Capacité de Médecine Tropicale Le Typhus des broussailles au
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Capacité de Médecine Tropicale Le Typhus des broussailles au Cambodge Étude de 80 cas cliniques collectés auprès de l’hôpital Calmette de Phnom Penh et des hôpitaux Kantha Bopha de Phnom Penh et Siem Reap de 2008 à 2013. Présenté par Madame le Docteur Patricia RASOAMIHANTA Née le 31 Mars 1976 Directeur Monsieur le Docteur Philippe Buchy Rapporteur Monsieur le Professeur Pierre Aubry JURY Président Membres Pr D Malvy Dr K Ezzedine Dr Th Pistone Dr MC Receveur Année 2012 - 2013 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Remerciements Je tiens à Remercier toutes les personnes sans qui la réalisation de ce mémoire n’aurait pas été possible et plus particulièrement : Le Professeur Denis Malvy, Directeur de la Capacité de Médecine Tropicale de l’Université Bordeaux Ségalen ; Le Professeur Pierre Aubry de l’Université Bordeaux Ségalen qui a accepté d’être mon Rapporteur et m’a consacré son temps ; Le Docteur Philippe Buchy, Chef du Service de Virologie de l’IPC, qui m’a encadré tout au long de la réalisation de cette étude pour son soutien, ses conseils et sa réactivité permanente ; Le Directeur de l’Institut Pasteur du Cambodge, le Professeur Deubel, qui a accepté de me prendre en stage et m’a donné accès aux dossiers de l’IPC ; Le Docteur Duong Veasna du service Virologie de l’IPC pour m’avoir aidé lors de toutes les étapes de cette étude; Le Docteur Alexandra Kerleguer, Chef du service Biologie de l’IPC ; Le Docteur Arnaud Tarantola, Chef du Service Epidémiologie de l’IPC ; Le Docteur Sowath Ly du service Epidémiologie de l’IPC ; Le directeur de l’hôpital Calmette qui a accepté que je consulte les dossiers médicaux des patients de son hôpital ; Le Chea Penh de l’hôpital Calmette ; Le directeur des Hôpitaux Kantha Bopha, le Docteur Beat Richner, qui a accepté de collaborer à cette étude ; Le Docteur Denis Roland, directeur adjoint des hôpitaux Kantha Bopha qui a rendu possible la collaboration avec Kantha Bopha; Le docteur Chhur Angkeara de Kantha Bopha qui m’a aidé pour la collecte des données ; Ainsi que tous mes collègues travaillant au sein de l’Hôpital Calmette, des Hôpitaux Kantha Bopha et de l’Institut Pasteur du Cambodge en particulier ceux qui m’on aidé lors des manipulations au laboratoire ; L’ensemble des enseignants de la Capacité de Médecine tropicale de l’Université Bordeaux Ségalen ainsi que Madame Murielle Estager du secrétariat de la Capacité de Médecine Tropicale pour son soutien et sa gentillesse ; Les membres du jury pour avoir accepté de lire ce mémoire et d’assister à ma soutenance ; Mon tendre époux et mes enfants pour leur soutien et leur amour. Le typhus des broussailles Page 2 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Résumé Le typhus des broussailles est une maladie peu connue et relativement peu étudié en Asie et au Cambodge en particulier. L’objectif de cette étude était de déterminer ses caractéristiques cliniques et biologiques au Cambodge à la fois chez les enfants et chez les adultes et d’analyser les similarités et différences par rapport aux pays voisins, les différences entre adultes et enfants, les symptômes associés à un plus grand risque de développement de complication et les facteurs influençant la qualité de la réponse au traitement. Cette étude a été réalisée sur deux groupes de patients : 34 enfants et 46 adultes admis à l’Hôpital Calmette de Phnom Penh et aux Hôpitaux pédiatriques Kantha Bopha de Phnom Penh et Siem Reap entre 2008 et 2013. Tous les diagnostics ont été confirmés par PCR sur PBMC et/ou caillot sanguin et/ou biopsie d’escarre. Les PCR effectuées sur caillot s’avèrent moins sensibles que celles effectuées sur PBMC ou biopsie d’escarre. Les patients étaient originaires de 16 provinces sur les 24 que compte pays. Le pic d’admission était à la fin de la saison des pluies. Les signes cliniques rencontrés sont cohérent avec ceux communément décrits dans d’autres pays avec néanmoins quelques différences et ils sont globalement similaires entre les adultes et les enfants. Les complications étaient, par ordre de fréquence, les atteintes pulmonaires, celles du système nerveux central, les complications cardiaques et enfin rénales. Nous n’avons pas observé de différences très marquées entre les adultes et les enfants. Aucune corrélation n’a pu être mise en évidence entre la présence de certains signes cliniques et la probabilité de développer une complication. La prise en charge thérapeutique était faite à partir du traitement recommandé (doxycycline) chez les adultes mais pas chez les enfants (aucun traité par chloramphénicol). La réponse au traitement était pourtant bonne, même chez ces derniers. La durée entre l’apparition de la fièvre et la mise en route du traitement n’a pas eu d’influence visible sur la rapidité de disparition de la fièvre. L’influence du choix de l’antibiotique sur la rapidité d’apparition de la phase afébrile n’a pas pu être évaluée. Le typhus des broussailles Page 3 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Liste des abréviations utilisées ALAT : alanine aminotransférase ARNr : acide ribonucléique AND : acide désoxyribonucléique ASAT : asparto-aminotransférases CRP : protéine C-réactive EDTA : ethylen diaminetetraacetic acid Hb : hémoglobine IgM : immunoglobuline M IPC : Institut Pasteur du Cambodge PBMC : cellules mononuclées du sang périphérique PCR : polymerase chain reaction QRDR : quinolone resistance determining region SDRA : syndrome de détresse respiratoire aigüe SNC : système nerveux central Le typhus des broussailles Page 4 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Sommaire 1. Introduction ................................................................................................................................6 1.1. Objectif de l’étude.................................................................................................................6 1.2. Présentation du typhus des broussailles:..............................................................................7 1.2.1. Qu’est-ce que le typhus des broussailles? .....................................................................7 1.2.2. L’agent du typhus des broussailles................................................................................7 1.2.3. Transmission à l’homme et vecteur...............................................................................9 1.2.4. Répartition géographique ............................................................................................11 1.2.5. Symptômes et complications .......................................................................................12 1.2.6. Facteurs prédictifs de complications et de sévérité de la maladie ...............................13 1.2.7. Grossesse .....................................................................................................................14 1.2.8. Diagnostics différentiels ..............................................................................................14 1.2.9. Traitement....................................................................................................................14 1.2.10. Prévention et vaccin :...............................................................................................15 2. Matériels et méthodes ...............................................................................................................16 2.1. Sources et collecte des données ..........................................................................................16 2.2. Entrée des données .............................................................................................................17 2.3. Traitement des données.......................................................................................................17 2.4. Biais et problèmes de qualité des données .........................................................................17 3. Résultats ....................................................................................................................................18 3.1. Saisonnalité des admissions................................................................................................18 3.2. Confirmation du diagnostic ................................................................................................18 3.3. Age des patients ..................................................................................................................19 3.4. Sexe des patients .................................................................................................................19 3.5. Origine géographique des patients.....................................................................................19 3.6. Symptômes et signes cliniques ............................................................................................20 3.7. Constantes biologiques .......................................................................................................22 3.8. Complications .....................................................................................................................23 3.9. Traitement ...........................................................................................................................24 3.10. Diagnostic à la sortie..........................................................................................................26 4. Discussion .................................................................................................................................26 4.1. PCR .....................................................................................................................................26 4.2. Sex ratio ..............................................................................................................................27 4.3. Saisonnalité.........................................................................................................................27 4.4. Origine géographique.........................................................................................................27 4.5. Signes cliniques et symptômes ............................................................................................28 4.6. Constantes physiologique ...................................................................................................29 4.7. Complications .....................................................................................................................29 4.8. Prise en Charge ..................................................................................................................30 5. Conclusions...............................................................................................................................31 Bibliographie.....................................................................................................................................33 Annexe...............................................................................................................................................37 Le typhus des broussailles Page 5 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 1. Introduction Ce mémoire a été écrit et réalisé dans le cadre de la deuxième année de Capacité de Médecine Tropicale de l’Université Bordeaux Ségalen. Il représente le fruit d’un travail de recherche effectué sous la direction du Dr. Philippe Buchy, chef du service de virologie de l’Institut Pasteur du Cambodge (IPC), en collaboration avec l’Institut Pasteur du Cambodge, l’hôpital de référence Calmette de Phnom Penh et les hôpitaux pédiatriques Kantha Bopha de Phnom Penh et de Siem Reap. Figure 1 : Carte du Cambodge (les provinces de Phnom Penh et Siem Reap sont colorées en rouge) 1.1. Objectif de l’étude L’objectif de cette étude était : de déterminer les caractéristiques cliniques, biologiques du typhus des broussailles au Cambodge à la fois chez les enfants et chez les adultes, en décrivant : - L’origine géographique des patients atteints de typhus des broussailles, - la fréquence des divers signes cliniques, - les types de complications rencontrées et leurs fréquences, - la réponse aux traitements, Et d’analyser : - les similarités et différences par rapport aux pays voisins, - les différences entre adultes et enfants, - les symptômes associés à un plus grand risque de développement de complication, - les facteurs influençant la qualité de la réponse au traitement. Le typhus des broussailles Page 6 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 1.2. Présentation du typhus des broussailles: 1.2.1. Qu’est-ce que le typhus des broussailles? Le typhus des broussailles est une rickettsiose. Les rickettsioses sont des maladies fébriles présentes un peu partout dans le monde mais sont souvent non-diagnostiquées ou mal diagnostiquées. Les rickettsioses tropicales représentent un groupe divers d’infections zoonotiques causées par des coccobacilles intracellulaires à gram négatif, non flagellés et non sporogènes. (Walter DH in 2) Le typhus des broussailles est une cause fréquente de maladie fébrile en Asie du Sud-est et dans le Pacifique, le poids de la maladie est probablement sous estimé en raison des difficultés de diagnostic différentiels avec d’autres infections fébriles (5). On estime le nombre de cas annuel à 1 million et ce chiffre est en augmentation. Néanmoins ce chiffre est probablement sous estimé car, compte tenu de la variabilité entre les souches existantes et de la courte durée de l'immunité humorale, les études séro-épidémiologiques ne doivent pas tenir compte de tous les cas réels. Au total, un milliard de personnes vivent dans des zones à risque (5). Il existe peu de données disponibles sur l'incidence du typhus des broussailles au Cambodge. Une étude prospective réalisée entre octobre 2009 et octobre 2010 à l'hôpital pédiatrique Angkor de Siem Reap et portant sur 1225 épisodes fébriles et 1180 enfants estimait que 16,2% des épisodes fébriles chez l'enfant étaient dus au typhus des broussailles (3). 1.2.2. L’agent du typhus des broussailles L’agent causatif du typhus des broussailles est une bactérie, parasite intracellulaire obligatoire morphologiquement similaire aux bactéries gram négatives, et qui est capable de survivre aussi bien chez les vertébrés que chez les arthropodes. Il a été mis en évidence par des chercheurs japonais au début du vingtième siècle et plusieurs désignations ont été proposées pour cet organisme : Theilria tsutsugamushi par Hayashi en 1920, Rickettsia orientalis par Nagayo et al. en 1930, et Rickettsia tsutsugamushi par Ogata en 1931, ce dernier nom ayant été employé jusqu’à la fin du vingtième siècle (25). Le genre Rickettsia comprend les agents étiologiques de plusieurs maladies humaines dont le typhus murin, les fièvres boutonneuses, le typhus épidémique et le typhus des broussailles. Le nom tsutsugamushi vient du Japonais et signifie maladie (tsutsuga) et acarien (mushi) (28). Cependant des études plus récentes ont révélé des différences phénotypiques et génotypiques entre R. tsutsugamushi et les autres espèces de Rickettsia. L’enveloppe extérieure de la paroi cellulaire de R. tsutsugamushi est considérablement plus épaisse que la partie intérieure alors que c’est le contraire chez les autres espèces de Rickettsia. La composition protéique de R. tsutsugamushi diffère également de celle des autres espèces du genre, en particulier en ce qui concerne les protéines de l’enveloppe. En outre, l’analyse des séquences d’ARNr 16S a révélé que le degré de similarité entre les autres espèces du genre Rickettsia (R. prowazakii, R. rickettsii, R. sibirica) était de 98,1% contre seulement 90,2 à 90,6% entre ces espèces et les souches Kato et Gilliam de R. tsutsugamushi. Le typhus des broussailles Page 7 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Cela emmena Tamura et al. a proposer en 1995 la classification de R. tsutsugamushi dans un nouveau genre, Orientia, et à proposer le nom d’espèce Orientia tsutsugamushi qui est depuis utilisé pour décrire cet organisme (25). Figure 2 : Représentation schématique des relations phylogénétiques entre les principales espèces d’agents causatifs des rickettsioses. En plus des 3 souches décrites d’Orientia tsutsugamushi (Giliam, Karp et Kato), plus de 30 sérotypes antigéniques distincts sont décrits (Enatsu, 1999 in 22). Des analyses d’ADN couplées avec des analyses immunologiques suggèrent que la souche prototype Karp et les souches apparentées sont les plus communes. Selon des analyses sérologiques, 50% des isolats d’O. tsutsugamushi sont réactifs aux sérums anti-Karp et environ un quart des isolats sont réactifs aux antisérums contre la souche prototype Gilliam. Les méthodes moléculaires révèlent une plus grande diversité : les souches similaires phylogénétiquement à la souche Karp représentent environ 40% de tous les isolats génotypés, suivis par les génotypes du groupe JG (souche Japonaises sérologiquement similaire à la souche Gilliam mais génétiquement non-Gilliam) qui représentent 18% de tous les génotypes isolés. Trois autres génotypes (Kato-apparentés, Kawazaki et TA763) représentent chacun environ 10% des génotypes isolés (11). Le typhus des broussailles Page 8 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Figure 3 : Représentation schématique des relations phylogénétiques entre les principaux clades/génotypes d’Orientia tsutsugamushi représentées par la séquence ADN du gène de l’antigène de surface 56-kDa. La taille de chaque triangle représente la proportion de séquences complètes ou quasi-complètes de chaque clade. Le pourcentage entre parenthèse à côté de chaque nom représente la fréquence parmi les 271 séquences analysées, y compris les séquences partielles (11). Au Cambodge et au Centre-Vietnam, d’après une étude de 2011 portant sur 41 échantillons (biopsie d’escarre ou échantillons de sang entier anticoagulés avec EDTA (ethylene diaminetetraacetic acid, acide diamine tétra-acétique éthylène), obtenus chez 28 patients cambodgiens et 13 patients vietnamiens, il y a au moins 5 génotypes d’O. tsutsugamushi en circulation (Karp, JG-v, Kato/TA716, TA763 et Guilliam) (6). Il n’avait pas été observé de regroupement spécifique des génotypes par origine géographique, mais au contraire, jusqu'à 4 génotypes différents co-circulaient par exemple dans la province de Kandal (6). 1.2.3. Transmission à l’homme et vecteur O. tsutsugamushi est transmis à l’homme par la morsure de la larve d’un acarien de la famille des Trombiculidae pouvant vivre au sein de différents types de formations végétales : broussailles, forêts primaires, rizières, champs, jardins, plages. L’homme est un hôte accidentel et les infections concernent principalement les personnes amenées par leurs activités à entrer en contact avec les acariens vecteurs (2). Le typhus des broussailles Page 9 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Les principales espèces vectrices varient selon les zones d’endémie. Au Cambodge et en Asie du Sud-Est, les principaux vecteurs sont : Leptotrombidium deliense, L. fletcheri, et L. arenicola (22). Les vecteurs se rencontrent dans des conditions écologiques extrêmement variées : des régions montagneuses du Nord de l’Inde aux climats tropicaux de la péninsule Malaisienne et Indonésienne (11). Tableau I : Vecteurs supposés du typhus des broussailles humain et leurs axes géographiques, d'après Kelly, 2009 (11). Vecteurs Région (Leptotrombidium species) L. deliense Fréquent en Australie, Chine, Inde, Malaisie, Nouvelle-Guinée, Pakistan, Philippines, et Thaïlande ; présent à Sumatra (Indonésie), au Myanmar, et aux Îles Pescadores (Taiwan) L. akamushi Fréquent au Japon et aux îles Salomon L. Scutellare Fréquent au Japon; présent en Chine, Corée, Malaisie et Thaïlande L. chiangraiensis Présent en Thaïlande L. arenicola Présent en Indonésie et Malaisie L. imphalum Présent en Thaïlande L. pallidium Fréquent au Japon et en Corée; présent à Primorski Krai (Russie) L. pavlovskyi Fréquent à Primorski Krai (Russie) L. fletcheri Présent en Indonésie, Malaisie L. gaohuensis Présent dans la province de Zhejiamg, Chine Le cycle de vie des acariens de la famille des Trombiculidae vecteurs d’O. tsutsugamushi comprend plusieurs stades : œuf, pré-larve, larve, protonymphe, nymphe et adulte (Mullen et Oconnor, 2002 in 12). Le stade larvaire est le seul stade parasitaire dans le cycle de vie de l’acarien. Pour cette raison, la saisonnalité de la maladie est directement liée à la période d’émergence des larves (12). La période épidémique est influencée par les activités des larves d’acariens infectées qui semblent plus fréquentes durant et après la saison des pluies. Il en résulte une augmentation des cas durant et après la mousson (2). Les rongeurs, dont les habitats incluent souvent les zones d’habitation humaines, sont les hôtes habituels pour les acariens. Ils augmentent ainsi les chances de contact entre les hommes et les acariens infectés (Coleman et al. 2003 in 1). Plusieurs études en Asie du Sud-est ont montré que les rongeurs du complexe Rattus sensu lato, à savoir Rattus rattus, Rattus norvegicus, Rattus exulans, Rattus losea et Bandicota indica, sont le réservoir principal du typhus des broussailles (Coleman et al. 2003, Lerdthusnee et al. 2003, 2008, Mills, 2006 in 1) L’infection à O. tsutsugamushi a aussi été mise en évidence chez d'autres espèces de Rattini (muridés d’Asie due Sud-Est) vivant également à proximité des zones d’habitation humaines (e.g. Berylmys berdmorei, Bandicotta savilei et Rattus argentiventer) (Coleman et al. 2003, in 1). Le typhus des broussailles Page 10 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Rattus novegicus a été décrit comme étant le principal réservoir d’O. tsutsugamushi dans les zones d’habitation humaine en Chine (Liu et al. 2003, in 1). De manière surprenante, bien que la lignée Murini fasse aussi partie des Murinae (rats, souris et apparentés), à notre connaissance, aucune étude n’a identifié les souris (Mus sp.) comme réservoir de la bactérie en Thaïlande (1). Une étude menée en Thaïlande sur 3498 petits mammifères capturés dans 8 provinces a montré que 79.8% d’entre eux étaient infectés par O. tsutsugamushi. Les espèces les plus courantes étaient : Rattus rattus, Rattus losea et Bandicotta indica qui étaient infectées respectivement à 84,2%, 81,8% et 71,8% (1). Dans une étude non publiée de l’Institut Pasteur du Cambodge, un total de 76 pools d’acariens trombiculidés présents dans les oreilles de rongeurs ainsi que les rates de 44 rongeurs collectés au Cambodge ont été testés par PCR pour la présence d’O. tsutsugamushi. Un seul échantillon était positif. Cela suggère qu’il existe des variations importantes de l’intensité de circulation de la bactérie selon les zones géographiques. 1.2.4. Répartition géographique L’aire de répartition d’O. tsutsugamushi est limitée et relativement bien définie : elle forme un triangle dont les pointes sont le Nord du Japon et la Russie extrême orientale au Nord-est, le Pakistan et l’Afghanistan au Nord-Ouest et le Nord de l’Australie au Sud (Oaks 1983 in 22). Bien qu’il existe des terrains plus propices aux trombiculidés tels que les franges arbustives entre les champs et les champs herbeux boisés, les berges des cours d’eau, et les rizières abandonnées, le vecteur peut se trouver dans n’importe quel milieu adapté aux populations de rongeurs et présentant une humidité du sol adéquate (Kawamuea 1995, in 22). Figure 4 : carte de la zone d’endémie du typhus des broussailles, d' après Daryl J. Kelly et al. (11) Le typhus des broussailles Page 11 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Les personnes affectées sont principalement des ruraux en contact avec des habitats récemment modifiés, et par conséquent en particulier les fermiers et les personnes vivant dans des zones urbaines nouvellement crées (5). Le développement de l’écotourisme dans de nombreux pays d’Asie du Sud-est, dont le Cambodge, pourrait ainsi entrainer une augmentation de l’incidence de la maladie. Des cas ont déjà été rapportés chez des écotouristes européens et américains (McDonald 1988, Watt 1994 in 28) et récemment, 3 cas ont été observés chez des touristes au retour de Thaïlande, du Laos et du Sri Lanka (Jansenius 2006 in 28). 1.2.5. Symptômes et complications La période d’incubation dure de quelques jours à quelques semaines: 5 à 20 jours selon Warr et al. (22), 1 à 2 semaines selon Müller (17), 10 à 12 jours selon Rajapakse et al. (20). Le début de la maladie est caractérisé par un malaise général, de la fièvre, des céphalées, des myalgies, un rash cutané maculaire transitoire ou maculo-papulaire principalement au niveau du tronc, une lymphadénopathie régionale, et chez certains patients par le développement d’escarres (Warr, 1994 in 22) (17). La fièvre augmente de manière abrupte et atteint son pic au troisième ou quatrième jour de la maladie et persiste pendant plus de 3 semaines en absence de traitement (22). La sévérité de la maladie dépend de l’origine géographique (Kelly et al 2009 in 5), de la souche (Chattopadhy et Richards, 2007 in 5), de la charge bactérienne (Sonthayanon et al 2009 in 5). Les rashs macolo-papulaires apparaissent généralement à la fin de la première semaine suivant le début de la maladie pour durer de quelques jours à 1 semaine. Le rash peut apparaitre sur le buste, l’abdomen, le tronc entier ou les membres supérieurs et inférieurs, plus rarement sur le visage, la paume des mains et la plante des pieds (22). Les escarres se présentent sous la forme d’un ulcère entouré d’une auréole rouge et souvent couvert d’une croute foncée. L’escarre se développe au site de morsure et est un signe pathognomonique du typhus des broussailles (22), il convient donc de les rechercher attentivement lors de l’examen clinique. Les escarres peuvent être localisées sur les bras, l’occiput, le tronc, le scrotum, le périnée, les fesses et les cuisses. Elles sont présentes chez 60 à 100% des patients atteints de typhus de broussailles d'après Kawamuea (in 22). Selon une étude coréenne (13) menée auprès de 176 patients atteints de typhus des broussailles (dont 162 présentaient des escarres), les escarres se retrouvent principalement sur la partie frontale du corps chez les 2 sexes (79.5% des cas). La zone principale de formation des escarres chez les hommes est la partie située dans les 30cm au dessous de l’ombilic, suivie par les membres inférieurs. Chez les femmes, en revanche, les escarres se retrouvent principalement dans la région thoracique au dessus de l’ombilic, et un peu moins souvent dans la zone située dans les 30cm au dessous de l’ombilic ou autour de l’ombilic (13). Ceci s’explique en particulier par le fait que les larves d’acariens grimpent sur les membres inférieurs des Le typhus des broussailles Page 12 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA personnes et piquent lorsqu’ils se retrouvent bloqués dans leur cheminement par les élastiques des sousvêtements, et autres obstacles créés par les vêtements. Une lymphadénopathie régionale caractérisée par une sensibilité et un élargissement des ganglions lymphatiques de drainage autour de l’escarre primaire se développe à la fin de la première semaine suivant le début de la maladie. Une lymphadénopathie généralisée peut apparaitre 2 à 3 jours plus tard dans certains cas. Dans 3% des cas, il y a une légère splénomégalie et hépatomégalie. Des complications pulmonaires d’intensité variable sont assez courantes et peuvent entrainer le développement de pneumonie interstitielle dans les cas les plus sévères (22). Une hyperhémie conjonctivale marquée et des hémorragies peuvent parfois se produire pendant la période aigüe de la maladie. Tous les patients souffrent de céphalées d’intensités variables. Une encéphalite se développe dans les cas sévères entrainant des troubles de la conscience. Hémorragies et troubles de la coagulation sont également parfois observées (22). La maladie est habituellement spontanément résolutive, mais des complications gastro-intestinales, hépatiques, cardiaques et respiratoires peuvent survenir. Ces dernières pouvant entraîner des manifestations cliniques sévères, parfois fatales, telles qu’une pneumonie interstitielle, un œdème interstitiel, une hémorragie, un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) (17) ainsi qu’une cardiomyopathie (22). Un cas de cérébellite pure a été rapporté en Inde en 2013 (10). En raison de signes cliniques peu spécifiques et des difficultés d’accès à des tests de diagnostic rapides, le typhus des broussailles est rarement diagnostiqué dans des pays tels que le Cambodge (17). 1.2.6. Facteurs prédictifs de complications et de sévérité de la maladie Les facteurs prédictifs de complications et de sévérité de la maladie sont mal connus et les résultats des études menées sont parfois contradictoires. Sonthayanon et al. ont démontré que de plus hautes charges bactériennes en ADN à l’admission étaient corrélées positivement avec la mortalité ainsi qu’à une durée de maladie plus longue (20). D’après une étude clinique et biologique comparative entre patients atteints de forme simple de typhus des broussailles et patients atteints de formes avec complications (Dong Minh Kim, 2010, in 14) quatre facteurs sont associés à un risque plus élevé de complications : âge de plus de 60 ans, absence d’escarre, numération leucocytaire supérieure à 10,000/mm3, albuminémie inférieure ou égale à 3g/dL. Le typhus des broussailles Page 13 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA D'autres auteurs ont trouvé que la présence initiale de dyspnée, de toux, avec un retard dans l'administration d'antibiotiques appropriés étaient des facteurs prédictifs de risque plus élevé de développement d’un syndrome de détresse respiratoire aigüe (32). Pour certains auteurs la présence d’escarre est négativement corrélée au risque de décès (Lee et al. 2009) alors que pour d’autres, c’est le contraire (Sonthanayon et al. 2009) (20) Selon une étude Coréenne de 2011, les facteurs de risque indépendant pour la sévérité de la maladie étaient : l’âge élevé, le diabète sucré, un taux d’ostéopontine supérieur à 100ng/mL de sérum, et la présence de maladies sous-jacentes. Ni le délai dans l’administration d’antibiotiques, ni le type de souche ne contribuerait à la sévérité (18). En revanche, d’après une étude indienne, la présence d'escarre de même que l’existence de maladies sousjacentes telles que le diabète sucré, l’hypertension artérielle, l’asthme et les broncho-pneumopathies chroniques obstructives, et l’insuffisance rénale chronique n’avait pas d’impact statistiquement significatif sur la mortalité (30). Pour certains auteurs, la variabilité de la sévérité de la maladie pourrait être liée à la grande diversité génétique et à la grande plasticité du génome d’O. tsutsugamushi. L’évolution de la maladie et le pronostic varieraient considérablement en fonction des caractéristiques de la souche (22). 1.2.7. Grossesse L’impact du typhus des broussailles sur la grossesse a été peu étudié. Sur huit patientes enceintes de 10 à 29 semaines (Kim et al., 2006 in 20), aucune n’a développé de complication et aucun des enfants n’a présenté d’infection ou de malformation congénitale à la naissance. En revanche, Mathai et al. (2003) ont rapporté que 3 femmes atteintes de typhus des broussailles pendant le 2ème trimestre de grossesse et traitées par ciprofloxacine ont toutes fait des fausses couches ou donné naissance à un enfant mort-né (20). Des cas de typhus des broussailles néonataux ont été rapportés en 2 occasions avec le sang du cordon ombilical positif en IgM spécifiques. La maladie peut donc se transmettre verticalement mais des malformations congénitales dues à l’infection en elle-même n’ont pas été démontrées (20). 1.2.8. Diagnostics différentiels Du fait de ses symptômes aspécifiques, le typhus des broussailles peut être communément confondu avec d’autres infections telles que la dengue, la leptospirose, la fièvre typhoïde, le paludisme. Les formes les moins virulentes sont très difficiles à distinguer du typhus murin (28) (Il n’y a pas d’escarre dans le typhus murin ni dans le typhus épidémique). 1.2.9. Traitement Le traitement antibiotique de choix est la doxycycline en prise orale dans les cas bénins et en injection parentérale dans les cas sévères (17). Pour les adultes, on recommande la doxycycline à raison de Le typhus des broussailles Page 14 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 200mg/jour pendant 7 à 15 jours ou le chloramphénicol à 2g/jour pendant 7 à 15 jours (21). Pour les enfants, le chloramphénicol est recommandé à la posologie de 150mg/jour pendant 5 jours (21), la Doxycycline peut être prescrite chez l’enfant de plus de 8 ans.. Yirong Fang et al. (2012) ont effectué une méta-analyse sur 17 études (essais contrôlés randomisés et quasirandomisés) et ont trouvé que le chloramphénicol avait un effet thérapeutique plus rapide que l’azithromicine (temps de défervescence plus court) et que la doxycycline agissait encore plus rapidement que le chloramphénicol (7). En revanche, la doxycycline avait plus d’effets secondaires que l’azithromycine. L’influence de la rapidité de la mise en route du traitement sur la qualité et la rapidité de la réponse thérapeutique n’est pas clairement établie et certaines études réalisées ont des résultats contradictoires. D’après Raoult, (1991) quel que soit l’antibiotique administré (chloramphénicol, tétracycline, doxycycline) la nécessité de retraiter les patients ayant reçu une thérapie moins de 5 jours après le début des symptômes était de 13% contre 0% pour ceux dont le traitement avait commencé 5 jours ou plus après le début de la maladie (21). En revanche, d’après une étude Japonaise de 2011, un retard de traitement à la tétracycline augmente le risque de complications (33). La souche Kato d’Orientia tsutsugamushi est résistante in vitro et in silico. à la ciprofloxacine et à l’ofloxacine (27) Plusieurs études (8, 27) ont montré que les séquences d’O. tsutsugamushi avaient une mutation intrinsèque en position 83 (Ser83Leu) dans le domaine QRDR (quinolone resistance-determining region, région déterminant la résistance à la quinolone) du gène gyrA qui est connue pour être associé à la résistance à la fluoroquinolone. Les fluoroquinolones ne devraient donc pas être utilisées dans le traitement du typhus des broussailles. 1.2.10. Prévention et vaccin : Vaccins Le développement d’un vaccin prophylactique contre le typhus des broussailles serait très important pour 4 raisons : le taux de mortalité peut être très élevé ; la présentation clinique est aspécifique, particulièrement lors de la phase précoce de la maladie; il n’y a pas de test diagnostic rapide (TDR) de bonne qualité commercialisé et facilement disponible qui pourrait être utilisé en milieu rural; En plus de la résistance connue à plusieurs types d’antibiotique dont les fluoroquinolones, pénicillines et aminoglycosides, certaines formes de la maladie ne répondent pas aux antibiotiques recommandés (par exemple, tétracyclines et chloramphénicol) (Panpanich et Garner 2002 in 28). Cependant, durant les soixante dernières années, les efforts continus pour développer un vaccin n’ont pas aboutis, le problème de l’incapacité de la réponse immune naturelle anti-O. tsutsugamushi à produire une immunité stérilisante, durable et contre toutes les souches de la bactérie n’aillant pas été surmonté (28). Le typhus des broussailles Page 15 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Tableau II : essais vaccinaux contre le typhus des broussailles d’après Valbuena et Walker, 2013 (28) Immunogène utilisé Caractéristiques Poumon homogénéisés fixés au formol issus de Sigmodon infectés par Orientia Non efficace chez les humains O. tsutsugamushi tués au formol Non efficace chez les humains O. tsutsugamushi tués au formol Protection contre les souches homologues limitée chez les souris Souches vivantes d’O. tsutsugamushi de faible virulence Protection efficace chez les humains Inoculation de souches vivantes suivie de antibiotique Protection contre les souches homologues uniquement et preuve d’infection persistante à la souche immunisante chez les humains virulentes traitement O. tsutsugamushi vivantes irradiées Protection complète contre les souches homologues et protection partielle contre les souches hétérologues chez les souris Protéine 56-kDa recombinante Protection contre les souches homologues chez la souris Fragments de recombinante protéine 56-kDa Protection partielle contre les souches homologues chez les primates non-humains ADN codant pour la protéine 56-kDa Protection partielle contre les souches homologues chez les souris Fusion recombinante de protéines 56kDa et 47-kDa Protection partielle contre les souches homologues chez les souris Prévention En l’absence de vaccin efficace, le seul moyen de prévention est d’éviter de se faire piquer par le vecteur. Cela suppose de limiter autant que possible ses déplacements dans les zones broussailleuses : champs, forêts, zones de buissons et zones herbeuses en région d’endémie, plus particulièrement pendant la saison des pluies. 2. Matériels et méthodes 2.1. Sources et collecte des données Il s’agit d’une revue rétrospective des dossiers médicaux des patients atteints de typhus de broussailles, admis dans les hôpitaux Calmette de Phnom Penh, Kantha Bopha de Siem Reap et Kantha Bopha de Phnom Penh entre 2008 et 2013. L’Hôpital Calmette un hôpital public de référence au Cambodge, il est géré par le Ministère de la Santé cambodgien et financé par les gouvernements cambodgiens et français. Situé à Phnom Penh dans la capitale du pays, il reçoit environ 15,000 patients en hospitalisation chaque année. Les hôpitaux pédiatriques Kantha Bopa sont des hôpitaux privés, situés à Phnom Penh et Siem reap fondés et dirigés par le Dr. Beat Richner. Ils traitent gratuitement environ un demi-million d’enfant par an. Le typhus des broussailles Page 16 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Le critère d’inclusion était : Patients hospitalisés à l’Hôpital Calmette ou dans les hôpitaux Kantha Bopha chez qui un diagnostic de typhus des broussailles a été confirmé par PCR (Polymerase Chain Reaction) à l’Institut Pasteur du Cambodge. Seuls les patients dont au moins un test PCR était positif ont été inclus dans cette étude. Les critères d’exclusions étaient : - patients chez qui le diagnostic de typhus des broussailles n’a pas été confirmé - patients chez qui le diagnostic de typhus des broussailles a été posé dans le cadre d’une étude sur les méningo-encéphalites réalisée à l’Institut Pasteur du Cambodge. Il a en effet été décidé d’exclure ces derniers pour éviter d’avoir une surreprésentation des patients présentant des complications de type méningo-encéphalite au sein de notre population de patients. Au total, les dossiers de 80 patients ont été retenus et comprenaient ceux de 34 enfants et de 46 adultes. 2.2. Entrée des données Un formulaire de recueil de données (voir annexe) à été créé pour collecter des informations concernant le sexe, l’âge, l’origine géographique et la profession des patients, les signes cliniques, les données paracliniques, les complications, les traitements reçus. Toutes les données ont ensuite été saisies électroniquement en utilisant le logiciel EPIDATA. Les noms n’ont pas été saisis de manière à rendre anonymes les données traitées. 2.3. Traitement des données Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Microsoft Excel. Les outils statistiques employés ont été : la régression linéaire par la méthode des moindres carrés et le test Chi carré. 2.4. Biais et problèmes de qualité des données L’un des principaux biais de cette étude était la surreprésentation des enfants par rapports aux adultes liée au fait que 34 dossiers provenaient des hôpitaux pédiatriques Kantha Bopha. Pour cette raison, certains résultats concernant les adultes et les enfants ont été traités séparément. Un autre problème majeur rencontré est la qualité des dossiers médicaux archivés. La plupart d’entre eux étaient soient mal remplis, soit incomplets. Le taux de non-réponse sur de certaines questions était si élevé qu’il était statistiquement impossible d’exploiter les données. Le typhus des broussailles Page 17 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 3. Résultats 3.1. Saisonnalité des admissions Tous les patients inclus dans cette étude ont été admis à l’Hôpital Calmette ou dans les hôpitaux Kantha Bopha entre 2008 et 2013. Le pic d’admission s’observait au mois d’octobre avec 15 patients (dont 2 adultes et 8 enfants), et le plus faible nombre d’admission se situait en avril avec aucune admission. Figure 5 : Saisonnalité des cas confirmés de typhus des broussailles admis à l’Hôpital Calmette ou dans les hôpitaux Kantha Bopha entre 2008 et 2013. 3.2. Confirmation du diagnostic Le diagnostic de typhus des broussailles a été établi ou confirmé par examens PCR effectués sur les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et/ou sur caillot sanguin et/ou sur biopsie cutanée d’escarre. Tous les patients ont eu une PCR positive au typhus des broussailles à au moins l’un de ces tests.. Tableau III : Résultats des tests PCR réalisés. Type de test Nombre de patients testés Nombre de patients positifs par PCR Pourcentage de patients positifs PCR sur PBMC 80 70 87,50% PCR sur coagulum 72 38 52,78% PCR sur escarre 40 37 92,50% Il faut préciser que chez certains patients, plusieurs tests ont été effectués. Ces tests n’ont pas nécessairement eu les mêmes résultats. Les 2 tableaux ci-dessous permettent de comparer les résultats des PCR effectuées sur PBMC et coagulum (sang prélevé sur tube sec) ainsi que sur PBMC et biopsie d’escarre. Le typhus des broussailles Page 18 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Tableau IV : Comparaison des résultats des tests PCR sur PBMC et sur caillot. Test PCR sur coagulum positif Test PCR sur coagulum négatif Test PCR sur coagulum non fait Test PCR sur PBMC positif 35 27 8 Test PCR sur PBMC négatif 3 10 0 Tableau V : Comparaison des résultats des tests PCR sur PBMC et sur biopsie d’escarre. Test PCR sur Test PCR sur escarre Test PCR sur escarre non fait négatif escarre positif Test PCR sur PBMC positif 28 4 37 Test PCR sur PBMC négatif 9 0 2 3.3. Age des patients Sur les 80 patients inclus dans cette étude, il y avait 34 enfants de moins de 16 ans et 46 adultes (de 16 ans et plus) Leur âge variait entre 6 mois et 68 ans. L’âge moyen était de 9 ans pour le groupe d’enfants (dont 22 enfants de plus de 8 ans) et de 44 ans pour le groupe d’adultes. 3.4. Sexe des patients 24 patients (30%) étaient de sexe féminin contre 56 (70%) de sexe masculin. Les adultes comprenaient 26 hommes et 20 femmes et les enfants 4 filles et 30 garçons. 3.5. Origine géographique des patients Les patients étaient originaires de 16 provinces (sur les 24 que compte le Cambodge). Les provinces d’origine les plus fréquentes étaient Kampong Cham et Kandal (17 patients chacune), suivie de Kampong Thom et Phnom Penh (7 et 6 patients respectivement). Le typhus des broussailles Page 19 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Figure 6 : Cartographie de la provenance des patients. 3.6. Symptômes et signes cliniques Figure 7 : Symptômes rencontrés chez les enfants. Chez les enfants, les symptômes les plus fréquemment rencontrés étaient : la fièvre (79%) suivie par les céphalées et les douleurs abdominales (59%), les myalgies (47%) et les vomissements (35%). Le typhus des broussailles Page 20 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Figure 8 : Symptômes rencontrés chez les adultes. Chez les adultes, de la même façon que chez les enfants, le signe clinique le plus fréquent est la fièvre (82%) suivie par les céphalées et la présence d'escarre (78%), les douleurs abdominales (52%), les myalgies (43%) et la toux (43%). Figure 9 : Photographie d’escarre au niveau de l’aisselle sur un patient admis à l’hôpital Calmette de Phnom Penh en 2013 (photographié par le Dr. Sarin de l’Hôpital Calmette). Le typhus des broussailles Page 21 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Au total, 29 patients, soit 36%, présentaient une escarre dont 36 adultes (78% des adultes) et 5 enfants (seulement 15% des enfants). Plus de 52% des adultes (10/19) présentaient une tachycardie à plus de 100 battements par minute au moment de l’admission. Seuls 2 enfants sur les 34 (soit 5.9%) étaient en tachycardie. Tous les adultes sauf un (40/41) étaient normo-tendus. 3.7. Constantes biologiques Tableau VI : Constantes biologiques ADULTES N=46 (tous n’ont pas subit tous les tests) ENFANTS N=34 (tous n’ont pas subit tous les tests) Paramètres Valeur de référence Nombre de patients présentant une valeur : Inférieu re à la normale Normal e Supérie ure à la normale Nombre testés (N) Nombre de patients présentant une valeur : Inférieu re à la normale Normal e Supérie ure à la normale Nombre testés (N) Leucocytes 6000 à 7000/ mm3 (<1an) 5000 à 15000/mm3 (<6ans) 4500 à 11500/mm3 (<15ans) 4000 à 10,000/mm3 (adultes) 3 9% 20 59% 10 29% 34 1 5% 4 20% 15 75% 20 Neutrophiles 2,400 à 6,400/mm3 (<1an) 2,100 à 5,900/mm3 (<10ans) 2,000 à 7,000/mm3 (adultes) 3 9% 17 50% 14 41% 34 5 25% 6 30% 9 45% 20 Lymphocytes 2,800 à 8,400/mm3 (<1an) 2,200 à 6,200/mm3 (<4ans) 2,700 à 5,100 /mm3 (<10ans) 1,500 à 3,400/mm3 (adultes) 14 41% 17 50% 3 9% 34 4 20% 11 55% 5 25% 20 Sodium 135 à 145 mmol/L 10 31% 21 66% 1 3% 32 8 47% 9 53% - 17 ASAT <60 UI/L (<2ans) <35 UI/L (>2ans) - 13 41% 19 59% 32 - 2 9% 20 91% 22 ALAT <36 UI/L - 4 13% 27 87% 31 - 1 5% 21 95% 22 Plaquettes 130,000 à 400,000/mm3 9 26% 20 59% 5 15% 34 9 50% 9 50% - 18 Globules rouges 3,7 à 5,3 x106/mm3 (<2ans) 3,9 à 5,3 x106/mm3 (<6ans) 4 à 5,2 x106/mm3 (adultes) 6 21% 18 64% 4 14% 28 8 42% 11 58% - 19 Hémoglobine >11 g/dL (<1an) >12 g/dL (>1an) 31 94% 2 6% - 33 6 35% 11 65% - 17 Albumine 35 à 50 g/L - 2 8% 24 92% 26 1 100% - - 1 CRP <6mg/L - 3 16% 16 84% 19 - 2 11% 17 89% 19 Le typhus des broussailles Page 22 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Dix enfants sur 34, soit 29%, et 15 adultes sur 20, soit 75%, présentaient une hyperleucocytose. Au total, 45% des adultes et 41% des enfants avaient une hyperneutrophilie. Une hyponatrémie apparaissait chez près de la moitié des adultes (8 sur 17) et chez 31% des enfants (10/32). La majorité des patients présentaient une augmentation des transaminases sériques. Une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) était présente chez 87% des enfants et 91% des adultes, tandis qu’une augmentation des asparto-aminotransférases se retrouvait chez 59% des enfants et 91% des adultes. Dix enfants (29%) et 20 adultes (91%) avaient une valeur d’ASAT plus de 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure de la normale dont respectivement 6 (18%) et 16 (73%) avaient des ASAT plus de 3 fois supérieurs à la normale. Pour les ALAT, 13 enfants (42%) et 14 adultes (64%) avaient des valeurs plus de 2 fois supérieures à la normale parmi lesquels 9 (29%) et 6 (27%) respectivement des valeurs plus de 3 fois supérieures à la normale. Quatre-vingt quatorze pourcent des enfants et 35% des adultes étaient anémiés (Hb <12g/dL) dont 2 enfants (6%) présentaient une anémie sévère (Hb<6g/dL). Une thrombopénie était constatée chez 26% des enfants et 50% des adultes. 16 enfants sur 19 (84%) et 17 adultes sur 19 (89%) avaient une valeur de la CRP (C-réactive protein) supérieure à 6mg/L. Parmi ceux-ci, respectivement 8 et 14 avaient une valeur plus de 10 fois supérieure à la normale. 3.8. Complications Trente huit patients, soient 47,5%, parmi lesquels 14 enfants (soit 41% des enfants) et 24 adultes (soit 52% des adultes) présentaient des complications. P=0,33. Complications chez les enfants Complications chez les adultes 41% 48% 52% 59% pas de complication complications Figure 10 : Fréquence des complications chez les enfants Le typhus des broussailles pas de complication complications Figure 11 : Fréquence des complications chez les adultes. Page 23 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Figure 12 : Types de complication chez les enfants. Dr. Patricia RASOAMIHANTA Figure 13 : Types de complication chez les adultes. Les types de complications rencontrées sont, par ordre de fréquence décroissant étaient les atteintes pulmonaires (12 adultes, 26% ; 7 enfants, 21%), les atteintes du système nerveux central (SNC) (11 adultes, 23% ; 7 enfants, 12%), les atteintes cardiaques (8 adultes, 17% ; 3 enfants, 9%), les atteintes rénales (3 adultes, 7% ; 1 enfant, 3%). Les atteintes pulmonaires observées chez les enfants comprenaient des pneumonies, des dilatations lymphonodulaires et une détresse respiratoire. Chez les adultes, il s’agissait de pleurésies, de dilatations lymphonodulaires et d’opacités réticulo-nodulaires. Les atteintes du système nerveux central se traduisaient par des symptômes très variés, tant chez les enfants que chez les adultes, tels que : convulsions, raideur de la nuque, altération de la conscience, encéphalite, coma, méningite, délire, agitation, paralysie faciale, étourdissement. Les atteintes cardiaques comportaient essentiellement des cardiomégalies, des maladies mitrales, des péricardites et des arythmies cardiaques, aussi bien chez les enfants que chez les adultes. Les atteintes rénales, plus rares, se manifestaient surtout par des dysuries et/ou des insuffisances rénales aigües. 3.9. Traitement La durée médiane entre le début de la fièvre et le début de la prise d'antibiotique était de 7 jours pour l'ensemble des patients (valeurs extrêmes : 0 jour à 92 jours). Les patients avaient été traités avec les antibiotiques suivants : Céphalosporine de troisième génération (Ceftriaxone) Céphalosporine de deuxième génération (Cefuroxime, Cefaclor) Le typhus des broussailles Page 24 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Fluoroquinolone (Ofloxacine, Ciprofloxacine) Cycline (Doxycycline) Bétalactamine (Amoxyciline) Macrolide (Clarythromicine) Ces antibiotiques avaient été administrés seuls ou en association comme présenté dans les tableaux cidessous. Tableau VII : Antibiotiques administrés aux enfants Traitement de première intention Nom de l'antibiotique Nombre de patients Traitement associé Nom de l'antibiotique Traitement de deuxième intention Nombre de patients Nom de l'antibiotique Nombre de patients AMOXYCILINE + 1 ACIDE CLAVULINIQUE Aucun 1 Aucun 1 CEFACLOR 2 Aucun 2 CEFTRIAXONE 2 1 30 AMOXYCILINE+ ACIDE 1 CLAVULINIQUE Aucun CEFTRIAXONE OFLOXACINE 1 Aucun 1 Aucun 28 OFLOXACINE 10 CIPROFLOXACINE 1 Aucun 17 CIPROFLOXACINE 1 CEFUROXIME 1 Aucun 1 Tableau VIII : Antibiotiques administrés aux adultes. Traitement de première intention Traitement associé Nom de l'antibiotique Nom de l'antibiotique AMOXYCILINE Nombre Traitement de deuxième intention Nombre de de patients patients de patients CLARITHROMICINE 1 Aucun 1 + 1 Aucun 1 DOXYCYCLINE 1 CIPROFLOXACINE 1 Aucun 1 DOXYCYCLINE 1 CEFTRIAXONE 5 CIPROFLOXACINE 1 Aucun 1 Aucun 4 DOXYCYCLINE 3 Aucun 1 Aucun 31 AMOXYCILINE ACIDE CLAVULINIQUE DOXYCYCLINE 1 Nom de l'antibiotique Nombre 31 CEFTRIAXONE 6 CIPROFLOXACINE 1 AMOXYCILINE + ACIDE 3 CLAVULINIQUE Aucun Le typhus des broussailles 21 Page 25 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA La durée médiane entre la date de début de la prise d’antibiotique et la date de défervescence était de 6 jours pour l'ensemble des patients (valeurs extrêmes : 0 à 19 jours). Elle était également de 6 chez les enfants (valeurs extrêmes : 0 à 19 jours) mais plus courte chez les adultes : seulement 4 jours (valeurs extrêmes : 1 à 17 jours). durée entre début du traitement et défervescence (en jours) durée entre début du traitement et défervescence en fonction de la durée de la fièvre avant traitement 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 duré e de la fiè vre a vant tra ite me nt (e n jours) Figure 14 : durée entre le début du traitement et la défervescence en fonction de la durée de la fièvre avant traitement. Le tableau ci-dessus montre la durée du traitement avant défervescence (en ordonnée, y) en fonction de la durée de la fièvre avant le début du traitement (en abscisse, x) ; à la régression linéaire par la méthode des moindres carrés on trouve : y = 0,017 x + 7,032. 3.10. Diagnostic à la sortie En tout, 94% des enfants et 54% des adultes étaient sortis guéris, mais le diagnostic à la sortie demeurait inconnu pour 6% des enfants et 46% des adultes. Il n’y avait pas de donnée disponible sur ce qu’il était advenu des patients après leur sortie de l’hôpital. 4. Discussion 4.1. PCR D’après les résultats des tableaux 4 et 5 comparants les tests effectués sur PBMC et caillot et sur PBMC et escarre, on constate que les tests faits sur caillot sanguin s’avèrent moins sensibles. En effet, beaucoup de patients contrôlés négatifs à ces tests ont été positifs aux tests faits sur PBMC et/ou escarres. Ceci nous Le typhus des broussailles Page 26 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA amène à recommander la prise de sang à l’aide de tube EDTA pour les examens PCR de détection du typhus des broussailles ou la biopsie d’escarre pour les patients chez qui une escarre est présente. 4.2. Sex ratio On observe une prépondérance des hommes par rapport aux femmes. Ceci est différent de ce qui a pu être décrit en Corée où Jeong et al. (9) ont rapporté que les hommes étaient 1,6 fois moins souvent infectés que les femmes. Une explication possible pourrait résider dans le fait qu’au Cambodge, les hommes sont plus souvent amenés à effectuer des travaux dans les champs que les femmes qui consacrent généralement plus de temps aux tâches ménagères. Ils sont de ce fait potentiellement plus exposés aux contacts avec le vecteur de la maladie. Cette surreprésentation masculine est encore plus marquée chez les enfants (seulement 4 filles sur 34 enfants). Là encore, des facteurs culturels entrent très probablement en jeu, notamment le fait que dans la culture cambodgienne, les femmes doivent être plus « protégées » que les hommes et les filles bénéficient de moins de liberté de mouvement que les garçons. Il se pourrait également que les garçons bénéficient de plus d’attention que les filles. 4.3. Saisonnalité La saisonnalité des admissions est très prononcée. Beaucoup plus de patients, tant adultes qu’enfants, ont été admis pendant la saison des pluies (entre le mois de juin et novembre) que pendant la saison sèche (entre le mois de décembre et mai). C’est d’ailleurs à la fin de la saison des pluies, aux mois d’octobre (mois le plus pluvieux au Cambodge) et de novembre que l’on a le plus d’admissions (respectivement 15 et 12) et vers la fin de la saison sèche que l’on en a le moins : respectivement 1 et 0 admissions aux mois de mars et avril qui sont les mois les plus secs de l’année. Ceci est concordant avec ce qui a été rapporté par Chaudhry et al. En Inde (2). 4.4. Origine géographique Les patients de l’étude étaient originaires de 16 provinces différentes, sur les 24 que compte le Cambodge. Les provinces les plus représentées étaient celles situées autour de Phnom Penh. Kandal et Kampong Cham, les 2 provinces principales sont également les plus peuplées. Leurs importantes populations et leur proximité de Phnom Penh pourraient expliquer à elles seules le grand nombre de patients. Les provinces plus éloignées, telles que celles du Nord-est (près des frontières Vietnamienne et Laotienne) et de l'Ouest (près de la frontière Thaïlandaise), où les patients ont plus de difficultés d’accès aux 3 hôpitaux qui avaient participé à cette étude. A la lueur de ces résultats, il semble donc difficile de tirer des conclusions sur d'éventuels facteurs écologiques affectant la répartition du typhus des broussailles au Cambodge. On peut dès lors considérer que Le typhus des broussailles Page 27 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA l'ensemble du pays se trouve en zone d'endémie et que la bactérie circule probablement dans la majorité voire toutes les provinces du pays. 4.5. Signes cliniques et symptômes La fièvre était le symptôme le plus fréquent car rencontré chez 79% des enfants et 82% des adultes. Venaient ensuite les céphalées (adultes 78%, enfants 59%), les douleurs abdominales (adultes 52%, enfants 59%) et les myalgies (adultes 43%, enfants 47%) On constate peu de différences entre les signes présentés par les adultes et ceux présentés par les enfants. La principale différence étant la présence d'escarre chez 78% des adultes contre seulement 15% des enfants. Cela pourrait nous amener à supposer que le développement d’escarre est moins fréquent chez les enfants. Cependant, il faut préciser que les adultes et les enfants n’ont pas été admis et examinés dans les mêmes centres hospitaliers et que cette différence pourrait s'expliquer par des méthodes d'examen physique différentes entre les 2 groupes. On remarque aussi une plus grande fréquence des vomissements et une plus faible fréquence de la toux chez les enfants par rapport aux adultes. Les signes cliniques relevés dans cette étude sont globalement concordants avec ce qui a pu être constatés lors d'autres études similaires menées dans la région sud-est asiatique. On note toutefois quelques différences. Lors d'une étude portant sur 73 enfants en Thaïlande, 59% des enfants présentaient une hépatomégalie contre 12% dans notre étude (23). Lors d'une autre étude portant sur 30 enfants, toujours en Thaïlande, 94% présentaient une lymphadénopathie, 73% une hépatomégalie, 33% une hyperhémie conjonctivale, 68% une escarre, 30% un rash papulomaculaire et 23% une splénomégalie (31) : tous ces signes sont présents à des fréquences moindres chez nos patients. Les différences sont encore plus marquées avec certaines études réalisées dans des régions plus éloignées. Par exemple, en Chine, Liu et al (16) ont rapporté que 100% des enfants atteints de typhus des broussailles présentaient une fièvre et des céphalées (contre respectivement 79% et 59% dans cette étude) et 91% un rash cutané (contre seulement 15% dans cette étude). La relative moindre fréquence de certains signes dans notre étude par rapport à d’autres, pourrait s'expliquer par le fait qu'il est très facile de se procurer des médicaments sans ordonnance au Cambodge et la pratique de l'automédication est extrêmement répandue. Par ailleurs, l’âge des enfants n’est pas toujours compatible avec l’énonciation claire des symptômes comme les céphalées. Le typhus des broussailles Page 28 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 4.6. Constantes physiologique On constate que la majorité des patients (48% des enfants et 75% des adultes) présentait une hyperleucocytose. De manière similaire, l’augmentation de la CRP présente chez la majeure partie des patients (84% des enfants et 89% des adultes) est cohérente avec l’infection à O. tsutsugamushi et probablement explicable par celle-ci. Cela est cohérent avec l’étude de Tantibhedhyangkul et al. (2013) dont les résultats suggéraient que la réponse inflammatoire induite par O. tsutsugamushi pourrait être responsable de l'inflammation locale et systémique observée dans le typhus des broussailles (26). La thrombopénie mesurée chez plus du quart des enfants et la moitié des adultes est très certainement d’origine centrale et liée à l’infection à O. tsutsugamushi. En effet, une thrombopénie peut être causée par une infection bactérienne. Quarante sept pourcent des adultes et 62% des enfants présentaient des troubles hydro-électrolytiques. Il est intéressant de noter que nos résultats sont très similaires à ce qui avaient été trouvés par Tung-Hung Su et al. à Taïwan lors d'une étude sur 261 patients atteints de typhus des broussailles entre 2005 et 2008 et qui, par ailleurs, remarquaient des taux de CRP et des taux de transaminases élevés et que le nombre des plaquettes était normal ou diminué (24). Dans cette étude, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre les valeurs des constantes biologiques et la probabilité de développer des complications, ce qui nous empêche d’identifier des facteurs prédictifs de complications. 4.7. Complications Une ou plusieurs complications étaient présentes chez plus de la moitié des patients, ce qui est supérieur à ce qui a pu être rapporté par d’autres auteurs : dans une étude Japonaise portant sur 210 patients seulement 13,8% présentaient des complications (33). Dans notre étude, les adultes sont légèrement plus souvent victimes de complications que les enfants (52% des adultes contre 41% des enfants). On n'observe pas de différence notable dans les types de complication affectant les 2 groupes. Lorsque l'on regarde en détail les pathologies à l'intérieur de chaque type d'atteinte, les symptômes et signes cliniques rencontrés sont extrêmement similaires entre les adultes et les enfants. A l'exception notable des atteintes pulmonaires pour lesquelles on observe plus de pneumonies chez les enfants et plus de pleurésie chez les adultes. Le typhus des broussailles Page 29 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Kim et al. (14) ont mis en évidence 4 facteurs associés à un risque de complication : âge supérieur à 60 ans, absence d’escarre, numération leucocytaire supérieure à 10000 par mm3, albuminémie inférieure ou égale à 3g/dL. Un seul patient de notre étude (sur 26) présentait une albuminémie inférieure ou égale à 3g/dL, ce facteur n’a donc pas pu être testé. Pour ce qui est de l’âge, on constate que 71% des patients âgés de plus de 60 ans présentaient des complications contre seulement 52% pour l’ensemble des adultes ce qui semble confirmer que l’âge est un facteur de risque de complication. Cependant, cette différence n’est pas statistiquement significative. Pour la numération leucocytaire, aucune corrélation statistique n’a été observée avec le risque de complications (P=0,28). En ce qui concerne les escarres, notre étude n’a pas confirmé que l’absence d’escarre était associée à un risque de complications plus élevé. Au contraire, les patients présentant une escarre sont proportionnellement légèrement plus nombreux que les patients sans escarre à être atteints de complications (51% contre 39%) mais aucune corrélation statistiquement significative n’a été démontrée (P=0,218). Certains auteurs ont démontré que la présence d’escarre était négativement corrélée au risque de décès (Lee et al. 2009) alors que d’autres ont montré le contraire (Sonthanayon et al. 2009) (20). Cette étude n’a permis de conforter aucune de ces affirmations car aucun des patients inclus dans notre étude n’est, semble t-il, décédé. Une seule de nos patientes était enceinte. Celle-ci avait développé une atteinte du système nerveux central : syndrome méningé avec altération de conscience. Elle avait été traitée par ceftriaxone en première intention puis par doxycycline en deuxième intention bien que ce traitement soit contre-indiqué pendant la grossesse. Son diagnostic de sortie est inconnu de même que les éventuelles conséquences fœtales. 4.8. Prise en Charge Les 2 groupes de patients, ont été pris en charge de manières très différentes. Les enfants ont été traités par différents types d'antibiotique, le plus souvent par céphalosporine de troisième génération (30 sur 34) seule ou en association (dont 1 en association avec la fluoroquinolone et 1 en association avec une béta-lactamine). Il est bon de noter que 11 d'entre eux ont reçu un traitement de deuxième intention (10 par ofloxacine et 1 ciprofloxacine). Aucun enfant n'a été traité par chloramphénicol qui est pourtant recommandé contre le typhus des broussailles chez les enfants. (2, 21) Malgré cela, 94% des enfants sont sortis guéris, ce qui semble indiquer une efficacité des traitements administrés. Cependant l'absence de suivi des patients nous empêche de tirer des conclusions sur d'éventuelles rechutes. Le typhus des broussailles Page 30 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA On note que 2 patients traités en première intention par céphalosporine puis en deuxième intention par fluoroquinolone sont sortis guéris. Cela est surprenant car plusieurs études ont démontré in vitro et in silico l'inefficacité des fluoroquinolones contre le typhus des broussailles (8, 27). Pour les adultes, les antibiotiques utilisés étaient: la doxycycline, l’amoxyciline (associée ou non à l’acide clavulinique), la ciprofloxacine, le ceftriaxone et la clarythromicine. Sur les 39 adultes pour lesquels les données sur le traitement reçu étaient disponibles, 31 ont reçu de la doxycycline en traitement de première intention (le plus souvent associée à d'autres antibiotiques) et 5 en ont reçu en traitement de 2ème intention. Seulement 3 patients n'ont jamais reçu de doxycycline, et le diagnostic de sortie de ces 3 patients n'est pas connu. Au vu des données parcellaires concernant les durées des traitement reçus, du grand nombre de type de prise en charge et d’association d’antibiotique (cf. Tableau 8 et 9) et du grand nombre de patients pour lesquels le diagnostic de sortie était inconnu, il n’a pas été possible d’évaluer l’efficacité des différents types d’antibiotiques utilisés et de les comparer entre eux. L’absence de décès et de rechute est remarquable mais rien n’indique qu’ils n’aient pas consulté dans un autre hôpital en cas de rechute et certains patients ont tendance à aller se faire soigner dans les pays limitrophes, Vietnam et Thaïlande, en cas de maladie sévère. Il est toutefois intéressant de noter que tous les patients ayant reçu de la doxycycline en traitement de première intention, n'ont pas reçu de traitement de deuxième intention ce qui semble confirmer l'efficacité de cette molécule dans le traitement du typhus des broussailles. Aucune corrélation entre la durée de la fièvre avant la prise en charge et la durée de traitement avant défervescence n’a pu être mise en évidence. Par régression linéaire en utilisant la méthode des moindres carrés, on trouve une droite quasi horizontale : y = 0,017 x + 7,032 avec y = durée en jours entre le début du traitement et la défervescence et x = durée en jours entre le début de la fièvre et le début du traitement. En outre, par la méthode du Chi carré, on trouve : Chi2 = 1,23 (1 degré de liberté). 5. Conclusions Le typhus des broussailles demeure une maladie peu connue et relativement peu étudié en Asie et au Cambodge en particulier. Cette étude nous a permis de déterminer les caractéristiques cliniques et biologiques du typhus des broussailles au Cambodge à partir de deux groupes de patients : enfants et adultes. Tous les diagnostics ont été confirmés par PCR sur PBMC et/ou caillot sanguin et/ou biopsie d’escarre. Les Le typhus des broussailles Page 31 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA PCR effectuées sur caillot s’avèrent moins sensibles que celles effectuées sur PBMC ou biopsie d’escarre. En effet, O. tustsugamushi infecte les cellules nucléées du sang et par conséquent l’extraction de l’ADN bactérien est plus efficace quand elle s’applique directement sur des cellules nucléées isolées, plutôt que sur des cellules noyées dans un caillot sanguin. Les patients étaient originaires de presque toutes les provinces du pays et on constate un pic d’admission à la fin de la saison des pluies. Les signes cliniques rencontrés sont cohérent avec ceux communément décrits dans d’autres pays avec quelques néanmoins quelques différences. Ces signes cliniques sont globalement similaires entre les adultes et les enfants. La symptomatologie clinique étant relativement aspécifique au début de la maladie, à l’exception de la présence d’escarre au site de morsure, il convient de recommander un examen physique poussé avec une recherche attentive de ce signe (même s’il n’est pas présent systématiquement) pour tout épisode fébrile en zone d’endémie. Les complications étaient, par ordre de fréquence, les atteintes pulmonaires, celles du système nerveux central, les complications cardiaques et enfin rénales. Nous n’avons pas observé de différences très marquées entre les adultes et les enfants. Aucune corrélation n’a pu être mise en évidence entre la présence de certains signes cliniques et la probabilité de développer une complication. La prise en charge thérapeutique était faite à partir du traitement recommandé (doxycycline) chez les adultes mais pas chez les enfants (aucun traité par chloramphénicol). La réponse au traitement était pourtant bonne, même chez les enfants. Notons, tout de même, que le grand nombre de diagnostics de sortie inconnus et l’absence de suivi post hospitalisation nous empêche d’en tirer des conclusions solides. La durée entre l’apparition de la fièvre et la mise en route du traitement n’a pas eu d’influence visible sur la rapidité de disparition de la fièvre. L’influence du choix de l’antibiotique sur la rapidité d’apparition de la phase apyrétique n’a pas pu être évaluée. Tous les patients pour lesquels le diagnostic de sortie était renseigné sont sortis guéris, mais il faut préciser que celui-ci demeurait inconnu chez 6% des enfants et 46% des adultes. Les dossiers cliniques incomplets ou mal renseignés ont représenté un écueil important à l’analyse détaillée des résultats de cette étude rétrospective. Il serait par conséquent très utile qu’une étude similaire soient menée de manière prospective au Cambodge en utilisant un formulaire de recueil de données standardisé dès l’admission des patients et que les praticiens soient formés à son utilisation au préalable. Le typhus des broussailles Page 32 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Bibliographie 1. Badenhorst, Daleen, Caroline Tatard, Yupin Suputtamongkol, Terence J Robinson, and Gauthier Dobigny. “Host cell/Orientia Tsutsugamushi Interactions: Evolution and Expression of Syndecan-4 in Asian Rodents (Rodentia, Muridae).” Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases 12, no. 5 (July 2012): 1136–1146. doi:10.1016/j.meegid.2012.03.020. 2. Chaudhry, Dhruva, and Sandeep Goyal. “Scrub Typhus-resurgence of a Forgotten Killer.” Indian Journal of Anaesthesia 57, no. 2 (2013): 135–136. 3. Chheng, Kheng, Michael J. Carter, Kate Emary, Ngoun Chanpheaktra, Catrin E. Moore, Nicole Stoesser, Hor Putchhat, et al. “A Prospective Study of the Causes of Febrile Illness Requiring Hospitalization in Children in Cambodia.” PLoS ONE 8, no. 4 (avril 2013): e60634. doi:10.1371/journal.pone.0060634. 4. Coleman, Russell E, Taweesak Monkanna, Kenneth J Linthicum, Daniel A Strickman, Stephen P Frances, Panita Tanskul, Thomas M Kollars Jr, et al. “Occurrence of Orientia Tsutsugamushi in Small Mammals from Thailand.” The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 69, no. 5 (November 2003): 519–524. 5. Duong, Veasna, Kim Blassdell, Thinh Thi Xuan May, Lay Sreyrath, Laurent Gavotte, Serge Morand, Roger Frutos, and Philippe Buchy. “Diversity of Orientia Tsutsugamushi Clinical Isolates in Cambodia Reveals Active Selection and Recombination Process.” Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases 15 (April 2013): 25–34. doi:10.1016/j.meegid.2010.08.015. 1 6. Duong, Veasna, Trinh Thi Xuan Mai, Kim Blasdell, Le Viet Lo, Claire Morvan, Sreyrath Lay, Wichittra Anukool, et al. “Molecular Epidemiology of Orientia Tsutsugamushi in Cambodia and Central Vietnam Reveals a Broad Region-wide Genetic Diversity.” Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases 15 (April 2013): 35–42. doi:10.1016/j.meegid.2011.01.004. 7. Fang, Yirong, Zhaohui Huang, Chunyu Tu, Lijie Zhang, Dongqing Ye, and Bao-Ping Zhu. “Metaanalysis of Drug Treatment for Scrub Typhus in Asia.” Internal Medicine (Tokyo, Japan) 51, no. 17 (2012): 2313–2320. 8. Jang, Hee-Chang, Su-Mi Choi, Mi-Ok Jang, Joon-Hwan Ahn, Uh-Jin Kim, Seung-Ji Kang, JongHee Shin, Hyon E Choy, Sook-In Jung, and Kyung-Hwa Park. “Inappropriateness of Quinolone in Scrub Typhus Treatment Due to gyrA Mutation in Orientia Tsutsugamushi Boryong Strain.” Le typhus des broussailles Page 33 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Journal of Korean Dr. Patricia RASOAMIHANTA Medical Science 28, no. 5 (May 2013): 667–671. doi:10.3346/jkms.2013.28.5.667. 9. Jeong, Mi Ae, Seung-Ki Youn, Young-Kwon Kim, Hyungmin Lee, Sun-Ja Kim, and Aeree Sohn. “Trends in the Incidence of Scrub Typhus: The Fastest Growing Vector-Borne Disease in Korea.” Osong Public Health and Research Perspectives 4, no. 3 (June 2013): 166–169. doi:10.1016/j.phrp.2013.04.007. 10. Karanth, S. S., A. Gupta, and M. Prabhu. “Pure Cerebellitis Due to Scrub Typhus: a Unique Case Report.” Tropical Doctor 43, no. 1 (April 2, 2013): 41–42. doi:10.1177/0049475513480775. 11. Kelly, Daryl J., Paul A. Fuerst, Wei‐Mei Ching, and Allen L. Richards. “Scrub Typhus: The Geographic Distribution of Phenotypic and Genotypic Variants of Orientia Tsutsugamushi.” Clinical Infectious Diseases 48, no. s3 (March 15, 2009): S203–S230. Doi:10.1086/596576. 12. Kim, Byul Nim, Luis F Gordillo, and Yongkuk Kim. “A Model for the Transmission Dynamics of Orientia Tsutsugamushi Among Its Natural Reservoirs.” Journal of Theoretical Biology 266, no. 1 (September 7, 2010): 154–161. doi:10.1016/j.jtbi.2010.06.015. 13. Kim, Dong-Min, Kyung Jun Won, Chi Young Park, Ki Dong Yu, Hyong Sun Kim, Tae Young Yang, Ji Hyun Lee, et al. “Distribution of Eschars on the Body of Scrub Typhus Patients: a Prospective Study.” The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 76, no. 5 (May 2007): 806–809. 14. Kim, Dong-Min, Seok W. Kim, Seong-Hyung Choi, and Na R. Yun. “Clinical and Laboratory Findings Associated with Severe Scrub Typhus.” BMC Infectious Diseases 10, no. 1 (April 30, 2010): 108. doi:10.1186/1471-2334-10-108. 15. Kim, Dong-Min, Yoon Seong Kim, Hea-Young Cho, and Yong-Bok Lee. “Scrub Typhus Meningoencephalitis Occurring During Doxycycline Therapy for Orientia Tsutsugamushi.” Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 69, no. 3 (March 2011): 271–274. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2010.10.005. 16. Liu, Yun-Xi, Na Jia, Ji-Jiang Suo, Yu-Bin Xing, Gang Liu, Hong-Ju Xiao, Ning Jia, et al. “Characteristics of Pediatric Scrub Typhus in a New Endemic Region of Northern China.” The Pediatric Infectious Disease Journal 28, no. 12 (December 2009): 1111–1114. doi:10.1097/INF.0b013e3181af8287. 17. Müller, Tara. Pasteur Institute of Cambodia, Phnom Penh, Cambodia. “Non-malaria Febrile Illness a Cross-sectional, Observational Study in Rural Areas of Cambodia - 34.” Http://d- nb.info/1032862122/34. Le typhus des broussailles Page 34 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 18. Park, Sang-Won, Chang-Seop Lee, Chi Kug Lee, Yee Gyung Kwak, Chisook Moon, Baek-Nam Kim, Eu Suk Kim, Jae Myung Kang, and Myoung-don Oh. “Severity Predictors in EscharPositive Scrub Typhus and Role of Serum Osteopontin.” The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 85, no. 5 (November 1, 2011): 924–930. doi:10.4269/ajtmh.2011.11-0134. 37 19. Park, Sang-Won, Chi Kug Lee, Yee Gyung Kwak, Chisook Moon, Baek-Nam Kim, Eu Suk Kim, Jae Myung Kang, and Chang-Seop Lee. “Antigenic Drift of Orientia Tsutsugamushi in South Korea as Identified by the Sequence Analysis of a 56-kDa Protein-Encoding Gene.” The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 83, no. 4 (October 5, 2010): 930–935. doi:10.4269/ajtmh.2010.09-0791. 20. Rajapakse, Senaka, Chaturaka Rodrigo, and Deepika Fernando. “Scrub Typhus: Pathophysiology, Clinical Manifestations and Prognosis.” Asian Pacific Journal of Tropical Medicine 5, no. 4 (avril 2012): 261–264. doi:10.1016/S1995-7645(12)60036-4. 21. Raoult, D, and M Drancourt. “Antimicrobial Therapy of Rickettsial Diseases.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 35, no. 12 (December 1991): 2457–2462. 22. Seong, S Y, M S Choi, and I S Kim. “Orientia Tsutsugamushi Infection: Overview and Immune Responses.” Microbes and Infection / Institut Pasteur 3, no. 1 (January 2001): 11–21. 23. Silpapojakul, Kamkarn, Boonyarat Varachit, and Khachornsakdi Silpapojakul. “Paediatric Scrub Typhus in Thailand: a Study of 73 Confirmed Cases.” Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 98, no. 6 (June 2004): 354–359. doi:10.1016/j.trstmh.2003.10.011. 24. Su, Tung-Hung, Chun-Jen Liu, Ding-Shinn Chen, and Jia-Horng Kao. “Milder Clinical Manifestation of Scrub Typhus in Kinmen, Taiwan.” Journal of the Formosan Medical Association 112, no. 4 (avril 2013): 201–207. doi:10.1016/j.jfma.2012.02.002. 25. Tamura, A, N Ohashi, H Urakami, and S Miyamura. “Classification of Rickettsia Tsutsugamushi in a New Genus, Orientia Gen. Nov., as Orientia Tsutsugamushi Comb. Nov.” International Journal of Systematic Bacteriology 45, no. 3 (July 1995): 589–591. 26. Tantibhedhyangkul, Wiwit, Amira Ben Amara, Julien Textoris, Laurent Gorvel, Eric Ghigo, Christian Capo, and Jean-Louis Mege. “Orientia Tsutsugamushi, the Causative Agent of Scrub Typhus, Induces an Inflammatory Program in Human Macrophages.” Microbial Pathogenesis 55 (February 2013): 55–63. doi:10.1016/j.micpath.2012.10.001. 27. Tantibhedhyangkul, Wiwit, Emmanouil Angelakis, Narongchai Tongyoo, Paul N Newton, Catrin E Moore, Rattanaphone Phetsouvanh, Didier Raoult, and Jean-Marc Rolain. “Intrinsic Fluoroquinolone Resistance in Orientia Tsutsugamushi.” International Journal of Antimicrobial Agents 35, no. 4 (April 2010): 338–341. doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.11.019. Le typhus des broussailles Page 35 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA 28. Valbuena, Gustavo, and David H. Walker. “Approaches to Vaccines Against Orientia Tsutsugamushi.” Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2 (January 4, 2013). doi:10.3389/fcimb.2012.00170. 29. Varghese, George M, Anoop Mathew, Sudhir Kumar, Oriapadickal Cherian Abraham, Paul Trowbridge, and Elizabeth Mathai. “Differential Diagnosis of Scrub Typhus Meningitis from Bacterial Meningitis Using Clinical and Laboratory Features.” Neurology India 61, no. 1 (February 2013): 17–20. doi:10.4103/0028-3886.107919. 30. Varghese, George M., Jeshina Janardhanan, Paul Trowbridge, John V. Peter, John A.J. Prakash, Sowmya Sathyendra, Kurien Thomas, et al. “Scrub Typhus in South India: Clinical and Laboratory Manifestations, Genetic Variability, and Outcome.” International Journal of Infectious Diseases. Accessed August 9, 2013. doi:10.1016/j.ijid.2013.05.017. 31. Virat Sirisantthana, Thanyawee Puthanakit et Tira Sirisanthana. « Epidemiologic, clinical and laboratory features of scrub typhus in thirty Thai children. » Pediatr Infect Dis J, 2003;22:341–5 32. Wang, Chin-Chou, Shih-Feng Liu, Jien-Wei Liu, Yu-Hsiu Chung, Mao-Chang Su, and Meng-Chih Lin. “Acute Respiratory Distress Syndrome in Scrub Typhus.” The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 76, no. 6 (June 2007): 1148–1152. 33. Yasunaga, Hideo, Hiromasa Horiguchi, Kazuaki Kuwabara, Hideki Hashimoto, and Shinya Matsuda. “Delay in Tetracycline Treatment Increases the Risk of Complications in Tsutsugamushi Disease: Data from the Japanese Diagnosis Procedure Combination Database.” Internal Medicine (Tokyo, Japan) 50, no. 1 (2011): 37–42. Le typhus des broussailles Page 36 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Dr. Patricia RASOAMIHANTA Annexe FICHE D’INFORMATION ET DE RECUEIL DES SIGNES CLINIQUES DES CAS SUSPECTS DE SCRUB TYPHUS Nom du médecin : ……………….….……………… Hôpital & Service : …………………………………… Date d’admission : |__|__| |__|__| |__|__| Date de sortie : |__|__| |__|__| |__|__| INFORMATION DU PATIENT Nom du patient : …………………………………………..………. No téléphone : …………………………. Age : |__|__| ans Sexe : Masculin Féminin Adresse complète : village:............................................................................. commune:........................................................................... district: …...................................................................... province: …....................................................................... Profession (si nourrisson profession des parents).............................................................................................................................. Histoire du lieu de séjour des 2 dernières semaines avant le début de la fièvre…………………………………… …….…………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………… SIGNES CLINIQUES : Date de l’examen clinique : . Date du début de la fièvre 1. Température axillaire diastolique |__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__|, |__| °C TA (mmHg): systolique |__|__|__| Température _______________ _| __|__ | (auriculaire, buccale, rectale) Pouls: 2. Symptômes Céphalées Diarrhées conjonctivale Myalgies Nausées/Vomissements Ictère Douleurs abdominales rétro-orbitaires Rash maculo-papuleux 3. |__|__|__| /mn Injection Toux Douleurs Signes cliniques Erythème Localisation : visage cou autres :...…………………………….. Escarre Localisation :……….......................................................................................... Lymphadénopathie Dyspnée Hépatomégalie Splénomégalie 4. Autres signes ……………………………………………………………………………………………..….….…… SIGNES DE COMPLICATION : Oui - Poumon : Pneumonie Pleurésie Non S. détresse respiratoire opacité réticulo-nodulaire (Rx) Dilatation ganglions hilaires/médiastinaux (Rx) Autres symptômes…………………………………………………………………………………….... Cœur : Cardiomégalie Trouble du rythme Autres symptômes……………………………………………………………….…………… ….…...... Système nerveux central Délire Convulsion Syndrome méningé Agitation Raideur de la nuque Sd méningo-encéphalitique Tremblements Altération de la conscience Coma, Paralysie faciale Score de Glasgow |_ |_ | Signe de localisation………………….… Autres symptômes…….……………….…........................................................................................… - Signes généraux : Insuffisance rénale aiguë urines troubles urine foncée dysurie œdèmes Le typhus des broussailles Page 37 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Scanner cérébral : Date: Dr. Patricia RASOAMIHANTA normal |__|__| |__|__| |__|__| anormal : …............................ ….............................................................................................................................................................. IRM cérébral : normal Date: |__|__| |__|__| |__|__| anormal : …............................ ….............................................................................................................................................................. EXAMEN BIOLOGIQUE Leucocytes Date: |__|__| |__|__| |__|__| Plaquettes : ____________ /µL : ______________ /L Polynucléaires neutrophiles : ____________ /L Hématies Polynucléaires basophiles : ____________ / L Hémoglobine : ____________ g/dL Polynucléaires éosinophiles : ____________ / L Albuminémie : ______________ g/L Lymphocytes CRP : ____________ : ____________ Sodium : ____________ /L mg /l Transaminase – ASAT : ____________ UI/L -ALAT PAL : ____________ UI/L : ____________ UI/L PRELEVEMENTS 1. Premier prélèvement - Date 2. Urée Créatinine mmol/L : _____________ / L : ____________ : ____________ Protéinurie : mmol/L mmol/L Pos Neg Frottis sanguin : Pos Neg Hémoculture : Pos Neg : Pos Neg Uroculture |__|__| |__|__| |__|__| Sérum sang sur EDTA Biopsie d’escarre EN CAS D’ÉCHEC DU TRAITEMENT : Deuxième prélèvement - Date |__|__| |__|__| |__|__| Sérum sang sur EDTA TRAITEMENT Antibiotique de 1ère intention Oui Non Nom d’AB ………............................................................ Durée |__|__| jours Date de début du traitement : |__|__| |__|__| |__|__| réponse favorable : oui non Date de défervescence : |__|__| |__|__| |__|__| Antibiotique de 2ème intention Oui Non Nom d’AB ………............................................................ Durée |__|__| jours Date de début du traitement : |__|__| |__|__| |__|__| réponse favorable : oui non Date de défervescence : |__|__| |__|__| |__|__| Rechute : Oui Non Nom d’AB ……………………...………………….. Durée |__|__| jours Date de début du traitement : |__|__| |__|__| |__|__| -- réponse favorable : oui non Date de défervescence : |__|__| |__|__| |__|__| ( EN CAS DE RECHUTE VEUILLEZ REMPLIR LA 3ème PAGE) Le typhus des broussailles Page 38 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 Diagnostic de sortie : Dr. Patricia RASOAMIHANTA Guérison Décès Inconnu ............................................................................................................................................................................. .......... LABORATOIRE 1-Premier prélèvement PCR (Polymerase Chain Reaction) : 1-Biopsie d’escarre : positif EDTA positif négatif négatif non fait non fait A REMPLIR EN CAS D'ECHEC DE TRAITEMENTS Date de l’examen clinique : 2-Sang |__|__| |__|__| |__|__| 1- Température axillaire |__|__|, |__| °C TA (mmHg): systolique |__|__|__| |__|__|__| Température _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _: | __|__ | (auriculaire, buccale, rectale) |__|__|__| /mn 2-Signes cliniques Lymphadénopathie Dyspnée diastolique Pouls: Hépatomégalie Splénomégalie Autres signes ……………………………………………………………………………………………..….….…… SIGNES DE COMPLICATION : Oui -- Poumon : Pneumonie Pleurésie Non S. détresse respiratoire opacité réticulo-nodulaire (Rx) Dilatation ganglions hilaires/médiastinaux (Rx) Autres symptômes…………………………………………………………………………………….... Cœur : Cardiomégalie Trouble du rythme Autres symptômes……………………………………………………………….…………… ….…...... Système nerveux central Délire Convulsion Syndrome méningé Agitation Raideur de la nuque Sd méningo-encéphalitique Tremblements Altération de la conscience Coma, Paralysie faciale Score de Glasgow|__|__| Signe de localisation………………….… Autres symptômes…….……………….…........................................................................................… Insuffisance rénale aiguë Signes généraux : urines troubles couleur foncée dysurie œdèmes 2ème examen en cas d'échec aux traitements ou de rechute ou de contrôle - Leucocytes : ____________ x 10 cells /L - P. neutrophiles - P. basophiles : ____________ /L : ____________ / L - Plaquettes Date: : |__|__| |__|__| |__|__| ___________x10 cells / L - Hématies : __________ / L - Hémoglobine : __________ g/dL - P. éosinophiles - Lymphocytes : ____________ / L : ____________/ L - Albuminémie : __________ _ g/L - Urée : ____________ mmol/L Le typhus des broussailles Page 39 Capacité de Médecine Tropicale 2012-2013 - CRP - Sodium (Na+) : ____________ mg /l : ____________ mmol/L Dr. Patricia RASOAMIHANTA - Créatinine : _____________ µmol/L -Protéinurie : Pos Neg -Potassium (K+) : ____________ mmol/L - Transaminase: – ALAT : ____________ g/L - ASAT - PAL : ____________ gl/L : ____________ /L - Frottis sanguin : Pos Neg - Hémoculture : Pos Neg - Uroculture : Pos Neg 2-EN CAS D’ÉCHEC DU TRAITEMENT / CONTROL : Deuxième prélèvement: PCR : 1-Biopsie d’escarre : positif négatif non fait non fait Diagnostic de sortie : Le typhus des broussailles Guérison Décès 2-Sang EDTA positif négatif Inconnu Page 40
