Un nouveau test génétique pour l`Ostéopathie Cranio

Un nouveau test génétique pour l’Ostéopathie
Cranio-Mandibulaire (OCM) pour trois races de
Terriers d’Ecosse. (1er décembre 2012)
Contexte
L’OCM est une maladie proliférative non tumorale qui altère la forme et la fonction des os du crâne
(bulles tympaniques) et de l’os de la mandibule. Cette maladie est connue sous plusieurs noms,
comme périostite mandibulaire, mâchoire de westie, mâchoire de Scottie, mâchoire de lion. L’OCM,
reconnue en Angleterre il y a plus de 50 ans, était depuis lors suspecte d’une transmission héréditaire
par un gène unique. La maladie est prédominante chez les Cairn terriers, Scottish terriers et West
Highland White terriers, plus rarement chez d’autres races de chiens. La maladie est peu repérable
jusqu’à ce que des signes d’inconfort soient observés à la mastication et lors du repas. Cela se produit
généralement lorsque le chiot atteint 4 à 7 mois. Les mandibules droite et gauche sont épaissies et
plusieurs os deviennent si gros et sensibles que la gueule ne peut pas s’ouvrir complètement. La
sensibilité de la mâchoire affectée est associée avec une fièvre intermittente de 3 à 4 jours. Cette
sensibilité et cette fièvre peuvent revenir tous les 2-4 semaines durant la phase de prolifération
osseuse. La radiographie est le meilleur moyen de diagnostic de l’OCM. Le traitement est
symptomatique. La plupart des chiens sont soulagés par un traitement de corticostéroïdes, mais aucun
traitement ne permet de guérir totalement l’OCM. Bien que les processus de la maladie n’entrainent
pas directement la mort, certains cas ont nécessité une euthanasie du fait de la douleur et du
dépérissement résultant de l’incapacité à se nourrir.
Investigations génétiques
A l’Institut de Génétique de la Vetsuisse faculté de l’Université de Bern, et au Département Vétérinaire
de Bio-sciences et de l’Unité de Programmes de Recherche de l’Université d’Helsinki et du Centre de
Recherche de la Santé Publique de Finlande, nous avons étudié la génétique de l’OCM chez les
Cairn, les Scottish et les West Highland White terriers. Dans nos expérimentations initiales nous avons
étudié l’ADN de 10 WHWT cliniquement affectés par l’OCM, et de 41 WHWT non affectés. Cette
approche nous a permis de localiser la mutation responsable de la maladie sur une petite région du
chromosome 5. D’autres expérimentations ont ensuite révélé qu’au moins une copie du segment du
chromosome 5 associé à l’OCM, mais le plus souvent deux copies, étaient présentes chez tous les
Cairn, Scottish et WHWT affectés par l’OCM.
Dans une seconde série d’expérimentations, nous avons séquencé totalement le génome d’un WHWT
affecté. Nos analyses approfondies ont mis en évidence une mutation unique de l’ADN à l’origine de
l’OCM. Cette mutation altère le code d’un unique gène, et conduit à l’expression d’une protéine
défectueuse.
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Cette mutation fut étudiée sur un total de 75 cas (affectés) et 400 contrôles (chiens non affectés des
trois races de terriers) et démontra son étroite association avec l’OCM dans ces 3 races.
Des 75 chiens affectés par l’OCM de notre échantillon, 63 avaient deux copies de la mutation (84%).
Parmi les 12 chiens affectés restant, 10 avaient une seule copie de la mutation (hétérozygotes), ce qui
peut s’expliquer si l’on considère l’OCM comme une maladie héréditaire autosomale dominante à
pénétrance incomplète. En raison de cette pénétrance incomplète et de son expressivité variable,
beaucoup de chiens porteurs de la mutation de l’OCM ne montreront pas de signe clinique de la
maladie. Nous avons aussi testé des chiens des trois races de terriers qui n’ont pas eu de signes
d’OCM, et nous avons observé les trois génotypes possibles. Dont une cohorte de 303 WHWT (non
affectés), la fréquence de l’allèle mutant était de 36 %. Ces chiens présumés sains, portant une ou
deux copies de la mutation, sont utilisés pour la reproduction, perpétuant ainsi la maladie. Nous avons
noté que deux chiens diagnostiqués OCM ne portaient pas la mutation. Ces chiens pouvaient
correspondre soit à une erreur de diagnostic, soit leur OCM était due à une autre cause, génétique ou
non génétique.
Les chiens qui sont homozygotes mutants (qui portent deux copies de la mutation / CMO-2) ont en
comparaison un risque plus élevé de développer l’OCM. Les chiens hétérozygotes pour la mutation
(qui portent une copie de la mutation / CMO-1) peuvent aussi développer des signes cliniques ; ils sont
classés à faible risque. Quoiqu’il en soit, pour l’instant nous n’avons pas un nombre suffisant de chiens
diagnostiqués OCM pour donner le taux de pénétrance exacte pour les chiens homozygotes et
hétérozygotes respectivement (probabilité de développer la maladie pour les chiens CMO-1 et
CMO-2). En outre, nous n’avons pas de preuve que la sévérité individuelle de la maladie est liée au
génotype (expression variable chez les chiens porteurs d’une ou deux copies de la mutation). Le
développement de l’OCM dépend du génotype, mais est à l’évidence influencé par d’autres facteurs
génétiques ou non génétiques (environnementaux). La mutation que nous avons identifiée pourrait
fonctionner en conjonction avec des mutations « modificatrices » inconnues dans les trois races
étudiées. Ces mutations modificatrices seraient sans effet par elles-mêmes, mais exacerberaient la
maladie quand elles seraient transmises héréditairement simultanément à la mutation OCM. Nous
spéculons que les mutations modulatrices sont assez fréquentes et qu’il est par conséquent rare pour
un chien porteur de deux copies de la mutation OCM d’être indemne de la mutation modulatrice et par
conséquent d’être indemne d’OCM clinique.
Le résultat de nos recherches suggère qu’il pourrait exister d’autres causes d’OCM dans les races, et
par conséquent nous ne pouvons exclure formellement la possibilité que les porteurs puissent
développer une forme génétique différente d’OCM, provoquée par d’autres mutations qui n’ont pas été
identifiées par ce test.
Test ADN
En raison de la valeur diagnostique de la mutation identifiée, un test ADN direct pour l’OCM sera
disponible à partir du 1er décembre 2012, au prix de 100 Euros (ètat Avril 2015). Tous les détails sont
disponibles sur notre site: http://www.genetics.unibe.ch/content/service/dog/index_eng.html
Le test sera basé sur la mutation causant l’OCM que nous avons identifiée et fournira le génotype
précis des Cairn, Scottish and WHWT. Les résultats seront expliqués ainsi:
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CMO-0 (indemne): ces chiens ont deux copies normales d’ADN et sont hautement susceptibles
d’être indemnes d’OCM.
CMO-1 (faible risque): ces chiens ont une copie de la mutation OCM, et une copie normale d’ADN et
sont à faible risque de développer l’OCM eux-mêmes et ils transmettront la mutation
approximativement à 50% de leurs descendants directs. Les autres 50% de leurs descendants directs
recevront une copie normale du gène. Si ces animaux sont mariés avec un partenaire indemne
(CMO-0), la moitié des chiots seront CMO-1 (risque faible), l’autre moitié sera CMO-0 (indemne).
CMO-2 (risque élevé): ces chiens ont deux copies de la mutation OCM et ont un risque élevé de
développer l’OCM (plus de 57% des chiens étudiés dans notre programme de recherche avec deux
copies de la mutation OCM étaient cliniquement affectés par l’OCM). Les vétérinaires et les éleveurs
devraient savoir que le génotype CMO-2 n’est pas complètement pénétrant. Les chiens CMO-2
transmettront une copie du gène mutant à tous leurs descendants directs
Ce test réduira efficacement le nombre de cas d’OCM dans les trois races de terriers affectées. Nous
décourageons fortement d’utiliser les chiens CMO-2 en reproduction. Les chiens CMO-1 pourraient
encore être utilisés en reproduction, s’ils sont mariés avec des chiens homozygotes CMO-0
(indemnes). Une exclusion stricte de tous les chiens CMO-1 réduirait trop le pool génétique restreint
des races affectées. Cela conduirait à un accroissement des autres maladies héréditaires. A l’heure
actuelle, les chiens CMO-1 importants devraient être utilisés pour la reproduction et auront 50% de
descendants directs indemnes s’ils sont mariés à des chiens CMO-0. Les descendants indemnes
peuvent être alors utilisés pour sélectionner les meilleurs avec les traits désirés pour la génération
suivante.
Nous encourageons particulièrement les propriétaires de chiens affectés de nous envoyer des
échantillons. Les prélèvements sanguins des chiens affectés qui nous seront envoyés avec une
radiographie seront testés gratuitement. Ces informations nous aideront à évaluer le degré de
pénétrance de la mutation, pour si possible affiner la prédiction du risque dans le futur si nécessaire et
pour commencer à rechercher une ou des causes additionnelles possibles d’OCM dans les trois races
de terriers.
Remerciements
Nous aimerions remercier toutes les personnes qui ont contribué à ces recherches et tous les
propriétaires et éleveurs de chiens qui ont contribué par leurs échantillons de sang et leurs
informations à cette recherche.
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