Vitréorétinopathie de transmission autosomique dominante : étude
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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL !!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ANNEE 2007-2008 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Ophtalmologie -----------------Présentée et soutenue publiquement le 3 octobre 2008 A la faculté de médecine de Paris V René Descartes -----------------Par Amandine BARJOL Née le 31 Octobre 1979 à Vitry-Sur-Seine ------------------ Vitréorétinopathie de transmission autosomique dominante : étude du phénotype dans une grande famille de patients présentant une mutation du gène associé à la maladie de Wagner. PRESIDENT DE THESE : Monsieur le Professeur Antoine Brézin LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Madame le docteur Sophie Valleix Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire 1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL !!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ANNEE 2008 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Ophtalmologie -----------------Présentée et soutenue publiquement le 3 octobre 2008 A la faculté de médecine de Paris V René Descartes -----------------Par Amandine BARJOL Née le 31 Octobre 1979 à Vitry-Sur-Seine ------------------ Vitréorétinopathie de transmission autosomique dominante : étude du phénotype dans une grande famille de patients présentant une mutation du gène associé à la maladie de Wagner. . PRESIDENT DE THESE : Monsieur le Professeur Antoine Brézin LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Madame le docteur Sophie Valleix Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire A Monsieur le Professeur Antoine Brézin, Vous me faites l’honneur de présider ce jury. Pour l’attention et la bienveillance dont vous m’avez encadrée durant le stage effectué dans votre service chaleureux et dynamique, soyez assuré de ma profonde admiration et de ma sincère reconnaissance. 4 A Madame le Docteur Sophie Valleix, Tu m’as fait l’honneur et la gentillesse de diriger ce travail. Ta confiance et ta pédagogie m’ont guidée sur les voies de la biologie moléculaire. Pour ta générosité et ta passion, trouve ici le témoignage de toute mon amitié, et de ma plus sincère reconnaissance. 5 A Madame le Professeur Pascale Massin, Vous me faites l’honneur de juger ce travail. Pour la richesse de l’enseignement que vous m’avez dispensé : soyez assurée de ma sincère gratitude. 6 A Madame le Professeur Francine Behar-Cohen, Je vous remercie d’avoir honoré ce jury de votre présence : soyez assurée de ma plus haute considération et de mon profond respect. 7 A Monsieur le Docteur Georges Caputo, Vous me faites le plaisir et l’honneur de juger ce travail. Votre compétence, votre pédagogie, et vos qualités humaines ont inspiré ma vocation pour l’ophtalmopédiâtrie. Pour la confiance que vous me témoignez, soyez assuré de ma profonde reconnaissance. 8 Que soit également remercié Monsieur le Professeur Alain Gaudric, pour la rigueur et l’excellence de son enseignement. 9 A Madame le Docteur Isabelle Ingster-Moati pour son aide précieuse, ainsi qu’à Laure Tépenier. Je remercie également : Dominique Monnet, Ramin Tadayoni, Pascal Dureau et Florence Metge, pour leur bienveillance et leur enthousiasme qui m’ont guidée durant mon internat. A Mitra Goberville et François Audren, qui m’ont initiée à la strabologie, ainsi que Vivien, Elisabeth, Martine et Sophie. A mes chefs de clinique, Mounia Hallal, Karim Bendeddouche, Henrique Sagnières, Bertrand Sonigo, Lamine Haddad, Emmanuelle Delair, Nadège Constantin-Martinet, Emmanuel Bui-Quoc. Merci pour votre disponibilité et vos encouragements, qui m’ont permis d’apprendre l’ophtalmologie. A mes co-internes, en particulier Yara, Alexandre, Elisa, Marlène, Vincent et Nadine, qui ont partagé le labeur et les bons moments de notre internat. 10 A mes amis, pour les bons moments passés, et ceux à venir. A Thuy-Nhan, merci pour ton soutien magique et lumineux. A Valérie et Nicolas, fidèles compagnons. A Aurélien, qui m’a vue grandir et qui a été le premier à croire à ma vocation. A Héloïse, Julien, Jean-David, Amélie et Cyril, partenaires de ces longues années de fac. Je ne doute pas de votre réussite et vous souhaite le meilleur. A Christine et Armand, merci pour votre attentive et fidèle bienveillance. A Mik et Célia, pour votre pétillante amitié. A mon frère : je suis contente d’avoir grandi avec toi, et j’ai confiance en l’homme que tu es devenu. Ta détermination et ta force tranquille m’accompagnent. Je te souhaite tout le bonheur du monde. A mes parents, qui ont voulu le meilleur pour moi. 11 A Jacques, pour ton soutien et ton attention de tous les instants. Merci de m’accompagner avec tant de patience et de compréhension. Je suis heureuse et fière de partager ta vie et de découvrir le merveilleux père que tu es. Reçois chaque jour l’assurance de mon amour le plus sincère. Et à Côme, mon fils, lutin des lutins. Chaque instant passé à te regarder grandir est une miette de bonheur que je ramasse avec gourmandise. 12 TABLE DES MATIERES Introduction………………………………………………………………………….............. 17 I- VITREORETINOPATHIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES…………………………………………………………………………..… 18 A- Vitréorétinopathie exsudative familiale autosomique dominante (VREF)…..…...18 a. Phénotype………………………………………………………………..... 18 b. Génétique…………………………………………………………………..19 B- Le syndrome de Stickler (STL)………………………………………...…………….....20 a. Phénotype…………………………………………………………………..20 b. Génétique……………………………………………………...…………... 22 C- La maladie de Wagner (WGN)……………………………………...…………… 24 a. Phénotype……………………………………………………...…….……. 24 b. Génétique…………………………………………………...………..……. 24 D- La vitréorétinopathie érosive (EVR)…………………………………....………... 25 E- La dégénérescence de type snowflake (SVD)……………………………………..26 F- La vitréo-rétinochoroïdopathie autosomique dominante (ADVIRC) ……………..27 G- La vitréorétinopathie inflammatoire néovasculaire autosomique dominante (ADNIV)………………………………………………………………………………28 II-PRÉSENTATION DU PHÉNOTYPE DE LA FAMILLE ETUDIEE.…..…..………. 29 A- Matériel et méthodes……………………………………………..………....…..…. 29 B- Résultats……………………………………………………...……..…………..……30 a-L’histoire familiale ………………………………...………………………. 30 1°)Le cas index…………………………...……………………………. 40 2°) Les individus atteints……………………………………………… 42 3°) Les individus sains……………….…………………………….….. 50 4°) Les patients non examinés……..…………………………………... 51 b-Biologie moléculaire…………………..…………………..………….……..…52 1°) Séquençage des gènes FZD4, LRP5 et COL2A1………………...…52 2°) Etude de liaison des loci EVR1, 3 et 4 et du locus de COL2A1……52 ! Exclusion des loci EVR1, EVR3 et EVR4 par analyse de liaison………………………………………………………………….....…52 13 ! Exclusion du gène COL2A1 par analyse de liaison………...……..53 3°) Identification du locus impliqué dans la vitréorétinopathie de cette famille……………………………………………………………………………………...…….55 III-DISCUSSION DIAGNOSTIQUE…………………………………………………......…..56 A- Comparaison entre maladie de Wagner et syndrome de Stickler……………..……...56 B- La maladie de Wagner………………………………………………………..………58 a- Mode d’entrée dans la maladie……………………………………..………...59 b- Réfraction ………………………………………………………..…………..59 c- Acuité visuelle…………………………………………………..……………59 d- Cataracte………………………………………………………..…………….59 e- Hypertonie oculaire…………………………………………..………………60 f- Vitré………………………………………………………..…………………60 g- Vaisseaux ………………………………………………...…………………..61 h- Papille…………………………………………………...…………………….61 i- Pôle postérieur………………………………………...………………………61 j- Rétine périphérique…………………………………...………………………61 k- Décollement de rétine………………………………...………………………62 l- Atrophie……………………………………………...……………………….62 m- Pigment……………………………………………...………………………..63 n- Champ visuel………………………………………...……………………….63 o- Adaptation à l’obscurité……………………………...………………………63 p- Electrorétinogramme…………………………………………………………63 C- Prise en charge………………………………………….………………………….....63 a- Traitement préventif………………………….………………………………63 b- Traitement des complications……………….………………………………..64 D- Discussion autour du diagnostic de maladie de Wagner dans la famille étudiée .......66 a- Age de début et évolution……………………………………………...……..66 b- Uvéite……………………………………………………………….………...66 c- Exsudation……………………………………………………….……………67 d- Décollements de rétine……………………………………….……………….69 e- Prise en charge……………………………………………...…………………70 f- Hypertonie intra-oculaire ………………………………..……………………70 g- Electrorétinogramme…………………………………..………………………71 14 h- Anomalies vasculaires………………………………………………………… 72 i- Myopie…………………………………………………………………………72 j- Cataracte………………………………………………………………………..72 E- Le gène CSPG2 et la versicane…………………………………………....………….. .72 a- Versicane et œil…………………………………………………………............78 b- Versicane et système cardio-vasculaire…………………………………….…...78 c- Versicane et système nerveux…………………………………………………...79 d- Versicane et poumon…………………………………………………………....80 F- Hétérogénéité génétique, homogénéité physiolpathologique ?........................................80 a- La voie Wnt / beta-caténine…………………………………………………... ..80 b- Signal de transcription de la versicane………………………………………….81 c- Les co-recepteurs FZD4 et LRP5……………………………………………….82 Conclusion…………………………………………………………………………………84 BIBLIOGRAPHIE …………………………………………………………………………… .85 ANNEXES………………………………………………………………………………………..92 FIGURES Figure n°1 Fréquence des complications…………………………………………………………………... 34 Figure n°2 Acuités visuelles à l’examen……………………………………………………………………. 36 Figure n°3 Age de perte de vision (plus mauvais œil)…………………………………………….……….. 38 Figure n°4 L’épissage alternatif du gène de la versicane aboutissant aux quatre isoformes…………….61 Figure n° 5 Activation du site cryptique d’épissage de l’exon 8………………………………….........……77 15 TABLEAUX Tableau n°1 Caractéristiques inaugurales de la maladie………………………………………..………….. 31 Tableau n°2 Les décollements de rétine dans la famille étudiée………………………………….…............ 33 Tableau n°3 Acuité visuelle en fonction de l’âge…………………………………………………………….. 37 Tableau n°4 Mesures du flare………………………………………………………………………………….39 Tableau n°5 Lod Scores des principaux loci du chromosome 11………………………………………...…..54 Tableau n°6 Les décollements de rétine de la maladie de Wagner dans la littérature …………………… 65 Tableau n°7 Mesures du laser flare meter en fonction de l’acuité visuelle et des traitements reçus……………………………………………………………………………………………… 68 16 INTRODUCTION Les vitréorétinopathies, ou dégénérescences vitréo-rétiniennes, associent des modifications vitréennes, des lésions rétiniennes, une cataracte précoce ainsi qu’un risque accru de décollement de rétine. Leurs phénotypes, parfois proches, rendent leur diagnostic difficile. Malgré les apports de la biologie moléculaire, qui a permis une distinction génétique de ces pathologies, le diagnostic clinique reste délicat, d’autant que les phénotypes sont largement hétérogènes d’une famille à une autre, ainsi qu’au sein d’une même famille. Par ailleurs, la génétique souvent complexe de ces pathologies ne permet pas toujours un diagnostic de routine en biologie moléculaire en raison des nombreuses mutations possibles, dont certaines encore inconnues. Une famille de dix membres, atteints d’une vitréorétinopathie de transmission autosomique dominante, a été étudiée. L’analyse de biologie moléculaire a retrouvé une mutation du gène associé à la maladie de Wagner. Une étude phénotypique exhaustive des patients atteints est présentée, afin de préciser les caractéristiques cliniques de cette pathologie rare, en s’appuyant sur la validation moléculaire du diagnostic. Cette analyse confirme l’hétérogénéité clinique de la maladie, et élargit encore le spectre des atteintes possibles. 17 I. LES DEGENERESCENCES VITREO-RETINIENNES AUTOSOMIQUES DOMINANTES. L’annexe n°1 résume les différentes dégénérescences vitréo-rétiniennes. A. VITREORETINOPATHIE EXSUDATIVE FAMILIALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (VREF) a. Phénotype La vitréorétinopathie exsudative familiale (VREF) est une affection rare mais bien caractérisée. Décrite pour la première fois en 1969 par Criswick et Schepens (20), elle se caractérise par des anomalies similaires à celles retrouvées dans la rétinopathie des prématurés : - néovascularisation périphérique - exsudation et membranes fibrovasculaires - décollement de rétine exsudatif et rhegmatogène - atteinte bilatérale, pouvant être asymétrique Néanmoins, elle s’en distingue sur différents points, comme le caractère familial de la pathologie, le poids de naissance et le terme normaux des enfants atteints et l’absence de contexte d’oxygénothérapie néonatale. Criswick et Schepens ont décrit 6 patients atteints, issus de deux familles, présentant tous une mauvaise vision avant l’âge de 3 ans. L’examen retrouvait un pli rétinien, souvent de la papille vers la région temporale, responsable d’un étirement des vaisseaux rétiniens et d’une ectopie maculaire. En périphérie, il existait une augmentation du calibre et du nombre des vaisseaux rétiniens, responsable d’exsudats jaunâtres et parfois d’une néovascularisation périphérique. Il existait un décollement postérieur du vitré avec présence de membranes prérétiniennes, avec un aspect épaissi de la hyaloïde postérieure. L’évolution pouvait se faire vers le décollement de rétine, localisé ou total, tractionnel, exsudatif, voire rhegmatogène. Des zones de dégénérescence rétinienne avec blanc sans ou avec pression et déchirures ou trous rétiniens étaient fréquemment associées. Le mode de transmission était compatible avec un modèle autosomique dominant. Un cas d’uvéite antérieure était signalé. Aucune 18 hypertonie oculaire primitive n’a été décrite. Ces patients étaient nés à terme, après une grossesse sans particularité, sans notion d’oxygénothérapie. Alors que Criswick et Schepens font l'hypothèse d'une cause vitréenne, c’est Gow et Oliver (34) qui soulignent le caractère autosomique dominant et supposent une probable étiologie vasculaire. En effet, Canny et Oliver (18) précisent en 1976 les caractéristiques angiographiques de la pathologie : les patients atteints présentent un arrêt prématuré de la vascularisation rétinienne à partir de l’équateur. La région temporale de la rétine étant plus excentrée, celle-ci souffre davantage de l’ischémie induite et les lésions siègent préférentiellement à ce niveau. L’ischémie entraîne alors une néoangiogénèse avec hyperperméabilité vasculaire et exsudation. Le diagnostic de vitréorétinopathie familiale exsudative autosomique dominante repose avant tout sur la clinique. Les patients atteints présentent une vascularisation incomplète de la rétine périphérique, aboutissant à une ischémie. L’aspect du fond d’œil est variable, allant d’un arrêt brutal isolé de la vascularisation, à de larges plages exsudatives périphériques associées à des membranes néovasculaires fibreuses qui étirent les vaisseaux rétiniens vers la région temporale, responsables de plis rétiniens et d’ectopie maculaire. Les décollements de rétine apparaissent plus volontiers dans la première ou deuxième décennie. Leur évolution est soit brutale d’emblée, survenant plutôt avant 10 ans, soit peu ou pas progressive avec une stabilisation à l’âge adulte. Les lésions associées sont le blanc sans ou avec pression, des bandes vitréennes, une atrophie chorio-rétinienne ainsi qu’un étirement des vaisseaux. (78) Bien que la pathologie se stabilise à l’âge adulte, un tel tableau est responsable d’une acuité visuelle sensiblement réduite, avec cécité légale dans 20% des cas. (102). Les phénotypes observés sont cependant très hétérogènes d’un individu à l’autre et au sein d’une même famille, pouvant aller de simples anomalies asymptomatiques, objectivables uniquement à l’angiographie chez certains, jusqu’à la cécité complète par décollement de rétine total chez d’autres. b. Génétique Différents modes de transmission ont été décrits: autosomique dominant, qui semble le plus fréquent, autosomique récessif, et récessif lié à l’X. - autosomique dominant Trois loci ont été identifiés : - EVR 1 sur le chromosome 11q13-23 (57) 19 - EVR 3 sur le chromosome 11p12-13 (24) - EVR 4 en 11q, situé à 10 cM de EVR1 (99) Cependant, l’existence d’un quatrième locus serait hautement probable, car une dernière famille récemment étudiée, présentant toutes les caractéristiques d’une VREF autosomique dominante, a été retrouvée génétiquement distincte de EVR1, EVR2 et EVR4 par analyse de liaison, suggérant l’existence d’un quatrième locus (100). Deux gènes ont été identifiés : - FZD4 au locus EVR1 (86) - LRP5 au locus EVR4 (98) Ces deux gènes ne sont retrouvés que dans 40% des cas de transmission autosomique dominante, suggérant l’existence d’autres gènes encore inconnus (62). - autosomique récessif L'atteinte se caractérise par une forme plus sévère et plus précoce. Des mutations récessives de LRP5 ont été récemment rapportées (50) - récessif lié à l'X Un locus a été identifié. Il s’agit de EVR 2 en Xp11.3-11.4 (29). Ce locus correspond au gène NDP, également impliqué dans la maladie de Norrie, trouble neurodéveloppemental associant cécité par décollement rétinien, surdité et retard mental (19). NDP code pour une protéine contenant un motif « knot cystine », agissant comme un ligand de haute affinité pour Frizzled 4. B. SYNDROME DE STICKLER a. Phénotype Une dégénérescence vitréo-rétinienne peut accompagner une atteinte systémique telles les chondrodysplasies. Ces pathologies sont secondaires à des mutations affectant les gènes du collagène, celui-ci s’exprimant à la fois dans le vitré et le cartilage. C’est le cas du syndrome de Stickler de type I. Le syndrome de Stickler a été décrit pour la première fois en 1965 comme une arthroophtalmopathie autosomique dominante (91). Le cas index était un enfant myope présentant des articulations élargies, dont la mère était aveugle et souffrait également d’une arthropathie. Des descriptions ultérieures ont précisé la grande hétérogénéité clinique du syndrome, 20 associant une atteinte oculaire à des manifestations systémiques telles que des anomalies orofaciales, auditives et articulaires (arthrite). Le syndrome de Stickler représente la première cause de décollement de rétine héréditaire de l’enfant. Même si les atteintes extra-ophtalmologiques semblent plus répandues, l’atteinte ophtalmologique reste la plus sévère en terme de handicap fonctionnel. Les décollements de rétine conditionnent le pronostic visuel car ils sont volontiers bilatéraux et les déchirures sont fréquemment géantes, multiples et/ou postérieures. Les anomalies architecturales du vitré sont pathognomoniques de la pathologie et deux phénotypes vitréens sont clairement identifiés (90) : - Le syndrome de Stickler de type 1 est caractérisé par un vitré de type membranaire (« membranous »), avec un aspect de membrane rétro-lentale associée à un vitré central optiquement vide. Cette forme constitue environ 75% des formes de Stickler. - Le syndrome de Stickler de type 2 montre plutôt un aspect en chapelet du vitré (« beaded ») Le syndrome de Stickler de type 3 est la forme non oculaire de la maladie. Il n’y a pas d’atteinte vitréo-rétinienne (16, 84, 90, 105). Les autres atteintes oculaires incluent une myopie, une cataracte précoce, ainsi qu’une dégénérescence rétinienne. La myopie est classiquement forte. La cataracte est volontiers sous-capsulaire postérieure avec un aspect « en branches ». Au niveau de la rétine, on observe une dégénérescence rétinienne périvasculaire radiaire (77). Cette dégénérescence se développe dans l’enfance en débutant par de discrètes zones d’atrophie de l’épithélium pigmentaire autour des principaux vaisseaux rétiniens. L’étendue de l’atrophie est variable d’un individu à l’autre et peut être difficile à repérer. Avec l’âge, une pigmentation noire spiculée va se développer en périvasculaire. Les migrations sont volontiers plus épaisses que celles de la rétinite pigmentaire. Le pigment peut même totalement engainer les vaisseaux, sans affecter leur calibre et l’angiographie ne montre pas de réduction du flux sanguin. Les déchirures géantes surviennent fréquemment au bord des zones de dégénérescence rétinienne péri-vasculaire radiare. Au niveau de l’équateur, des palissades nombreuses, à haut risque de décollement de rétine rhegmatogène, ou encore un amincissement rétinien ainsi que des trous rétiniens sont également décrits. Les autres atteintes oculaires sont l’astigmatisme, le strabisme et le glaucome, plus fréquemment observé chez les adolescents. La vision des couleurs, le champ visuel ou encore l’électrophysiologie de ces patients sont souvent normaux, en l’absence de décollement de rétine. 21 Au niveau extra-oculaire, les patients présentent un faciès caractérisé par une hypoplasie de l’étage moyen de la face, des narines antéversées et une micrognathie. Des anomalies dentaires ainsi qu’une fente palatine sont également possibles, ainsi qu’une luette bifide, ou encore une surdité. Celle-ci constitue l’atteinte extra-oculaire la plus fréquente. L’atteinte la plus sévère est le syndrome de Pierre Robin, associant une fente palatine, un retrognatisme et une glossoptose. On estime qu’environ 12% des patients présentant un syndrome de PierreRobin ont un syndrome de Stickler associé. Au niveau musculo-squelettique, sont décrits une dysplasie spondylo-épiphysaire, une hyperlaxité des articulations, une subluxation des hanches et une arthropathie infantile sévère. Cependant, il n’existe toujours pas de critère diagnostique clinique bien défini pour le syndrome de Stickler. Les critères de recherche clinique utilisés par certains auteurs (90) sont : - une anomalie congénitale du vitré - au moins 3 critères parmi les suivants : o myopie débutant avant 6 ans o décollement de rétine rhegmatogène ou dégénérescence rétinienne périvasculaire radiaire. o hypermobilité articulaire avec un score de Beighton anormal (avec ou sans anomalie radiologique) o défect neuro-sensoriel à l’audiomètre o fente de la ligne médiane. Les anomalies extra-ophtalmologiques évoluent avec l’âge, avec une disparition de l’aspect aplati de l’étage moyen de la face, et une aggravation de l’ostéoarthrite. Le syndrome de Stickler est marqué par une grande hétérogénéité phénotypique. Considérant une série de 612 patients atteints, 60% présentaient un décollement de rétine (volontiers entre la deuxième et la troisième décennie), 90% étaient myopes. Quatre-vingt dix pourcent souffraient de problèmes articulaires, 70% de surdité et 84% avaient une hypoplasie de l’étage moyen de la face (92). b. Génétique L’existence de familles ne présentant qu’une atteinte oculaire isolée a longtemps rendu difficile la distinction entre le syndrome de Stickler et les autres dégénérescences vitréorétiniennes, telles que le syndrome de Wagner (10, 58). Mais les études de liaison génétique 22 ainsi que la sous-classification des différents phénotypes vitréens a permis de distinguer ces deux pathologies. Le Stickler de type 1 correspond à un vitré « membranaire » et est lié à une mutation de COL2A1, situé en 12q13.11-q 13.2, codant pour la chaîne alpha1 du procollagène II, mais également pour la chaîne alpha3 du collagène XI. Il s’agit de la première mutation identifiée dans la pathologie (1), et celle-ci a également été retrouvée dans la famille originale décrite par Stickler (109). COL2A1 possède 54 exons et produit deux isoformes différentes du procollagène II, par épissage alternatif de l’exon 2. La forme IIb, dite « longue » car contenant l’exon 2, est préférentiellement exprimée dans le vitré, tandis que la forme IIa, dite « courte », sans l’exon 2, est exprimée dans le cartilage (23). C’est ainsi qu’une mutation isolée de l’exon 2 de COL2A1 peut donner un syndrome de Stickler oculaire prédominant (77, 85). Le syndrome de Stickler de type 2 présente un vitré en chapelet. Il est associé à une mutation de COL11A1, situé sur le chromosome 1 (84). Celui-ci code pour la chaîne alpha1 du collagène XI, une des deux chaînes alpha du collagène XI. Celui-ci forme des fibrilles hétérotypiques avec le collagène II. Il semble néanmoins exister une hétérogénéité de loci, car des familles présentant le phénotype 2 ne montrent aucune liaison pour COL11A1, ni COL2A1 (60). Le syndrome de Stickler de type 3 ne donne pas d’atteinte oculaire. Il est lié à une mutation de COL11A2, codant pour la chaîne alpha 2 du collagène XI. Celui-ci n’est pas exprimé dans le vitré mais dans le cartilage (105). Le collagène II est un composant majeur du vitré et du cartilage, quantitativement plus important que le collagène XI. Le collagène II est constitué de trois chaînes alpha (") identiques, tandis que le collagène XI est un hétérotrimère formé par une chaîne "1(XI), une chaîne "2(XI) et une chaîne "3(XI). Les mutations de COL2A1 affectent un site d’épissage, aboutissant à un codon stop prématuré, et donc à une haplo-déficience de la chaîne "1(II) et "3(XI), tandis que les mutations de COL11A1 aboutissent à des anomalies de structures du collagène XI (84, 90). 23 C. MALADIE DE WAGNER a. Phénotype Wagner a décrit en 1938 une famille suisse présentant une atteinte ophtalmologique héréditaire, de transmission autosomique dominante (107). Débutant dans l’enfance ou l’adolescence et d’évolution progressive, celle-ci se caractérise par une cavité vitréenne optiquement vide, avec une condensation fibrillaire en voiles en périphérie. S’y associent fréquemment une atrophie chorio-rétinienne avec dégénérescence palissadique et une myopie modérée. L’évolution est marquée par l’apparition d’une cataracte précoce et une héméralopie secondaire à une dégénérescence chorio-rétinienne avec diminution de l’amplitude des ondes b à l’électrorétinogramme (35). Des décollements de rétine, périphériques tractionnels ou rhegmatogènes, sont possibles bien que rares, avec une grande variabilité clinique dépendante de l'âge. Chez les patients jeunes, l’acuité visuelle est normale à subnormale, les vaisseaux rétiniens centraux normaux. Chez les patients plus âgés, l’aspect vide du vitré et les condensations vitréennes ne sont plus observés. Les décollements de rétine rhegmatogènes sont rarissimes. En revanche, les décollements de rétine tractionnels périphériques deviennent plus fréquents, l’atrophie chorio-rétinienne plus marquée et les vaisseaux rétiniens centraux sont altérés dans leur trajet. L’acuité visuelle est effondrée, l’électrorétinogramme et le champ visuel profondément altérés. L’atrophie optique peut se voir en cas d’atrophie chorio-rétinienne marquée. b. Génétique L’anomalie chromosomique a été localisée en 5q13-14 (15), au niveau du gène CSPG2 (4), codant pour une grande protéoglycane aggrégée à une chondroïtine sulfate par deux domaines de liaisons glycosaminoglycanes (GAG), nommées "GAG et #GAG. Cette protéine de 3396 acides aminés est appelée VERSICANE et permet de maintenir séparées les fibres de collagène (8). Il s’agit d’un composant structurel du vitré humain où il représente 5 à 15% des protéines (96), ainsi que du trabeculum et du muscle ciliaire (113). Au niveau fonctionnel, la versicane forme de grands agrégats via des liaisons hyaluroniques à son extrémité Nterminale. Les interactions avec les autres composants de la matrice extracellulaire vitréenne, 24 comme les fibres de collagène, sont donc altérées. La désorganisation de l’ultra-structure aboutit à une liquéfaction vitréenne (72). D. VITREORETINOPATHIE EROSIVE Une autre pathologie a été rapprochée du syndrome de Wagner, la vitréorétinopathie érosive (Erosive Vitreoretinopathy ERVR, OMIM 143200), en raison des phénotypes similaires et de la liaison au même locus : 5q13-14. Ainsi, ces deux pathologies seraient allèliques (15). En plus des anomalies du Wagner, la vitréorétinopathie érosive se caractérise par une atrophie plus importante de la choriocapillaire et de l’épithélium pigmentaire, bien marquée en angiographie, aboutissant à une cécité nocturne et une constriction du champ visuel. Brown et al. décrivent une famille de 26 membres, dont 15 atteints sur 4 générations, présentant une vitréorétinopathie autosomique dominante avec liquéfaction du vitré (15). Tous présentent des anomalies vitréennes de type liquéfaction du vitré et voiles ou membranes vitréennes, associées à une atrophie progressive de l’épithélium pigmentaire rendant visibles les gros vaisseaux choroïdiens. Des migrations pigmentaires spiculées sont également présentes pouvant évoquer une rétinite pigmentaire ou encore une choroïdérémie. A ce tableau s’ajoutent des décollements de rétine précoces, tractionnels ou rhegmatogènes, ainsi qu’une héméralopie et une cataracte (troisième décennie). Les déchirures retrouvées sont volontiers postérieures et complexes. Un patient développe une hypertonie oculaire bilatérale (sans aphakie). Une myopie, modérée à forte, est fréquemment retrouvée chez les sujets atteints. Au champ visuel, une constriction progressive ainsi qu’un scotome annulaire correspondant aux zones d’atrophie sont présents. Les électrorétinogrammes sont altérés précocement montrant une atteinte mixte des cônes et des bâtonnets. L’évolution se fait vers une baisse de l’acuité visuelle ainsi qu’une détérioration du champ visuel, corrélée à la progression de l’atrophie chorio-rétinienne. A terme, 40% des yeux ont une acuité visuelle inférieure à 1/10. Il n’y a pas d’atteinte extra-ophtalmologique. La vitréorétinopathie érosive se distingue du Wagner par l’atteinte plus sévère de l’épithélium pigmentaire et une fréquence plus élevée de décollements de rétine (50%). Une famille exempte de décollement de rétine mais présentant une atrophie chorio-rétinienne très évoluée a été étiquetée vitréorétinopathie érosive. Elle présentait la même mutation qu’une autre famille atteinte de maladie de Wagner (72). Ce résultat suggère qu’il s’agirait d’une seule et même maladie, liée à CSPG2, d’expression variable dans la sévérité. 25 Une autre vitréorétinopathie héréditaire autosomique dominante a été rattachée au même locus que la maladie de Wagner et la vitréorétinopathie érosive. Elle a fait l’objet d’une unique description dans la littérature par Black et al. en 1999 (9). Cette équipe décrit 13 sujets atteints sur 3 générations non consanguines, présentant une vitréorétinopathie autosomique dominante débutant dans les six premiers mois de vie, et partageant les caractéristiques de la maladie de Wagner comme un vitré optiquement vide avec condensations vitréennes, des zones d’atrophie et de migrations pigmentaires, une cataracte et des décollements de la rétine, dont 4 ont été opérés par les auteurs. Ces décollements surviennent sur trous atrophiques au sein de dégénérescences palissadiques, ou encore sur déchirures secondaires aux adhérences vitréo-rétiniennes anormales au niveau de zones d’atrophie. A ce phénotype s’associent des anomalies de développement du segment antérieur, telles qu’une microphtalmie, une hypoplasie de l’iris, un embryotoxon postérieur, une cataracte congénitale, une subluxation du cristallin ou encore un glaucome congénital. Les auteurs signalent également un cas de persistance de la vascularisation fœtale, associées à la vitréorétinopathie. Il n’existe pas d’atteinte extra-ophtalmologique. Les études de liaison génétique ont localisé le locus pathologique sur le chromosome 5q13q14 au niveau d’une région de 5 centimorgans, commune à la maladie de Wagner et à la vitréorétinopathie érosive. La recherche de mutations de CSPG2 ne semble pas avoir été effectuée dans cette famille. Cette étude illustre à nouveau l’hétérogénéité phénotypique des vitréorétinopathies liées au locus 5q14. Il pourrait s’agir d’un même spectre de pathologie de gravité variable. E. DÉGÉNÉRESCENCE VITRÉO-RÉTINIENNE DE TYPE SNOWFLAKE (SVD) La première description en fut faite par Hirose et al. en 1974 (46), reprise ensuite par Lee et al. en 2003 (56). Cette vitréorétinopathie se caractérise par une liquéfaction du vitré, associée à une dégénérescence fibrillaire visible dès l’enfance, une cataracte précoce, des condensations vitréennes périphériques et de multiples tâches blanc-jaunâtres cristallines, évoquant des flocons de neige (snowflakes), et apparaissant initialement en périphérie rétinienne. Un décollement de rétine rhegmatogène peut survenir (20% des cas décrits), mais aucun cas de décollement tractionnel n’a été rapporté. La famille originale présentait également une cornea guttata ainsi qu’une dysplasie de la tête du nerf optique qui a un aspect plat et sans excavation. Une atrophie para-papillaire, une pâleur cireuse ainsi qu’une déviation en nasal de l’émergence des vaisseaux (situs inversus) peuvent être présentes. 26 L’évolution de la maladie est classée en quatre stades : - Stade 1 : Blanc-avec-pression diffus, - Stade 2 : Dégénérescence en flocons de neige, - Stade 3 : Engainement des vaisseaux et migrations pigmentaires, - Stade 4 : Extension de la pigmentation et disparition des vaisseaux rétiniens périphériques au-delà de l’équateur. Au champ visuel, des défects péripériques prédominent dans l’hémi-champ supérieur. Le test d’adaptation à l’obscurité montre un seuil élevé des bâtonnets, pouvant être cependant normal au stade précoce de la maladie. A l’électrorétinogramme, l’amplitude de l’onde b en scotopique est diminuée lors d’un faible éclairement. L’onde b disparaît totalement dans les stades évolués de la maladie. L’électro-oculogramme peut être altéré chez certains patients. La vision reste cependant bonne. Il n’existe pas d’atteinte extra-ophtalmologique. Le locus de la maladie a été identifié par étude de liaison en 2q36 (51). Une mutation fauxsens a été identifiée dans le gène KCNJ13 (42). Le gène code pour Kir7.1, protéine exprimée au niveau de la rétine et de l’épithélium pigmentaire. Elle serait particulièrement abondante au sein de la membrane limitante interne. La mutation aboutirait à une fermeture d’un canal potassique de la protéine, entraînant une dépolarisation de la cellule, la rendant plus fragile. Une altération du fonctionnement des cellules de Müller serait responsable des anomalies vitréennes. F. VITREORETINOCHOROIDOPATHIE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (ADVIRC) La première description fut publiée en 1982 par Kaufman et al (53). Il s’agit d’une dystrophie pigmentée annulaire périphérique avec atrophie chorio-rétinienne sur 360 degrés entre l’ora serrata et l’équateur, à limite postérieure bien nette. Peuvent s’y associer une cataracte, une dégénérescence fibrillaire du vitré avec des cellules pigmentées, un œdème maculaire cystoïde, une néovascularisation de la papille et des décollements de rétine, ainsi que des opacités ponctuées blanches à la surface de la rétine. Le rapport d’Arden est diminué à l’électro-oculogramme (40). En revanche, l’électrorétinogramme est normal et il n’y a pas d’héméralopie. L’électrorétinogramme multifocal peut cependant être parfois altéré (75). Un examen anatomo-pathologique réalisé chez deux patients retrouve une migration intrarétinienne de l’épithélium pigmentaire associé à des dépôts de matrice extra-cellulaire (32). 27 La maladie est due à une mutation du gène VMD2, également retrouvé dans la maladie de Best (111). Une mutation faux-sens aboutit à un épissage alternatif, avec expression d’une protéine VMD2 mutée, tandis qu’il n’y a pas de produits d’épissage dans la maladie de Best. G. VITREORETINOPATHIE INFLAMMATOIRE NEOVASCULAIRE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (ADNIV) Elle se caractérise par une uvéite intermédiaire, associée à des migrations pigmentées en moyenne périphérie, au-delà desquelles les vaisseaux rétiniens périphériques s’occluent. L’évolution se fait alors vers la néovascularisation irienne et rétinienne, des hémorragies intra-vitréennes et des décollements de rétine tractionnels. L’inflammation se généralise au niveau des segments antérieur et postérieur, et un œdème maculaire cystoïde peut apparaître. Une seule famille de 28 membres atteints a été décrite (5). Des anomalies à l’électrorétinogramme sont également retrouvées avec une réduction de l’amplitude de l’onde b des cônes et bâtonnets. Une étude de liaison implique le locus 11q13, également lié à la maladie de Best et la vitréorétinopathie exsudative familiale autosomique dominante (93). 28 II. PRESENTATION DU PHENOTYPE DE LA FAMILLE ETUDIEE A. MATERIEL ET METHODES Une patiente de 31 ans a été adressée pour avis dans le service pour une uvéite évoluant depuis plusieurs années par poussées sur fond d’inflammation chronique. Dans ses antécédents, la patiente signale une vitréorétinopathie étiquetée comme exsudative familiale, pour laquelle elle a reçu différents traitements. La patiente précise que huit autres membres de sa famille présentent des antécédents de décollement de rétine ou d’hypertonie oculaire. Devant ce tableau hétérogène de vitréorétinopathie familiale exsudative, une étude du phénotype familial a été proposée à la patiente, associée à une étude génétique à la recherche de la pathologie exacte de la famille. Un consentement éclairé a été signé par tous les participants, autorisant un prélèvement sanguin et la recherche en biologie moléculaire des gènes impliqués dans la pathologie. Un arbre généalogique (annexe n°2) a été établi à partir des différents interrogatoires des sujets participants. Douze patients ont été examinés dans le service d’ophtalmologie de l’hôpital Cochin. Un interrogatoire relevant le terme, le poids de naissance, les circonstances de l’accouchement, la notion d’oxygénothérapie néonatale a été effectué. Pour l’histoire ophtalmologique, l’âge de début de la maladie, les circonstances de découverte et la prise en charge ont été notés, ainsi que l’évolution de la maladie et de l’acuité visuelle. La notion de myopie dans l’enfance, l’âge d’apparition d’une cataracte ainsi que l’apparition d’une éventuelle hypertonie oculaire ont également été recherchés à titre systématique. Un examen ophtalmologique a été réalisé avec auto-réfractomètre, mesure de l’acuité visuelle de loin et de près, examen à la lampe à fente à la recherche de précipités rétro-descemètiques, d’uvéite antérieure, de synéchies irido-cristalliniennes. Le statut cristallinien a été noté ainsi que la présence éventuelle d’un implant. Une mesure de la pression intra-oculaire a été réalisée de manière systématique, ainsi qu’une mesure au laser-flare meter lorsqu’elle était possible. Après dilatation pupillaire, le fond d’œil a recherché un aspect perlé ou membraneux du vitré, ou encore un vitré optiquement vide. Au niveau de la papille, la coloration et le rapport c/d ont été notés. Le point d’émergence des vaisseaux au niveau de la papille, leur aspect ainsi que leur trajet ont été étudiés. Un arrêt brutal de la vascularisation en périphérie a été systématiquement recherché, ainsi que l’existence de lésions dégénératives rétiniennes à type de givre, de blanc avec ou sans pression, ou de palissades. Des voiles vitréens ont 29 également été recherchés, ainsi que la présence d’exsudats. La présence de pigment, leur aspect, leur répartition, ainsi que la présence d’atrophie rétinienne ont été relevés. Un examen du profil fovéolaire par Optical Coherence Tomography (OCT) a également été réalisé chez les individus atteints lorsque l’état oculaire le permettait. Les antécédents extraophtalmologiques ont été notés et l’interrogatoire a systématiquement recherché des notions de pathologie articulaire, de surdité, de fente palatine. Le morphotype de la face a été étudié, à la recherche d’une hypoplasie du tiers moyen ou autre aspect évocateur d’une maladie de Stickler. Enfin, un prélèvement sanguin a été effectué chez chacun de sujets examinés, après recueil du consentement éclairé, afin de préciser le diagnostic de cette famille. Dans un premier temps, les mutations au sein des gènes FZD4 et LRP5 ont été recherchées chez le cas index (IV-5) ainsi que chez son père (III-2) par séquençage dans les deux sens de chacun des exons des gènes FZD4 (2 exons) et LRP5 (23 exons). Par ailleurs, une forme purement oculaire de maladie de Stickler a été recherchée par séquençage dans les deux sens de l’exon 2 du gène COL2A1. Dans un deuxième temps, une analyse de liaison a été débutée avec des microsatellites liés aux trois loci connus EVR du chromosome 11 ainsi qu’au locus du COL2A1 sur le chromosome 12, afin d’éliminer une mutation comme une délétion ou une duplication à l’état hétérozygote, ou encore une mutation dans les régions non codantes, non étudiées en séquençage. L’analyse de liaison a été conduite avec huit microsatellites de type répétition, de di-nucléotides ayant démontré leur liaison avec chacun des loci EVR (100). Il s’agit de D11S896 pour EVR1, D11S929 pour EVR3 et de D11S4113 pour EVR4. Le choix des marqueurs microsatellites et l’estimation des distances génétiques ont été faits à l’aide de cartes Généthon, DeCode et the Marshfield. Les analyses de liaison bi-ponts ont été réalisées en utilisant le programme MLINK issu du logiciel LINKAGE, version 5.1. B. RESULTATS a. L’histoire familiale Cinq hommes et quatre femmes sont atteints. L’âge médian des patients examinés est de 46 ans (31-65 ans). L’âge médian au début des troubles ophtalmologiques est de sept ans (1-11 ans). La maladie a été révélée par un décollement de rétine chez cinq patients, et par la présence d’anomalies au fond d’œil chez les quatre autres patients. 30 patients âge de début (années) mode de découverte III-1 III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 IV-2 IV-5 IV-6 11 3 5 10 7 7 1 7 6 trauma fortuit fortuit fortuit dépistage fortuit dépistage dépistage fortuit symptôme inaugural DR DR lésions DR lésions DR lésions lésions DR FO FO FO FO DR: décollement de rétine FO : fond d'œil Tableau n°1 : Caractéristiques inaugurales de la maladie 31 Le tableau n°1 présente les caractéristiques inaugurales de la maladie chez les patiens examinés. Sept patients (78%) ont présenté au moins un décollement de rétine, dont six patients dans les onze premières années (médiane 7 ans, 3-11 ans). Le décollement fut inaugural de la maladie chez cinq patients, et de découverte fortuite. Deux décollements sont survenus après un traumatisme oculaire chez un patient. Une patiente a présenté un décollement de rétine exsudatif à l’âge de 30 ans. Le type des autres décollements de rétine n’est pas connu. Au total, neuf yeux (50%) ont présenté un décollement de rétine. Le tableau n°2 présente les différents décollements de rétine avec leur prise en charge. Huit des patients examinés (89%) ont bénéficié de traitements préventifs de lésions rétiniennes par cryothérapie, laser et /ou cerclage sur au moins un œil. Quatre yeux (22%) ont été énucléés dont trois au cours des deux premières décennies. Sept patients rapportent une notion de myopie, corrigée depuis l’enfance pour cinq d’entre eux. Aucune myopie supérieure à six dioptrie n’est rapportée. Dix yeux sur 15 ont été opérés de cataracte, avec un âge médian au moment de la chirurgie de 37 ans (29-48 ans). Cinq yeux ont bénéficié d’un implant de chambre postérieure (ICP), un œil a été implanté avec un implant de chambre antérieure (ICA) (puis énucléé 10 ans plus tard) et 3 sont restés aphakes. Cinq patients (55%) ont développé une hypertonie intra-oculaire. Celle-ci précédait toute chirurgie oculaire chez 2 patients. Elle survenait chez des yeux aphakes chez deux autres patients. Enfin, une patiente a présenté une hypertonie intraoculaire transitoire dans un contexte d’uvéite et de traitement par corticoïdes locaux. 32 total patients DR contexte III-1 bilatéral post-trauma âge (en années) prise en charge résultats OG : 11 chirurgie énucléation OD : 33 cryoindentation PL+ III-2 unilatéral inaugural 3 abstention énucléation III-4 unilatéral inaugural 10 chirurgie PL- III-6 unilatéral inaugural 7 abstention énucléation post-cryo OG : 9 cryo-cerclage 4/10 IV-2 bilatéral 4 ans post-cryo OD : 13 V3V-laser 2,5/10 IV-5 unilatéral uvéite/exsudatif 30 laser stabilisation, 4/10 IV-6 unilatéral inaugural 6 cerclage PL- 78% des patients 50% des yeux DR : décollement de rétine PL : perception lumineuse OD : œil droit OG : œil gauche V3V : vitrectomie 3 voies Tableau n°2 : les décollements de rétine dans la famille étudiée. 33 nombre de patients 9 8 7 6 5 4 3 DR cryo/laser inflammation cataractes HTIO myopie énucléations 2 1 0 Figure n°1 : Fréquence des complications. 34 La figure n°1 présente le nombre de patients ayant présenté des complications. Seuls 12 fonds d’yeux sont accessibles à la lampe à fente. On retrouve des anomalies vitréennes à type de voiles ou de membranes pré-rétiniennes, avec un aspect optiquement vide. Les vaisseaux sont étirés et leur émergence à partir de la papille est déjetée en nasal supérieur pour quatre patients (situs inversus). Un arrêt de la vascularisation rétinienne est constaté chez un patient, prédominant en nasal. Des séquelles de cryo-application gênent souvent l’interprétation du fond d’œil, avec présence de zones jaunâtres atrophiques associées à du pigment. Enfin, trois patients présentent une atrophie chorio-rétinienne péri-vasculaire, le long des arcades temporales et en péri-papillaire, associées à des migrations pigmentaires diffuses de type pseudo-rétinite pigmentaire. Cinq yeux (35%) voient moins de 1/10 (trois yeux ne perçoivent pas la lumière, deux yeux sont à « perception lumineuse » et « voit bouger la main »). Quatre yeux (28%) ont une acuité visuelle comprise entre 1 et 4 dixièmes. Enfin, cinq yeux ont une acuité comprise entre 5 et 6 dixièmes. La figure n° 2 représente les acuités visuelles au moment de l’examen. Le tableau n°3 présente les acuités visuelles selon l’âge. Une patiente (IV-5) a présenté des épisodes récurrents d’uvéite antérieure bilatérale corticosensible. Par ailleurs, les mesures au laser flare meter étaient élevées chez tous les patients. Une patiente de 81 ans n’a pu être examinée et les comptes-rendus antérieurs rapportent des antécédents d’énucléation dans les premières décennies, d’une chirurgie de la cataracte et d’une hypertonie oculaire traitée médicalement. La patiente est non voyante. Elle n’a pas été incluse dans les résultats cliniques. Sur le plan extra-ophtalmologique, aucun antécédent notable n’a été retenu. Il n’y a aucune naissance prématurée, un des oncles du cas index, est né hypotrophe selon la famille, avec séjour en néonatologie, sans notion d’oxygénothérapie, dans le cadre d’une grossesse gémellaire. Ce même patient a présenté des troubles du rythme cardiaque à l’âge de 25 ans, nécessitant la pose d’un pace-maker. Une hypertension artérielle a été retrouvée chez 4 patients. Aucun morphotype particulier n’a été noté chez les patients examinés. Nous présentons le phénotype de chaque patient examiné. 35 < 1/10 5/10 35% 36% 29% 1 à 4/10 Figure n°2 : ACUITES VISUELLES DES YEUX ATTEINTS 36 patients III-1 III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 IV-2 IV-5 IV-6 âge à Acuité visuelle l'examen1 OD OG 64 63 60 57 46 46 31 31 36 PL + P 0,2 0,5 VBLM P 0,4 0,5 0,6 P PLP PL0,5 0,6 0,25 0,5 PL- 1 : en années PL : perception lumineuse VBLM : voit bouger la main P : prothèse Tableau n°3 : Acuité visuelle selon l’âge. 37 âge de perte de vision (plus mauvais oeil) 50 45 40 35 30 25 20 1 III-1 III-2 III-3 âges (années) III-1 III-2 15 III-3 10 5 0 III-4 III-6 IV-6 III-5 III-4 patients III-5 III-6 IV-6 Figure N°3 : âge de perte de vision (plus mauvais œil) 38 Patients III-3 III-4 III-5 III-6 IV-2 IV-5 IV-6 mesures du flare1 OD OG 29 P 36 NA 26 37 P 101 14 39 38 58 32,3 NA 1 : photons par milliseconde P : prothèse NA : non accessible OD : œil droit OG : œil gauche Tableau n°4 : mesures du flare 39 1°) Le cas index Une patiente de 31 ans, consulte dans le service d’ophtalmologie de l’hôpital Cochin pour avis diagnostique sur une inflammation chronique associée à une vitréorétinopathie héréditaire étiquetée vitréorétinopathie exsudative familiale. La patiente était suivie depuis l’enfance, en raison d’antécédents familiaux de décollement de rétine chez son père et ses oncles et tante. La patiente avait bénéficié d’une cryoapplication sur lésions rétiniennes constatées et traitées à partir de l’âge de 7 ans. Dans les années suivantes, plusieurs séances de laser avaient été nécessaires, permettant une stabilisation de l’état rétinien. Les traitements préventifs étaient restés prudents en raison des antécédents familiaux : en effet, ses oncles avaient développé un décollement de rétine rapidement après les cryothérapies préventives. A 23 ans, l’acuité visuelle était de 6/10 P2 œil droit et gauche avec une myopie modérée corrigée à -3,50 (-0,50) à 90° des deux côtés. Par la suite, la patiente avait développé à partir de 22 ans des épisodes d’inflammation intra-oculaire à type d’uvéite antérieure synéchiante avec précipités rétro-descemétiques fins pigmentés et un nodule de Koeppe sur l’iris. Celle-ci était associée à une hyalite. L’atteinte était bilatérale. La patiente avait présenté 7 à 8 poussées entre 2000 et 2002, puis avait développé plusieurs rechutes avec corticodépendance. L’hypothèse d’une origine sarcoïdosique avait été évoquée devant ce tableau d’uvéite granulomateuse. Cependant, un bilan d’uvéite associant une recherche d’HLA-B27, une fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire, scanner thoracique et dosage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine s’était avéré négatif. L’intradermo-réaction était positive à 15mm. La seule anomalie était une très discrète diminution de la diffusion alvéolo-capillaire du monoxyde de carbone non significative. A noter que l’examen avait dû être interrompu en raison de la survenue d’une tachycardie. Les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) étaient normales. La biopsie des glandes salivaires accessoires (GSA) était normale. Par ailleurs, le bilan cardiaque réalisé retrouvait quelques lésions d’hypoperfusion sur la scintigraphie myocardique au Thallium (l'électrocardiogramme, l'échographie transthoracique et l'examen clinique était normaux). Cependant, l’imagerie par résonnance magnétique cardiaque ne retrouva aucun élément en faveur d’une cardiomyopathie évolutive. La scintigraphie au galium était normale. Le diagnostic de lésions cardiaques sarcoïdosiques ne fut pas retenu. Par ailleurs, les recherches de Bacille de Koch était négatives. 40 A partir de 2003, une hypertonie intra-oculaire s’élevant à 24mmHg du côté gauche apparaît, nécessitant l’instillation de collyres beta-bloquants pendant une année. Les poussées inflammatoires s’estompent depuis 2004, permettant un sevrage complet des corticoïdes locaux. La patiente ne signale plus qu’une à deux poussées par an, sans hypertonie. L’annexe 3a résume l’examen de la patiente IV-5. Lors de l’examen conduit dans le service, on retrouve : - Autoréfractomètre : œil droit : -2,75 (-1,25) 85°/ oeil gauche : -4 (-0,75) à 45° - Une acuité visuelle de 6/10 du côté droit et 4/10 du côté gauche, Parinaud 2 œil droit et gauche - Un segment antérieur calme, malgré la présence de synéchies irido-cristaliniennes et de précipités rétro-descemétiques pigmentés fins bilatéraux (Annexe n°3b) - Une pression intra-oculaire à 17 mmHg à droite et 20 mmHg à gauche sans traitement - Les mesures au laser flare meter sont modérément élevées : 38.5 photons par milliseconde à droite et 50.3 photons par milliseconde à gauche - Au fond d’œil droit, on observe une petite papille, avec un point d’émergence des vaisseaux papillaires déjeté en nasal supérieur (situs inversus). Les vaisseaux semblent étirés en nasal, quasi rectilignes en périphérie (Annexe 3c). Des cicatrices de cryoapplication et de laser sont visibles en temporal supérieur de la périphérie rétinienne, associées à des plages d’exsudats au niveau d’une zone télangiectasique (annexe 3d) en temporal inférieur. S’y associe une condensation vitréenne (voiles vitréo-rétiniens) sur 360°, bien visible en nasal inférieur, en crête (Annexe n°3e). - Le fond d’œil gauche est plus difficilement analysable en raison d’une mauvaise dilatation. Une émergence normale des vaisseaux de la papille est néanmoins visible, ainsi que des cicatrices de laser/cryoapplication, de type atrophique avec migration pigmentaire. Il existe une zone de décollement de rétine exsudatif localisé en inférieur. - En tomographie par cohérence optique, il existe un épaississement bilatéral de la hyaloide postérieure qui passe en pont au-dessus de la macula dont le profil est néanmoins respecté : 352 microns du côté droit, 282 microns du côté gauche. (annexe n°4a et b) - L’électrorétinogramme global de type ISCEV (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision) est représenté en annexe 4c. Il montre une diminution de l’amplitude des ondes a- et b- en scotopique et en photopique, ainsi qu’une diminution des potentiels d’oscillation par rapport à une patiente saine du même âge. Le tracé est asymétrique en raison d’un mauvaise dilatation de l’œil gauche. 41 - L’électrorétinogramme multifocal est représenté en annexe 4d. Les tracés sont symétriques et montrent une réduction de l’amplitude des ondes N1 et P1 sur tous les anneaux. Au cours de la dernière année, la patiente a présenté une nouvelle récidive de son uvéite avec rougeur et discrète douleur au niveau de l’œil droit. A l’examen lors de la poussée, il existait un tyndall 2++ en chambre antérieure, les mesures du laser-flare meter étaient majorées à droite (145 photons/ms) et stables à gauche (50 photons/ms). Une corticothérapie locale à 6 gouttes par jour a été instaurée avec décroissance très lente. Une cataracte cortico-nucléaire débutante à gauche a également été notée. Devant la progression lente du décollement de rétine exsudatif inférieur de l’œil gauche, un barrage laser a été effectué il y a 18 mois (4 rangées, 250 impacts, 150 milliWatts). Au niveau extra-ophtalmologique, une thyroïdectomie partielle a été réalisée en 2006 pour nodule bénin. Par ailleurs, la patiente signale une hypertension artérielle transitoire traitée par nicardipine au cours de l’année 2002, sans cause retrouvée. La patiente a également bénéficié d’une consultation de génétique dans le service de biochimie et génétique moléculaire de l’hôpital Cochin et a signalé l’existence de douze autres membres atteints dans sa famille, dont neuf vivants. Le mode de transmission semblait autosomique dominant. Les membres de la famille ont donc été examinés. 2°) Les individus atteints La patiente IV-2 est âgée de 31 ans. Elle est née à terme sans notion d’oxygénation, avec un poids de naissance de 2500 grammes. Un premier examen ophtalmologique réalisé à l’âge d’un an en raison des antécédents familiaux retrouve des lésions vitréo-rétiniennes. Celles-ci sont responsables d’une acuité visuelle effondrée de l’œil gauche depuis la première enfance de la patiente. A l’âge de 9 ans, elle bénéficie d’une cryoapplication du côté droit puis gauche. Les suites sont marquées par la survenue d’un décollement de rétine à gauche, traité par cerclage. A 13 ans, l’œil droit présente à son tour un décollement de rétine, pour lequel la patiente est vitrectomisée. Une photocoagulation laser est réalisée dans le même temps. Les suites sont marquées par le développement d’une cataracte sous-capsulaire postérieure bilatérale. L’œil droit est opéré à l’âge de 29 ans par phakoémulsification et mise en place d’un implant de chambre postérieur. L’annexe 5a résume l’histoire et l’examen de la patiente. 42 A l’examen dans le service, on retrouve à droite - refractomètre automatique : ne passe pas - acuité visuelle : 4 /10 avec +0,75 (-1) 40°, Parinaud 2 lent avec une addition de + 4,00 - segment antérieur calme, dilatation pupillaire faible (3 millimètres) - implant de chambre postérieur clair et centré, début de capsulose postérieure - pression intra-oculaire : 12 mmHg - laser flare meter :14 photons par milliseconde - au fond d’œil : l’émergence des vaisseaux est déjetée en nasal, leur trajet est déformé avec une ectopie foveolaire (annexe n°5b). Il existe des engainements péri-vasculaires blancs. Des amas de pigments sont visibles en nasal. Au niveau de l’œil gauche, on retrouve : - réfractomètre automatique : -1,25 - acuité visuelle à 2,5 / 10 Parinaud 4 avec sa correction - segment antérieur : calme, dilatation pupillaire faible (3 millimètres) - cataracte sous-capsulaire postérieure - pression intra-oculaire : 16 mmHg - laser flare meter : 39 photons par milliseconde - au fond d’œil : le cerclage est saillant. Les vaisseaux sont étirés en nasal. - En tomographie par cohérence optique, le profil fovéolaire droit est normal. A gauche, un aspect en pont au-dessus de la foveola est visible, correspondant à la hyaloïde postérieure, épaissie et incomplètement détachée (annexe n°5c et d). Il n’existe pas d’antécédent extra-ophtalmologique à type de fracture, douleur articulaire, surdité, fente palatine ou autre. La patiente IV-6 est âgée de 36 ans. Il s’agit de la cousine germaine du cas index. Elle est née à terme, sans hypotrophie. Sa mère rapporte une notion de myopie dès l’enfance avec correction optique. L’histoire ophtalmologique débute à l’âge de 6 ans par un décollement de rétine au niveau de l’œil gauche, opéré sans succès par cryo-indentation avec une absence de récupération visuelle. L’œil droit bénéficie également de cryothérapie à l’âge de 8 ans pour brides vitréennes. Dans le même temps, l’indentation de l’œil gauche est retirée. Plusieurs séances de laser seront réalisées au niveau de l’œil droit sur des lésions rétiniennes entre 22 et 35 ans. A gauche, une leucocorie secondaire à une cataracte blanche totale justifie une extraction intra-capsulaire du cristallin à visée esthétique, sans implant, à l’âge de 33 ans. 43 L’annexe n°6a résume l’histoire et l’examen de la patiente. A l’examen dans le service, on retrouve du côté droit : - réfractomètre automatique:- 4 (-2,25 à 5°) - acuité visuelle : 6/10 - segment antérieur calme - cristallin : quelques opacités fines dispersées, sans gêne de l’axe visuel - pression intra-oculaire : 18 mmHg - laser flare meter : non réalisé - au fond d’œil, le vitré est clair. Il existe une atrophie péri-papillaire associée à des mottes de pigments réparties le long des arcades temporales. A noter l’absence de voiles vitréens et d’exsudation. Les vaisseaux sont d’émergence normale, sans aspect étiré (annexe n°6b). Au niveau de l’œil gauche : - réfractomètre automatique : non réalisable - acuité visuelle : absence de perception lumineuse - segment antérieur calme : aphake, iridectomie sectorielle à 12H - pression intra-oculaire : 12 mmHg - laser flare meter : 32,3 photons par milliseconde - au fond d’œil : le vitré est clair. La papille est pâle, (annexe 6c), l’atrophie choriorétinienne est diffuse. La rétine est grisâtre, mouchetée de larges mottes pigmentées, avec un aspect de pseudo-rétinopahie pigmentaire. Il n’existe pas d’aspect étiré des vaisseaux. - La tomographie par cohérence optique retrouve un profil fovéolaire normal à droite avec une épaisseur à 149 microns. A gauche, la rétine est atrophique. Il n’y a pas de membrane. Au niveau extra-ophtalmologique, il n’existe aucune atteinte. Le patient III-1 est l’oncle paternel du cas index et le père du sujet IV-2. Il n’y a pas de contexte de prématurité ni d’hypotrophie. Âgé de 64 ans, c’est le frère aîné de la génération III. Son histoire débute à l’âge de 11 ans par un décollement de rétine de l’œil gauche, découvert dans les suites d’un traumatisme par coup de poing. Il semble probable que le décollement de rétine soit en réalité ancien, le coup de poing dans l’œil ayant amené le patient à consulter. Malgré une chirurgie, l’œil gauche est énucléé 3 ans plus tard à l’âge de 14 ans. A 44 cette époque, le patient est myope, il n’existe a priori pas de lésion décelée à droite mais le patient bénéficie ensuite d’un suivi régulier de 11 à 33 ans. Il obtient son permis de conduire à l’âge de 20 ans malgré son handicap visuel. A 33 ans, une nouvelle contusion oculaire entraîne un décollement de rétine à droite. Celui-ci est opéré par cryo-application. La récupération visuelle est partielle. L’œil droit développe une cataracte au cours de la troisième décennie du patient, nécessitant une chirurgie à l’âge de 37 ans. L’œil ne sera pas implanté et le bénéfice visuel sera faible car l’acuité visuelle ne dépassera pas « Compte les doigts ». Il développera une hypertonie oculaire 2 ans après la chirurgie de la cataracte, traitée médicalement dès l’âge de 39 ans et mal contrôlée malgré le traitement hypotonisant. L’annexe n°7 résume l’histoire et l’examen du patient. A l’examen de l’œil droit dans le service : - réfractomètre automatique : non réalisable - l’acuité visuelle : réduite à une perception lumineuse non orientée. - le segment antérieur retrouve un nystagmus. La chambre est calme et l’iridectomie sectorielle est transfixiante à 12H. - l’œil est aphake - la pression intra-oculaire est à 14 mmHg - au fond d’œil : le vitré est clair. Le pôle postérieur est atrophique avec des vaisseaux grêles. Il existe des mottes pigmentées diffuses au sein de l’atrophie évoquant un aspect de rétinite pigmentaire. La papille est pâle. En périphérie, il existe de larges voiles vitréens circonférentiels au niveau de l’équateur, en pré-rétinien. - La tomographie par cohérence optique n’est pas réalisable en raison du nystagmus. A gauche, il existe une prothèse. Au niveau extra-ophtalmologique, le patient est traité pour une hypertension artérielle depuis l’âge de 46 ans. A noter également une hernie cervicale opérée à 53 ans. Le patient III-2 est âgé de 63 ans. C’est le père du cas index. A l’âge de 3 ans, un décollement de rétine de l’œil droit de découverte fortuite est observé. Jugé inopérable, l’œil est énucléé rapidement. Dans les suites, le patient développe une hypertonie oculaire gauche découverte à l’âge de 31 ans, associée à une cataracte. Malgré la phako-exérèse un an plus tard, le patient perd très rapidement la vision de cet œil. L’annexe n°8 résume l’histoire et l’examen du patient 45 A l’examen dans le service, il y a une prothèse à droite. A gauche, il n’y a pas de perception lumineuse et le fond d’œil est inaccessible. La patiente III-3 est âgée de 60 ans. Il n‘y a pas d’antécédent ophtalmologique notable dans l’enfance en dehors d’une myopie nécessitant le port d’une correction optique précoce, dès l’âge de 5 ans. La patiente signale néanmoins que des « anomalies vitréennes » avaient été découvertes par l’ophtalmologiste. A 42 ans, la patiente rapporte deux accidents de la voie publique alors qu’elle conduisait. Le champ visuel réalisé alors montre une amputation marquée au niveau de l’œil gauche sans hypertonie retrouvée. Une cataracte gauche est également découverte. A 46 ans, devant l’apparition d’une hypertonie intra-oculaire majeure et l’aggravation de la cataracte, une intervention combinée phako-émulsification et trabéculectomie est programmée sur l’œil gauche, mais seule la phako-émulsification sera faite avec mise en place d’un implant de chambre antérieure en raison d’une luxation du cristallin découverte en per-opératoire. Les suites opératoires sont marquées par une forte inflammation locale 3 mois plus tard, jugulée par corticoïdes locaux, au détriment de la pression intra-oculaire. Une trabéculectomie est donc réalisée 5 mois après la chirurgie de la cataracte, sans effet, nécessitant une reprise 10 mois plus tard, après réalisation d’un cerclage préventif sur le même œil en raison de lésions rétiniennes de type banquise. Ces différentes interventions n’empêchent pas la dégradation visuelle jusqu’à la perte de la perception lumineuse en une année. Au niveau de l’œil droit, une phako-émulsification est réalisée à l’âge de 48 ans, (chirurgie rapportée comme difficile par le chirurgien à la patiente) avec mise en place d’un implant de chambre postérieure, sans complication. Une hypertonie intraoculaire apparaît à l’âge de 54 ans, contrôlée médicalement pendant 4 ans, puis une sclérectomie profonde non perforante est réalisée à 57 ans, n’empêchant pas la reprise d’un traitement médical hypotonisant. L’acuité visuelle à droite est alors à 2 dixièmes. L’œil gauche a été énucléé un an auparavant, à l’âge de 55 ans, en raison de douleurs. L’annexe n°9 résume l’histoire et l’examen de la patiente. A l’examen de l’œil droit dans le service, - le réfractomètre automatique retrouve : -5,25 (-1,25 à 75°) - l’acuité visuelle est de 2/10 - le segment antérieur est calme, la dilatation pupillaire médiocre (2,5 mm), la cicatrice d’une extraction extra capsulaire est visible (probable élargissement de l’incision en 46 cours de phako-émulsification pour extraction de masse ou mise en place d’un implant non pliable dans le sulcus pour rupture capsulaire) - l’implant de chambre postérieur (ou de sulcus) est centré et clair - la pression intra-oculaire est à 12 mmHg - les mesures au laser-flare meter sont à 29 photons par milliseconde - au fond d’œil, on observe de larges plages d’atrophie chorio-rétinienne le long des arcades temporales, associées à des mottes pigmentées spiculées, notamment en périvasculaire. Le rapport cup sur disc est estimé à 0,9. Des voiles vitréo-rétiniens sont présents à l’équateur - La tomographie par cohérence optique n’est pas réalisée. A gauche, il existe une prothèse. Le patient III-4 est âgé de 57 ans. Il signale une myopie corrigée depuis l’âge de 5 ans, sans réfraction disponible. Son histoire ophtalmologique débute à l’âge de 10 ans par un décollement de rétine de l’œil gauche de découverte fortuite lors d’un dépistage systématique de la fratrie. Malgré une chirurgie, la perte de vision est complète. Des lésions au fond d’œil droit sont également présentes, pour lesquelles le patient bénéficiera de cryothérapie à l’âge de 33 ans. Une cataracte débutante est également notée au même âge, imposant une extraction extra-capsulaire du cristallin à 34 ans, sans implantation. Une hypertonie oculaire post-phakoexérèse est découverte 11 ans plus tard nécessitant une trabéculectomie à l’âge de 46 ans. L’hypertonie récidive 2 ans plus tard et le traitement médical n’empêche pas la dégradation du champ visuel. L’annexe N°10 résume l’histoire et l’examen du patient. A l’examen dans le service, on observe au niveau de l’œil droit : - à l’autoréfractomètre : + 10,75 (-1) à 90° - l’acuité visuelle est de 5/10 Parinaud 2 avec correction optimale - l’examen à la lampe à fente montre une bulle de filtration formée, une chambre antérieure calme. Une iridectomie est présente à 12H. Le patient est aphake. La dilatation pupillaire est de 4 mm. L’aire pupillaire est dégagée - la pression intra-oculaire est à 17 mmHg - le laser flare meter est à 36 photons par milliseconde - au fond d’œil, le vitré est clair. La papille est pâle. L’émergence des vaisseaux est déjetée en nasale de la papille (situs inversus), avec un aspect étiré en périphérie. 47 Celle-ci présente des zones d’atrophie blanchâtres en temporal inférieur, cicatrices de cryothérapies antérieures. On retrouve du pigment en périphérie, vestiges de la cryothérapie ou séquelles d’exsudation ancienne. Un reflet cellophane est visible au pôle postérieur. A gauche, l’acuité visuelle est à « absence de perception lumineuse ». - à l’examen en lampe à fente, on observe une kératite en bandelette diffuse rendant impossible l’analyse du segment antérieur. - la pression intra-oculaire n’est pas mesurable. - En tomographie par cohérence optique, la membrane épi-maculaire est confirmée à droite, sans épaississement rétinien (190 microns). Au niveau extra ophtalmologique, il existe une hypertension artérielle traitée depuis plusieurs années. Le patient III-5 est âgé de 46 ans. Il est né à terme avec un poids de naissance de 1800g, nécessitant un séjour d’un mois en néonatalogie, sans oxygénothérapie. C’est lors d’un examen ophtalmologique systématique à l’âge de 7 ans, en raison des antécédents familiaux, que l’on découvre une amblyopie profonde de l’œil droit et une myopie, associées à des lésions au fond d’œil droit et gauche qui requérront un traitement par cryothérapie à l’âge de 19 ans. Il développe par la suite une cataracte précoce avec chirurgie à 38 ans à gauche, et 41 ans à droite, avec mise en place d’un implant de chambre postérieure. Une opacification rapide de la capsule postérieure imposera la réalisation d’une capsulotomie au laser YAG après 1 mois pour l’œil droit et 6 mois pour l’œil gauche. Le patient ne développera pas d’hypertonie. L’annexe n°11 résume l’histoire et l’atteinte du patient. A l’examen dans le service, on retrouve à droite : - autoréfractomètre : ne passe pas - acuité visuelle : « voit bouger la main » - le segment antérieur est calme, il existe une cupule postérieure de fibrose derrière l’implant de chambre postérieure, ouverte au laser. La dilatation est médiocre. - la pression intra-oculaire est à 11 mmHg - le laser flare meter est à 26 photons par milliseconde - le fond d’œil est peu accessible. On distingue malgré tout des traces de pigments 48 - la tomographie en cohérence optique n’est pas réalisable. A gauche : - l’autoréfractomètre retrouve -2,25 ( -0,75) à 122° - l’acuité visuelle est de 5/10 Parinaud 2 avec correction optimale - Le segment antérieur est calme, l’implant clair (capsulotomie au laser YAG) - la pression intra-oculaire est de 10 mmHg - le laser flare meter est à 37 photons par milliseconde - au fond d’œil, il existe un reflet cellophane au pôle postérieur - La tomographie par cohérence optique confirme la présence d’une membrane épimaculaire. La rétine semble également atrophique. Au niveau extra-ophtalmologique, le patient est traité depuis plus de 10 ans pour une hypertension artérielle (aténolol) et des troubles du rythme apparus à l’âge de 25 ans, pour lesquels il est appareillé (pace-maker) depuis l’âge de 40 ans. Le patient III-6 est le frère jumeau hétérozygote du patient III-5. Né à terme, avec un petit poids selon le patient, il n’a pas nécessité de séjour en réanimation. Lors d’un premier examen ophtalmologique réalisé à l’âge de 7 ans, on découvre un décollement de la rétine de l’œil droit. Celui-ci est jugé inopérable, et l’œil est énucléé un an plus tard en raison d’une phtyse. L’œil gauche fait l’objet d’un suivi annuel et reçoit une cryo-application à l’âge de 19 ans, en prévention d’un décollement de rétine, suivie de plusieurs séances de laser entre 24 et 32 ans. L’acuité visuelle est maintenue à 8/10 jusqu’à l’âge de 23 ans où un début de cataracte est constaté. A 35 ans, l’acuité visuelle n’est plus qu’à 1/10 Parinaud 2 (à 20 cm). Au fond d’œil, la présence de palissades et de givre incite le chirurgien à réaliser une nouvelle séance de cryothérapie avant la phako-émulsification, à l’âge de 36 ans. Les suites opératoires immédiates sont marquées par la survenue d’une hémorragie intra-vitréenne, qui se résorbe spontanément en 2 semaines. Celle-ci est attribuée à la traction d’une bride vitréenne. Le patient récupère malgré tout une acuité visuelle de 8/10. Une capsulotomie au laser YAG devra cependant être réalisée 6 mois après la chirurgie. Depuis l’âge de 42 ans, le patient se plaint d’une nouvelle baisse de l’acuité visuelle avec apparition de métamorphopsies. La tomographie par cohérence optique réalisée retrouve une membrane épi-rétinienne. L’annexe n°12 résume l’histoire et l’examen du patient. A l’examen de l’œil gauche dans le service : 49 - l’autoréfractomètre mesure : -1,50 (-0,50) à 55° - l’acuité visuelle est à 6/10 Parinaud 2 avec correction optimale - le segment antérieur est calme, l’axe visuel de l’implant est clair mais il existe une fibrose en périphérie. L’implant de chambre postérieure est légèrement décentré en inférieur en raison de cette fibrose périphérique - La pression intra-oculaire est à 13 mmHg - le laser flare meter est à 101 photons par milliseconde - au fond d’œil, on retrouve de nombreuses lésions de type givre dense et palissades dont la majorité a été traitée. Des cicatrices de laser sont visibles en périphérie. Il existe une bride vitréenne en inférieur. - La tomographie par cohérence optique confirme la membrane épi-rétinienne. Celle-ci présente néanmoins un aspect différent des autres patients. Elle est moins épaisse, plus adhérente à la rétine. Au niveau extra-ophtalmologique, le patient ne signale aucun antécédent notable. 3°) Les individus sains D’autres membres de la famille ont été examinés à titre systématique, à la recherche d’un phénotype modéré. Les sujets IV-1, IV-3 et IV-4 ont été examinés. Le sujet IV-1 est la sœur aînée du sujet IV-2. Elle est âgée de 34 ans. Au niveau ophtalmologique, elle ne rapporte aucun d’antécédent. A l’autoréfractomètre, on retrouve -0,25 (-0,25) à 120° à droite et -0,75 (-0,75) à 78° à gauche. L’acuité visuelle est de 10/10 et la pression intra-oculaire est à 17 mmHg aux deux yeux. L’examen à la lampe à fente retrouve une chambre antérieure calme, un cristallin clair. Les mesures au laser flare meter sont de 1,2 à droite et 4 photons par milliseconde à gauche. Au fond d’œil droit et gauche, le vitré est clair, la papille est bien colorée avec un rapport c/d de 0,4. L’émergence des vaisseaux est normale. En périphérie, il n’existe aucun voile vitréen, ni aucune lésion à type de givre ou palissade ou blanc avec ou sans pression. L’aspect et le trajet des vaisseaux sont normaux. Il n’y a pas de pigment ni de zones d’atrophie choriorétinienne. Au niveau extra-ophtalmologique, la patiente a présenté il y a quelques mois des paresthésies et une maladie démyélinisante est suspectée (poussée à l’âge de 29 ans, l’imagerie par résonnance magnétique retrouve des hypersignaux de la substance blanche). Il n’y a aucune notion de surdité, de pathologie articulaire ou autre. Le morphotype est sans particularité. 50 Le sujet IV-3 est la sœur cadette du sujet IV-2. Elle est âgée de 28 ans. Elle ne rapporte aucun antécédent ophtalmologique hormis un astigmatisme à 11 ans. L’autoréfractomètre mesure (0,25) à 90° aux deux yeux. L’acuité visuelle est de 10/10 sans correction aux deux yeux. Le segment antérieur est calme, le cristallin clair. La pression intra-oculaire est à 15 mmHg aux deux yeux. Les mesures au laser-flare meter sont de 3 photons par milliseconde à droite et 4 photons par milliseconde à gauche. Au fond d’œil, le vitré est clair, le pôle postérieur sans particularité. Les vaisseaux ont une émergence et un trajet normaux. La périphérie ne présente ni exsudation, ni lésions. Il n’y a ni pigment, ni atrophie chorio-rétinienne. Au niveau extra-ophtalmologique, aucun antécédent n’est retrouvé en dehors de fractures post-traumatiques (méniscectomie post entorse du genou réalisée à l’âge de 15 ans ; fractures phalanges post traumatique). Le morphotype est sans particularité. Le sujet IV-4 est le frère aîné de notre cas index (sujet IV-5). Il est âgé de 32 ans. Il ne rapporte aucun antécédent ophtalmologique. Il est emmétrope avec une acuité visuelle de 10 /10 aux deux yeux. La chambre antérieure est calme, le cristallin clair. La pression intraoculaire est de 12mmHg à droite et 11mmHg à gauche. Les mesures au laser-flare meter retrouvent 4 photons/msec à droite et 5 photons/msec à gauche. Au fond d’œil droit et gauche, le vitré est clair, le pôle postérieur normal. Les vaisseaux ont une émergence et un trajet normaux. La périphérie ne présente aucune lésion. Il n’y a pas de pigment ni d’atrophie chorio-rétinienne. Au niveau extra-ophtalmologique, aucun antécédent n’est retrouvé. Le morphotype est sans particularité. 4°) Patients non examinés L’histoire ophtalmologique des autres membres de la famille non examinés a pu être reconstituée à l’interrogatoire des sujets examinés. Le sujet II-1 est la mère, décédée, de la génération III. Ses enfants rapportent un contexte de malvoyance précoce. Un lourd handicap visuel est également rapporté chez sa sœur cadette, le sujet II-2. Agée de 82 ans, la patiente vit en institut médicalisé en province et n’a pu se déplacer pour être examinée. Ses neveux rapportent qu’elle a été énuclée dans sa jeunesse. Une chirurgie de la cataracte (sans notion de date) a été effectuée et la patiente est traitée médicalement pour un glaucome. Actuellement, elle est totalement non voyante. 51 Un contexte de malvoyance profonde est également rapporté chez le sujet I-1, grand-mère maternelle de la génération III, sans autre information. b. Biologie moléculaire 1°) Séquençage des gènes FZD4, LRP5 et COL2A1 La première étape a été de déterminer si la vitréorétinoapthie observée dans cette famille résultait ou non d’une mutation dans les gènes FZD4 ou LRP5, les deux seuls gènes actuellement connus pour être responsables de vitréorétinopathie exsudative familiale autosomique dominante. A partir de l’ADN extrait du prélèvement sanguin de deux individus atteints de cette famille (individus IV-5 et III-2), un séquençage des exons des gènes FZD4 (2 exons) et LRP5 (23 exons) a été réalisé. Aucune mutation n’a été identifiée chez ces patients. Ensuite, pour exclure une forme purement oculaire du syndrome de Stickler, un séquençage de l’exon 2 du gène COL2A1 a été entrepris, mais aucune mutation n’a été décelée dans cet exon, ni dans ses régions flanquantes. Bien qu’aujourd’hui seules des mutations touchant l’exon 2 du COL2A1 rendent compte de la forme oculaire stricte du syndrome de Stickler, la possibilité qu'une mutation touchant un autre exon parmi les 54 composant le gène COL2A1 puisse être responsable d’un phénotype pathologique restreint à l’œil restait possible. Donc, nous avons également envisagé de compléter l’étude du COL2A1 par une analyse de liaison lorsque les prélèvements sanguins des 16 membres de la famille auraient été obtenus. 2°) Etude de liaison des loci EVR1, 3 et 4 et du locus de COL2A1 Une fois que l’ensemble des prélèvements sanguins des 16 membres ayant accepté de participer à cette étude génétique ont été recueillis, une analyse de liaison avec des microsatellites liés aux trois loci connus EVR du chromosome 11 a été débutée, ainsi qu’au locus du COL2A1 sur le chromosome 12, afin d’étudier des régions plus larges que les gènes déjà séquencés. En effet, bien qu’aucune mutation dans les parties codantes des gènes FZD4, LRP5 ou COL2A1 n’ait été détectée, une mutation comme une délétion ou une duplication à l’état hétérozygote ou encore une mutation dans des régions non codantes auraient pu ne pas être repérables lors du séquençage des gènes. Une étude de liaison avec différents marqueurs génétiques de type répétition de dinucléotides a donc été réalisée. ! Exclusion des loci EVR1, EVR3 et EVR4 par analyse de liaison Les marqueurs choisis sont ceux qui ont démontré leur liaison avec chacun des loci EVR1, EVR3 et EVR4 (100). Nous avons également inclus des microsatellites liés aux gènes VDM2, WNT11 et MFRP, situés également sur le chromosome 11, du fait de leur implication dans 52 d’autres pathologies oculaires héréditaires, de leur appartenance à la voie Wnt ou encore du fait de l'existence d'homologies de séquence avec les protéines frizzled. Le gène VMD2 codant la bestrophin 1 (MIM_607854) est impliqué dans la dystrophie maculaire de Best. Le gène MFRP (membrane-type frizzled-related protein, MIM_606227) présente une portion Cterminale comprenant un domaine CRD homologue à celui présent dans FZD4 et permettant la fixation des protéines Wnt. Au total, l’analyse de liaison a été réalisée à l’aide de 8 microsatellites du chromosome 11 et a été conduite selon un modèle de transmission autosomique dominante avec 100% de pénétrance et une fréquence de 0,001 pour l’allèle délétère et un taux de phénocopie de 0%. Les analyses de liaison bi-points ont été réalisées en utilisant le programme MLINK issu du logiciel LINKAGE, version 5.1. Le choix des marqueurs microsatellites et l'estimation des distances génétiques ont été faites à l'aide des cartes Généthon, DeCODE et the Marshfield. Le tableau n°5 présente les résultats des Lod scores obtenus. L’ensemble de ces résultats suggère une exclusion des loci EVR1, EVR3, EVR4, ainsi que des gènes VDM2, WNT11 et MRFP pour cette famille. ! Exclusion du gène COL2A1 par analyse de liaison La possibilité que d’autres types de mutations dans le gène COL2A1 puissent être à l’origine d’un syndrome de Stickler restreint à l’œil, et compte tenu de l’étendue du gène codant la chaîne alpha 1 du collagène 2 (53 exons), une analyse de liaison avec des microsatellites encadrant le gène COL2A1 a été réalisée. Les résultats obtenus sont en faveur d’une exclusion de ce gène. Les premiers résultats de recherche obtenus à partir de cette famille française indiquent donc que la vitréorétinopathie de cette famille n’est pas liée aux trois loci autosomiques dominants EVR1, ERV3 et EVR4, ni à celui du gène COL2A1. 53 cM from Order 11pter 0.0 0.01 0.05 0.1 0.2 0.3 0.4 D11S929 33,02 -infini -5.32 -2.61 -1.54 -0.62 -0.24 -0.06 D11S4154 37,62 -infini -5.32 -2.61 -1.54 -0.62 -0.24 -0.06 VDM2 D11S4076 62,62 -infini -1.60 -0.40 -0.05 0.05 -0.08 -0.15 EVR4 D11S4113 68,01 -infini -1.40 -0.20 0.14 0.22 0.05 -0.09 LRP5 D11S4207 76,13 -infini -1.97 -0.74 -0.35 -0.18 -0.18 -0.11 WNT11 CAWNT 79,43 -infini -1.70 -0.49 -0.12 0.01 -0.07 -0.10 EVR1(FZD4) D11S896 89,69 -infini -2.40 -1.18 -0.79 -0.56 -0.43 -0.23 MFRP D11S4132 118,07 -infini -1.55 -0.36 -0.02 0.05 -0.10 -0.16 EVR3 Tableau n°5 : Lod Scores des principaux loci du chromosome 11 54 3°) Identification du locus impliqué dans la vitréorétinopathie de cette famille L’analyse de liaison gène-candidat des gènes impliqués dans d’autres vitréorétinopathies familiales telles que le syndrome de Wagner et le syndrome de Stickler non lié au COL2A1 (Stickler de type 2) et qui impliquent respectivement les gènes CSPG2 (codant la versicane), COL11A1 et COL9A1 a été réalisée. Les résultats obtenus ont mis en évidence une liaison génétique avec le gène CSPG2 (lod score à 3,36 à !=0) en utilisant 4 marqueurs génétiques localisés de part et d’autre du gène CSPG2 (D5S626, D5S641, D5S107, D5S2103). Dans la littérature, cinq différentes mutations touchant spécifiquement les sites d’épissage de l’exon 7 ou de l’exon 8 du gène CSPG2 sont rapportées chez des patients atteints du syndrome de Wagner (l’annexe n°14 résume les mutations retrouvées). Compte tenu de la spécificité des anomalies moléculaires du gène CSPG2 à l’origine de cette pathologie, le séquençage des régions flanquantes et une partie des régions codantes des exons 6, 7, 8 et 9 du gène CSGP2 a été réalisé. L’analyse des séquences a permis d’identifier une nouvelle variation nucléotidique à l’état hétérozygote au niveau du site accepteur d’épissage de l’intron 7. Cette variation nucléotidique correspond à la transversion d’une adénine en une thymine en position -2 de l’exon 8, transformant le site accepteur d’épissage AG en TG (c.4004-2A AG>TG). Cette mutation a été identifiée à l’état hétérozygote chez tous les patients atteints de cette famille (III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, IV-2, IV-5, IV-6) et également chez la patiente II2, non examinée, mais avec des antécédents d’énucléation et présentant une cécité ancienne ainsi qu’un glaucome. Cette mutation n’a pas été retrouvée chez les sujets de cette famille présentant un examen ophtalmologique normal. Par conséquent, l’analyse de liaison et les résultats du séquençage sont convergents et indiquent une parfaite coségrégation familiale entre la mutation identifiée dans le gène CSPG2 et la maladie. De plus, cette mutation n’a pas été retrouvée chez 50 individus témoins (100 chromosomes au total) suggérant donc que cette mutation n’est pas un polymorphisme rare. En conclusion, l’analyse moléculaire a finalement permis de rattacher le phénotype familial à une maladie de Wagner, par mutation du gène de la versicane, CSPG2, situé en 5q13-q14, et constitue ainsi la deuxième famille française rapportée à ce jour. 55 III. DISCUSSION DIAGNOSTIQUE A. COMPARAISON ENTRE MALADIE DE WAGNER ET SYNDROME DE STIKLER Les dégénérescences vitréo-rétiniennes ont des présentations cliniques qui se recoupent entre elles, rendant délicat un diagnostic purement clinique. De plus, la grande variabilité d’expression de ces syndromes rend la classification encore plus ardue. La confusion entre syndrome de Stickler et maladie de Wagner est particulièrement marquée et ancienne. Certains auteurs ont même renoncé à les distinguer l’une de l’autre, en évoquant le syndrome Wagner-Stickler (58). Deux raisons principales expliquent cette confusion. Tout d’abord, l’existence d’une forme d’un syndrome de Stickler « à prédominance oculaire » est connue depuis peu seulement (22, 23), et les formes purement oculaires ont longtemps été diagnostiquées comme maladie de Wagner. D’autre part, les décollements de rétine rhegmatogènes ont longtemps été considérés comme l’apanage du syndrome de Stickler car absents de la description initiale de maladie de Wagner (107) alors qu’ils constituent une des caractéristiques majeures du Stickler (61%) (91). Cependant, des publications plus récentes évaluent entre 14 et 18% le taux de décollements de rétine rhegmatogènes dans le Wagner (35), et jusqu’à 57% en incluant les décollements de rétine tractionnels (15). Un autre argument clinique discriminant pourrait être la présence d’une atrophie choriorétinienne progressive, en faveur d’une maladie de Wagner. Cependant, Vu et al. décrivent une famille de 24 membres dont 14 atteints, présentant une atrophie chorio-rétinienne postérieure (Postérior ChorioRetinal Atrophy), confirmée à en tomographie par cohérence optique avec une mutation de COL2A1 (106). Tous les sujets atteints présentaient une myopie, une cataracte précoce et un vitré optiquement vide derrière une membrane rétrolentale, sans signe extra-ophtalmologique. Une dégénérescence palissadique radiaire et une dégénérescence choriorétinienne périvasculaire radiaire (Radial Perivascular Retinal Degeneration) étaient observables en périphérie rétinienne chez six patients. Cette famille avait initialement été diagnostiquée comme souffrant d'une maladie de Wagner en raison d’une atrophie chorio-rétinienne du pôle postérieur (Postérior ChorioRetinal Atrophy). Cependant, les taux de déchirures et de décollements de rétine étaient élevés (respectivement 64 et 50%), et l’acuité visuelle était conservée malgré l’atrophie du pôle postérieur. Aucune héméralopie n'était signalée. Ici encore, la biologie moléculaire a permis de redresser le 56 diagnostic en excluant le locus de la maladie de Wagner et en mettant en évidence la liaison significative à COL2A1. L’analyse du vitré pourrait permettre de poser un diagnostic clinique de ces différentes maladies. Un vitré optiquement vide oriente vers une maladie de Wagner, tandis qu’une membrane rétrolentale ou un vitré perlé oriente vers un Stickler. Cependant, cette analyse fine s’avère délicate chez des patients adultes, ayant reçu divers traitements. La méconnaissance de l’évolution du vitré de ces patients avec l’âge, combinée aux modifications secondaires aux traitements reçus (cryothérapie, laser) ou à l’extraction du cristallin ou encore après vitréctomie réduisent l’intérêt de cette classification. D’autre part, le vitré est liquéfié dans le Stickler de type 1 et il apparaît optiquement vide derrière la membrane rétro-lentale. Enfin, plusieurs publications ont entretenu la confusion entre les deux pathologies : " Une famille canadienne décrite en 1965 est présentée comme une maladie de Wagner (2). Les 42 membres atteints présentent en effet une myopie, une cataracte précoce et des anomalies du fond d’œil à type d’atrophie prédominant au pôle postérieur et en péripapillaire, associée à du pigment. Des voiles vitréens sont visibles. En périphérie, une dégénérescence palissadique, du pigment périvasculaire et un retinoschisis sont observés. Des décollements de rétine peuvent survenir sur trous atrophiques ou déchirures géantes. Une héméralopie et une constriction du champ visuel sont présentes chez quelques patients. L’acuité visuelle est fortement altérée, 14% des patients présentant une cécité légale et 28% ayant une acuité inférieure ou égale à 1/10. Cependant, l’analyse de liaison génétique réalisée en 2002 retrouve une mutation de COL2A1 au niveau de l’exon 2 (39). Les auteurs concluent alors à l’hétérogénéité génétique sans remettre en question le diagnostic de maladie de Wagner. Plusieurs éléments néanmoins évoquent davantage un syndrome de Stickler, comme la prédominance des myopes forts (équivalent sphérique moyen de -9,5 dioptries), le caractère évolutif de cette myopie qui s’aggrave avec l’âge, ou encore le taux élevé de décollements de rétine rhegmatogènes et de déchirures (91%). Ces dernières sont d’ailleurs volontiers postérieures ou géantes, de réparation difficile. En revanche, l’existence d’une héméralopie est atypique dans le Stickler. A noter qu’aucun des deux articles ne précise la présence d’un vitré optiquement vide. " Dans une famille française décrite en 1970, trois cas sont rapportés ayant un diagnostic de dégénérescence hyaloïdéo-rétinienne de Wagner (36). Les patients présentent une myopie (modérée à forte), des membranes vitréennes, un vitré optiquement vide avec quelques rubans mouvants, une dégénérescence rétinienne périvasculaire radiaire, un engainement vasculaire ainsi que des membranes épirétiniennes. Deux patients ont présenté un décollement de rétine 57 rhegmatogène post-traumatique avec déchirures, parfois multiples, géantes et/ou postérieures. Cependant, l’auteur signale également un vitré antérieur très fibrillaire devant une cavité optiquement vide, évoquant l’aspect du vitré membraire du Stickler de type 1. De plus, les trois patients présentent des anomalies de la face à type d’épicanthus, de fente palatine et d’aplatissement de l’étage moyen de la face, retrouvés habituellement dans le Stickler. L’adaptation à l’obscurité est normale ou montre une vitesse d’adaptation diminuée. " La même confusion est retrouvée dans une publication de 1966 présentant une famille danoise (27). Néanmoins, cette description est faite moins d’un an après l’article de Stickler présentant le syndrome. " D’autres auteurs incluent les deux pathologies dans une même série (45). Aussi, ni l’absence d’atteinte systémique, ni la présence d’atrophie chorio-rétinienne associée à du pigment, ni la survenue d’un décollement de rétine rhegmatogène ne permettent de poser ou d’exclure le diagnostic de maladie de Wagner avec certitude, surtout lors de l’examen d’un sujet atteint isolé. En pratique, l’analyse sémiologique du vitré est rarement contributive. Enfin, la très grande variabilité d’expression de la maladie rend le diagnostic clinique délicat. Cependant, un faisceau d’arguments peut être évocateur de Stickler : - Une myopie $ 10 dioptries - Un taux élevé de déchirures rétiniennes ou de DR rhegmatogènes - Une déchirure géante, ou postérieure, de réparation difficile - Des déchirures multiples - Une fente palatine ou un syndrome de Pierre Robin - L’absence d’héméralopie et un électrorétinogramme dans les limites de la normale peuvent également distinguer un syndrome de Stickler d’une maladie de Wagner. De plus, la biologie moléculaire a permis de distinguer ces pathologies sur le plan génétique. Une revue de la littérature, résumée dans l’annexe n°13 précise les grandes caractéristiques de la maladie de Wagner, dont le diagnostic a été prouvé en biologie moléculaire. B. LA MALADIE DE WAGNER La description de la toute première famille a été publiée par Wagner en 1938 (107). Il y décrit 13 membres d’une famille du canton de Zürich avec une atteinte vitréo-rétinienne. Cette même famille sera suivie et ré-examinée plusieurs fois (12, 83, 61, 35) jusqu’à l’identification de la mutation en biologie moléculaire (54). 58 Il faut attendre 1962 pour découvrir une deuxième famille, hollandaise cette fois (49), puis 1965 pour une troisième famille canadienne (2). Cette dernière se révélera en fait être un Stickler, liée à une mutation de COL2A1 (39). Comme nous l'avons vu, les confusions sont fréquentes et certains auteurs reviennent parfois sur leur diagnostic (61). Ce n’est qu’en 1982 que Maumenee compare clairement les deux pathologies, les distinguant ainsi l’une de l’autre (61). Elle réexamine cinq patients de la famille originale dont l’examen confirme le vitré optiquement vide, la condensation en crête au niveau de l’équateur, l’atrophie chorio-rétinienne et l’héméralopie débutant dans l’enfance. L’annexe n°14 présente les différentes publications de cas de maladie de Wagner. a. Mode d’entrée dans la maladie Les patients consultent en général après l’âge de 20 ans pour héméralopie ou baisse de la vision en rapport avec une cataracte (63). Mais l’interrogatoire retrouve souvent un début des troubles dès la première décennie, à type d’héméralopie, de myopie corrigée dès l’enfance ou encore un pseudo-strabisme en rapport avec une ectopie fovéolaire (63). Les anomalies du fond d’œil sont parfois dépistées lors d’un examen systématique de la famille. b. Réfraction Toutes les publications retrouvent une myopie chez la majorité des patients avec un taux de myopes forts pouvant aller jusqu’à 42% (69). Un astigmatisme est souvent associé. Néanmoins, une emmétropie ou une hypermétropie sont parfois observées. c. Acuité visuelle Celle-ci reste conservée avant 30 ans et en l’absence de décollement de rétine. Avant 30 ans, 79% des yeux ont plus de 5/10 (35). En revanche, après 45 ans, 55% à 60% ont une acuité inférieure à 5/10 et 35% des yeux ont moins de 1/10. Cette dégradation visuelle est corrélée à l’installation d’une cataracte précoce et à l’extension de l’atrophie chorio-rétinienne. d. Cataracte Celle-ci s’installe dès la puberté selon certains, à type d’opacités poussiéreuses dans le cortex antérieur et postérieur, mais il ne semble pas exister de forme particulière de cataracte dans la maladie. L’âge médian d’extraction du cristallin se situe entre 30 et 40 ans (49, 112) avec quelques cas en deçà de ces limites (63). Des techniques d’extraction extra-capsulaire et intracapsulaire sont décrites. Cette dernière est déconseillée en raison du risque d’issue de vitré 59 liquéfié et supplantée par la phako-émulsification avec implant de chambre postérieure. La chirurgie est dans tous les cas délicate et présente les mêmes difficultés que celles rencontrées chez le myope fort ou le patient vitrectomisé. De plus, une subluxation du cristallin ou une sphérophakie viennent parfois compliquer le geste (35). Il est primordial d’implanter l’œil en raison du risque d’hypertonie intra-oculaire chez l’aphake. Les extractions extra-capsulaires avec implant de chambre postérieure sont cependant réalisées sans complication chez Graemiger et al. (35). e. Hypertonie oculaire Elle est inconstamment retrouvée. Elle survient souvent dans un contexte d’aphakie. Cependant, certains cas de dysgénésie de l’angle ont été décrits, avec un aspect de membrane recouvrant le trabeculum et une insertion haute de la racine de l’iris dans 36% des yeux. Des cas de glaucome par fermeture de l’angle chez des yeux aphakes ont également été rapportés. Enfin, un glaucome néovasculaire peut se développer dans les cas de décollement de rétine tractionnel périphérique par exemple. Un cas de glaucome congénital bilatéral est rapport. (35). f. Vitré Les anomalies vitréennes semblent les plus précoces, laissant supposer qu’elles sont primitives. Elles sont observées dès la petite enfance. A l’examen, aucune structure habituelle du vitré n’est visible et celui-ci apparaît optiquement vide. La hyaloïde antérieure semble présente (49). Il existe des filaments fibrillaires ou membranes flottant de manière très mobile au sein de la cavité. Au niveau de l’équateur, il existe un aspect de strie ou crête circulaire blanc-grisâtre pré-rétinienne non vascularisée. Cette strie interrompt par endroit son trajet mais garde une disposition circulaire. Une membrane pré-rétinienne très fine peut être visible de l’ora serrata jusqu’à cette crête. Celle-ci semble en fait formée par un épaississement de cette membrane. La membrane se poursuit ensuite vers le centre mais n’en semble pas détachée. Graemiger et al. (35) ne retrouvent aucun décollement du vitré tandis que Ricci (ré-examinant des patients de Wagner en 1961) évoque « un décollement du vitré avec épaississement de la hyaloïde postérieure qui peut prendre l’aspect d’une membrane fenêtrée » (83). Ces observations contradictoires illustrent les difficultés d’interprétation de la clinique et la méconnaissance de la physiopathogénie de la maladie. En effet, le primum movens de la pathologie n’est pas connu, malgré l’identification du gène impliqué, et seules des hypothèses 60 ont été formulées. La difficulté clinique réside dans l’identification de la membrane prérétinienne. Est-ce la hyaloïde postérieure ? La limitante interne ? Une néo-membrane ? Les études anatomo-pathologiques peuvent apporter quelques réponses. La première description a été faite par Boehringer et al. en allemand, (12) traduite par Jansen en 1962, (49) qui retrouve une membrane gliale pré-rétinienne située à la surface de la limitante interne au centre, où elle est constituée de cellules gliales ou endothéliales-like. Au niveau de l’équateur, elle constitue un épaississement en crête, associée à une structure lamellaire distincte formée de particules amyloïdes. En périphérie, elle fusionne avec la hyaloïde antérieure (49). Jansen considère l’anomalie vitréenne comme primitive, résultant d’une anomalie du développement du vitré secondaire. Les autres symptômes sont considérés comme secondaires aux anomalies vitréennes. Par ailleurs, un synchisis peut être associé (35). g. Vaisseaux Une architecture anormale des vaisseaux est fréquemment décrite au niveau de la papille. Leur émergence est déjetée en nasal (situs inversus, 54% ) (35) et leur trajet est étiré vers la rétine nasale. Puis, les vaisseaux temporaux bifurquent de manière abrupte vers la moitié temporale de la rétine (49). Des engainements vasculaires sont fréquents (72), ainsi que des occlusions vasculaires sur la papille (72). Un arrêt précoce des vaisseaux temporaux au niveau de l’équateur a également été décrit. En anatomo-pathologie, les vaisseaux ont des parois épaissies (49). h. Papille Le nerf optique est ovalisé ou au moins irrégulier. Les bords ne sont pas toujours nets. Un conus a été décrit (49). Après 40 ans, la papille est souvent pâle avec une atrophie péripapillaire. Une atrophie optique est constatée chez 30% des yeux de plus de 45 ans (35). i. Pôle postérieur Une ectopie fovéolaire est décrite (69, 72). Un reflet cellophane de membrane épi-rétinienne est également observable (72). j. Rétine périphérique Des dégénérescences palissadiques (54% chez Graemiger) et des déchirures sont retrouvées. Ces dernières sont sur-estimées dans les séries de « faux Wagner » (jusqu’à 75% des yeux ) 61 (45). Des trous atrophiques sont également décrits (72). Cependant, ces trous semblent plutôt situés au niveau de la membrane pré-rétinienne recouvrant la périphérie rétinienne de l’ora à l’équateur (49). Des zones de blanc avec pression sont également possibles (45). Un rétinoschisis est possible. (12 , 49, 83). k. Décollement de rétine En 1938, Wagner ne décrit aucun décollement de rétine dans la famille atteinte. La présence ou non d’un décollement de la rétine a longtemps constitué un facteur de confusion entre la maladie de Wagner et le syndrome de Stickler. Cependant, dès 1962, Jansen évoque un risque accru de décollement de rétine chez les patients atteints. Cette tendance est confirmée par Graemiger et al. qui présentent en 1995 l’évolution de la famille originale décrite par Wagner (35). Cinquante pourcent des patients ont présenté un décollement de rétine, dont 14% rhegmatogènes et 36% tractionnels. Les décollements de rétine sont donc présents dans la maladie de Wagner et leur présence n’exclut pas le diagnostic. Ils semblent néanmoins de meilleur pronostic que ceux du Stickler où les déchirures sont géantes et/ou postérieures. Dans la maladie de Wagner, les décollements de rétine rhegmatogènes surviennent chez 7% des yeux avec un âge moyen de 21 ans, alors que les décollements tractionnels surviennent dans 21% des yeux avec un âge moyen de 49 ans. Ces derniers sont secondaires aux contractions des adhésions vitréo-rétiniennes périphériques. La rétine périphérique de ces patients est faiblement vascularisée, responsable de glaucome néovasculaire à terme. Un décollement de rétine exsudatif sur un aspect de pseudo-Coats est également décrit chez le même auteur. l. Atrophie Elle intéresse l’épithélium pigmentaire et la chorio-capillaire (72). Elle est constamment présente, mais d’étendue variable. Elle est très modérée voire absente avant 20 ans. Elle est constante après 30-40 ans, mais d’étendue variable d’un individu à l’autre, même au sein d’une même famille. Elle peut intéresser la moyenne périphérie avec épargne maculaire comme être limitée à la région péri-papillaire. Dans les formes très étendues, la rétine prend un aspect de choroïdérémie. Elle est parfois appelée vitréorétinopathie érosive. Ces deux pathologies sont allèliques et diffèrent sur l’étendue de l’atrophie. Il pourrait en fait s’agir d’une forme particulière de maladie de Wagner, avec atrophie très étendue. Cependant, le taux de DR rhegmatogène semble plus élevé dans la vitréorétinopathie érosive (73%), avec 62 des déchirures postérieures difficiles à réparer. D’autre part, l’acuité visuelle est moins bonne (20% des yeux ont % perception lumineuse contre 5% dans le Wagner) (15). m. Pigment Celui-ci évoque l’aspect des rétinites pigmentaires, bien que plus grossier et moins dense que les ostéoblastes (49). Il siège au sein de l’atrophie et augmente également avec l’âge. Il engaine les vaisseaux chez certains patients. Il est également présent en amas à la périphérie de la rétine (72). n. Champ visuel Des anomalies sont retrouvées chez tous les patients décrits. Une constriction du champ visuel est classique, secondaire à l’atrophie (72). Des scotomes arciformes sont également décrits. o. Adaptation à l’obscurité Elle est généralement anormale. Toutefois, les premières publications décrivent des résultats normaux dans presque tous les cas (49). p. Electrorétinogramme Il peut être normal chez les sujets jeunes mais devient rapidement pathologique, et ce dès l’âge de 20 ans. Les anomalies retrouvent des réponses pathologiques des cônes et des bâtonnets (49). Sont également décrits : - une réduction initiale du potentiel d’oscillation, - une diminution de l’amplitude des ondes a et b (69). C. PRISE EN CHARGE L’enjeu réside dans la prévention du décollement de rétine rhégmatogène ou tractionnel. Cependant, les études rapportent le plus souvent des cas de Stickler (2, 45, 14). a. Traitement préventif Les dégénérescences palissadiques ne sont pas traitées de manière prophylactique chez Wagner et Graemiger et al. En revanche, les déchirures sans décollement de rétine sont traitées. Les modalités thérapeutiques ne sont pas précisées. Une photocoagulation laser est réalisée par d’autres (112). 63 La photocoagulation est déconseillée dans les séries de Stickler par certains auteurs car elle se complique de décollement de rétine dans 3 cas sur 4 (2). D’autres préconisent une prophylaxie au cas par cas, soit par cryothérapie ou photocoagulation sur les déchirures isolées, soit par cerclage lorsqu’elles sont multiples avec de fortes tractions vitréennes. Des combinaisons cerclage-photocoagulation post-opératoire sont également réalisées. Une abstention avec surveillance est également possible (45). L’intérêt d’une cryothérapie prophylactique sur 360 degrés a montré son efficacité en prévention du décollement de rétine dans le syndrome de Stickler de type 1, et réduit également le taux de bilatéralisation des décollements (3). Bien que le décollement de rétine de la maladie de Wagner ait des caractéristiques différentes, l’intérêt d’un protocole identique peut être discuté. Un fond d’œil tous les 6 mois est recommandé après 40 ans pour dépister un éventuel décollement de rétine tractionnel. b. Traitement des complications Les décollements de rétine tractionnels sont les plus fréquents. La littérature rapporte 15 cas de décollement de rétine tractionnel. Un seul (35) a été opéré par vitrectomie, permettant une réapplication de la rétine avec une acuité visuelle limitée à « compte les doigts ». Volontiers asymptomatique et d’évolution lente et progressive, il est recommandé de n’opérer que les formes menaçant le pôle postérieur de décollement de rétine tractionnel. Le traitement repose alors sur la réalisation d’une vitrectomie associée à une indentation circulaire et un tamponnement interne par gaz ou huile de silicone en fonction de la gravité. La vitrectomie est délicate du fait de l’insertion des voiles vitréens au sein même de la limitante interne (30). Les formes périphériques devront être surveillées. Une indentation sclérale isolée pourra être discutée. En revanche, pour les décollements de rétine rhegmatogènes, plus précoces et symptomatiques, les mêmes auteurs préconisent une intervention systématique, de type indentation sclérale localisée, plus ou moins associée à un cerclage. Dans la littérature, sur 6 cerclages réalisés, il y a eu 2 échecs. (35, 112). Brown et al. préfèrent la vitrectomie sur les décollements de rétine rhegmatogènes du Stickler (14). Le tableau n°6 résume les prises en charge des DR de la maladie de Wagner dans la littérature et leur résultat. 64 Auteur WAGNER GREAMIGER et al. Nb de patients ayant fait au moins 1 DR 4/28 Age de survenue Type de DR Traitement Résultats 20 ans rhegmatogènes Cerclage Succès 75% 10/28 49 ans tractionnels Abstention, 1 V3V A plat, CLD 3/20 7, 11 et 30 ans rhegmatogènes Cerclage Succès 67% 3/20 36, 36 et 45 ans Tractionnels Abstention 2/11 ? Rhegmatogènes 1 Cerclage, 1 V3V succès 100% 1/11 ? Tractionnel Abstention PL- 1/3 38 ans ? 2 chirurgies :cerclage, puis V3V PL+ ZECH et al. MIYAMOTO et al. MEREDITH et al. DR : décollement de rétine V3V : vitrectomie trois voies PL : perception lumineuse CLD : compte les doigts Tableau n°6 : Les décollements de rétine dans la maladie de Wagner. 65 La prise en charge de l’hypertonie oculaire est difficile, et plusieurs chirurgies filtrantes sont nécessaires, avec de nombreux échecs (63). D. DISCUSSION AUTOUR DU DIAGNOSTIC DE MALADIE DE WAGNER DANS LA FAMILLE ETUDIEE La grande variabilité phénotypique des vitréorétinopathies a déjà été soulignée et la maladie de Wagner n’échappe pas à cette constatation. Celle-ci peut aller des porteurs asymptomatiques jusqu’à la cécité bilatérale. Néanmoins, aucun porteur asymptomatique n’a été retrouvé dans la famille décrite. En revanche, le caractère cécitant de la pathologie est confirmé, 28% des yeux ne voyant pas lumière et 22% ayant été énucléés. Quatre membres sont monophtalmes et deux autres sont en cécité légale. a. Age de début et évolution Tous les patients atteints ont présenté des signes de la maladie avant l’âge de 12 ans. Quatre patients présentent des lésions vitréo-rétiniennes lors d’un examen systématique de dépistage (III-3, III-5, IV-2, IV-5) et 5 présentent d’emblée un décollement de rétine lors du premier examen (III-1, III-2, III-4, III-6 et IV-6). Quatre patients ont dû subir une énucléation pour phtyse, dont trois avant l’âge de 20 ans. Cette particularité s’observe uniquement chez des sujets de la génération III. On peut supposer qu’un retard diagnostic associé à une chirurgie vitréo-rétinienne moins développée à l’époque ont participé à ce nombre élevé de chirurgie mutilante. b. Uvéite Le cas index de la famille étudiée a présenté des épisodes intercurrents d’uvéite, ainsi que sa tante (bien que dans un contexte post-chirurgical). L’inflammation n’est pas typique d’une maladie de Wagner. Elle est absente de la description initiale de Wagner, reprise par Graemiger et al. (35). Cependant, Meredith et al. décrivent également des épisodes d’uvéite antérieure bilatérale non synéchiante chez deux membres d’une famille (63). Ces patients ont également présenté une capsulofibrose précoce après chirurgie de la cataracte, tout comme 3 patients de notre étude (III-5, III-6 ayant bénéficié d’une capsulotomie au laser YAG entre 1 et 6 mois après la phako-exérèse, et IV-2 qui présente un début de capsulose secondaire moins d’un an après la chirurgie). L’uvéite et la capsulofibrose précoce n’ont pas été retrouvées dans 66 les autres familles décrites (35, 69, 72). La famille étudiée ici représente donc le deuxième cas mondial d’uvéite liée à la maladie de Wagner. Les chiffres élevés des mesures au laser flare meter, retrouvés chez tous les patients atteints de la famille étudiée, révèlent une rupture chronique de la barrière hémato-aqueuse. Celle-ci peut être secondaire aux séances répétées de cryo-application. Mais cette rupture est également constatée dans des yeux exempts de tels traitements, comme la patiente III-3. La rupture de la barrière hémato-aqueuse pourrait donc être une caractéristique clinique nouvelle de la maladie de Wagner, d’autant que la versicane est présente dans la matrice extra-cellulaire des vaisseaux sanguins. Les poussées inflammatoires de la patiente IV-5 sont cortico-sensibles, évoquant peut-être un éventuel rôle des corticoïdes sur la barrière hémato-aqueuse. Il serait également intéressant de corréler les éventuelles fluctuations des mesures du laser flare à l’âge chez un même patient afin d’étudier l’influence de la rupture hémato-aqueuse sur l’évolution de la maladie. Le tableau n°7 présente les mesures du laser-flare meter en fonction de l’acuité visuelle et des traitments reçus. c. Exsudation La patiente IV-5 présente des zones exsudatives au fond d’œil, autour de télangiectasies en périphérie temporale inférieure de l’œil droit, et sous forme de décollement de rétine localisé d’évolution lente ayant nécessité un barrage laser il y a quelques mois. Cette composante exsudative a été assez importante pour qu’un diagnostic initial de vitréorétinopathie exsudative familiale autosomique dominante soit posé depuis l’enfance. Le vitré est d’aspect normal dans les VREF puisqu’il s’agit d’une maladie des petits vaisseaux périphériques, entraînant la formation de masses fibro-vasculaires. Celles-ci donnent un aspect étiré de la papille et de la macula, le plus fréquemment en temporal. L’atrophie prédomine surtout en périphérie, entraînant des déchirures. Ici, l’aspect est plutôt celui d’un pseudo-Coats avec des télangiectasies et exsudation sous-jacente. Cet aspect est rapporté dans la famille originale décrite par Wagner, associée à un décollement tractionnel (35). 67 PATIENTS OD 1 AV FLARE IV-5 0,6 IV-2 OG 2 1 2 TTT AV FLARE 38 cryo 0,4 50 cryo, laser 0,4 14 cryo, V3V, laser, PKE+ICP 0,25 39 cryo, cerclage IV-6 0,6 32,3 cryo, laser PL- III-3 0,2 29 PKE+ICP, SNP P - - III-4 0,5 36 cryo, EEC, trab PL- - - III-5 VBLM 26 cryo, PKE+ICP,YAG 0,5 37 cryo, PKE+ICP, YAG III-6 P - - 0,6 101 cryo, laser, PKE+ICP, YAG 1: acuité visuelle décimale 2: en photons par milliseconde PKE: phako-émulsification ICP: implant de chambre postérieure TTT: traitements reçus P: prothèse PL-: pas de perception lumineuse TTT cryo-indentation, PKE SNP: sclérectomie non perforante VBLM: voit bouger la main trab: trabeculectomie EEC: extraction extra-capsulaire du cristallin V3V: vitrectomie 3 voies Tableau n°7 : Mesures du laser flare meter en fonction de l’acuité visuelle et des traitements reçus. 68 d. Décollements de rétine Ils sont particulièrement fréquents et précoces dans la famille étudiée. Six patients (67%) présentent un décollement de rétine dans la première décennie. Le patient III-1 a présenté deux décollements post-traumatiques, et seule une patiente n’a pas présenté de décollement de rétine (III-3). Le décollement est inaugural dans cinq cas (III-1, III-2, III-4, III-6 et IV-6). Il n’a pas été possible d’analyser si le décollement de rétine était tractionnel ou rhegmatogène. Dans la littérature, les décollements de rétine rhegmatogènes semblent être l’apanage des sujets jeunes, tandis que les décollements de rétine tractionnels sont plus fréquents chez le sujet plus âgé (35, 54). Cette constatation semble corrélée avec nos observations. En effet, le patient III-6 a présenté une hémorragie intra-vitréenne post-phakoémulsification, à l’âge de 36 ans, secondaire à une bride vitréenne tractant sur un vaisseau. Les tractions semblent donc augmenter avec l’âge. De même, un cerclage préventif a été réalisé chez la patiente III-3 avant trabéculectomie à l’âge de 47 ans en raison de tractions importantes sur zones de banquise. Cette composante tractionnelle semble donc bien présente après 35 ans. Cependant, la patiente IV-5, âgée de 30 ans, présente un décollement de rétine tractionnel d’évolution lente qui a nécessité un barrage laser. Une limite d’âge semble délicate à déterminer pour évaluer le risque et le type de décollement. Les deux décollements de rétine du sujet III-1 ont été découverts dans un contexte posttraumatique. Aucune donnée de la littérature n‘a été retrouvée sur le sujet. Les décollements de rétine post-traumatiques sont plutôt décrits dans le syndrome de Stickler (36). Il semble cependant probable que le premier décollement de rétine du sujet III-1, découvert dans l’enfance à l’âge de 11 ans, soit de découverte fortuite, le coup ayant motivé la consultation, ceci en raison des caractéristiques du décollement de rétine chez l’enfant qui se caractérise par un retard diagnostic en général. De plus, l’échec de la chirurgie avec nécessité d’une énucléation 3 ans plus tard joue en faveur du caractère ancien du décollement. Cependant, le même patient présente également un décollement de rétine post-traumatique de l’œil adelphe dans sa quatrième décennie. Il s’agit donc du premier cas de décollement post-traumatique dans la maladie de Wagner. Une patiente présente un décollement de rétine exsudatif à l’âge de 30 ans avec anomalies vasculaires de type pseudo-Coats. Il s’agit du deuxième cas connu (35). La physiopathogénie de ces anomalies vasculaires n’est pas connue. La rupture chronique de la barrière hématoaqueuse suggère une anomalie de structure de leur paroi, responsable alors d’une exsudation 69 chronique, d’autant que la protéine mutée dans la maladie de Wagner, la versicane, joue un rôle actif au sein de la matrice extra-cellulaire des cellules musculaires lisses artérielles (64). e. Prise en charge Les patients ont tous bénéficié de séances de cryothérapie ou de photo-coagulation laser. Les lésions dégénératives périphériques rétiniennes sont également fréquentes dans le Wagner. On peut supposer que les séances prophylactiques de cryothérapie ou de laser chez les sujets III-1, III-5, III-6, IV-2 et IV-6 aient été justifiées par de telles lésions, en association aux tractions de brides vitréennes. Cependant, ces traitements semblent avoir été réalisés plus précocément que dans la littérature. Selon Graemiger et al., les décollements de rétine tractionnels semblent relever de deux composantes : tout d’abord l’organisation et la contraction des adhésions vitréo-rétiniennes de la moyenne et grande périphérie rétinienne, ensuite la part exsudative de type pseudo-Coats évoquée un peu plus haut. La patiente index présente ce type de décollement de rétine. f. Hypertonie oculaire Une hypertonie oculaire est présente chez 4 patients. Celle-ci est primitive chez III-2 et III-3 alors qu’elle est découverte en post-phakoémulsification chez III-1 et III-4. L’âge moyen de découverte de l’hypertonie est de 40 ans. A noter que le sujet IV-5 a également présenté une hypertonie oculaire. Mais celle-ci a été transitoire et bien contrôlée par traitement médical. Le rôle de la corticothérapie locale prolongée semble prépondérant. Dans cette famille, l’hypertonie est de découverte tardive (40 ans) par rapport aux autres manifestations de la maladie de Wagner. Celle-ci est réfractaire au traitement médical et souvent chirurgical avec une dégradation rapide de l’acuité visuelle jusqu’à « absence de perception lumineuse » (III-1, III-2, III-3). Cette évolution fulgurante laisse supposer qu’un autre facteur s’associe à la neuropathie glaucomateuse. En effet, l’extension de l’atrophie chorio-rétinienne peut participer à la dégradation du champ visuel et de l’acuité visuel. En faveur de cette hypothèse, le sujet III-3 avait déjà une amputation significative du champ visuel lors de ses deux accidents de la voie publique alors qu’il n’y avait pas encore d’hypertonie oculaire retrouvée. On ne peut biensûr exclure un glaucome à pression normale. Le champ visuel de l’époque aurait pu orienter en faveur de l’un ou de l’autre. Celui-ci n’est cependant pas disponible. Le mécanisme de cette hypertonie n’est pas connu et celle-ci est inconstamment retrouvée dans les familles précédemment décrites dans la littérature. Seule 70 Meredith et al. rapportent un cas chez un patient. L’hypertonie oculaire était apparue de manière unilatérale vers l’âge de 40 ans, en post-phakoémulsification et avait nécessité trois chirurgies filtrantes. Les autres séries ne signalent pas de contexte glaucomateux sans préciser si ce critère a été recherché. Pourtant, Greamiger et al. rapportent un cas de glaucome congénital bilatéral chez un patient de la famille originale et deux patients ont développé un glaucome néovasculaire bilatéral (aphakes et décollement de rétine tractionnel périphérique). Deux yeux ont évolué vers la phtyse malgré les chirurgies filtrantes et la cyclodestruction. Deux autres patients ont présenté des épisodes bilatéraux de glaucome par fermeture de l’angle après extraction intra-capsulaire du cristallin. A noter qu’une dysgénésie de l’angle était observée chez 10 patients, avec une insertion haute de la racine de l’iris associée à une membrane sur le trabeculum. Cet aspect anormal de l’angle n’est cependant pas surprenant. En effet, les quatre isoformes de la versicane sont exprimés dans le trabeculum et le muscle ciliaire, avec une prédominance de V0 et V1 (113). Dans la famille étudiée ici, la mutation retrouvée affecte le site accepteur d’épissage de l’intron 7 (c.4004-2A en T). On peut donc supposer que cette mutation aboutit à un défaut de l’exon 8, qui affecterait quantitativement les isoformes V0 et V1, codées en partie ou entièrement par l’exon 8. Ces deux isoformes étant prédominantes dans le trabeculum, la mutation entraînerait un dysfonctionnement notable du trabeculum, expliquant l’hypertonie précoce et d’évolution rapide des patients atteints. La rupture chronique de la barrière hémato-aqueuse pourrait également jouer un rôle dans l’hypertonie intra-oculaire. g. Electrorétinogramme Les patients ne rapportent pas de notion d’héméralopie. L’électrorétinogramme de la patiente IV-5 montre réduction de l’amplitude de l’onde a et b en scotopique et en photopique. La cataracte ou la mauvaise dilatation pupillaire peuvent influer sur les résultats. Ainsi, même si une atteinte mixte des cônes et des bâtonnets semble probable, seul l’électro-oculogramme pourrait faire la part entre une atteinte des couches externes de la rétine et le trouble des milieux. Une étude électrorétinographique est en cours chez les autres patients à l’exception de III-1 et III-2. Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la baisse de vision, il serait intéressant d’effectuer un électrorétinogramme, un électro-oculogramme ainsi qu’une angiographie annuels chez ces patients afin de déterminer qui des photorecepteurs, de l’épithélium pigmentaire ou de la chorio-capillaire est touché initialement. 71 h. Anomalies vasculaires Celles-ci correspondent à celles classiquement décrites dans la littérature, comme le situs inversus, l’aspect rectiligne du trajet vasculaire, les engainements péri-vasculaires et l’arrêt précoce en temporal du patient III-4. Le cas index IV-5 présente un aspect de télangiectasies en périphérie temporale de type pseudo-Coats. Cet aspect a déjà été discuté plus haut et a déjà été décrit dans la littérature (35). Ces télangiectasies sont donc compatibles avec le diagnostic de maladie de Wagner. i. Myopie Celle-ci n’a pu être retrouvée chez tous les patients. De plus, l’absence de réfraction antérieure à la chirurgie du cristallin ne permet pas de mesurer le caractère léger, modéré ou fort de la myopie. D’après l’interrogatoire et les mesures qui ont pu être effectuées, aucune myopie forte (supérieure à 6 dioptries) n’a été retrouvée, contrairement au syndrome de Stickler. j. Cataracte Il n’y a pas de forme spécifique de cataracte dans la maladie de Wagner, contrairement au syndrome de Stickler où la cataracte est volontiers « wedge-shapped », c’est-à-dire en forme de feuille. Parmi les sujets étudiés, une patiente (IV-5) présente une cataracte corticonucléaire dans un contexte de corticothérapie locale prolongée. Le sujet IV-2, présente une cataracte sous-capsulaire postérieure. La patiente ne rapporte aucun traitement par corticoïdes, par voie topique ou générale. E. LE GENE CSPG2 ET LA VERSICANE Le gène CSPG2, localisé en 5q13.2 et cloné en 1989, est constitué de 15 exons qui s’étendent sur plus de 90 kilobases (48, 115). Le promoteur du gène contient de nombreux sites de régulation et notamment un site de fixation pour les gènes de la famille TCF/LCF (73). Il code pour une proteoglycane chondroïtine sulfate qui a été nommée la versicane, et qui agit spécifiquement avec l’acide hyaluronique pour former de larges agrégats. Elle participe ainsi, avec les autres glycoprotéines de la matrice extra-cellulaire au soutien mécanique des tissus. La versicane appartient à une famille de protéines qui inclut l’aggrecan, la protéoglycane principale du cartilage, et le neurocan et brevican, deux protéoglycanes cérébrales (59). Ils 72 choisirent le nom de la protéine en raison de sa structure moléculaire versatile. La versicane est une protéine hautement conservée puisque la versicane murine présente 89% de similitude avec la versicane humaine. Elle est fortement exprimée au niveau des embryons murins lors des premiers stades de développement (73). La versicane est exprimée au niveau du cartilage fibreux et élastique, du système nerveux central et périphérique, de la membrane basale de l’épiderme et également à la surface luminale de certains épithelioma glandulaires (11). La versicane est organisée en domaines protéiques avec à son extrémité N-terminale, un domaine globulaire G1 permettant sa fixation de l’acide hyaluronique, et à son extrémité Cterminale un domaine G3 comprenant des motifs EGF-like, (epidermal-growth-factor) lectinelike et CRP-like (complement-regulatory protein). Entre ces deux domaines se trouvent deux régions ("GAG et #GAG) sur lesquelles se fixent les chaînes de GAG à chondroïtine-sulfate. Le site "GAG est codé par l’exon 7 et le site #GAG par l’exon 8 du gène CSPG2 (108). L’épissage alternatif de l’exon 7, ou de l’exon 8, ou des deux exons, permet d’obtenir 4 isoformes ayant des longueurs différentes et possédant un nombre variable de sites de liaison pour les GAGs. Ainsi, on obtient : - l’isoforme V0, où les exons 7 et 8 présents dans le transcrit, sont traduits et codent pour les deux domaines "GAG et #GAG - l’isoforme V1, où l’exon 7 absent du transcrit, génère une protéine avec le seul domaine #GAG - l’isoforme V2, sans exon 8, ne possède que le domaine "GAG - l’isoforme V3, dont le transcrit ne contient ni l’exon 7 ni l’exon 8, ne présente aucun des domaines de liaison aux GAGs. Les quatre isoformes diffèrent les unes des autres par leur nombre de sites de liaison GAGs, V0 et V1 en possèdant le plus grand nombre, alors que l’isoforme V3 n’en possèdant aucun. L’expression de ces différentes isoformes varie d’un tissu à l’autre ainsi qu’au cours du développement embryonnaire, suggérant que chacune de ces isoformes joue un rôle probablement bien spécifique et qu’elles ne sont probablement pas interchangeables. La figure n°4 représente l’épissage alternatif du gène de la versicane aboutissant aux quatre isoformes. 73 gène de la versicane V0 1 6 7 8 9 15 1 6 7 8 9 15 9 15 1 6 7 9 8 15 Sites de liaison GAG V1 1 6 1 6 7 8 8 9 15 V2 V3 1 1 6 1 6 1 6 6 7 7 8 9 15 9 15 15 7 9 9 8 15 D’après Mukhopadhyay et al. 2006 Investigative Ophthalmology & Visual Science Figure n°4 : l’épissage alternatif du gène de la versicane, aboutissant aux quatre isoformes 74 Les mutations identifiées chez les patients atteints de la maladie de Wagner vont dans le même sens que cette hypothèse puisque l’on constate que les mutations rapportées sont des mutations d’épissage affectant l’épissage normal des exons 7 ou 8 aboutissant par conséquent à un déséquilibre du taux des différentes isoformes de la versicane (cf annexe n°14). La mutation retrouvée dans la famille se situe également au niveau du site accepteur d’épissage de l’intron 7. Ainsi, on observe une diminution du taux des transcrits codant pour les isoformes V0 et V1 et une augmentation du taux des transcrits codant pour les isoformes V2 et V3 (&38 fois et &12 fois respectivement) (72). Or, V2 et V3 diffèrent de V0 et V1 par un nombre moindre de sites de liaison aux GAGs. Cette différence pourrait altérer la cohésion du vitré, favorisant ainsi la liquéfaction vitréenne et les anomalies observées dans le syndrome de Wagner. Ainsi, la maladie de Wagner résulterait d’un déséquilibre d’isoformes de la versicane, médié par des mutations altérant l’épissage correct des exons 7 ou 8 du gène CSPG2 (72). Les mutations aboutissent parfois à des transcrits tronqués (exon 8 tronqué de 21 paires de bases dans la famille originale, 54, ou de 39 paires de bases dans d’autres 69, 72), c’est-à-dire qu’une partie de l’exon 8 est malgré tout présente, bien qu’incomplète en raison de l’activation d’un site cryptique d’épissage au sein même de l’exon 8. Ces délétions pourraient affecter la structure secondaire ou tertiaire de la molécule de versicane. La figure n°5 représente l’activation du site cryptique d’épissage de l’exon 8. Toutefois, certaines familles restent sans mutation identifiée, malgré une analyse de tous les exons du gène ainsi que des sites d’épissage (63). De même, aucune mutation au sein de CSPG2 n’a pu être identifiée chez une famille présentant un phénotype de maladie de Wagner (72). Cependant, cette famille présentait bien un déséquilibre d’isoformes du versican, avec une large surexpression de V2 et V3, évoquant une mutation des introns 7 ou 8. Enfin, Peerven et al. étudient 18 familles présentant une vitréo-rétinopathie autosomique dominante sans atteinte extra-ophtalmologique, diagnostiquée comme une maladie de Wagner selon les auteurs (79). Le phénotype n’est pas détaillé. Ils ne retrouvent une liaison au locus 5q14.3 que chez quatre familles, les autres étant de taille insuffisante pour confirmer la liaison. Une mutation du gène CSPG2 n’est retrouvée que chez une seule famille. Il n’existe pas de corrélation phénotype-génotype connue. La même mutation (c.4004-5T&C) a été identifiée dans deux familles, l’une atteinte de maladie de Wagner, et l’autre atteinte de vitréo-rétinopathie érosive, cette dernière présentant une atrophie chorio-rétinienne plus 75 marquée avec constriction sévère du champ visuel. Les causes de cette variabilité de l’atrophie ne sont pas connues. 76 Site normal accepteur d’épissage Epissage classique Exon 6 ou 7 # Exon 6 ou 7 Exon 8 Exon 8 Activation du site cryptique d’épissage de l’exon 8 Site accepteur d’épissage muté Exon 6 ou 7 Activation du site cryptique d’épissage Exon 8 39 bp Exon 8 tronqué de 39 paires de bases # Exon 6 ou 7 8 D’après Miyamoto et al. 2005 Investigative Ophthalmology & Visual Science Figure n°5 : activation du site cryptique d’épissage de l’exon 8 77 a. Versicane et œil Il s’agit d’un composant structurel du vitré humain (96). La versicane a également été mise en évidence dans le vitré de mammifères tels que le cheval (82), le cochon, (74) le mouton et la chèvre (89). La molécule est en quantité identique dans le vitré de ces différentes espèces, soit environ 50 à 60 microgramme par millilitre de gel vitréen. Chez l’homme, la versicane est donc en faible proportion puisqu’elle représente 5% du contenu protéique total, contre 15% pour le collagène et 23% pour l’acide hyaluronique. La versicane vitréenne est estimée à 380 kDa. Les quatre isoformes de la versicane sont exprimées à des niveaux différents en fonction des tissus. La rétine exprime principalement les isoformes V0 et V3 (69). Au niveau du vitré, l’isoforme prédominante n’est pas connue. L’isoforme V3 ne semble pas présente dans le vitré bovin (82). Au niveau du trabeculum et du muscle ciliaire, les quatre isoformes sont exprimées avec une prédominance de V1. En culture, V0 est sur-exprimé dans les cellules du trabeculum (113). Les mutations décrites concernent un site accepteur d’épissage de l’intron 7 (69, 72) ou d’un site donneur d’épissage de l’intron 8 (54, 63), aboutissant à une expression diminuée de V0 et V1, associée à une expression accrue de V2. Il y a donc diminution des sites d’attache GAG. Les interactions avec les autres composants de la matrice extra-cellulaire vitréenne, comme les fibres de collagène sont donc altérées. La désorganisation de l’ultrastructure aboutit à une liquéfaction vitréenne (72). Cependant, le rôle exact de la versicane dans le vitré n’est pas connu. Au niveau fonctionnel, La versicane interagit avec de nombreuses molécules de la matrice extra-cellulaire (MEC), comme la fibrilline-1 via son domaine C-terminal et l’acide hyaluronique via son domaine Nterminal, (surtout V0 et V1) notamment au niveau du corps ciliaire et du vitré (76). Le modèle de la maladie de Wagner, actuellement seule pathologie liée à une mutation de la versicane, permettra peut-être une meilleure compréhension des interactions moléculaires dans le vitré, et des mécanismes physiologiques comme la liquéfaction vitréenne. b. Versicane et système cardio-vasculaire La versicane est la principale protéoglycane de la matrice extra-cellulaire des cellules musculaires lisses. Elle prédomine au niveau de la média et de l’adventice de la plupart des veines et des artères saines (64). C’est d’ailleurs au niveau vasculaire que son rôle a été le 78 plus étudié. Le cœur est l’organe montrant la plus haute expression de versicane, exprimant tous les variants excepté V2 (69). La versicane joue un rôle prépondérant dans l’athérosclérose où elle est retrouvée dans les parois remaniées par l’athérosclérose et également au sein de la lésion athéroscléreuse elle-même. Elle participe également à la resténose des artères coronaires après stent (26), et augmente après traumatisme vasculaire (31). Les chaines GAG de la versicane peuvent aussi se lier au LDL du sang, favorisant ainsi les dépôts de cholestérol le long des vaisseaux (17). La versicane joue également un rôle proinflammatoire (rétention de cellules inflammatoires au sein de la lésion athérosclérotique via la liaison hyaluronate-CD44 exprimé par les macrophages et les lymphocytes (21, 97), ainsi que pro-thrombotique via l’aggrégation plaquettaire (55). Dans les anévrysmes de l’aorte abdominale, la versicane est moins exprimée (jusqu’à 40% de moins pour le variant V0, (95). Par ailleurs, une équipe a identifié le locus d’une maladie anévrysmale familiale de l’aorte thoracique au niveau de 5q13-14 (37). Cependant, un séquençage du gène CSPG2 n’a pas mis en évidence de variation de séquence chez les individus atteints. Le locus contenant le gène de la versicane semble également associé au risque d’anévrysme intracrânien (87). Ces constatations confirment le rôle de la versicane dans la stabilité des parois vasculaires. Enfin, les larges isoformes de la versicane (V0 et V1) participent à la prolifération (108) et la migration (25) des cellules musculaires lisses artérielles en agissant comme une trame péricellulaire, et participe au remodelage de la matrice extra-cellulaire en régulant la production de fibres d’élastine (les chondroïtine sulfate inhibent l’assemblage des fibres élastiques, 43). L’isoforme V3, ne possédant aucun chaîne chondroïtine sulfate, a une action inverse des plus larges isoformes comme V0 et V1, et favorise ainsi l’accumulation de composants de la matrice extra-cellulaire en favorisant l’adhésion cellulaire et la synthèse de tropoélastine, et en réduisant la croissance et la migration des cellules musculaires lisses (65). c. Versicane et système nerveux Les CSPG sont largement exprimées au niveau du système nerveux central en développement et chez l’adulte. Le cerveau fœtal exprime principalement V0, V1 et V2 tandis que celui de l’adulte exprime uniquement V2. La versicane augmente après une blessure de la moelle épinière (52). Les mêmes constatations ont été faites sur un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique où les astrocytes pourraient jouer un rôle dans l’accumulation de CSPG après traumatisme spinal (70). 79 Les études in vitro montrent qu’elles limiteraient la croissance nerveuse et inhiberaient la régénération axonale après lésion du système nerveux central in vivo (71). Des perspectives thérapeutiques émergent de ces constatations dans les domaines de pathologie dégénérative par exemple (68). d. Versicane et poumon Le poumon exprime également fortement la versicane, notamment V0, V1 et V3 (69). Le rôle de la versicane a été souligné au cours d’affections pulmonaires comme la fibrose (6), les granulomatoses (7), l’asthme (47) la lymphangioleïomyomatose (66) et les pathologies chroniques obstructives (67). En effet, la versicane inhiberait l’assemblage de fibres élastiques en rompant l’assemblage tropoélastine-Elastic Binding Protein (EBP) (43). Cette inhibition est réversible et des études ont montré qu’une sur-expression de V3 dans les cellules musculaires lisses enrichirait ainsi le milieu en élastine (65). Cette sur-expression de V3 a également permis de restaurer la formation de fibres élastiques in vitro chez des patients atteints de syndrome de Costello (déficience en fibres élastiques dûe à une surproduction de CSPG) (44). Ces observations confirment le rôle pathogène du déséquilibre des isoformes secondaire aux anomalies d‘épissage dans la maladie de Wagner. F. HETEROGENEITE GENETIQUE, HOMOGENEITE PHYSIOPATHOLOGIQUE ? Les vitréorétinopathies familiales ont donc des présentations complexes, limitées ou non à l’œil avec des caractéristiques parfois communes d’une maladie à l’autre, rendant dès lors leur distinction clinique délicate. Seule la biologie moléculaire a permis de les distinguer les unes des autres et ce sont des gènes différents qui sont responsables de phénotypes quasi-similaires (cf annexe n°1). Comment comprendre cette hétérogénéité génétique? C’est en étudiant les étapes de la maturation biosynthétique de la versicane que quelques réponses émergent. a. La voie Wnt / #-caténine Les protéines Wingless (Wnt) sont des glycoprotéines riches en cystéine qui se lient avec une haute affinité au domaine extracellulaire Cystein-Rich Domain (CRD) de leur recepteur 80 transmembranaire Frizzled (88). Un co-recepteur de type Low Density Lipoprotein Receptorrelated Protein 5 ou 6 (LRP5-6) est également associé. La #-caténine est une protéine multifonctionnelle jouant un rôle dans les jonctions adhérentes et également en tant que co-facteur de transcription. Présente dans le cytoplasme de la cellule et en l’absence de signal d’activation de transcription, elle est détruite par le protéasome après phosphorylation par la Glycogen-Synthase Kinase-3# (GSK-3#). Plusieurs voies de transduction du signal peuvent activer la #-caténine. D’une part, la voie canonique des protéines wingless (Wnt) qui, via l’activation de Dishevelled inhibant GSK-3#, va stabiliser la #-caténine. Celle-ci, stabilisée, peut se transloquer au noyau où elle se lie au T-cell factor (TCF) et au lymphoid enhancer factor (LEF) pour former le complexe de facteur transcriptionnel qui active des gènes cibles (81). b. Interaction beta-caténine / transcription du gène de la versicane Le gène de la versicane possède un site de liaison au TCF au niveau de la région promotrice du gène (80). De plus, il a été montré dans la même publication que l’accumulation de #caténine dans le cytoplasme via l’inhibition de la GSK-3# stimulait la transcription de la versicane dans les cellules musculaires lisses. Enfin, la mutation du site de liaison au TCF abolit la transactivation du gène par la #-caténine. Ces résultats suggèrent le rôle prépondérant de la voie Wingless dans l’activation de la transcription du gène de la versicane (81). Il semblerait ainsi que la voie constituée par les protéines wingless (Wnt) et la #-caténine soient les médiateurs de l’expression de la versicane (80). Un autre argument pèse en faveur du lien entre la #-caténine et la versicane. Il a été démontré que la #-caténine jouait un rôle dans la lamination de la rétine murine au cours de son développement, c’est-à-dire qu’elle participe à l’organisation radiaire des précurseurs rétiniens et à la migration des différentes cellules de la rétine en développement et à leur organisation en couche (structure laminaire, 28) et ce, grâce à ses capacités de liaison au niveau des jonctions intercellulaires avec les cadhérines. Mais à la lumière de l’implication de versicane dans la migration des cellules musculaires lisses ou dans le remodelage vasculaire, ne peut-on exclure une participation de la versicane dans la migration des progéniteurs rétinens après activation par la #-caténine ? Aucune étude n’a encore été menée sur le sujet. 81 c. Les co-recepteurs Frizzled et LRP Les gènes frizzled sont une famille de gènes codant pour des protéines transmembranaires partageant les mêmes caractéristiques structurelles : une extrémité N-terminal extra-cellulaire contenant un domaine riche en cystéine (CRD), sept domaines hydrophobes organisés en hélice " transmembranaire et une extrémité C-terminal en intracellulaire. Le CRD se lie aux protéines Wnt. Un motif (KTXXXXW), situé deux acides aminés après les sept domaines hydrophobes, est hautement conservé dans la famille frizzled et joue un rôle essentiel dans l’activation de la voie Wnt-#-caténine (101). Les recepteurs frizzled sont impliqués dans trois différentes voies de signalisation, dont la voie canonique Wnt-#-caténine (cf chapitre supra) (104). La Vitréorétinopathie Exsudative Familiale (VREF) autosomique dominante décrite plus haut (Chapitre I) constitue la seule pathologie chez l’homme liée à une mutation d’un gène frizzled. Elle entraîne alors un phénotype purement oculaire (86). Une autre forme de VREF autosomique dominante est liée à une mutation de LRP 5 (98). LRP5 joue également un rôle dans la densité minérale osseuse, notamment la différenciation ostéoblastique (38) et plusieurs mutations ont été décrites dans le cadre de pathologies osseuses telles que l’ostéopétrose de type I, l’ostéosclérose, l’hyperostose endostéale (103), le syndrome de haute masse osseuse (13) et le syndrome d’ostéoporose-pseudogliome (OPPG), qui associe faible masse osseuse et cécité (33). LRP 5 code pour une low density lipoprotein receptor-related protein qui agit comme corecepteur aux protéines Wnt avec FZD (41). Son activation aboutit à l’inhibition de la GSK3# et donc à l’activation du complexe transcripeur TCF-LEF- #-caténine et une mutation touchant notamment le domaine cytoplasmique du recepteur entraîne une inactivation de la voie Wnt / #-caténine (94). L’annexe n°15 schématise les voies de transduction du signal au niveau cellulaire. Il est intéressant de noter que la norrine, dont le gène (NDP) est muté dans la maladie de Norrie, ainsi que dans la forme récessive liée à l’X de VREF (19), est également un ligand de FZD4 (110). Ainsi, malgré une hétérogénéité génétique, les voies de transduction du signal se recoupent entre elles, faisant ainsi écho aux similitudes des phénotypiques. Une mutation de FZD4 ou LRP5 peut altérer l’expression du gène de la versicane. La similitude des phénotypes pourrait donc s’expliquer au niveau moléculaire. 82 Cependant, la large expression de la versicane au niveau de différents tissus et son implication dans des processus pathologiques comme l’athérosclérose soulèvent la question du risque extra-ophtalmologique, bien que la maladie de Wagner ait toujours été considérée comme limitée à l’œil. Quatre d’entre eux ont une hypertension artérielle d’apparition précoce (avant 50 ans). La fréquence de l’HTA essentielle dans la population générale ne permet pas de relier l’HTA familiale à la maladie de Wagner. Cependant, un patient a présenté des troubles du rythme cardiaque précoce (25 ans), nécessitant un pace-maker depuis l’âge de 40 ans. Et enfin, le cas index présente des anomalies à la scintigraphie cardiaque Thallium. Compte-tenu de l’implication de la versicane au niveau cardio-vasculaire, un bilan cardio-vasculaire pourrait être discuté chez les patients atteints de maladie de Wagner. 83 CONCLUSION Cette famille illustre la grande variabilité phénotypique de la maladie de Wagner. Après une analyse détaillée de la littérature sur le sujet, il s’agit de la deuxième famille française étudiée. L’étude de cette famille a permis de revisiter le large spectre des dégénérescences vitréorétiniennes autosomiques dominantes, aux phénotypes longtemps confondus dans la littérature, et d’enrichir le spectre des atteintes possibles de la maladie de Wagner. Cette famille se distingue des publications antérieures par des décollements de rétine fréquents et précoces, souvent inauguraux de la maladie, une hypertonie oculaire primitive, précédant toute chirurgie oculaire, et une uvéite cortico-sensible. De plus, une rupture chronique de la barrière hémato-aqueuse est observée chez tous les patients atteints. La cause de cette rupture chronique n’est pas connue. Cependant, la versicane, protéine mutée dans la maladie, pourrait être impliqué dans l’altération des parois vasculaires rétiniennes, étant donné son rôle actif déjà décrit au niveau des plus gros vaisseaux. Devant une telle hétérogénéité de présentations cliniques, la biologie moléculaire permet d’asseoir le diagnostic de la maladie. Une corrélation génotype-phénotype reste à identifier afin de préciser le pronostic visuel des patients atteints. 84 BIBLIOGRAPHIE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 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Mutations of VMD2 splicing regulators cause nanophthalmos and autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ADVIRC). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 : 45 : 3683-9 112. ZECH, JC, MORLE, L, VINCENT, P, ALLOISIO, N, BOZON, M, GONNET, C, et al. Wagner vitreoretinal degeneration with genetic linkage refinement on chromosome 5q13-q14. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999 : 237 : 387-93 113. ZHAO, X, RUSSEL, P. Versicane splice variants in human trabecular meshwork and ciliary muscle. Mol Vis. 2005 : 11 : 603-8 114. ZIMMERMANN, DR, RUOSLAHTI, E. Multiple domains of the large fibroblast proteoglycan, versicane. EMBO J. 1989 : 8 : 2975-8 91 ANNEXES 92 EVR4:11q LRP 5 normal OUI NP NON ERG extra-oph RPRD:Radial perivascular retinal degeneration Rheg: rhegmatogène Tract: tractionnel palissades, déchirures géantes, déchirures porstérieures blanc sans /avec pression, trous périphérie NON non oui NON atrophie exsudats RPRD normale fibrillaire/perlé séquelles exsudatives NON mb rétro-lentale Rhegmatogène non non > 50% STL1 STL2 1p21 12q13 COL2A1 COL11A1 quasi complète variable+++ < 20 ans NON forte précoce cunéiforme Syndrome de Stickler pigments arrêt brutal en périphérie, étirés, néovx dans le pli rétinien OUI papille situs inversus vaisseaux mb pré-rétiniennes, hyaloîde épaissie tractionnel et rhegmatogène 1ère décennie non variable oui normal chez aphake oui oui oui VREF EVR1:11q13 EVR3:11p12 FZD 4 vitré type DR abbréviation chrom gène pénétrance expression âge début héméralopie myopie cataracte segment antérieur glc uvéite pseudo exotropie DR vitréorétinopathie exsudative familiale anormal: cônes et rod NON choriorétinienne progressive périvasculaires engainements atrophie OUI optiquement vide, mb prérétiniennes rheg < 40 ans, tract > 40 ans WGN 5q13-14 CSPG2 complète variable adolescence OUI modérée précoce dysgénésie OUI oui OUI 50% après 45 ans Maladie de Wagner Annexe n°1 : Les dégénérescences vitréo-rétiniennes autosomiques dominantes : Tableau récapitulatif sévère, pseudochoroïdérémique précoces non enfance OUI++ ERVR 5q13-14 CSPG2 vitréorétinopathie érosive NP NON 93 OUI NP dégénérescence palissadique, trous atrophiques OUI NP normale NP Rhegmatogènes optiquement vide, avec condensations vitréennes, adhérences vitréorétiniennes OUI, précoces, 62% congénitale dysgénésie sévère OUI NON 6 premiers mois 5q13-14 vitéorétinopathie liée à 5q extra-oph ERG périphérie atrophie exsudats pigments vaisseaux situs inversus papille vitré pseudo exotropie DR type DR uvéite abbréviation chrom gène âge début héméralopie myopie cataracte segment antérieur glc anormal:onde b diminuée en scotopique NON blanc avec pression, snowflake, migrations pigmentaires, engainements vasculaires en péri-vasculaire et en périphérie OUI NON engainements aspect plat, absence d'excavation, pâleur cireuse possible fibrillaire, liquéfié 20% rhegmatogène modérée précoce cornea guttata SVD 2q36 KCNJ13 Snowflake vitreoretinal degeneration NON variable. EOG anormal NON anormal arrêt vasculaire périphérique, néovx, pigment NON OUI annulaire de l'équateur à l'ora NON dégénérescence annulaire (pigment + atrophie) OUI NON NON normale NON OUI tractionnel hémorragie intra-vitéenne, OMC possible, membranes vasculaires, pseudo RD OUI NP non précoce NP normal NON vitréo-rétinopathie inflammatoire néovasculaire autosomique dominante ADNIV 11q13 annulaires de l'équateur à l'ora neovx prérétiniens possibles, artérioles étroites, arrêt brutal à l'équateur neovaisseaux possibles, œdème possible normal ou fibrillaire, cellules possibles ADVIRC 11q13 VMD2 1ère décennie NON légère à modérée précoce, congénitale parfois dysgénésie parfois NON cellules pigmentées dans vitré antérieur, OMC possible rares Auosomal Dominant vitreoretinochoroidopathy Annexe n°1 : Les dégénérescences vitréo-rétiniennes autosomiques dominantes : Tableau récapitulatif (suite) 94 IV-2 31 ans OG:DR ( 9) postcryo Cerclage 2,5/10 SCP,MEM OD:V3V laser (13) ICP (29) 4/10 exsudats FO:vitré clair vx étirés en temporal III-1 64 ans Myopie ODG OG:DR post-trauma (11) énucléé(14) OD: Cryo (33) aphake (37) HTIO post phako PL- FO:vitré clair voiles vitréens Vx grêles Pigment Atrophie PP IV-3 28 ans saine II-1 Annexe n°2 : Arbre généalogique IV-4 32 ans sain IV-5 31 ans Cryo ODG à 7 ans Laser OG Uvéite SIC/PRD 5/10 ODG Voiles vitréens MEM ODG III-2 63 ans OD: énucléé (3) OG:1/10 (30), HTIO (31) Phako (32), PL- FO:non accessible IV-6 36 ans OG: DR à 6 ans Cryo, aphake,PLMEM OD: cryo, laser Myopie -4,50 6/10 III-3 60 ans Myopie ODG (5) HTIO et cataracte ODG( 46) OG: ICA 46 ans, inflammation post-op+++ Énucléé à 55 ans OD: Uvéite, ICP+trab 48 ans 2/10 FO:pigment Atrophie nasale C/D=0,9 III-5 46 ans III-4 58 ans Myopie ODG Myopie ODG (5) OG: DR (10), PL-, MEM Lésions rét.(6), CRYO(19) OD: lésions (10), OD: ICP(41), Cryo (33),aphake(34), 5/10 HTIO post PKE, TRAB (45) Yag précoce VBLM, OG: ICP(38), 5/10 FO:Vitré clair Pigments OD MEM OG III-6 46 ans OD: DR (7), ÉNUCLÉÉ(8) OG: Cryo(19), Laser(24-32), ICP(36), HIV post-op Yag précoce (M6), 6/10 MEM, vitré clair 95 HTIO II-2 82 ans Non voyante OD: énucléé OG:cataracte opé Annexe n°3a : PATIENTE IV-5 (Cas Index) Année de naisssance : 1977 Age de début de la maladie : 7 ans Mode d’entrée dans la maladie : lésions bilatérales au fond d’œil Réfraction : myopie modérée Evolution : Cryothérapie ODG Uvéites antérieures aigües bilatérales à l’âge de 22 ans HTIO bilatérale transitoire Extra-ophtalmologique : HTA transitoire traitée par nicardipine Examen clinique : acuité visuelle 6/10 P2 -2,75 (-1,25) 85° 4/10 P2 -4(-0,75) 45° Lampe à fente Précipités rétro-descemétiques fins Synéchies irido-cristaliniennes Chambre antérieure calme Cristallin clair 17 mmHg précipités rétro-descemétiques fins Synéchies irido-cristaliniennes Chambre antérieure calme Cataracte sous-capsulaire postérieure Pression intra-oculaire 20 mmHg Fond-d’œil Situs inversus Cicatrices de cryothérapie en temporal Vaisseaux étirés en nasal Hyaloide épaissie incomplètement détachée Cicatrices de cryothérapie en temporal Décollement de rétine exsudatif en inférieur Télangiectasies avec exsudats en temporal Voile vitréen sur 360° Hyaloide épaissie incomplètement détachée 96 Annexe 3b : segment antérieur de la patiente IV-5, œil gauche : Synéchies iridocristaliniennes persistant après dilatation. 97 Annexe n°3c : fond d’œil droit du cas index (mosaïque) Annexe 3d : périphérie temporale œil droit 98 Annexe 3e : périphérie temporale inférieure œil droit 99 Annexe n°4a OCT macula œil droit patiente IV-5 Annexe n°4b OCT macula œil gauche 100 Annexe n°4c : électrorétinogramme global de la patiente IV-5 101 Annexe n°4d : électrorétinogramme multifocal de la patiente IV-5 102 Annexe n°5a : PATIENTE IV-2 Année de naisssance : 1977 Age de début de la maladie : 1 ans Mode d’entrée dans la maladie : lésions bilatérales au fond d’œil Amblyopie œil gauche Réfraction : myopie modérée Evolution : 9 ans :Décollement de rétine œil gauche post-cryothérapie # cerclage 13 ans :Décollement de rétine œil droit # vitrectomie-laser 29 ans : Phako-émulsification ' ICP œil droit Extra-ophtalmologique : RAS Examen clinique : acuité visuelle 4/10 P2 +0,75 (-1) 140° 2,5/10 P4 -1,25 Lampe à fente Mauvaise dilatation Chambre antérieure calme ICP : Cataracte secondaire 12 mmHg Chambre antérieure calme Cataracte sous-capsulaire postérieure Pression intra-oculaire 16 mmHg Fond-d’œil Situs inversus Cerclage saillant Engainements péri-vasculaires Vaisseaux étirés en nasal Pigments en nasal Hyaloide épaissie incomplètement détachée 103 Annexe n°5b Patiente IV-2 : fond d’œil droit. Les vaisseaux sont étirés en nasal, leur trajet est déformé. Il existe des engainements péri-vasculaires. La fovea est probablement ectopique. Des amas de pigment sont présents en nasal. 104 Annexe n°5c :Patiente IV-2 OCT œil gauche passant par la papille : aspect épaissi de la hyaloïde postérieure, incomplètement détachée au niveau de la papille. Annexe n°5d OCT oeil gauche. Coupe en temporal de la macula : image en pont de la hyaloïde postérieure 105 Annexe n°6a : PATIENTE IV-6 Année de naisssance : 1972 Age de début de la maladie : 6 ans Mode d’entrée dans la maladie : Décollement de rétine œil gauche Réfraction : myopie modérée corrigée depuis l’enfance Evolution : 6 ans : échec cerclage œil gauche # perte de la vision 8 ans :brides vitréennes # cryothérapie # laser (plusieurs séances) 33 ans : extraction intra-capsulaire du cristallin gauche à visée esthétique (leucocorie) Extra-ophtalmologique : RAS Examen clinique : acuité visuelle 6/10 P2 -4 (-2,25) 5° PLnon accessible Lampe à fente Chambre antérieure calme Quelques opacités cristalliniennes 18 mmHg Chambre antérieure calme Aphake Pression intra-oculaire 12 mmHg Fond-d’œil Atrophie chorio-rétinienne Péri-papillaire et le long des arcades Migrations pigmentées au sein de l’atrophie papille pâle atrophie chorio-rétinienne diffuse aspect pseudo-RP 106 Annexe n°6b : PATIENTE IV-6 Fond d’œil droit : atrophie chorio-rétinienne péri-papillaire et le long de l’arcade temporale supérieure. Migrations pigmentaires au sein de la zone d’atrophie temporale supérieure. Cicatrices de laser en inférieur. 107 Annexe n°6c : PATIENTE IV-6 Fond d’œil gauche. Atrophie chorio-rétinienne diffuse avec migrations pigmentaires. Papille pâle 108 Annexe n°7 : PATIENT III-1 Année de naisssance : 1944 Age de début de la maladie : 11 ans Mode d’entrée dans la maladie : Décollement de rétine œil gauche de découverte fortuite (contexte de trauma ?) Réfraction : myopie corrigée depuis l’enfance Evolution : 14 ans : échec chirurgie œil gauche # perte de la vision#énucléation 33 ans : DR OD post-traumatique # cryothérapie (mauvaise récupération : Compte les doigts) 37 ans : extraction intra-capsulaire du cristallin droit 39 : HTIO sévère mal contrôlée Extra-ophtalmologique : HTA depuis l’âge de 40 ans Hernie cervicale opérée Examen clinique : acuité visuelle PL non orientée PROTHÈSE Lampe à fente Chambre antérieure calme Aphake Iridectomie sectorielle à 12h PROTHÈSE Pression intra-oculaire 14 mmHg Fond-d’œil Atrophie chorio-rétinienne diffuse Migrations pigmentées au sein de l’atrophie Papille pâle Vaisseaux grêles ASPECT DE PSEUDO-RP 109 Annexe n°8 : PATIENT III-2 Année de naisssance : 1945 Age de début de la maladie : 3 ans Mode d’entrée dans la maladie : Décollement de rétine œil droit de découverte fortuite Réfraction : Non connue Evolution : 3 ans : œil droit inopérable#énucléation 31 ans : œil gauche : découverte d’une hypertonie oculaire et d’une cataracte 32 ans : extraction intra-capsulaire du cristallin gauche, absence de récupération, HTIO sévère mal contrôlée, perte de la vision Extra-ophtalmologique : RAS Examen clinique : acuité visuelle PROTHÈSE absence de perception lumineuse Lampe à fente PROTHÈSE kératite en bandelette Segment antérieur non analysable Pression intra-oculaire Non mesurable Fond-d’œil Non analysable 110 Annexe n°9 : PATIENTE III-3 Année de naisssance : 1948 Age de début de la maladie : 5 ans Mode d’entrée dans la maladie : Lésions au fond d’oeil Réfraction : myopie corrigée depuis l’enfance Evolution : Enfance : acuité visuelle limitée à 4/10 bilatérale 42 ans : dégradation majeure du champ visuel constatée après deux accidents de la voie publique et découverte d’une cataracte 46 ans : découverte d’une HTIO mal contrôlée chirurgie cataracte OG # PKE + ICA car subluxation du cristallin peropératoire # inflammation majeure post-opératoire Trabéculectomie OG # échec cerclage préventif OG sur lésions rétiniennes de type banquise 47 ans : reprise trabeculectomie OG # échec # énucléation à 55 ans 48 ans : PKE+ICP OD 54 ans : HTIO OD mal contrôlée malgré sclérectomie non perforante Extra-ophtalmologique : Ras Examen clinique : acuité visuelle 2/10 -5,25 (-1,25) 75° PROTHÈSE Lampe à fente Chambre antérieure calme Mauvaise dilatation ICP clair et centré Cicatrice d’extra-capsulaire PROTHÈSE Pression intra-oculaire 12 mmHg Fond-d’œil Atrophie chorio-rétinienne le long des arcades Migrations pigmentées au sein de l’atrophie Et en péri-vasculaire ASPECT DE PSEUDO-RP 111 Annexe n°10 : PATIENT III-4 Année de naisssance : 1951 Age de début de la maladie : 10 ans Mode d’entrée dans la maladie : Décollement œil gauche de découverte fortuite Réfraction : myopie corrigée depuis l’enfance Evolution : Enfance : échec chirurgie œil gauche # perte de la vision 33 ans : cryothérapie sur lésions au fond d’œil droit découverte d’une cataracte 34 ans : chirurgie cataracte OD # 45 ans : découverte d’une HTIO sévère mal contrôlée malgré trabeculectomie Extra-ophtalmologique : HTA Examen clinique : acuité visuelle 5/10 +10,75 (-1) 90° PLLampe à fente Chambre antérieure calme Bulle de filtration présente, bien formée Aphake Iridectomie périphérique 12H 17 mmHg kératite en bandelette Pression intra-oculaire non mesurable Fond-d’œil Situs inversus Vaisseaux étirés en périphérie Pâleur papillaire Cicatrices de cryothérapie Membrane épi-maculaire non accessible 112 Annexe N°11 : PATIENT III-5 Année de naisssance : 1962 Age de début de la maladie : 7 ans Mode d’entrée dans la maladie : Lésions au fond d’œil, amblyopie profonde œil droit Réfraction : myopie corrigée depuis l’enfance Evolution : 19 ans : cryothérapie œil droit 38 ans : chirurgie cataracte œil gauche 41 ans : chirurgie cataracte œil droit cataracte secondaire précoce avec nécessité d’une capsulotomie au laser YAG 1 et 6 mois après la chirurgie Extra-ophtalmologique : HTA précoce, troubles du rythme depuis l'âge de 25 ans. Pace-maker Examen clinique : acuité visuelle VBLM 5/10 P2 -2,25 (-0,75) 122° Lampe à fente Mauvaise dilatation Chambre antérieure calme ICP : fibrose périphérique 11 mmHg Chambre antérieure calme ICP centré, cicatrices de YAG sur capsule Pression intra-oculaire 10 mmHg Fond-d’œil Situs inversus Vaisseaux étirés en périphérie Pâleur papillaire Cicatrices de cryothérapie Membrane épi-maculaire MEM 113 Annexe n°12 : PATIENT III-6 Année de naisssance : 1962 Age de début de la maladie : 7 ans Mode d’entrée dans la maladie : Décollement de rétine œil droit de découverte fortuite Réfraction : ? Evolution : 8 ans : énucléation œil droit 19 ans : cryothérapie œil gauche 24 à 32 ans : plusieurs séances de laser 36 ans : cryothérapie et chirurgie cataracte œil gauche, compliquée d’hémorragie intravitréenne (bride vitréenne) cataracte secondaire précoce avec nécessité d’une capsulotomie au laser YAG 6 mois après la chirurgie 46 ans : membrane épi-maculaire Extra-ophtalmologique : RAS Examen clinique : acuité visuelle PROTHESE 6/10 P2 -1,50 (-0,50) 55° Lampe à fente Chambre antérieure calme ICP décentré, fibrose périphérique, cicatrices de YAG sur capsule Pression intra-oculaire 13 mmHg Fond-d’œil Reflet cellophane au pôle postérieur Givre et palissades en périphérie Cicatrices de cryo et laser Bride vitréenne en inférieur 114 115 1961 1995 1999 2005 2006 2007 JANSEN GRAEMIGER (suivi des patients de WAGNER) ZECH MYIAMOTO MUKHOPADHYAY MEREDITH NP: non précisé VBLM: voit bouger la main HTIO: hypertonie intra-oculaire CV: champ visuel 1938/ 1958/ 1961 3 NP 11 20 28 30 23 nb Année de patients publication atteints WAGNER/ BOEHRINGER/ RICCI Auteurs 2 6 1 1 1 2 1 nb de familles 18,5ans (4-43) NP 6ans (3-19) < 20 ans et 37 ans OUI NP ERG: électrorétinogramme HP: hyaloïde postérieure MEM: membrane épi-maculaire MF: myope fort dégradée dans l'enfance (12 ans) ou 4ème décennie NP 74%(42%MF) ? 15ans (235) 68% > ou= 0,5 14% entre 0,1 et 0,5, 18% <ou= 0,02, 36%monophtalmes bonne avant 30 ans OUI (25% MF) NP 33 ans (5-82) quasi 100% 100% myopie NP NP normale chez les jeunes, 0,1 à 0,5 entre 20 et 40 ans Acuité Visuelle 34ans NP NP âge lors de l'examen 13% ont 10/10 à 25ans, 60% ont 85%(32% MF) moins de 0,5 dont 45% moins de VBLM NP NP Age au diagnostic Annexe n°13 : Cas de maladie de Wagner dans la littérature 26, 40 et 50 ans NP NP 33 ans UVEITE, YAG précoce NP ras subluxation cristallin, rétinoschisis OUI NON NON OUI (aphakes) OUI OUI crête blanchâtre circulaire à l'équateur 4ème décade 38 ans (mediane) NON HTIO rétinoschisis autres 4ème décade âge chirurgie cataracte 116 OUI(100%) OUI : 30%(15-15) OUI: 27% (18-9) OUI OUI (palissades) NP palissades et trous NP ZECH MYIAMOTO MUKHOPADHYAY MEREDITH NP: non précisé VBLM: voit bouger la main HTIO: hypertonie intra-oculaire CV: champ visuel NP OUI : 28% (14-14) palissades 54%, déchirures 4% OUI OUI OUI OUI(engainements, oblitérations, arrêt précoce en temporal, situs inversus) NP OUI(100%) OUI OUI(100% > 47 ans) OUI(engainements, oblitérations) NP OUI(54%,trajet rectiligne) ERG: électrorétinogramme HP: hyaloïde postérieure MEM: membrane épi-maculaire MF: myope fort OUI OUI OUI(36%) OUI GRAEMIGER (suivi des patients de WAGNER) OUI OUI(situs inversus, trajet déjeté en nasal puis bifurcatioon temporale) OUI(strabisme divergent) givre, trous OUI atrophie choriorétinienne OUI(engainements) Vaisseaux anormaux NP JANSEN NON palissades et trous WAGNER/ BOEHRINGER/ RICCI ectopie fovéolaire lésions rétine Auteurs DR (rhegtract) % Annexe n°13 (suite) : Cas de maladie de Wagner dans la littérature OUI NP HP épaissie, DPV incomplet 100% NP 80% < 32 ans, 100% > 47 ans OUI OUI CV Anormal OUI NP NP NP OUI MEM OUI NP OUI (100%) NP OUI:83% < 30ans, 100% > 46ans OUI OUI ERG Anormal Annexe 2006 2005 2006 2007 KLOECKENER-GRUISSEM et al. MIYAMOTO et al. MUKHOPADHYAY et al. MEREDITH et al. BJO IOVS IOVS Molecular Vision REVUE Genomics IOVS: Investigative Ophthalmology and Visual Science BJO: British Journal of Ophthalmology ?: donnée non disponible ANNÉE 1999 AUTEURS PEERVEN et al. intron 8 intron 7 intron 7 intron 8 LOCALISATION exon 7 Annexe n°14 : Mutations retrouvées dans la maladie de Wagner site donneur d'épissage site accepteur d'épissage c.9265 +1 site donneur d'épissage site accepteur d'épissage c.6570+1 c.4004-5 c.4004-5 c.4004-5 c.4004-2 c.2331 ? G non non oui oui T C T A G A A oui G A ? 117 site cryptique ? A G chgt nucléotide A G Annexe n°15 : Voie Wnt - beta caténine D’après RAHMANI et al. 2006, in Can J Physiol Pharmacol. VREF VREF Wnt FZD-4 LRP5 ACTIVATION Dishevelled INHIBITION #GSK-3# LEVEE D’INHIBITION #-caténine = accumulation translocation au noyau noyau #-caténine TCF LEF Complexe transcriptionnel Gène cible Site de liaison TCF WAGNER : VERSICAN 118 D'après RAHMANI et al. 2006 in Can J Physiol Pharmacol ANNEE: 2008 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR: Amandine BARJOL PRESIDENT DE THESE: Monsieur le Professeur Antoine BREZIN DIRECTEUR DE THESE: Madame Sophie VALLEIX TITRE DE LA THESE : Vitréorétinopathie de transmission autosomique dominante : étude du phénotype dans une grande famille de patients présentant une mutation du gène associé à la maladie de Wagner. RESUME : Les vitréorétinopathies héréditaires ont des phénotypes proches bien qu’elles soient génétiquement distinctes. Le diagnostic clinique du type de vitréorétinopathie reste de nos jours encore complexe du fait d’une grande variabilité phénotypique au sein même des familles, et seule l’analyse moléculaire permet de trancher. Cette grande variabilité phénotypique est illustrée ici, à travers l’étude d’une grande famille française présentant une dégénérescence vitréo-rétinienne de transmission autosomique dominante. L’âge de début de la maladie se situe au cours de la première décennie avec un décollement de rétine inaugural chez six patients (67%), ou des lésions isolées du fond d’œil chez trois autres. Dix yeux (63%) ont été opérés de cataracte, en moyenne à 37 ans, avec comme complications une réaction inflammatoire prolongée dans un cas, et une hémorragie intra-vitréenne dans un autre cas. Une cataracte secondaire précoce s’est développée chez trois patients (40%). Une patiente a présenté des épisodes récurrents d’uvéite. Les mesures au laser flare meter étaient élevées chez tous les malades, indiquant une rupture chronique de la barrière hémato-aqueuse. Une hypertonie oculaire a été retrouvée chez cinq patients (56%), et dans 40% des cas, elle était primitive. Trois patients (33%) présentent un aspect de pseudo-rétinite pigmentaire et quatre patients (44%) une membrane épi-maculaire. Aucun patient ne présente de myopie forte. L’analyse moléculaire a permis d’identifier une mutation du gène codant la versicane, une chondroïtine sulfate protéoglycane, nous permettant ainsi de confirmer de façon définitive le diagnostic de maladie de Wagner, et de proposer un conseil génétique familial. Il s’agit de la deuxième description française de maladie de Wagner, dont la particularité est marquée par la précocité des décollements de rétine, l’hypertonie oculaire et l’uvéite. Cette atteinte clinique atypique, rapportée ici pour la première fois dans la maladie de Wagner, permettra de mieux comprendre la physiopathologie complexe de cette maladie potentiellement cécitante. MOTS-CLES: -RETINAL DEGENERATION, COMNGENITAL -VITREOUS BODY, PATHOLOGY -VERSICANES -UVEITE ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL 119
