Orientation diagnostique pour la pancytopénie : Guide d'hématologie

Aventis
Internat
67
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
Orientation diagnostique devant une
Dr O. TOURNILHAC
PANCYTOPÉNIE
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
D I R I G É
PA R
:
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B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
PANCYTOPÉNIE
• Anémie : Hb < 13 g/dl ( ) ou < 12 g/dl ( )
• Leuconeutropénie : leucocytes < 4 G/l et PNN < 1,8 G/l
• Thrombopénie : plaquettes < 150 G/l
APPRÉCIER LA GRAVITÉ IMMÉDIATE
• Tolérance de l’anémie : tachycardie,
lipothymies, douleurs angineuses
• Risque hémorragique : corrélé au taux de
plaquettes et à l’importance des signes
cutanéomuqueux (purpura profus, bulles
hémorragiques buccales, hémorragies au FO)
• Risque infectieux : corrélé à profondeur et
durée de la neutropénie (important si
< 0,5 G/l, majeur si < 0,1 G/l) : température,
foyer infectieux, hémodynamique
MYÉLOGRAMME pas systématique si :
• Hépatopathie probable (faire fibroscopie
gastrique, écho-doppler hépatique)
• traitement cytotoxique (pancytopénie prévisible)
• anémie nettement régénérative (hémolytique
auto-immune)
RECHERCHER LA CAUSE
ÉLÉMENTS D’ORIENTATION CLINICO-BIOLOGIQUES
• Rapidité d’installation (hémogrammes antérieurs)
• Médicaments, alcoolisme, hépatopathie connue
• Cytotoxique (radiothérapie, chimiothérapie récente, autre)
pour hémopathie, cancer
• Adénopathie, hépatomégalie, splénomégalie +++
• Signes d’hépatopathie (ascite, œdèmes, insuffisance
hépatique, hypertension portale)
• Examen attentif de l’hémogramme : VGM, cellules anormales,
déformation GR, anomalies des polynucléaires
(hyposegmentés, dégranulés), taux de réticulocytes
• Bilan d’hémolyse si anémie régénérative, bilan hépatique,
bilan d’hémostase (CIVD ?)
• Électrophorèse des protides (pic ?, hypo ou hyper gamma)
MYÉLOGRAMME
PANCYTOPÉNIE CENTRALE
ENVAHISSEMENT
APLASIE
DYSMYÉLOPOÏÈSE
La nature de l’envahissement
Seule la BOM peut poser ce
L’analyse du myélogramme
est déterminée par l’analyse
diagnostic : moëlle désertique
est habituellement suffisante
du myélogramme. La BOM est
pour le diagnostic :
• Idiopathique
parfois nécessaire*.
• Secondaire :
• Mégaloblastose carentielle :
carence en Vit. B12, en folate,
- médicaments
• Leucémie aiguë (LAL, LAM)
certains médicaments (cf 313)
(chloramphénicol...)
• Lymphome non hodgkinien*
• Myélodysplasies (intérêt du
- toxique (benzène, ecstasy)
• Maladie de HODGKIN*
caryotype médullaire) : anémie
• Hémopathie lymphoïde “chronique”* : - constitutionnelle (FANCONI...),
réfractaire (AR); AR avec excès de
leucémie à tricholeucocytes, SLVL,
- hépatite virale,
blastes ; AR sidéroblastique
Maladie de WALDENSTRÖM, LLC
- grossesse
idiopathique acquise ; syndrome
• Métastase médullaire de tumeur solide*
myélo-monocytaire chronique
• Myélome
BIOPSIE OSTÉO-MÉDULLAIRE
(BOM)
• Frottis de richesse normale ou augmenté
indiquée :
→ interprétation possible
• Frottis hémodilué (artéfact) → refaire le
• En cas d’échecs du myélogramme
myélogramme
• D’emblée en cas de suspicion de
• Frottis de richesse diminué voire désertique
lymphome, de maladie de HODGKIN,
→ BOM
d’hémopathies lymphoïde
• Aspiration impossible (suspect de
chronique, de métastase
myélofibrose) → BOM
→ c’est le seul examen permettant
→ dans certains cas on ajoute : caryotype,
d’apprécier avec certitude la
immunophénotypage médullaire
richesse du tissu médullaire
(à prévoir avant de faire le geste !)
PANCYTOPÉNIE
PÉRIPHÉRIQUE
MYÉLOFIBROSE
CAUSES COMPLEXES
Seule la BOM peut poser • Syndrome d’activation
macrophagique : au sein
ce diagnostic : fibrose
réticulinique voire
d’une moëlle riche
mutilante (collagène)
macrophages ↑ et
hémophagocytose.
• Isolée
- lymphomes T
• Associée à :
- histiocytoses
- envahissement
- infections virales
(surtout tricholeucocyte,
• Infections :
LAM 7...)
- tuberculose
- myélodysplasie
- leishmaniose
- stade final de syndrome
- toxoplasmose disséminée
myéloprolifératif
Au myélogramme, moëlle riche
et normale
• Hypersplénisme +++ : toute
splénomégalie peut →
hypersplénisme ; hépatopathie
cirrhotique +++
• Maladie auto-immune :
hémolyse et thrombopénie
autoimmune, neutropénie
(isolée ou associée à une
affection systémique : lupus ++)
• Microangiopathie
thrombotique
JUIN 1999
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Internat
68
AV E N T I S
ANÉMIE (A)
Hb < 13 g/dl ( ) ou < 12 g/dl ( )
- Tolérance ?
- Rapidité d’installation ?
(NFS antérieures)
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Dr O. TOURNILHAC
ANÉMIE
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
D I R I G É
PA R
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B E R R E B I ,
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↓↓
VGM
A. microcytaire
VGM < 80
→ Ferritine
Ferritine
N
Anémie ferriprive
• FS ↓↓, CS N,
+ syndrome
inflammatoire
Anémie inflammatoire
• FS N ou ↑
EpHb ⊕
Thalassémies
Syndrome inflammatoire
Insuffisance rénale
• FS N ou ↑
Myélogramme avec Perls
Chimiothérapie récente
Hyperthyroïdie,
Panhypopituitarisme
Penser aussi à :
• Hyperthyroïdie
• Saturnisme
Anémies sidéroblastiques
acquises :
• ARSIA (myélodysplasie),
• Isoniazide, chloramphénicol,
• Déficit en vitamine B1,
en cuivre
FROTTIS MÉDULLAIRE
PAUVRE
→ BOM indispensable pour le
diagnostic d’aplasie médullaire,
mais retrouvant parfois :
envahissement, dysmyélopoïèse...
ASPIRATION MÉDULLAIRE
DIFFICILE VOIRE
IMPOSSIBLE
→ BOM indispensable pour
le diagnostic de myélofibrose
isolée ou associée à
un envahissement
• Compléter le bilan martial : fer sérique (FS), transferrine
(TF), coefficient de saturation transferrine (CS)
• Bilan inflammatoire : CRP, fibrine
• Si suspicion : électrophorèse Hb (EpHb)
ou
Réticulocytes ↑
A. normocytaire
VGM 80-100
→ Réticulocytes
Anémie normo ou
macrocytaire
régénérative
ou
Penser à hémodilution
• Physiologique
• Iatrogène
• Pathologique
E S T
Orientation diagnostique devant une
A. macrocytaire
VGM > 100
→ Réticulocytes
Réticulocytes ↓↓
Anémie normocytaire
arégénérative
Réticulocytes ↓↓
Anémie macrocytaire
arégénérative
- Hémolyse (→ haptoglobine,
LDH, bilirubine, COOMBS direct)
- Saignement aigu récent
- Régénération anémie centrale
Alcoolisme
Médicaments responsables
d’A. mégaloblastiques cf 313
MYÉLOGRAMME
Apprécier en premier lieu la richesse du frottis
FROTTIS MÉDULLAIRE DE RICHESSE NORMALE OU AUGMENTÉE
• Dysmyélopoïèse
- Mégaloblastose (habituellement A mac, mais exceptions possibles) :
carence en vit. B12, carence en folates
- Myélodysplasies +++ : anémie réfractaire (AR), AR avec excès de blastes
(AREB), AR sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA), syndrome 5q-,
leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
• Envahissement médullaire : leucémies aiguës, myélome, métastase,
lymphome → biopsie ostéo-médullaire (BOM) parfois nécessaire
• Absence d’érythroblaste : érythroblastopénie : infection virale (parvovirus
B19 sur hémolyse chronique ou sujet immunodéprimé), auto-immune
FROTTIS MÉDULLAIRE
HÉMODILUÉ
Artéfact : refaire
myélogramme
JUIN 1999
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Orientation diagnostique devant une
Dr O. TOURNILHAC
THROMBOPÉNIE
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
D I R I G É
ÉVALUER LE RISQUE DE COMPLICATIONS
HÉMORRAGIQUES GRAVES
(H. cérébroméningée, autres H viscérales)
• Selon le chiffre des plaquettes (sans parallélisme absolu) et la clinique :
- risque possible si < 50 G/l et/ou purpura cutané
- risque majeur si < 20 G/l et/ou caractère extensif du purpura,
bulles hémorragiques buccales, hémorragies rétiniennes (FO)
• Examens cliniques répétés
• Terrain : HTA, âge > 60 ans, lésion viscérale pouvant saigner
PA R
:
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B E R R E B I ,
THROMBOPÉNIE
Plaquettes < 150 G/l
MYÉLOGRAMME
MÉGACARYOCYTES ?
PAT R I C K
G E P N E R ,
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ÉLÉMENTS D’ORIENTATION
• Interrogatoire : prises médicamenteuses, hémogrammes
antérieurs, voyages, histoire familiale
• Examen clinique : syndrome tumoral
• Contrôle du frottis sanguin (sur lame) recherchant : absence
d’amas plaquettaires, syndrome mononucléosique, cellules
anormales, schizocytes
• Hémostase : TP, TCA, fibrine ± D-Dimères et PDF : CIVD ?
• Éliminer fausse thrombopénie (EDTA)
Diminution ou absence
Présence ou augmentation
THROMBOPÉNIES CENTRALES
THROMBOPÉNIES PÉRIPHÉRIQUES
Analyse du myélogramme,
± biopsie ostéomédullaire (BOM),
± caryotype, immunophénotypage
• Envahissement par des cellules anormales :
- Leucémie aiguë : LAL, LAM (cytochimie,
immunophénotypage, caryotype)
- Lymphome (BOM)
- Métastase (BOM)
- Myélome
- Hémopathie lymphoïde chronique : L. à tricholeucocytes,
M. de WALDENSTRÖM, LLC (immunophénotypage ± BOM)
• Trouble de maturation : dysmyélopoïèse
- Mégaloblastose : carence vitaminique (B12, folates)
et certains médicaments
- Myélodysplasies
• Hypoplasie mégacaryocytaire ou globale :
- Aplasie médullaire débutante (BOM +++)
- Certains toxiques (estrogènes, chlorothiazide, alcool,
tolbutamide) peuvent donner T. centrale isolée
- T. constitutionnelles (MAY HEGGLIN, WISCOTT ALDRICH)
N A U
• Rechercher en premier :
- CIVD, insuffisance hépatique (bilan d’hémostase +++)
- Microangiopathie thrombotique (shizocytes, AH mécanique, fièvre, insuffisance rénale, signes neurologiques)
- Hypersplénisme
- Héparine (TIH) = • type 1 : précoce (< 5ème jour) modérées et bénignes,
• type 2 : tardives (> 5ème jour) graves (thromboses et hémorragies)
- Autres médicaments :
quinine, quinidine, sulfamides,
- Purpura post transfusionnel (allo-immun), 5 -15 j après transfusion
thiazidiques, digitaliques,
(≠ des thrombopénies par dilution lors des transfusions massives de GR)
pénicillines, dipyridamole,
- Paludisme (si voyage)
sels d’or, acide valproïque,
• Si négatif ⇒ évoquer : purpura thrombopénique autoimmun :
alphaméthyldopa (...)
- Parfois associé :
. infection (virale ++) : sérologies HIV, CMV, MNI test (+/- sérologie EBV), voire sérologies rubéole,
hépatites, toxoplasmose
. maladie auto-immune (lupus, AHAI (EVANS), HASHIMOTO...) → anticorps FAN antiphospholipides,
anti–thyroïdiens, COOMBS direct (réticulocytes, haptoglobine)
. syndrome lymphoprolifératif (LLC)
- Souvent isolé : PTAI idiopathique (diagnostic d’élimination)
→ recherche non systématique d’Ac antiplaquettes : preuve du mécanisme immunologique
• A part : T. périphérique et grossesse
- T. gestationelle (> 70 G/l, fin de grossesse et bilan négatif)
- PTAI : déclenché ou aggravé par la grossesse
- HELLP syndrome (MAT + cytolyse hépatique + prééclampsie)
• Rare : T périphériques isolées constitutionnelles
JUIN 1999
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70
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Orientation diagnostique devant une
Dr J.N. MUNCK
THROMBOCYTOSE
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
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B E R R E B I ,
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THROMBOCYTOSE
Augmentation permanente du chiffre de
plaquettes circulantes > 500 x 109 / l
SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIF ?
THROMBOCYTOSE SECONDAIRE
. le plus souvent modérée
. peu ou pas pathogène
Myélogramme, biopsie médullaire, caryotype, volume globulaire
LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
MALADIE DE VAQUEZ
SPLÉNOMÉGALIE MYÉLOÏDE
Splénomégalie, hyperleucocytose avec myélémie,
basophilie, ↓ phosphatases alcalines leucocytaires,
chromosome Philadelphie
Splénomégalie, plaquettose modeste, augmentation du volume
globulaire
Thrombocytose transitoire après
hémorragie, hémolyse, hypoplasie
médullaire, thrombopénie,
splénectomie
Processus infectieux aigu ou
chronique
Thrombocytose rare
Cancer ou lymphome
THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
Splénomégalie modérée, anomalies plaquettaires
morphologiques et fonctionnelles, mégacaryocytose majeure
COMPLICATIONS POSSIBLES :
. thromboses veineuses superficielles et profondes
. infarctus cérébraux, mésentériques
. accidents ischémiques
Injections répétées de vincristine
Accompagnant une hyposidérémie
TRAITEMENTS CYTORÉDUCTEURS : hydroxycarbamide,
busulfan, pipobroman
JUIN 1999
Aventis
Internat
71
AV E N T I S
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Orientation diagnostique devant une
Dr O. TOURNILHAC
HYPERÉOSINOPHILIE
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
D I R I G É
PA R
HYPERÉOSINOPHILIE
≥ 0,5 G/l sur hémogrammes
répétés (N < 0,25)
HEo ALLERGIQUE/TOXIQUE
• HEo habituellement < 1,5 G/l et terrain
atopique
• Affections respiratoires : asthme, rhinite,
syndrome de WIDAL, aspergillose BP
allergique
• Affections cutanéo-muqueuses : eczéma
et urticaire atopique, conjonctivite
• Médicaments (allergie +++) : HEo isolée
ou associée à manifestations cutanée,
respiratoire, hépatique, etc.
⇒ Carbamazépime, allopurinol, aspirine,
AINS, antibiotiques (-lactamines,
vancomycine, sulfamides,
rifampicine…), amphotéricine B,
phénothiazines, tricycliques, sels d’or
• Toxiques rares : L-Tryptophane
(myalgies)
:
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B E R R E B I ,
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BILAN ÉTIOLOGIQUE
INTERROGATOIRE
• Médicaments +++, allergie, atopie
• Voyages, habitudes alimentaires
EXAMEN CLINIQUE
• Fièvre, AEG, sueurs
• Prurit, HSM, adénopathies
• Signes respiratoires
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
• Niveau d’éosinophilie et profil évolutif (persistant, cyclique, courbe de LAVIER)
• Parasitologie des selles : à répéter
• Sérologies (fréquence des réactions croisées)
• IgE totales (↑ si parasite ou allergie)
PARASITOSES
(Helminthes +++)
AUTRES CAUSES
(HEo non isolée)
• Néoplasies :
- Maladie de Hodgkin, lymphomes T, Sézary,
PAS DE SÉJOUR HORS MÉTROPOLE
SÉJOUR HORS MÉTROPOLE
Mycosis fungoïde
• HEo massive en phase d’invasion, courbe
• HEo massive en phase d’invasion,
- Leucémies aiguës (LAM4 avec anomalie du 16, LAL)
de LAVIER :
courbe de LAVIER :
- Cancers solides (bronche, estomac, rein,
- Douve du foie → sérologie, œufs/selles (après 3 mois)
- Bilharzioses (intestinale, urogénitale,
surrénales, thyroïde, foie, pancréas)
artérioveineuse, génitale et rectale)
- Ascaridiose → œufs/selles (après 3 mois), sérologie
• Maladies systémiques : angéite de CHURG et
→ œufs (urines, selles) : biopsie rectale,
• HEo massive et persistante :
STRAUSS, fasciite à éosinophiles (M. de SHULMANN),
cystoscopie, sérologie
- Trichinose → sérologie, biopsie muscle (larves
périartérite
noueuse, lupus, PR, M. de BEHÇET,
- Filarioses :
enkystées)
polymyosite, dermatomyosite…
. F. lymphatiques → frottis/goutte épaisse
- Toxoxarose → sérologie
• Autres maladies, “appareil par appareil” :
(nocturne), sérologie
- Hypodermose-myase
- respiratoires : M. de CARRINGTON (pneumopathie
. Onchocercose → biopsie cutanée
- Rupture de kyste hydatique → sérologie
chronique à éosinophiles)
exsangue, sérologie
• HEo modérée : oxyuriose, tæniase, hydatidose
cutanées
: pemphigoïde bulleuse
. Loase → frottis/goutte épaisse (diurne),
(massive en cas de rupture de kyste), echinoccocose,
digestives
: gastro-entérite à éosinophiles, M. de
sérologie
trichocéphalose…
CROHN, rectocolite hémorragique
• HEo massive et persistante :
- certains déficit immunitaires constitutionnels
- Anguilluloses → larves/selles + culture
(WISKOTT ALDRICH)
(sérologie)
• HEo modérée : botriocéphalose, anisakiase,
PAS DE CAUSE RETROUVÉE → SYNDROME HYPERÉOSINOPHILIQUE ?
• Définition : HEo > 1,5 G/l, depuis
> 6 mois, d’origine inconnue avec
retentissement viscéral
• Impose bilan étiologique approfondi et recherche de manifestations (gravité potentielle) :
- cardiaques : insuffisance cardiaque (infiltration, nécrose puis fibrose endomyocardique),
complications thrombo-emboliques
- pulmonaires : insuffisance respiratoire (infiltrats puis fibrose pulmonaire)
- neurologiques : AVC, neuropathie périphérique, encéphalopathie
- digestives : diarrhée, douleurs abdominales
• Évolution :
- soit vers syndrome myéloprolifératif
voire leucémie aiguë
- soit évolution sur un mode “allergique”
JUIN 1999
Orientation diagnostique devant un
72a ALLONGEMENT du TEMPS de CÉPHALINE KAOLIN ou ACTIVÉ (TCK, TCA)
72b
Aventis
Internat
AV E N T I S
I N T E R N AT
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D I R I G É
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:
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B E R R E B I ,
PAT R I C K
ALLONGEMENT DU TCA
G E P N E R ,
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Dr O. TOURNILHAC
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE
• Découverte fortuite +++
• Syndrome hémorragique : récent ? familial ?
avec hémarthroses ? cutanéo-muqueux ?
• Thromboses
• Traitement en cours
NON CORRIGÉ par
PLASMA TÉMOIN
CORRIGÉ par
PLASMA TÉMOIN
ANTICOAGULANT CIRCULANT (ACC)
TP
• Anti-WILLEBRAND (TS ↑)
• Anti-VIII, IX, XI, XII (TS, TT, TP Nx)
• Anti-prothrombinase (ACC lupique),
anti-V, X, II (TP ↓)
• Anti-thrombine (TT ↑)
TP ABAISSÉ
• Taux de plaquettes
• Cofacteurs (II, V, VII+X)
• Fibrinogène (Fg)
• Temps de thrombine (TT)
• Temps de reptilase (TR)
TT NORMAL
↓ isolée d’un
cofacteur
• Amylose et
déficit en X
• Déficit en V
• Déficit en II
Fg et facteur V
normaux, ↓ II, ↓ VII+X
• Hypovitaminose K
(nouveau-né, ictère
rétentionnel)
• Traitement AVK
• Intoxication par
chlorphacinone (mort
aux rats)
TT AUGMENTÉ
TR AUGMENTÉ
Fg et cofacteurs
normaux
• Dysfibrinogénémie
(congénitale ou
acquise)
• Inhibiteur de phase
finale de coagulation
(ex : IgM monoclonale)
↓ isolée du Fg
• Traitement
fibrinolytique
• Fibrinogénolyse
primitive
• Déficit congénital
en I
↓ globale des
cofacteurs et du Fg
• CIVD
• Insuffisance
hépatique
• Syndrome
d’activation
macrophagique
TP NORMAL
TS AUGMENTÉ
TS NORMAL
• Maladie de
WILLEBRAND
VIII et IX normaux ↓ du VIII ou ↓ IX
• Hémophilie
• Déficit en XI
A ou B
(Maladie de
ROSENTHAL)
• Déficit en XII
TR NORMAL
• Héparine non
fractionnée
Contact
TCA
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIIIa
X
Thromboplastines tissulaires TP
VII
TB-VIIa
Xa
Va
II
IIa
Fibrinogène
TT
Fibrine
JUIN 1999
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Internat
72b
Orientation diagnostique devant un
Dr O. TOURNILHAC
ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
AV E N T I S
I N T E R N AT
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D I R I G É
72a
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
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G E P N E R ,
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TS normal < 8
TS entre 8 et 10 ⇒ à contrôler
TS > 10 mn (MÉTHODE IVY)
• Interrogatoire
• Examen clinique
• NFS
PLAQUETTES < 150 G/l *
= THROMBOPÉNIE (cf 69)
NORMAUX
THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES
• Étude des fonctions plaquettaires : rétraction
du caillot, agrégation induite par ADP, collagène,
ristocétine, adrénaline ..., glycoprotéines
plaquettaire en cytométrie de flux
• Enquête familiale
PLAQUETTES AUGMENTÉES
= THROMBOCYTOSE
PLAQUETTES NORMALES
THROMBOPATHIES ACQUISES
• Thrombocytoses réactionnelles
• Syndromes myéloprolifératifs
• Médicaments antiagrégants plaquettaires : aspirine, AINS,
PLAVIX®, TICLID®, CÉBUTID®, dypiramidole, -lactamines à
fortes doses, macromolécules (ELOHES®)
• Insuffisance rénale
• Myélodysplasies
• Dysglobulinémies (myélome, WALDENSTRÖM)
• Anémie importante (Hb < 8 g/dl)
• TP, TCA, fibrine
• Facteur WILLEBRAND
• Facteur VIII
MALADIE DE WILLEBRAND
Type 1
• Thrombasthénie de GLANZMANN (déficit en Gp IIb/IIIa)
• Dystrophie thrombocytaire de BERNARD et SOULIER
(déficit en Gp Ib)
• Pseudo-maladie de WILLEBRAND
• Pathologie des granules plaquettaires (Maladie du
pool vide δ, plaquettes grises)
• Déficit en cyclooxygénase
* Attention : une thrombopénie modérée (> 50 G/l) ne peut
expliquer à elle seule un syndrome hémorragique et un allongement
significatif du TS → rechercher une thrombopathie associée
TS
TCA
vWAg
vWRCo
Agrégation ristocétine
VIII
Électrophorèse
DDAVP
Type de déficit,
fréquence
et transmission
↑
N ou ↑
↓
↓
(-)
N ou ↓
efficace
quantitatif
partiel, 80 %
TAD
TAD : transmission autosomique dominante
Type 2A
Type 2B
↑
↑
N ou ↑
N ou ↑
↓
N ou ↓
↓↓↓
↓↓
(-)
↑
N ou ↓
N ou ↓
Résultats variables selon les sous-types
efficace (+/-)
contre-indiqué
qualitatif
qualitatif
10 %
5%
TAD
TAD
Type 3
↑
↑↑↑
(-)
(-)
(-)
↓↓↓
inefficace
quantitatif
1-3 %
TAD
TAR : transmission autosomique récessive
JUIN 1999
Aventis
Internat
73
AV E N T I S
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Orientation diagnostique devant une
Dr J.N. MUNCK
SPLENOMEGALIE
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
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SPLÉNOMÉGALIE
DIAGNOSTIC
. Toute perception clinique est pathologique
. Sinon, diagnostic par échographie et/ou TDM
NFS ANORMALE
ORIENTATION CLINIQUE
Contexte
familial
Hypertension portale
(HTP)
(ascite, OMI, CVC, VO)
• Anémie hémolytique
. Sphérocytose
. Thalassémie
. Drépanocytose
. Enzymopathie
• Surcharge lipidique
. Gaucher
. Niemann-Pick
• HTP connue ou attendue
. Cirrhose
. Hémochromatose, Wilson
. Sarcoïdose
. Bilharziose
• HTP isolée
. Maladie veino-occlusive
. Budd Chiari
. Thrombose, sténose ou
compression de la veine
porte et/ou splénique
Retentissement hématologique ?
(Hypersplénisme)
Fièvre
Adénopathies
HÉMOCULTURES
• Viroses (HIV, EBV)
. LLC ou leucémie
prolymphocytaire
. LNH, Hodgkin
. Tricholeucocytes
. Waldenström
positives
négatives
• Septicémie à
pyogènes
• Typhoïde
• Leptospirose
• Brucellose
• Endocardite
lente
(échocardio)
• Brucellose
(sérologie)
• Tuberculose
(PBH)
• Viroses (HIV,
EBV)
• Parasitoses :
paludisme,
leishmaniose
• Hémopathies
• Anémie hémolytique
• Autres anomalies : myélogramme et/ou
BOM et/ou caryotype
. Syndromes lymphoprolifératifs
. Syndromes myéloprolifératifs
. Splénomégalie myéloïde
. LMC
. Vaquez
. Thrombocytémie essentielle
. LAM, LAL
Si bilan étiologique négatif, évoquer :
• Tumeur splénique isolée (kyste hydatique, lymphome,
angiosarcome…)
• Splénomégalie “idiopathique” tropicale (endémie
palustre)
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr J.N. MUNCK
LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE
305
Diagnostic, évolution, pronostic, principes du traitement
AV E N T I S
ALTÉRATION DE L’ÉTAT GÉNÉRAL
TERRAIN > 60 ANS
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
SYNDROME TUMORAL
polyadénopathie symétrique ± (hépato)splénomégalie
B E R R E B I ,
PAT R I C K
COMPLICATIONS
infectieuse, autoimmune
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
DÉCOUVERTE FORTUITE
NFS systématique : hyperlymphocytose
ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC de LLC de phénotype B
HÉMOGRAMME
• Hyperleucocytose, avec hyperlymphocytose
(> 5 G/l)
• Petits lymphocytes mûrs d’aspect normal,
ombres nucléaires fréquentes
• Autres lignées très souvent respectées au
moment du diagnostic
MYÉLOGRAMME
Envahissement (> 30 %)
COMPLICATIONS
• Hématologiques :
- insuffisance médullaire (anémie, thrombopénie, neutropénie)
- anémie hémolytique auto-immune (notamment après fludarabine) et
thrombopénie autoimmune
- survenue d’une hémopathie lymphoïde agressive : LNH de haute
malignité (syndrome de RICHTER), expansion de prolymphocytes
- progression du syndrome tumoral : compression, déformation du cou,
hypersplénisme, localisations viscérales spécifiques
• Infectieuses : zona, bronchopneumopathies
• Autres : cancers ++ (tumeurs solides), hyperuricémie, iatrogènes
IMMUNOPHÉNOTYPAGE
• Examen des lymphocytes (sang ou moëlle)
• Phénotype B (CD19 +, Ig de membrane +),
CD5+ , CD23+, faible densité d’expression
des Ig de membrane (IgM, ou IgM et
IgD > IgG > IgA)
AUTRES
• Syndrome tumoral, cliché du thorax, échographie abdominale
• BOM (non indispensable) : architecture de la prolifération
• Electrophorèse : recherche pic monoclonal (5-10%) et
hypoglobulinémie au dosage pondéral des Ig
• Test de COOMBS direct, bilan d’hémolyse
• Caryotype sur sang ou moëlle
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
“hyperlymphocytose” + aspect cytologique et si besoin
l’immunophénotypage permettront d’éliminer :
• Les blastes d’une leucémie aiguë
• Les syndromes mononucléosiques (cf 182) et les autres lymphocytoses
polyclonales réactionnelles : coqueluche, Maladie de CARL SMITH
• Lymphocytoses monoclonales B : phase leucémique des lymphomes non
Hodgkiniens (folliculaires, à cellules du manteau, à grandes cellules),
WALDENSTRÖM, leucémie à tricholeucocytes et leucémie prolymphocytaire B
• Lymphocytoses monoclonales T : Syndrome de SEZARY, ATLL
(leucémie/lymphome liée au virus HTLV1), leucémie prolymphocytaire T
PRONOSTIC
TRAITEMENT
• Classification de Binet : 5 aires : cervicale, axillaire,
inguinale (que l’atteinte soit uni ou bilatérale), foie et rate
- Stade A : < 3 aires (médiane de survie > 10 ans)
- Stade B : ≥ 3 aires (5-7 ans)
- Stade C : Hb < 10 et/ou plaq. < 100 G/l (2-5 ans)
• Sont aussi de mauvais pronostic : envahissement
médullaire diffus (BOM), anomalies cytogénétiques
dont trisomie 21, temps de doublement de la
leucocytose < 12 mois
• Selon stades de BINET : - Stade A : abstention (ou chlorambucil si progression rapide de la leucocytose)
- Stade B : mini-CHOP ou abstention
- Stade C : chimiothérapie séquentielle = mini-CHOP (après échographie cardiaque) :
(cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone)
• Autres traitements : - Fludarabine : en 1ère ligne ou en cas d’échec du mini-CHOP
- Splénectomie (surtout si très grosse rate) ou radiothérapie splénique
- Allopurinol, hyperhydratation alcaline (surtout lors de la chimiothérapie), transfusions
- AHAI ou PTI : corticothérapie
- Complications infectieuses répétées et sévères liées à l’hypoγ : Ig intraveineuses mensuelles
- Sujets jeunes : intensification thérapeutique + auto ou allogreffe de moëlle
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr J.N. MUNCK
LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
306
Diagnostic, évolution, pronostic
AV E N T I S
I N T E R N AT
LMC = syndrome myéloprolifératif
prédominant sur la lignée granuleuse ;
anomalie de la cellule souche totipotente :
présence d’un chromosome de Philadelphie
E S T
D I R I G É
ASTHÉNIE
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
SPLÉNOMÉGALIE
Pesanteur abdominale
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
COMPLICATIONS
Rarement : transformation d’emblée
N A U
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
DÉCOUVERTE FORTUITE
NFS systématique +++ :
- hyperleucocytose avec myélémie
- thrombocytose isolée (femme jeune)
ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC de LMC (EN PHASE CHRONIQUE)
HÉMOGRAMME
• Hyperleucocytose : 50-300 G/l avec polynucléose
(30-50%), myélémie (myélocytes et métamyélocytes +++,
mais promyélocytes < 10%, myéloblastes et blastes < 5%,
basophilie et éosinophilie très fréquentes
• ± Anémie modérée, normocytaire, arégénérative
• ± Thrombocytose
MYÉLOGRAMME
• Frottis riche, hyperplasie granuleuse
• Intérêt de l’examen :
→ aspirer de la moëlle pour le caryotype
→ confirmer la phase chronique : ni hiatus,
ni blocage de maturation, (blastes < 10%,
blastes et promyélocytes < 20%)
CYTOGÉNÉTIQUE
Caryotype médullaire :
chromosome de Philadelphie (Ph)
t(9;22)(q34;q11) et/ou RT-PCR :
présence d’un transcrit Abl-bcr
sur sang ou moëlle
AUTRES
• Hyperuricémie
• Phosphatases alcalines
leucocytaires : abaissées
• Biopsie médullaire (non
systématique ++) : aspect de
syndrome myéloprolifératif
ÉVOLUTION
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
• Médiane de survie 3 à 6 ans
• Transformation “inéluctable” en leucémie aiguë 1/3 lymphoblastique, 2/3 non lymphoblastique :
- parfois après phase d’accélération
- altération de l’état général, adénopathies, fièvre, sueurs, douleurs osseuses, anémie, thrombopénie
profonde, autres anomalies du caryotype, blastes moëlle > 30%
- survie médiane = 3 mois
• Autres complications : infections, hémorragies (thrombopathie), thromboses artérielle ou veineuse,
hyperuricémie (goutte, insuffisance rénale, colique néphrétique), infarctus splénique, hématome sous
capsulaire voire rupture de la rate, infarctus osseux , leucostase pulmonaire et cérébrale, infiltration
viscérale par cellules leucémiques (transformations) : nodules cutanés, infiltrats pulmonaires.
En l’absence de t(9;22) (ou d’Abl-bcr) :
• Leucémie myélomonocytaire chronique
(monocytose > à 1 G/l)
• Splénomégalie myéloïde : érythroblastémie, poïkilocytose,
dacryocytes, grosse rate, myélofibrose à la BOM
• LMC atypique : (Ph-, Abl-bcr-)
• VAQUEZ et thrombocytémie essentielle ont parfois
hyperleucocytose et myélémie modérées
• Réaction leucémoïde (infections)
TRAITEMENT
LMC EN PHASE CHRONIQUE : PRINCIPALES INDICATIONS DU TRAITEMENT DE FOND
• 40-60 ans et donneur familial HLA compatible : essayer interféron INFα (± ARA-C SC ±
HYDRÉA au début) → évaluation à 6 - 9 mois :
- efficacité = diminution voire disparition du Ph → poursuivre INF (maintenance)
- pas d’efficacité : allogreffe de moëlle (AGMO)
• < 40 ans et donneur familial : AGMO dans la première année suivant le diagnostic
• < 50 ans sans donneur familial : essayer INFα → si pas d’efficacité : rechercher donneur
pour AGMO non apparenté (rarement envisagé après 50 ans)
• > 60 ans : HYDREA® en continu, discuter INFα si l’état général le permet
MESURES SYMPTOMATIQUES
hydratation et allopurinol
FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC
• Âge > 60 ans
• Rate > 10 cm sous le rebord costal
• Blastes > 3% sang ; > 5% moëlle
• Basophilie > 7% sang ; > 3% moëlle
• Hyperplaquettose > 700 G/l
• Autres :
- rémission de courte durée
- autres anomalies du caryotype
- éosinophilie > 15%
- non réponse à l’interféron
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr J.N. MUNCK
LEUCÉMIE AIGUËS
307
Diagnostic, évolution
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
INSUFFISANCE MÉDULLAIRE
MYÉLOGRAMME
SYNDROME TUMORAL
• Anémie : céphalées, pâleur, asthénie, dyspnée d’effort
• Thrombopénie : purpura, hémorragie
• Granulopénie : infections bactériennes ou fongiques
Prolifération de cellules immatures
lymphoblastiques ou myéloblastiques
• Adénopathies + hépato-splénomégalie (LAL surtout)
• Infiltrations cutanée, gingivale, osseuse, testiculaire,
méningée ou des nerfs crâniens
• Hyperleucocytose avec blastes circulants (inconstante)
BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE
CYTOLOGIE + CYTOCHIMIE
= TYPAGE
LAM
7 types en fonction de la
différenciatio :
• M1M : peu différenciée
avec granulations
• M3 : promyélocytes
• M4 : myélo-monocytaire
• M5 : monoblastique
• M6 : érythroleucémie
• M7 : mégacaryoblastique
LAL
3 types :
• L1 (enfant)
• L2 (adulte)
• L3 : rare, proche
du BURKITT
IMMUNOPHÉNOTYPAGE
CARYOTYPE
• Si doute diagnostique entre
LAL et LAM ou LA
biphénotypique
• Précise si LAL T(20 %), B
mature ou B précoce (CD10
ou Calla ⊕ ou Θ)
Valeur pronostique de
certaines anomalies
BILAN ÉTIOLOGIQUE
• Trisomie 21
• Bloom
• Fanconi
• Radiations
• Benzène
• Chimiothérapies
(alkylants)
• Myélodysplasies
BILAN GENERAL
• Signes de lyse : hyperuricémie,
insuffisance rénale
• Signes de leucostase :
insuffisance respiratoire,
priapisme
• Recherche de CIVD (LAM M3)
• Dosage du lysozyme (M4 et M5 :
risque de tubulopathie)
• Sérologie HTLV1 (si LAL T)
• Bilan infectieux
• Groupes sanguins
TRAITEMENT
But : obtention de la rémission complète (RC) puis maintien
OBTENTION DE LA R : moins de 5 % de blastes, plus de 103 PN et 105 plaquettes
• Chimiothérapie cytotoxiqu :
- Anthracyclines/Ara-C si LAM
- Vincristine, anthracyclines, prednisone, cyclophosphamide si LAL
• Réanimation hématologique : isolement, prévention de la lyse cellulaire,
transfusions, antibiotiques, antifongiques, antiviraux ...
MAINTIEN DE LA RC
• LAM : entretien < 1 an - Discussion allogreffe en 1ère RC
• LAL : prophylaxie neuro-méningée + chimiothérapie d’entretien pendant 2 à 3 ans
Enfant : allogreffe en 2ème RC après rechute
Adulte : discussion de l’allogreffe en 1ère RC
JUIN 1999
Aventis
Internat
MALADIE DE HODGKIN
Diagnostic, classification internationale à visée pronostique, évolution,
308
Dr O. TOURNILHAC
principes du traitement
AV E N T I S
SIGNES GÉNÉRAUX
• Amaigrissement, fièvre
• Sueurs nocturnes, prurit
• Syndrome inflammatoire biologique
• Lymphopénie, hyperéosinophilie
• Hyperleucocytose à PNN
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
ADÉNOPATHIES
• Superficielles, surtout cervicales/sus-claviculaires
• Profondes : scanner thoraco-abdominal
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
BIOPSIE GANGLIONNAIRE
MALADIE DE HODGKIN
• Destruction de l’architecture ganglionnaire
• Cellules de STERNBERG
• Immunophénotypage (si doute avec LNH) : CD 15⊕, CD 30⊕, EMA • 4 sous-types histologiques (LUKES-RYE) :
1 - prédominance lymphocytaire
3 - cellularité mixte
2 - scléronodulaire
4 - déplétion lymphocytaire
BILAN D’EXTENSION
CLINIQUE
• Aires ganglionnaires
• Examen ORL (WALDEYER)
• Hépato-splénomégalie
• Signes généraux
• Terrain (âge, sexe, ATCD)
• Schéma daté
BIOLOGIE
• LDH et ß2 microglobulinémie
• Bilan hépatique (cholestase)
• Calcémie (atteinte osseuse)
• Protéinurie (syndrome néphrotique rare)
• Sérologie VIH
• Électrophorèse des protéines
IMAGERIE
• Cliché du thorax
• Scanner thoraco-abdomino-pelvien
• Lymphographie bipédieuse si
scanner négatif
CLASSIFICATION INTERNATIONALE DE ANN ARBOR
- Stade I : une seule aire atteinte
- Stade II : ≥ 2 aires, du même coté du diaphragme
- Stade III : de part et d’autre du diaphragme : III1 : limité : rate et aires cœliaques et pédicule
hépatique,
III2 : étendu : aires latéro-aortiques, iliaques,
mésentérique (± III1)
- Stade IV : atteinte viscérale (dissémination)
- E : atteinte viscérale de contiguité, dans territoire standard d’irradiation (≠ stade IV)
- B : fièvre (> 38°C et > 15 jours) et/ou sueurs nocturnes et/ou perte de poids > 10%
en < 6 mois
- A : aucun des signes
- X (ou “Bulky”) : forte masse médiastinale (rapport Ø masse / Ø thorax au niveau D5-D6
sur RP de face > 0,35) ou masse ganglionnaire Ø > 10 cm
• Autres critères de mauvais pronostic : syndrome inflammatoire, stade b (versus stade a),
homme, âge > 50 ans, sous types histologiques n° 3 et n°4, ↑ ß2 microglobuline, ↑ LDH
HISTOLOGIE
• Biopsie médullaire
en crète iliaque
AUTRES
(selon le contexte)
• PBH si cholestase
• Clichés du squelette et scintigraphie
osseuse si douleurs ou hypercalcémie
AVANT TRAITEMENT
• Évaluation de la fonction cardiaque
• Prélèvement de sperme
TRAITEMENT
• Adapté au stade :
- stade I : chimiothérapie (CT) + radiothérapie (RT) ou
RT seule (stade IA)
- stade II : CT + RT
- stade III A : CT + RT
- stades IIIB et IV : CT
• CT : protocoles MOPP, ABVD, ABVP, MOPP/ABV hybride ...
• RT : mantelet (M), lombosplénique (LS), pelvis (P), Y inversé
(LS + P)
• Si mauvaise réponse : protocoles de rattrapage et autogreffe
Survie à 5 ans :
stades I et II : 90 %
stade IIIA : 70 %
stades IIIB et IV : 50 %
COMPLICATIONS
• Infections
• Stérilité
• Néoplasie secondaire
• Cardiopathie
• Fibrose pulmonaire
• Neuropathie…
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr O. TOURNILHAC
MALADIE DE VAQUEZ
309
Diagnostic, évolution, traitement
AV E N T I S
I N T E R N AT
DÉCOUVERTE FORTUITE
sur NFS systématique
SIGNES FONCTIONNELS
• Signes d’hyperviscosité
- vertiges, céphalées
- acouphènes, phosphènes
• Prurit à l’eau chaude
COMPLICATION VASCULAIRE
• Thrombose
• Hémorragie
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
N A U
HÉMOGRAMME
POLYGLOBULIE
• Ht > 50% et Hb >17 g/dl (
• Ht > 45% et Hb >16 g/dl (
ÉLIMINER une pseudoglobulie microcytaire
(↑ des GR mais ↓ VGM)
= thalassémie hétérozygote
)
)
VOLUME GLOBULAIRE TOTAL (VGT)
et VOLUME PLASMATIQUE (VP)
POLYGLOBULIE ABSOLUE
• VP normal
• VGT > 36 ml/kg ( ) ou 32 ml/kg ( ) ou > 125 % du VGT théorique
POLYGLOBULIE PRIMITIVE
• Age, splénomégalie, (prurit à l’eau et intensité des phénomènes cliniques : évocateurs mais non spécifiques)
• Hyperleucocytose à PNN et myélémie (modérée), thrombocytose parfois discrète, éosinophilie, basophilie
• Biopsie médullaire : hyperplasie myéloïde, grands mégacaryocytes en amas, recherche de myélofibrose
• Caryotype médullaire : anomalies non spécifiques (20 %) (13q-, 20q-, trisomie 8,9…), pas de chromosome de Philadelphie
• Vit B12 ↑ ; PALL ↑ (phosphatases alcalines leucocytaires), en l’absence de fièvre ou d’infection
• Erythropoïétine (EPO) ↓↓
• Pousse spontanée des progéniteurs (BFU-E, CFU-E) à partir du sang ou de la moëlle, en l’absence d’EPO (maladie de la
cellule souche hématopoiétique, échappant à la régulation)
MALADIE DE VAQUEZ
COMPLICATIONS
• Risque vasculaire : thromboses veineuses profondes et
superficielles, thromboses artérielles (AVC) et hémorragies
• Risque métabolique : hyperuricémie (goutte, néphropathie
uratique)
• Transformation hématologique de très mauvais pronostic :
- Myélodysplasie (état préleucémique)
- Leucémie aiguë (non lymphoblastique) (risque ↑↑
si traitement par alkylants ou P32)
- Myélofibrose avec métaplasie érythromyéloïde de la rate :
énorme rate, hémodilution, insuffisance cardiaque, ascite,
compression vasculaire, cachexie
• Autres complications : ulcère gastroduodénal, HTA
J E A N
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
PEARSON
= critères proposés par le groupe Britannique (1996)
Vaquez = [A1+A2+A3 ou A4] ou [A1+A2+2B]
A1 : ↑ VGT > 125 % théorique
A2 : Abscence de cause de
PG secondaire
A3 : Splénomégalie palpable
A4 : Marqueurs de clonalité
(ex : anomalie
cytogénétique)
TRAITEMENT
B1 : Plaquettes > 400 G/l
B2 : Polynucléaires
neutrophiles > 10 G/l
B3 : Splénomégalie
échographique
B4 : Pousse spontanée
des BFU-E ou ↓ EPO
ÉLIMINER une polyglobulie relative
(VGT normal, ↓ VP)
• Hémoconcentration
• Déshydratation
ÉLIMINER une polyglobulie secondaire
→ examens systématiques : gazométrie artérielle
(±EFR), échographie (±TDM abdominale)
• Hypoxie tissulaire :
- insuffisance respiratoire chronique
- cardiopathies congénitales
- tabagisme, habitat en altitude
- hémoglobine hyperaffine, déficit en 2-3 DPG
• Sécrétion inappropriée d’EPO :
- cancer du rein, polykystose
- hépatocarcinome
- hémangiome cervelet (rare)
ÉLIMINER une érythrocytose
(= souvent pré-Vaquez)
• En urgence : saignées si Ht > 57% et/ou signes d’hyperviscosité
• But du traitement de fond : prévenir les complications vasculaires
et métaboliques → tenir compte du terrain, de l’âge et du risque
de transformation hématologique
• 3 situations :
- sujets âgés, vasculaires, difficiles à suivre : Phosphore 32
(effet rémanent)
- sujets très jeunes : saignées seules (→ carence martiale
→ freine l’érythropoièse)
- autres cas : chimiothérapie par HYDREA® ou VERCYTE®
• Dans tous les cas : bonne hydratation, allopurinol, attention
aux antiagrégants plaquettaires (↑↑ risque hémorragique)
JUIN 1999
Aventis
Internat
310a
310b
Dr O. TOURNILHAC
THALASSÉMIE
Physiopathologie et diagnostic
AV E N T I S
• Thalassémies : déficits
autosomaux récessifs de synthèse
d’une classe (α ou ) de chaîne de
globine : affections hétérogènes
• Électrophorèse de
l’hémoglobine normale :
- HbA (α 2 2) : 97 %
- HbA2 (α 2 δ2) : 2 %
- HbF (α 2 γ 2) : ≤ 1% (majoritaire à
la naissance)
• Origine génomique :
- 1 gène , δ, γ par chromosome 11
- 2 gènes α par chromosome 16
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
α-THALASSÉMIE
ß-THALASSÉMIE
• Déficit de 1, 2, 3 ou 4 gènes de globine α
• Déficit de 1 ou 2 gènes de la globine :
• Habituellement par délétion
- ° = absence totale de synthèse par l’allèle ° :
• Conséquences :
. délétion du gène
- défaut de synthèse de l’Hb → Microcytose
. mutation ponctuelle sur un exon (codon stop, décalage du cadre de lecture
- ↑↑ synthèse des chaînes ou γ homologues
insertion, délétion) ou sur la jonction intron/exon empêchant l’épissage
- pas de ↑ synthèse compensatrice
- + = défaut partiel de synthèse :
. diminution de transcription des mRNA
GÉNOTYPES
. anomalie de maturation des mRNA
• Conséquences :
- défaut de synthèse de l’Hb → Microcytose
1 gène délété
2 gènes délétés
3 gènes délétés
- ↑↑ synthèse de la chaîne α homologue
(-α/αα)
(-α/-α) trans
(--/-α)
- ↑ synthèse des chaînes “non α” : δ et γ (compensatrice)
ou (--/αα) cis
HbA → HbH
PHÉNOTYPES
GÉNOTYPES
HOMOZYGOTES
HÉTÉROZYGOTES
°/° ou +/+ ou double hétérozygotes : °/+
°/ ou +/
• ↓↓ (+ thalassémie) ou absence totale (° thalassémie) de chaîne • excès de chaîne α → précipitation de α4 dans les GR et les
érythroblastes : inclusions et altération de membrane
hémolyse périphérique + hémolyse intramédullaire
→ anémie ; érythropoïèse stimulée mais inefficace
PHÉNOTYPES
(= gravité)
ß-THALASSÉMIE (de gravité) MAJEURE
= Maladie de COOLEY (90-95% des homozygotes)
• Anémie microcytaire hypochrome Hb < 7 g/dl, signes
d’hémolyse, aniso-poïkilocytose +++, érythroblastémie
• Dépendance transfusionnelle +++
• Faciès mongoloïde, crâne en tour, épaississement
voûte crânienne, en poil de brosse ; SM ; décès
≤ 20 ans
4 gènes délétés
(--/--)
HbA → HbBart
• ↓ de chaîne (+ thalassémie)
• excès moindre de chaîne α
⇒ élimination par protéolyse
Hémolyse modérée IV
PHÉNOTYPES
ß-THALASSÉMIE (de gravité)
INTERMÉDIAIRE
α-thalassémie
α-thalassémie
Hémoglobinose H
(gravité intermédiaire)
silencieuse
(de gravité) mineure
NFS normale,
Pseudo-polyglobulie Anémie microcytaire
hypochrome,
ou microcytose microcytaire
Hb : 9-11 g/dl et
sans anémie
hypochrome,
corps de HEINZ,
Clinique (-)
Hb : 10-13 g/dl
hémolyse, dépendance
Clinique : RAS
→ Hb Bart (γ4)
transfusionnelle (+/-)
→ Hb Bart (γ4)
1-2% à la
Clinique : idem naissance, puis
5-10% à la
thal. intermédiaire
électrophorèse
naissance, puis
normale
électrophorèse
→ HbH (4) : 10-30% ;
(⇒ biologie
normale
HbA : 70% ; Hb Bart
moléculaire)
(⇒ biologie
(γ4) présente
Hydrops fœtalis
(gravité majeure)
Léthale in utéro,
anasarque fœtale
→ Hb Bart (γ4) :
90% ; HbF :
10%
(résulte de formes homozygotes atténuées)
(5-10 % des homozygotes)
moléculaire)
• Anémie microcytaire hypochrome :
7–9 g/dl, aniso-poïkilocytose
ß-THALASSÉMIE (de gravité) MINEURE
• Pas de dépendance transfusionnelle
• Pseudo-polyglobulie microcytaire hypochrome, aniso-poïkilocytose
• Croissance et puberté ± normales,
• Hb :10-13 g/dl,
A. bien tolérée, SM, anomalies
• Clinique : splénomégalie possible
morphologiques possibles
HbA2 : N ou ↑ (5-10%) ; HbA = 0 (ß° thal.) ou ↓↓ HbA(ß+ thal.) ; ↑↑ HbF (30-90%)
HbA2 : ↑ (4-7%) (augmentation parfois masquée par une carence en fer)
JUIN 1999
Aventis
Internat
310a
Dr O. TOURNILHAC
DRÉPANOCYTOSE
310b
Physiopathologie et diagnostic
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
SYNDROMES DRÉPANOCYTAIRES MAJEURS (SDM)
• Maladies génétiques liées à la présence d’une
hémoglobine anormale : l’Hbs
• Mutation ponctuelle du gène remplaçant l’acide aminé
n°6 :
6 Glu → 6 Val
HbA (α22) → HbS α22 [6Val]
• Principales hémoglobinopathies entraînant un SDM :
- hémoglobinose S/S (homozygotes)
- hémoglobinose S/C (doubles hétérozygotes)
- hémoglobinose S/ thal (doubles hétérozygotes)
NB : trait drépanocytaire ; hétérozygotes A/S :
asymptomatique, sauf dans certaines circonstances
(HbS Antilles, grossesse, anesthésie générale...)
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
PRÉSENCE d’HbS
DIAGNOSTIC
HbS SOLUBLE
Facteurs favorisants
• Hypoxie (dès SaO2 < 95%)
• Hyperthermie
• Acidose
• Déshydratation
HbS POLYMÉRISÉE
• En cas de drépanocytose SS :
- hémogramme : anémie normocytaire (Hb entre 7 et 9 g/dl),
régénérative avec au frottis sanguin présence d’hématies
falciformes. Hyperleucocytose à PN et thrombocytose
associées fréquentes
- électrophorèse de l’Hb : bande de migration anormale :
HbS : 77-96% ; HbA : 0%, HbA2 : 2-4 % ; HbF : 2-20%
(tracé normal : cf tableau)
- test de falciformation : permet de confirmer la nature “S”
drépanocytaire de la bande anormale
• Autres cas : importance de l’anémie et VGM variables,
intérêt de l’iso-électrofocalisation de l’Hb :
Hb (g/dl)
VGM
12-16
7-9
10-12
7-9
12-16
80-100
80-100
75-80
80-100
80-100
FALCIFORMATION des HÉMATIES
HÉMOLYSE
(↑ fragilité)
• Anémie hémolytique chronique
• Épisodes d’anémie aiguë :
- séquestration splénique aiguë
(enfance → rate fonctionnelle)
- infection parvovirus B19
COMPLICATIONS INFECTIEUSES
• Post transfusionnelles (HIV, hépatites B et C)
• Infections à pyogènes :
- pneumopathie : pneumocoque +++, mycoplasme
- ostéites (salmonelles)
- méningites (méningocoque, Haemophilus)
- septicémies
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
CRISE VASO-OCCLUSIVE
(↓ déformabilité)
→ Ischémie ± nécrose tissulaire
• Infarctus osseux
• Infarctus splénique
• Détresse respiratoire (“acute chest syndrom”)
• Priapisme
• Accident vasculaire cérébral
Normal
S/S
S/C
S/ßthal
A/S
(trait)
Électrophorèse Hb
A
A2
F
S
C
97-98
2
<1
0
0
0
2-4
2-20 77-96 0
0
0
<5
50
45
0
4-6
5-15 55-90 0
0
55-60 <2 40-45 0
SÉQUELLES
• Ulcères cutanés
• Myocardiopathie
• Lithiase biliaire
ischémique
• Arthrose (coxarthrose ...)
• Fibrose pulmonaire, HTAP
• Hémochromatose
• Hyposplénisme
• Rétinopathie
• Néphropathie, hépatopathie
JUIN 1999
Aventis
Internat
311
Étiologie, diagnostic, traitement
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
ANÉMIE HÉMOLYTIQUE (AH) : 2 tableaux
• Hémolyse subaiguë ou chronique :
extravasculaire +++ (tissulaire) : anémie chronique
+ ictère + splénomégalie.
• Hémolyse aiguë : intravasculaire +++ : souvent mal
tolérée, douleurs lombaires, état de choc possible, risque
d’insuffisance rénale aiguë et de CIVD
→ L’anémie est régénérative : normo ou macrocytaire
+ hyperréticulocytose, polychromatophilie,
érythroblastose, polynucléose, myélémie,
voire thrombocytose
→ Signes biochimiques : haptoglobine ↓↓, bilirubine
libre ↑, LDH ↑, fer sérique ↑, et si hémolyse IV aiguë
(Hbémie, Hburie), IV chronique (hémosidérinurie)
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
NÉGATIF
POSITIF
(Ac fixés sur les GR)
AHAI à TCD = 5%
ÉLIMINER
• Allo-Ac : incompatibilité
sanguine fœto-maternelle
et transfusion récente
• Ac anti-médicament :
AH immuno-allergique
ANÉMIE HÉMOLYTIQUE AUTO-IMMUNE
ÉTUDE IMMUNOLOGIQUE
= détermination de l’auto Ac (AAC) : - Typage du TCD
- Élution
- Étude du sérum
AHAI à AAC FROID (20%)
AAC de type IgM : - TCD : complément (en général)
- Élution : spécificité anti (I, i)
- Présence d’agglutinines froides titre > 1/32
BILAN ÉTIOLOGIQUE
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
AUTRES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES
TEST DE COOMBS
DIRECT (TCD)
AHAI à AAC CHAUD (80%)
AAC de type IgG : - TCD de type IgG ou IgG + complément
- Élution : spécificité anti Rhésus (en général)
- Non agglutinants
IDIOPATHIQUE (50%)
Dr O. TOURNILHAC
ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES
• Corpusculaires
- constitutionnelles :
. sphérocytose, elliptocytose
. hémoglobinopathies (drépanocytose,
thalassémie Hb instable)
. enzymopathies : déficit en G6PD,
déficit en pyruvate kinase
- acquises : hémoglobinurie paroxystique
nocturne
• Extracorpusculaires
- acquises :
. mécaniques : valvulopathies,
microangiopathie thrombotique, CEC...
. toxiques : métaux, venins, champignons
. infectieuses : paludisme, septicémies
BG-, C. perfrigens
- constitutionnelles : WILSON
BILAN ÉTIOLOGIQUE
SECONDAIRES (50%)
• Hémopathies lymphoïdes : LLC notamment après fludarabine, LNH, notamment du type T…
• Maladies auto-immunes : lupus, PR, RCH, HASHIMOTO...
• Médicaments : α méthyldopa (10 à 30% TCD + IgG sans hémolyse) et plus rarement
procaïnamide, L-Dopa, cimétidine…
• Tumeurs solides : kystes de l’ovaire
• Déficits immunitaires : surtout primitifs (déficit en IgA, hypogammaglobulinémie)
• Infections : moins fréquent que AAC froids
AIGUËS
• Infections aiguës virales : MNI ,
primo infection CMV, hépatites,
oreillons, HIV....
• Infections aiguës bactériennes :
mycoplasmes, listéria,
légionelles...
CHRONIQUES
• Idiopathiques : maladie des
agglutinines froides (MAF)
• Hémopathies lymphoïdes :
WALDENSTRÖM, LLC, LNH,
ou secondaires à d’autres
pathologies (cirrhose)
TRAITEMENT
AHAI CHRONIQUE IDIOPATHIQUE à AAC chaud
Efficace
Corticothérapie (CT)
1 mg/kg/j :
évaluation à 3 semaines
Poursuivre CT jusqu’à Hb normale
puis décroissance très lente et arrêt
Efficace 50%
Échec
VOIR MENTIONS LÉGALES AU VERSO
+ 2 à 3 g Hb/dl/sem, disparition
des signes d’hémolyse
Splénectomie (discutée, CI avant
6 ans), PNEUMOVAX®, Péni. G
Échec
Alternatives : immunosuppresseurs
(Endoxan), androgènes (Danazol),
Ig polyvalentes IV.
AGGLUTININES FROIDES
Éviter exposition au froid +++
• Infectieuses : rémission spontanée
• MAF : corticothérapie et splénectomie
inefficaces, chlorambucil
• Folates per os
AHAI SECONDAIRES
→ Traiter l’étiologie :
chimiothérapie d’une
hémopathie ; arrêt de
l’α méthyldopa, ablation
d’une tumeur solide....
JUIN 1999
Aventis
Internat
312
Dr O. TOURNILHAC
ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE
Étiologie, physiologie, diagnostic, traitement avec la posologie du traitement martial
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
ANÉMIE MICROCYTAIRE
• Hb < 13 g/dl ( ) ou < 12 g/dl ( )
• Microcytaire : VGM < 80 µ3
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
Non
effondrée
FERRITINÉMIE
Effondrée < 15 µg/l ( ), < 20 µg/l (
PAT R I C K
G E P N E R ,
Compléter bilan martial
• ↓ Fer sérique
• ↓ coefficient de saturation
de la transferrine
• ↑ transferrine
)
ANÉMIE FERRIPRIVE
J E A N
BILAN ÉTIOLOGIQUE
Autres cas
AUTRES ANÉMIES MICROCYTAIRES
• Hyposidérémiques :
- anémies inflammatoires
- atransferrinémie congénitale
• Normo ou hypersidérémiques :
- thalassémies
- anémies sidéroblastiques acquises :
ARSIA (myélodysplasie) ;
- intoxication (isoniazide, cyclosérine,
chloramphénicol)
- intoxication par le plomb
- hyperthyroïdie
- déficit en vitamine B1
- déficit en cuivre
CLINIQUE
• Terrain : âge, sexe
• ATCD familiaux de cancer colorectal, gastrectomie, hématémèse,
mæléna, rectorragie, douleur abdominale, trouble du transit (récent +++)
• ATCD gynécologiques : grossesses, contraception, règles (durée,
abondance) saignements en dehors des règles (Diu).
• Amaigrissement, altération de l’état général
• Prise médicamenteuse (aspirine, AINS, anticoagulants)
• Autres : dons de sang fréquents
PARACLINIQUE
En fonction du contexte +++
• Examen gynécologique
• Fibroscopie et/ou coloscopie
• Bilan de malabsorption
PERTES EXCESSIVES
APPORTS INSUFFISANTS
• Diète : régimes aberrants, végétaliens, anorexie mentale
• Malabsorption : achlorydrie, maladie cœliaque,
gastrectomie, pica
• ↑ des besoins : grossesses (++ répétées, rapprochées)
allaitement, nourrisson
• Saignement “distillant” : +++
- Digestif : œsophage (VO, RGO) ; estomac (gastrite, ulcère, cancer) ; grêle
(tumeur, MECKEL, CROHN) ; colon, rectum (cancer, RCH, hémorroïdes) ; ampullome
watérien ; parasites ; angiodysplasies ; maladie de RENDU-OSLER.
- Gynécologique : hyperménorrhées par insuffisance lutéale, fibrome et cancer
de l’utérus (col, endomètre), DIU
- Pulmonaire : hémosidérose, hémorragies intra-alvéolaires (lupus, GOODPASTURE)
• Hémosidérinurie : hémolyses chroniques IV (hémoglobinurie paroxystique nocturne)
• Dons de sang répétés, autospoliation (Syndrome de LASTHÉNIE DE FERJOL), hémodialyse
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
SURVEILLANCE
➀ 7 à 12 j : crise réticulocytaire
➁ 6 à 8 sem : Hb puis VGM normaux
➂ Entre 3 et 6 moi : ferritine normale
PRINCIPES DU TRAITEMENT
TRAITEMENT
ÉTIOLOGIQUE
TRAITEMENT MARTIAL
• Sels ferreux solubles per os :
- 150 à 200 mg de Fer métal en 3 prises par jour
- 1 à 2 h avant le repas (si intolérance : prendre au
repas mais absorption moindre)
- 3 mois pleines doses, 3 mois à 1/2 dose, jusqu’à
normalisation de la ferritine (réserves reconstituées)
PRÉVENTION
Supplémentation (grossesse,
allaitement, nourrisson)
TRANSFUSIONS
Exceptionnellement indiquées
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr O. TOURNILHAC
ANÉMIES MACROCYTAIRES DE L’ADULTE
313
Physiopathologie, étiologie, diagnostic et traitement
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAS de myélogramme si diagnostic ÉVIDENT
ANÉMIE MACROCYTAIRE
• Éthylisme chronique
• Médicaments :
- anti-foliques : méthotrexate, triméthoprime, pyrimétamine,
triamtérène, hydantoïnes, barbituriques, primidone
- anti-cobalamines : colchicine, néomycine, metformine
- autres cytotoxiques : thioguanine, 5 FU, hydroxyurée,
azathioprine, mercaptopurine, aracytine
- antiviraux : AZT++, ganciclovir
• Hypothyroïdie (et hypopituitarisme)
• Hb < 13 g/dl ( ) ou < 12 g/dl ( )
• Macrocytaire : VGM > 100 µ3
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
AUGMENTATION (> 100G/l) ⇒ Anémie régénératrice
• Hyperhémolyse
• Anémie aiguë hémorragique
• Réparation d’une anémie centrale
RÉTICULOCYTES
PAS D’AUGMENTATION
⇒ Anémie arégénérative
MYÉLOGRAMME (AVANT tout traitement)
MÉGALOBLASTOSE
→ Carence(s) vitaminique(s)
• VGM souvent > 120 µ3 ± pancytopénie
• Hémolyse (avortement intramédullaire) :
↓ haptoglobine, ↑ LDH et bilirubine
CARENCE EN FOLATES
↓↓ folates sériques, B12 normale
• Carence d’apport : alcoolique dénutri,
alimentation parentérale
• Malabsorption jéjunale : maladie
cœliaque, sprue, lymphome, résection
• Besoins accrus : grossesse, croissance,
cancers, infections, hémolyse
TRAITEMENT
• Acide folique (SPÉCIAFOLDINE® : 1 cp/j)
• Pas d’acide folinique,sauf si malabsorption
sévère et traitements antifoliques
CARENCE EN VITAMINE B12
↓↓ Vit B12 sérique, folates normaux
CARENCES D’APPORT
• Régimes végétariens
stricts
AUTRES ASPECTS
• Myélodysplasies +++ : Anémie réfractaire (AR), AR avec excès de
blastes (AREB), AR sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA),
syndrome 5q-, leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
• Envahissement médullaire : leucémies aiguës, myélome, métastase,
lymphome → Biopsie ostéo-médullaire (BOM) parfois nécessaire
• Érythroblastopénies : infection virale, (parvovirus B19 sur hémolyse
chronique ou sujet immunodéprimé), auto-immune
• Aplasie médullaire : BOM indispensable pour le diagnostic
• Myélofibrose : aspiration médullaire difficile → BOM indispensable
MALABSORPTION
MALADIE DE BIERMER
AUTRES CAUSES
• Rechercher glossite de HUNTER et troubles neurologiques
(sclérose combinée de la moëlle)
• Fibroscopie : gastrite atrophique fundique (biopsie)
• Biologie : Ac anti-facteur intrinsèque et anti-paroi gastrique
• Test de SCHILLING si doute
• Recherche de maladies auto-immunes associées
• Gastrectomie totale
• Maladie de CROHN
• Résection iléale
• Pancréatite chronique
• Maladie d’IMERSLUND
• Maladie de WHIPPLE
• Botriocéphale
• Anse borgne
TRAITEMENT
• Vitamine B12 IM : 1000 µg/j pdt 10 jours puis 1000 µg/mois à vie
+ traitement martial le 1er mois
• Surveillance : fibroscopie gastrique tous les 2 ans (risque d’adénocarcinome)
JUIN 1999
Aventis
Internat
Dr O. TOURNILHAC
AGRANULOCYTOSES IATROGÉNIQUES
314
Étiologie, diagnostic, traitement
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PAT R I C K
SYNDROME INFECTIEUX
AGRANULOCYTOSE ACCIDENTELLE
• Réduction du nombre des polynucléaires
neutrophiles circulants :
- imprévisible
- isolée
- profonde : < 500/mm3
- acquise lors d’une prise médicamenteuse
- en général aiguë et transitoire
D I R I G É
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
NFS
Leucopénie et neutropénie isolées (sauf dans certains cas
ou s’associent une anémie et/ou une thrombopénie
modérées témoignant d’une atteinte plus primitive)
SURVEILLANCE DE
TRAITEMENTS “À RISQUE”
clozapine, sels d’or, anti-thyroïdiens
CLINIQUE
MYÉLOGRAMME
Absence de syndrome tumoral,
complication infectieuse, notion
de prise médicamenteuse
Réduction isolée (en principe) des précurseurs granuleux,
soit totale, soit limitée aux éléments les plus mûrs (aspect de
“blocage” de maturation souvent au stade promyélocyte) ;
réaction lymphoplasmocytaire ; élimine les diagnostics
différentiels, mais si doute : refaire l’examen 48 h plus tard
ÉLIMINER
• Leucémie aiguë (LAM3)
• Myélodysplasies
• Si moëlle pauvre : BOM , recherchant aplasie
• Neutropénies des infections sévères
• Neutropénies auto-immunes
• etc...
DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
MÉCANISME TOXIQUE (T)
Dose dépendant, survenue plus
progressive, prise prolongée
Psychotropes
Phénothiazines (T)
Tricycliques
Clozapine (I)
L-Dopa
Anticonvulsants
Carbamazépine
Primidone
ARRÊT DU (DES)
MÉDICAMENT(S)
RESPONSABLE(S)
MÉCANISME IMMUNO-ALLERGIQUE (I)
Temps de latence : 8-15 j (si 1ère prise) à qques h. (si réadministration),
non dose dépendant, survenue brutale et réparation rapide
Hydantoïnes (I)
Diurétiques
Thiazidiques
Antithyroïdiens de
synthèse (I)
Antalgiques
Anti-inflammatoires
Noramidopyrine (I)
D-pénicillamine
Lévamisole (I)
Sels d’or (T)
AINS : pyrazolés+++
(phénylbutazone) et
indométacine
Ibuprofène (I)
Colchicine
Hypoglycémiants
Tolbutamide
Chlorpropamide
Anti-infectieux
ß-lactamines
Sulfamides
Chloramphénicol
Griséofulvine
Amiodaquine (T)
Isoniazide
Antihistaminiques
Prométhazine
Cimétidine
Ranitidine
Divers : Captopril,
Ticlopidine, Quinidine
TRAITEMENT
MESURES GÉNÉRALES
EN CAS DE FIÈVRE
EN FONCTION Du contexte
• Hospitalisation, isolement en chambre seule (secteur d’isolement
si possible)
• Hygiène et asepsie rigoureuse, bavette, blouse, surchaussures
• Bains de bouche répétés (Hextril-fungizone)
• Surveillance (température +++, orifices, respi, coproculture
quantitative)
• Prélèvements multiples (hémocultures, ECBU) ; RP
• Antibiothérapie IV immédiate à large spectre, active
en priorité sur les B. G- (dont entérobactéries et
pyocyanique) par ex : Ceftazidine + Amikacine
• Si fièvre persitante à 48H : élargir sur les C.G+ :
Vancomycine
• Aciclovir IV : herpès, mucites
• Fungizone IV : si fièvre persistante, surtout si
neutropénie prolongée > 10 j
• Discuter : facteurs de croissance
hématopoïétiques : (G-CSF, GM-CSF) si gravité
clinique et si la granulopénie se prolonge
JUIN 1999
Aventis
Internat
COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSÉMINÉE
315
Étiologie et diagnostic
AV E N T I S
I N T E R N AT
4 grands modes d’activation pathologique
de la coagulation :
• libération intraveineuse de thromboplastines
tissulaires
• lésions endothéliales vasculaires
• présence dans la circulation d’enzymes
protéolytiques
• réaction antigène anticorps
Facteurs aggravant :
• choc (absence de dilution des facteurs activés)
• insuffisance hépato-cellulaire
• saignement (perte des facteurs)
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
Voie intrinsèque :
lésion endothéliale++
ex : sepsis
Consommation des facteurs de
la coagulation et des plaquettes
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
Voie extrinsèque :
libération de thromboplastines
tissulaires++
ex : rétention fœtus mort
Activation
de la coagulation
Production de grandes quantités de thrombine (IIa)
qui active ses substrats (I, V, VIII, XI, XIII, ATIII)
Microthrombus diffus
Hémolyse mécanique
(surtout lors des cancers
métastasés)
Fibrinolyse secondaire
Sous l’action de la plasmine → produits de
dégradation : PDF et D-dimères, d’activité
anti-coagulante
Echec de l’hémostase
et saignement
DIAGNOSTIC
Occlusion vasculaire
microcirculation+++)
tous organes
CLINIQUE
SYNDROME
HEMORRAGIQUE
• Purpura cutanéomuqueux
• Ecchymoses, épistaxis
• Métrorragies, hématurie
• Saignements en nappe (points de ponction)
MANIFESTATIONS THROMBOTIQUES
MICROCIRCULATOIRES
• Ischémie périphérique, acrocyanose voire gangrène des extrémités
• Manifestations neurologiques déficitaires, coma
• Insuffisance rénale aiguë
• Détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire lésionnel
• Rétention fœtus mort
• Hématome rétroplacentaire
• Embolie amniotique
• Toxémie gravidique
• Eclampsie
• Môle hydatiforme
CANCERS
• Cancers solides, surtout
métastasés : prostate, pancréas,
poumon, estomac, colon,
utérus
• Leucémies aiguës surtout
myéloïdes, (LAM3+++, LAM4 et
5++) et lors de l’induction du
traitement (lyse tumorale)
INFECTIONS
• Septicémies (bacilles Gram et coques Gram +),
C. perfringens,
• Purpura fulminans,
• Accès pernicieux palustre
(P. falciparum),
• Rickettsioses,
• Fièvres hémorragiques virales
Schizocytes
BIOLOGIE
Diagnostic
FORMES CHRONIQUES
• Symptomatologie limitée,
• Ecchymoses,
• Manifestations thrombo-emboliques
DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
CAUSES OBSTÉTRICALES
N A U
Dr O. TOURNILHAC
Service d’Hématologie Clinique
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
TRAUMATISMES
• Polytraumatismes
• Fractures des os longs
• Embolie graisseuse
• Crush syndrome
• Rhabdomyolyse
• Brûlures
• Chirurgie abdomino-pelvienne
surtout carcinologique
AUTRES
• Pancréatite aiguë,
• Insuffisance hépatique aiguë,
• Coup de chaleur,
• Hémolyse aiguë intravasculaire
(accident transfusionnel),
• Thrombopénie à l’héparine,
• Hémangiome géant (Kasabach
Meritt),
• Morsure de serpent,
• Circulation extracorporelle
• Microangiopathie thrombotique
Plaquettes
TP
TCA
TT
VIII
V
VII + X
II
Fibrinogène
Antithrombine III
PDF
D-Dimètres
Complexes solubles
(test à l’éthanol)
Temps de lyse
des euglobulines
Valeurs
normales
150-400.G/I
70-120%
23-35 sec
15-20 sec
70-120%
70-120%
70-120%
70-120%
2-4 g/l
70-120%
< 5-10 mg/l
absents
dim.
dim.
augm.
augm.
dim.++
dim.++
dim.+/dim.
dim.++
dim.
augm.
augm.++
Fibrinolyse
primitive
N
dim.
augm.
augm.
dim.+/dim.+/dim.+/dim.+/dim.+++
N
augm.+++
augm. +/-
absents
présents
absents
> 3 heures
N (ou dim.)
dim.++.
CIVD
D-dimère : produits de dégradation “spécifiques” de la fibrine stabilisée
PD : produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène
JUIN 1999
Aventis
Internat
316
Dr O. TOURNILHAC
TRANSFUSION de SANG et de PRODUITS DÉRIVÉS du SANG Service
d’Hématologie Clinique
Bases immunologiques et indications
AV E N T I S
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
CONCENTRÉS ÉRYTHROCYTAIRES
GROUPE SANGUINS ET ANTICORPS ANTI-GR
• Système ABO → groupe sanguin et tissulaire (Ag sur les GR et de nombreux tissus)
→ Ac naturels (et réguliers) :
- produits spontanément lors de la rencontre avec un Ag AB de l’environnement, flore intestinale
- présence systématique (Ac réguliers)
. sujets A : présence d’anti-B
. sujets AB : ni anti-A ni anti-B : “receveurs universels”
. sujets B : présence d’anti-A
. sujets O : présence d’anti-A et d’anti-B : “donneurs universels”
• Systèmes Rhésus, KELL, DUFFY, KIDD, MNSs → groupes sanguins stricts (Ag sur les GR)
le système Rhésus comprend 5 Ag : D (“Rhésus”), C, c, E, e ; le système KELL l’Ag K
→ Ac immuns (et irréguliers)
- produits seulement si allo-immunisation par des GR étrangers (transfusion incompatible, grossesse)
- ne sont pas présents chez tous les individus (Ac irréguliers)
- fréquence variable selon les groupes (immunogénicité variable, Ag D très immunogène)
• A part : Ac immuns hémolysants anti-A et/ou anti-B de certains sujets O, le sang de ces sujets,
“donneurs universels dangereux”, ne peut être transfusé qu’à des sujets O.
RÈGLES DE COMPATIBILITÉ
➀ Ne pas transfuser certains Ag que le receveur ne possède pas et contre lesquels il possède
des Ac naturels ou qui sont très immunogènes :
A
⇒ sang isogroupe (ABO), iso-Rhésus (D)
⇒ si urgence + problème de disponibilité : sang (ABO) “compatible”
O
AB
➁ Si présence d’un Ac irrégulier : test de compatibilité :
B
⇒ sélection d’un sang phénotypé et compatibilisé
➂ Le sang O d’un “donneur universel dangereux” ne sera transfusé qu’à un receveur O
➃ Chez les polytransfusés ⇒ intérêt d’emblée d’un sang phénotypé
PRÉCAUTIONS AVANT TOUTE TRANSFUSION
- 2 déterminations des groupes ABO et Rhésus D
- Recherche d’agglutinines irrégulières (Ac irréguliers) (examen effectué < 72 h avant transfusion) et si
RAI+, identification de l’Ac et de sa spécificité.
- phénotype souvent élargi à l’ensemble du système Rhésus (D et C, c, E, e) au système KELL (si RAI+,
si femme jeune non ménauposée, si futur polytransfusé) voire à d’autres systèmes (ex : thalassémie)
INDICATIONS
- anémies (A) mal tolérées ou survenant sur un terrain à risque (coronarien)
(la tolérance est d’autant moins bonne que l’anémie est profonde et d’installation rapide)
- A chroniques : seuil transfusionnel variable (dépend de chaque malade)
- si A bien supportée, accessible à un traitement simple (ex : fer) : transfusion non indiquée
1 concentré érythrocytaire élève l’hémoglobine de 1g/dl
B E R R E B I ,
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
PLAQUETTES
DEUX TYPES DE PRODUITS
• Mélanges de concentrés plaquettaires (MCP) :
- plusieurs donneurs
• Concentré plaquettaire d’aphérèse (CPA)
- provient de la cytaphérèse d’un donneur unique
- ↓ le risque de transmission virale et d’allo-immunisation
• Posologie : 1 unité pour 7 à 10 kg de poids corporel
INDICATIONS
• Thrombopénies centrales (ex : aplasies post chimiothérapie) :
- en préventif : maintenir un taux de plaquettes > 20 G/l (voire > 50 G/l si CIVD associée)
- en curatif (syndrome hémorragique déclaré, ou couvrir geste chirurgical)
• Thrombopénies périphériques immunologiques : transfusion uniquement en cas de syndrome
hémorragique menaçant (au FO, viscéral)
AUTRES PRODUITS DÉRIVÉS DU SANG
• Plasma frais congelé : coagulopathie grave (effondrement de tous les facteurs de coagulation),
hémorragies aiguës entraînant déficit des facteurs de coagulation, certains déficits isolés rares)
• Albumine 20%, 4%
• Fractions coagulantes : KASKADYL* (PPSB), facteur VIII, IX, VON WILLEBRAND, CLOTAGEN*
(fibrinogène), autres facteurs (VII, antithrombine III, etc)
• Immunoglobulines polyvalentes (maladies auto-immunes, déficits immunitaires) et spécifiques
(anti-infectieuse, anti-tétanique, anti-rabiques, HBs, etc), prévention allo-immunisation
PARTICULARITÉS DE CERTAINS PRODUITS
• Déleucocytés : prévention de allo-immunisation anti-HLA (et ↓↓ transmission CMV)
⇒ indispensable chez les polytransfusés ; obligatoire pour tous depuis 1998
• Irradiés : inactivation des Lc T du produit : prévention de la GVH post transfusionnelle
⇒ immunodéprimé et transfusions HLA approchantes…
• CMV négatifs : prévention transmission CMV ⇒ patient CMV négatif immunodéprimé (néonatal,
déficit immunitaire constitutionnel et allogreffe)
• Phénotypé : pour les CG : par définition respect phénotype Rhésus (D, C, c, E, e) et KELL ; parfois
élargi à d’autres systèmes ; pour les plaquettes : respect du phébotype HLA : ↓ allo–immunisation
• Compatibilité : après test in vitro (sérum patient + GR du produit) : ↓ allo–immunisation
• Déplasmatisé : prévention choc anaphylactique si déficit en IgA
• Congelé : stockage des groupes rares (ex : plaquettes HPA-1A nég.)
JUIN 1999
Aventis
Internat
317
Dr O. TOURNILHAC
TRANSFUSION DE SANG ET PRODUITS DÉRIVÉS DU SANG Service
d’Hématologie Clinique
Mesures de sécurité et accidents circulatoires, immunologiques et infectieux
AV E N T I S
ACCIDENTS
Hémolyse
aiguë
(intravasculaire)
Choc septique
(endotoxinique)
Choc
anaphylactique
Syndrome
frissonhyperthermie
Purpura posttransfusionnel
Réaction du
greffon contre
l’hôte
Œdème aigu
du poumon
(hémodynamique)
Autres réactions
“allergiques”
I N T E R N AT
E S T
PRÉSENTATION
D I R I G É
PA R
:
W I L L I A M
B E R R E B I ,
PHYSIOPATHOLOGIE
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
N A U
Hôtel Dieu
C.H.R.U. de Clermont-Ferrand
PRÉVENTION, MESURES DE SÉCURITÉ
• Début brutal, malaise, céphalées, fièvre, frissons,
douleurs lombaires,
• Malade sous anesthésie générale : découverte tardive
(hypoTA et saignement en nappe)
→ choc, puis ictère hémolytique, CIVD et IRA oligoanurique
• Parfois hémolyse retardée : bonne tolérance initiale
mais transfusion inefficace, signes biologiques
d’hémolyse, avec ou sans ictère
• Frisson, fièvre ou hypothermie, douleur
abdominale, vomissements, diarrhée,
→ choc, sans hémolyse, et CIVD
Règles de sécurité transfusionnelle (textes officiels) :
. identité complète, étiquettage adéquat (attention aux homonymies)
. au laboratoire : modalités de groupage (2 déterminations sur 2 prélèvements distincts,
2 méthodes et 2 techniciens différents) ; détermination des phénotypes érythrocytaires ;
recherche des anticorps irréguliers (< 72 heures avant transfusion) ; épreuves de
compatibilité sur les concentrés sélectionnés ; tenue d’un dossier transfusionnel.
. contrôle ultime au lit du malade : concordance entre groupe du receveur et flacon, et
coïcidence avec carte de groupe, épreuve de Beth-Vincent à l’aide de sérum anti-A et antiB (vérifiant compatibilité ABO entre le sang du malade et celui du donneur).
Exclure du don de sang les sujets fébriles, ayant une pathologie infectieuse, etc
Règles d’asepsie lors du prélèvement
Stérilisation des poches
Respect de la chaîne du froid : notamment ne pas laisser attendre les CG à température
ambiante avant transfusion, respect des délais d’utilisation des produits
Prévenir l’ETS : recherche “ lot contaminé ”→ prévention accidents secondaires
Pas de dépistage systématique avant transfusion
Prévention secondaire, ou en cas de déficit connu : utilisation de produits sanguins
déplasmatisés ; auto-transfusion en cas d’intervention programmée
Mesures indiquées principalement chez les patients devant recevoir de multiples
transfusions, notamment plaquettaires (hémopathies, cancers ...)
. Utilisation de produits sanguins déleucocytés (par filtration) : obligatoire pour tous depuis 1998
. De plus pour les transfusions de plaquettes :
- utilisation de concentrés plaquettaires d’aphérèse (un seul donneur par transfusion) plutôt
que de pools plaquettaires (plusieurs donneurs par transfusion)
- sélection de concentrés plaquettaires HLA-phénotypés
• Thrombopénie profonde survenant 8 jours (entre Allo-anticorps anti-HPA-1 chez le receveur HPA-1 Pas de dépistage systématique avant transfusion.
5-15 jours) à la suite d’une transfusion contenant b/b (rare) et donneur exprimant l’antigène HPA-1A. Prévention secondaire, (dont mères avec notion de thrombopénie materno-fœtale néo-natale
des plaquettes (concentré érythrocytaire ou (Plus rarement, incompatibilité pour d’autres par allo-anticorps anti-HPA-1A) : auto-transfusion, transfusion de donneurs HPA-1b/b. Si
urgence : produits déplaquettés et surveillance étroite en post-transfusionnel.
plaquettaire)
antigènes plaquettaires)
Incompatibilité érythrocytaire :
- Incompatibilité ABO +++ (anticorps naturels)
- Donneur universel dangereux
- Allo-anticorps immuns (anti-D, c, E, Kell, Fya/b, JKa/b)
- Autres allo-anticorps naturels (anti-Lea, Lex)
→ entraînant hémolyse :
. soit des GR transfusés +++ par anticorps du receveur
. soit des GR du receveur par anticorps transfusés
. soit des GR transfusés par anticorps transfusés
Endotoxine bactérienne (Bacille Gram-)
Contamination accidentelle de la poche : bactériémie
lors du prélèvement, rupture chaîne du froid, défaut
de stérilisation
Pullulation microbienne et libération de l’endotoxine
dans la poche
• Malaise intense, sueurs
Anticorps anti-IgA chez le receveur ayant un
→ choc, sans hémolyse, sans fièvre
déficit complet en IgA (fréquence 1/1000)
IgA dans les produits sanguins non déplasmatisés
Allo-anticorps anti-leucoplaquettaires
• Frissons prolongés, lors de la transfusion (ou dans
. anti-HLA
les 2 heures), hypotension modérée puis fièvre
. anti-antigènes propres aux plaquettes
• Rarement choc, dyspnée, toux voire œdème
. anti-antigènes propres aux leucocytes
pulmonaire lésionnel
acquis lors de transfusions antérieures ou de
• Forme latente : inefficacité des transfusions de
grossesses
plaquettes
• Fièvre ; érythème ; altération de la biologie Cellules immunocompétentes du produit sanguin Irradiation des produits sanguins labiles lors des transfusions suivantes :
hépatique ; pancytopénie 4 à 30 jours après la (donneur) prolifèrent et développent une réaction . receveurs immuno-déprimés (leucémie, greffe de moëlle, nouveau-né, transfusion
transfusion d’un patient à risque
in utéro, maladie de Hodgkin, déficits immunitaires congénitaux)
immunitaire contre l’hôte immunodéprimé
. produits “HLA-approchants” (le partage d’haplotype(s) HLA peut favoriser la réaction)
• Dyspnée, toux, turgescence jugulaire, cyanose Surcharge circulatoire :
Transfusions lentes, de faible volume.
puis tableau d’OAP, lors ou dans les suites de la - transfusion trop rapide ou trop importante
Chez les sujets à risque : âgés, insuffisance cardiaque, anémie profonde (chronique), troubles
compliance ventriculaire (HTA, insuffisance mitrale ...)
transfusion
- sujets à risque
Tranfert passif d’anticorps du donneur ou transfert Exclusion du don de sang de donneurs atopiques (asthme, rhume des foins, eczéma
• Prurit, urticaire, parfois frissons et fièvre
d’un antigène contre lequel le le receveur est atopique etc.)
• Rarement bronchospasme et œdème de Quincke
immunisé
Note : ne sont pas traités ici, d’autres effets secondaires des transfusions, notamment les risques de transmission virale ou parasitaire, d’hémochromatose et la surchage citratée des transfusions massives.
JUIN 1999
Aventis
Internat
LA CELLULE CANCÉREUSE
Anomalies génétiques (oncogènes et anti-oncogènes),
325
Dr J.N. MUNCK
facteurs de croissance, d’apoptose et de dissémination, incidence pronostique
AV E N T I S
VIRUS (HTLV1, EBV, HPV)
I N T E R N AT
E S T
D I R I G É
HELICOBACTER PYLORI
PA R
:
W I L L I A M
FACTEURS CHIMIQUES (tabac)
ACTIVATION D’ONCOGÈNES CELLULAIRES
MÉCANISMES
• Translocation
ex : 8:14 = c-myc – IgH
14:18 = IgH – bcl2
9:22 = c-abl – BCR
• Amplification
ex : c-myc
• Mutation
ex : ras = stimulation de p21
• Perte de protéines de régulation
PAT R I C K
G E P N E R ,
J E A N
RADIATIONS (UV, ionisantes)
N A U
FACTEURS GÉNÉTIQUES
INACTIVATION D’ANTI-ONCOGÈNES CELLULAIRES (facteurs génétiques +++)
EFFET ACQUIS
• Stimulation de la prolifération par :
- augmentation de synthèse de facteurs de
croissance (PDGF)
- augmentation de synthèse de récepteurs de
facteurs de croissance (EGFR)
- augmentation de synthèse de protéines
transductrices (Tyr-kinases, Ser-kinases, Ras)
- augmentation de synthèse de facteurs de
transcription (c-myc)
• Blocage de l’apoptose (ex : Bcl2)
ABSENCE DE RECONNAISSANCE
PAR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
• Immunosuppression
(HIV, iatrogène, congénitale)
• Sous-expression du complexe
majeur d’histocompatibilité
B E R R E B I ,
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
MÉCANISMES
• Mutation de gènes
ex : p53, RB1, BCRA1 et 2,
MEN, HNPCC
• Délétion
ex : p53
EFFET PERDU
• Freinage de prolifération
ex : RB1
• Sauvegarde du génome
ex : p53 = activation si
altération de l’ADN
HNPCC = cancers
coliques familiaux
• Différenciation cellulaire
WT1-1 = T de WILMS
CELLULE MALIGNE
CANCER IN SITU
Respect de la
membrane basale
• Absence de sénescence
• Diminution des besoins
en facteurs de croissance
• Perte de l’inhibition de contact
CANCER INVASIF
Franchissement de la
membrane basale
CANCER MÉTASTATIQUE
• Destruction des tissus
• Migration
• Implantation
JUIN 1999