageusement, Yes you can ! Et aux autres de mon lycée qui vont
y arriver.
Et aussi à tous ceux que je ne connais pas directement mais qui ont répondu à tant de
questions sur le forum du Tutorat, nous ont détendus avant le concours, ont partagé
l’annale de SES : Reflex, Hirimar, Ysto, Diafoirus, Juliendu75, El Cricri…et j’en oublie
Et de façon générale, merci au Tutorat !
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