Voies de signalisation du développement et du stress cellulaire dans les cancers digestifs et urologiques Unité 1113 Directeur : Jean-Noël FREUND En partenariat avec l’Université de Strasbourg Tél. : + 33 (0)3 88 27 77 27 Fax. + 33 (0)3 88 26 35 38 [email protected] http://u1113-inserm.fr/WordPress3/ Equipe(s) Equipe 1 : Identité intestinale : des cellules souches aux pathologies Resp : Jean-Noël Freund ; [email protected] Equipe 2 : Mécanismes moléculaires de la réponse au stress et pathologies Resp : Christian Gaiddon ; [email protected] projet scientifique Equipe 3 : Signalisation et communication cellulaires dans les cancers du rein et de la prostate Resp : Thierry Massfelder ; [email protected] Projet Les cancers du système digestif (côlon, estomac, œsophage) et les cancers urologiques (rein, prostate) représentent un problème majeur en Santé Publique de par leur fréquence, leur agressivité et la capacité des cellules tumorales à échapper aux traitements chimiothérapeutiques et/ou hormonaux. Parmi les nombreuses altérations génétiques à l’origine et/ou accompagnant le processus tumoral, nous étudions les voies impliquées dans le développement embryonnaire et les interactions cellulaires qui sont perturbées dans ces cancers, ainsi que la réponse cellulaire au stress induit par les drogues utilisées en thérapie. Notre objectif vise à mieux comprendre la complexité des mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu dans les cancers digestifs et urologiques, afin de développer de nouveaux agents thérapeutiques plus efficaces et présentant des effets secondaires limités. Le travail combine des observations anatomo-pathologiques réalisées chez l’homme, le développement de modèles animaux et cellulaires originaux des pathologies humaines et des études moléculaires (gènes, protéines, molécules à potentiel thérapeutique). Retombées attendues en santé publique La réalisation de ce projet devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de proposer de nouvelles molécules pour le traitement des cancers digestifs et urologiques. Activités valorisables, licences, brevets Brevets Gaiddon C, Loeffler JP, Sirlin C, Colin JP, Pfeffer M. Synthesis and utilization of chemicals derived from ruthenium in treatment against cancer. EP1776103 Désaubry L, Thuaud F, Ribeiro N, Bernard Y, Nebigil C, Cresteil T, Gaiddon C, Hirsch E, Flavagline derivatives as neuroprotective agents. EP2457907 A1 Pfeffer M, Gaiddon C. Methods and compositions for treating cancer. WO 2011/001109 Massfelder M, Lang H, Schordan E, Helwig JJ. Utilisation d'antagonistes de la PTHrP pour traiter le carcinome a cellules rénales. FR2841788 Massfelder M, Lang H, Schordan E, Helwig JJ. Use of pthrp antagonists for treating renal cell carcinoma. EP1521591. Start-up Urolead (co-fondateurs: T Massfelder, H Lang) propose une plateforme de service centrée sur l’utilisation de xénogreffes de cellules cancéreuses de la sphère urologique http://www.urolead.com/ips/ Les 10 dernières publications du laboratoire Sternberg CN, et al; (GETU: Duclos B). Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:76-86 Rabineau M, Flick F, Mathieu E, Tu A, Senger B, Voegel JC, Lavalle P, Schaaf P, Freund JN, Haikel Y, Vautier D. Cell guidance into quiescent state through chromatin remodeling induced by elastic modulus of substrate. Biomaterials. 2015; 37:144-55 Salas S, Brulard C, Terrier P, Ranchere-Vince D, Mechine-Neuville A, Guillou L, Lae M, Leroux A, Verola O, Kurtz JE, Bonvalot S, Blay JY, Le Cesne A, Aurias A, Coindre JM, Chibon F. Gene expression profiling of desmoid tumors by cDNA microarrays and correlation with Progression-Free survival. Clin Cancer Res. 2015; pii: clincanres.2910.2014 Béraud C, Dormoy V, Danilin S, Lindner V, Béthry A, Hochane M, Coquard C, Barthelmebs M, Jacqmin D, Lang H, Massfelder T. Targeting FAK scaffold functions inhibits human renal cell carcinoma growth. Int J Cancer, 2015; doi: 10.1002/ijc.29522 Le Cesne A, Ray-Coquard I, Duffaud F, Chevreau C, Penel N, Bui Nguyen B, Piperno-Neumann S, Delcambre C, Rios M, Chaigneau L, Le Maignan C, Guillemet C, Bertucci F, Bompas E, Linassier C, Olivier T, Kurtz JE, Even C, Cousin P, Yves Blay J; French Sarcoma Group. Trabectedin in patients with advanced soft tissue sarcoma: A retrospective national analysis of the French Sarcoma Group. Euro J Cancer, 2015; 51:742-50 von Grabowiecki Y, Licona C, Palamiuc L, Abreu P, Vidimar V, Coowar D, Mellitzer G, Gaiddon C. Regulation of a notch3-hes1 pathway and protective effect by a tocopherol-omega alkanol chain derivative in muscle atrophy. J Pharmacol Exp Ther. 2015; 352:23-32 Amiot A, Setakhr V, Seksik P, Allez M, Treton X, De Vos M, Laharie D, Colombel JF, Abitbol V, Reimund JM, Moreau J, Veyrac M, Flourié B, Cosnes J, Lemann M, Bouhnik Y. Long-Term Outcome of Enterocutaneous Fistula in Patients With Crohn’s Disease Treated With Anti-TNF Therapy ; A Cohort Study from the GETAID. Am J Gastroenterol, 2014; 109:1443-9 Pereira B, Sousa S, Barros R, Carreto L, Oliveira P, Chartier NT, Plateroti M, Rouault JP, Freund JN, Billaud M, Almeida R. CDX2 regulation by the RNA-binding protein MEX3A: impact on intestinal differentiation and stemness. Nucleic Acid Res. 2013; 41:3986-3999 Derbal-Wolfrom L, Pencreach E, Saandi T, Aprahamian M, Martin E, Greferath R, Tufa E, Choquet P, Lehn JM, Nicolau C, Duluc I, Freund JN. Increasing the oxygen load by treatment with myo-inositol trisphosphate reduces growth of colon cancer and modulates the intestine homeobox gene Cdx2. Oncogene, 2013; 32:4313-8. Saandi T, Baraille F, Derbal-Wolfrom L, Cattin A, Benahmed F, Martin E, Cardot P, Duclos B, Ribeiro A, Freund JN, Duluc I. Regulation of the tumor suppressor homeogene Cdx2 by HNF4alpha in intestinal cancer. Oncogene, 2013; 32:3782-8