Transport des acides aminés et anomalies

Les AA: Le transport des acides aminés et ses anomalies
Introduction
I. Transport cellulaire des acides aminés
1. Système de transport commun aux acides aminés
Le cycle gamma glutamyl transférase
Anomalies
2. Systèmes de transport spécifiques d’acide aminé ou de groupe
d’acides aminés et anomalies
II. Transport intracellulaire des acides aminés
1. Systèmes de transport mitochondriaux des acides aminés et
anomalies
a. Ornithine carrier (ORC)
b. Translocase Glu-Asp
c. Glutamate carrier (GC)
2. Système de transport lysosomal des acides aminés
Cystinosine
Anomalie
Conclusion
Introduction
Les acides aminés exercent plusieurs fonctions biologiques importantes
(intermédiaires métaboliques, sources d'énergie, molécules de
signalisation dans les cellules...).
L’alimentation des tissus en acides aminés est assurée par divers
systèmes de transport membranaires, qui permet le transfert des acides
aminés entre les cellules et entre leurs compartiments.
L’absence, la surexpression ou le dysfonctionnement de certains de ces
transporteurs peuvent être à l’origine de diverses pathologies.
I. Transport cellulaire des acides aminés
1. Système de transport commun aux acides aminés
Le cycle gamma glutamyl transférase
-le cycle γ-glutamyl est aussi appelé cycle de Meister, du nom d’Alton
Meister qui l’a proposé dans les années 1970. Il décrit une série de
réactions impliquant le glutathion (GSH), reliant sa synthèse, sa
dégradation et – dans le modèle initial – le transport des acides aminés.
 Définition et rôle dans le modèle original
-Dans le modèle original: Meister a proposé que ce cycle constitue serve
de système de transport des acides aminés à travers la membrane, le
glutathion agissant comme « transporteur »; en complément des
systèmes spécifiques. Il est particulièrement actif dans le rein, le foie, le
cerveau et l’intestin
-Le cycle comprend six réactions enzymatiques qui assurent la synthèse
et la dégradation du glutathion.
-Il s’agit d’un transport actif, réalisé contre le gradient de concentration
-L’enzyme clé est la γ-glutamyl transpeptidase (GGT), censée transférer
le groupe γ-glutamyl du GSH à un acide aminé extracellulaire pour
former un γ-glutamyl-acide aminé capable de traverser la membrane.
-Une fois dans le cytoplasme, l’acide aminé est libéré, tandis que le
glutathion est dégradé puis recyclé pour reformer une nouvelle
molécule fonctionnelle.
-Ce système transporte préférentiellement certains acides aminés,
notamment le glutamate, la méthionine et les acides aminés neutres.
 La vision actuelle du rôle de la γ-glutamyl transpeptidase
(γ-GT) s’éloigne du modèle classique du « cycle γ-glutamyl » comme
système majeur de transport des acides aminés.
En réalité, la γ-GT localisée à la surface cellulaire hydrolyse le glutathion
extracellulaire (GSH) et sa forme oxydée (GSSG), libérant leurs
constituants : cystéine (ou cystine), glutamate et glycine. Ces acides
aminés sont ensuite réutilisés pour la synthèse de novo du glutathion
intracellulaire. Parmi eux, la cystéine constitue le facteur limitant de
cette synthèse.
-Chez les souris déficientes en γ-GT, on observe:
une carence sévère en cystéine,
une diminution importante du glutathion tissulaire,
un retard de croissance et une mort précoce.
-Ces anomalies peuvent être corrigées par un apport en N-
acétylcystéine, confirmant que la fonction essentielle de la γ-GT est le
maintien de l’homéostasie de la cystéine et du glutathion, plutôt qu’un
rôle direct dans le transport global des acides aminés
Anomalies

Les déficits du cycle γ-glutamyl touchent le métabolisme du glutathion
(GSH) et donnent un spectre commun : anémie hémolytique, acidose
métabolique, 5-oxoprolinurie et atteinte neurologique, avec des
variations selon l’enzyme atteinte
Enzyme déficiente
Clinique typique
Profil biologique clé
Signes distinctifs /
Orientation diagnostique
Glutathion
synthétase (GSS)
(acidurie pyro-
glutamique)
AR
La plus fréquente
- Anémie hémolytique- Acidose métabolique néonatale
(formes sévères)- Atteinte neurologique progressive
(SNC)- Mortalité pédiatrique élevée
- 5-oxoprolinurie massive- GSH ↓ dans
les urines - Activité GSS ↓ dans les
erythrocyes et les leucocytes
-Mutation dans le gène de la GSH
synthase
Association hémolyse +
acidose + 5-oxoprolinurie =
très évocatrice
γ-Glutamyl-cystéine
synthétase (GCLC)
AR
- Anémie hémolytique avec ictère - ± Ataxie,
neuropathie- Hépatosplénomégalie
- GSH ↓ dans les erythrocytes -
Aminoacidurie généralisée- ❌ Pas de 5-
oxoprolinurie
-Diminution de l’activité de la
gamma-glutamyl-cystéine
synthétase
Hémolyse + GSH bas sans 5-
oxoprolinurie
γ-Glutamyl-
transpeptidase (γ-
GT)
AR
- Atteinte neurologique (neuropsychiatrique variable)-
❌ Pas d’hémolyse marquée
- GSH ↑ (glutathionémie)- GSH urinaire
↑ (glutathionurie)
Excès de GSH circulant et
urinaire
Diminution d’activité de la
gamma-glutamyl
transpeptidase
5-Oxoprolinase
(OPLAH)
AR
- Très variable- Parfois asymptomatique- ± Retard
mental- ± Lithiases
- 5-oxoprolinurie massive isolée- GSH
normal
5-oxoprolinurie isolée (sans
déficit en GSH)
-Diminution d’activité de la 5-
oxoprolinase (leucocytes,
fibroblastes)
Cystéinyl-glycinase
(dipeptidase)
AR
- Cas unique décrit- Retard mental- Surdité- Troubles
moteurs
- Cystéinyl-glycine urinaire ↑- GSH
normal
Activité enzymatique diminuée
(fibroblastes, érythrocytes)
Profil très rare, diagnostic
exceptionnel
2. Systèmes de transport spécifiques d’acide aminé ou de groupe
d’acides aminés et anomalies
-Il s’agit d’un transport actif (contre un gradient de concentration).
-fonctionnent pour la plupart par co-transport : Na+ dépendant, Na+ et
cl- dépendant, ou H+ dépendant.
-Chaque système transporte juste une catégorie d'acides aminés, ou un
seul acide aminé.
-Dénomination des systèmes :
Majuscule : Na+ dépendant, minuscule : Na+ indépendant
(+) : acide, (-) : basique, (0) : neutre
A : alanine, N : asparagine, L : lysine
ASC : alanine, sérine, cystéine
B, b : sélectivité large
Type d’AA
Système (ancienne
nomenclature)
Transporteurs
modernes (SLC)
AA transportés
Dépendance
ionique
Pathologies associées
Points clés diagnostiques

Type d’AA
Système (ancienne
nomenclature)
Transporteurs
modernes (SLC)
AA transportés
Dépendance
ionique
Pathologies associées
Points clés diagnostiques
AA basiques
(cationiques)
b⁰,+
SLC3A1 (rBAT) +
SLC7A9 (b⁰,+AT)
Lys, Arg, Ornithine +
cystine
Na⁺
indépendant
Cystinurie
Calculs urinaires (cystine),
défaut réabsorption
rénale
y⁺
SLC7A1 (CAT-1)
Lys, Arg, His
Na⁺
indépendant
Rare isolé
Transport ubiquitaire des
AA cationiques
y⁺L
SLC7A7 (y⁺LAT1) +
SLC3A2
AA cationiques ↔
neutres
Na⁺ dépendant
(échange)
Intolérance lysinurique aux
protéines (LPI)
Hyperammoniémie +
déficit Lys/Arg
AA acides
(anioniques)
X⁻AG
SLC1A1, SLC1A2,
SLC1A3
Glu, Asp
Na⁺ dépendant
(+ H⁺)
Aminoacidurie
dicarboxylique
Défaut transport Glu/Asp
AA neutres
(généraux)
B⁰
SLC6A19 (B⁰AT1)
AA neutres (Leu, Ile,
Val, Phe, Trp…)
Na⁺ dépendant
Maladie de Hartnup
Pellagre-like +
aminoacidurie neutre
ASC
SLC1A4 (ASCT1) /
SLC1A5 (ASCT2)
Ala, Ser, Cys
Na⁺ dépendant
Troubles
neurodéveloppementaux
(rares)
Transport petits AA
neutres
L
SLC7A5 (LAT1) /
SLC7A8
AA neutres
volumineux (Leu,
Phe, Trp)
Na⁺
indépendant
Rôle en cancérologie
(surexpression)
Transport essentiel
cerveau/tumeurs
Imino-acides +
glycine
IMINO / PAT
SLC6A20 (IMINO) /
SLC36A1/2
(PAT1/2)
Proline,
hydroxyproline,
glycine
H⁺ dépendant
Iminoglycinurie
Proline + glycine urinaires
↑
Taurine
TauT
SLC6A6
Taurine
Na⁺ + Cl⁻
dépendant
Rare
Rôle osmorégulation +
SNC
II. Transport intracellulaire des acides aminés
Les AA circulent librement dans le cytosol, mais ils nécessitent des
systèmes de transport pour franchir les membranes des organites
intracellulaires comme la mitochondrie ou le lysosome.
1. Systèmes de transport mitochondriaux des acides aminés et
anomalies
Transporteur mitochondrial de l’ornithine : ORC1 (ORNT1)
-Le transporteur ORC1 (ornithine carrier 1) est une protéine localisée
dans la membrane interne mitochondriale, codée par le gène SLC25A15.
Il appartient à la famille des transporteurs mitochondriaux SLC25.
-Chez l’humain, il existe deux isoformes très proches :
ORC1, la forme principale
ORC2, partageant environ 87 % d’identité avec ORC1
-Ces transporteurs sont exprimés majoritairement dans le foie, mais
également dans le pancréas, le poumon et le testicule, ce qui reflète leur
rôle central dans le métabolisme azoté.
 Modes de transport et substrats
ORC1 fonctionne principalement comme: un antiporteur, assurant un
échange 1:1 entre :
1. l’ornithine cytosolique (importée dans la mitochondrie)
la citrulline mitochondriale (exportée vers le cytosol)
Ce mécanisme est fondamental car il permet de connecter les étapes
mitochondriales et cytosoliques du cycle de l’urée.
2. ORC1 peut aussi transporter d’autres acides aminés basiques comme
la lysine et l’arginine par des mécanismes d’échange (antiport).
3. ORC1 peut fonctionner selon un mode ornithine/H⁺, impliqué dans :
le catabolisme de l’excès d’arginine
la biosynthèse des polyamines
4. L’isoforme ORC2 élargit encore ce spectre en transportant aussi
l’histidine et l’homocitrulline.
 Rôle métabolique central
ORC1 joue un rôle clé dans l’intégration du métabolisme cellulaire,

notamment :
-Il permet l’entrée de l’ornithine dans la mitochondrie, indispensable à
l’action de l’ornithine transcarbamylase (OTC) dans le cycle de l’urée
-Il assure la sortie de la citrulline vers le cytosol, où le cycle se poursuit
-Il participe au métabolisme des acides aminés basiques
-Il contribue à la régulation de l’équilibre azoté et à la synthèse de
composés comme les polyamines
Ainsi, ORC1 constitue un véritable point de jonction entre mitochondrie
et cytosol, essentiel au bon fonctionnement du cycle de l’urée.
 Déficit en ORC1 : syndrome HHH
Le déficit en ORC1 est responsable du syndrome HHH
(Hyperornithinémie – Hyperammoniémie – Homocitrullinurie). Il s’agit
d’une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène
SLC25A15.
 Mécanisme biochimique: Lorsque ORC1 est déficient :
-L’import mitochondrial de l’ornithine diminue, entraînant :
une diminution de l’ornithine dans la matrice mitochondriale
une accumulation d’ornithine dans le cytosol → hyperornithinémie
-Le cycle de l’urée est ralenti, ce qui provoque une : hyperammoniémie
-Le carbamyl phosphate en excès est détourné :
vers la formation de homocitrulline (par réaction avec la lysine) →
homocitrullinurie
vers la voie des pyrimidines → oroticacidurie possible
 Manifestations cliniques
Le tableau clinique est très variable.
Dans les formes aiguës ou sévères, on observe :
léthargie
vomissements
confusion pouvant évoluer vers un coma
atteinte hépatique
Dans les formes chroniques ou évolutives :
retard du développement
déficit intellectuel
crises convulsives
ataxie
spasticité ou syndrome pyramidal
L’âge de début est également variable :
formes néonatales sévères
formes apparaissant dans l’enfance
voire formes tardives à l’âge adulte
Translocase Glu-Asp (citrin / AGC2)
La « translocase Glu-Asp » correspond au transporteur
aspartate/glutamate mitochondrial de type AGC2 (citrin), codé
par SLC25A13.
 Structure et localisation
Localisation : face externe de la membrane interne mitochondriale,
exposée vers l’espace intermembranaire .
Famille : transporteur mitochondrial SLC25, isoformes humaines : AGC1
(aralar, SLC25A12) et AGC2 (citrin, SLC25A13).
Architecture :
-Domaine N-terminal régulateur avec motifs EF-hand de liaison au Ca²⁺
(8 EF-hands, organisés en modules mobiles/statiques).
-Domaine « carrier » typique SLC25 avec 6 segments
transmembranaires en 3 répétitions.
-Domaine C-terminal avec hélice amphipathique, impliquée dans la
régulation/dimérisation .
Fonctionne comme homodimère.
 Isoformes et expression tissulaire
AGC2 (citrin, SLC25A13) : surtout foie, tube digestif, rein, cœur.
AGC1 (aralar, SLC25A12) : cerveau, muscle squelettique, cœur.
 Rôle fonctionnel principal
Fonction
Détail
Antiport Glu⁺H⁺ /
Asp
Import de glutamate + H⁺ dans la
matrice, export d’aspartate vers le
cytosol
Navette
malate/aspartate
Élément clé pour transférer le NADH
cytosolique vers la mitochondrie
Cycle de l’urée
Fournit l’aspartate
cytosolique nécessaire à
l’argininosuccinate synthétase (ASS)
Gluconéogenèse
Participe à la fourniture
d’oxaloacétate/aspartate pour la
néoglucogenèse
 Régulation par le calcium
L’activité de citrin/aralar est stimulée par le Ca²⁺ côté espace
intermembranaire, via le domaine EF-hand.
Cela couple l’AGC à des signaux hormonaux (glucagon, catécholamines)
qui élèvent le Ca²⁺ cytosolique.
Des travaux récents discutent le rôle exact de la régulation calcique et
montrent une fonction importante du domaine N-terminal dans
l’adressage mitochondrial.
 Anomalie : déficit en citrin (SLC25A13)
 Physiopathologie : perte de citrin → défaut d’export d’aspartate,
altération de la navette malate/aspartate, de la uréogenèse, de

la gluconéogenèse, du métabolisme énergétique et lipidique.
 Tableau clinique par âge :
-NICCD (cholestase néonatale intra-hépatique) chez le nourrisson.
-Stade d’« adaptation » intermédiaire.
-Citrullinémie type II de l’adulte (CTLN2 / AACD) : hyperammoniémie
aiguë avec troubles psychiatriques, désorientation, somnolence,
convulsions, coma, souvent décès.
 Biologie typique : hyperammoniémie, citrullinémie, baisse ASS
hépatique, stéatose, perturbations du NADH/NAD⁺ cytosolique
Glutamate carrier mitochondrial (GC1/GC2)
Le glutamate carrier (GC) est un transporteur de la membrane interne
mitochondriale appartenant à la famille SLC25. Deux isoformes
humaines existent : GC1 (SLC25A22) et GC2 (SLC25A18).
 Mécanisme et rôle métabolique
Localisation : membrane interne de la mitochondrie.
Type de transport : symport glutamate/H⁺ (entrée conjointe dans la
matrice).
Une fois dans la matrice, le glutamate est transformé par la glutamate
déshydrogénase en α-cétoglutarate + NH₃ + NAD(P)H.
 Fonctions majeures :
Dégradation des acides aminés et fourniture de carbone au cycle de
Krebs.
Métabolisme de l’azote : NH₃ ainsi produit entre dans le cycle de
l’urée (foie, rein).
Contribution à la production d’ATP et à l’homéostasie énergétique
cérébrale, en particulier dans les astrocytes.
 GC1 vs GC2
Isoforme
Gène
Rôle principal proposé
Tissus clés
GC1
SLC25A22
Métabolisme « à la
demande », forte
activité quand les
besoins en oxydation
du glutamate
augmentent
Cerveau
(astrocytes),
foie, pancréas,
rein
GC2
SLC25A18
Métabolisme basal du
glutamate
Nombreux
tissus, cerveau
 Anomalies : mutations de GC1 (SLC25A22)
-Mode de transmission : autosomique récessif (TAR).
-Pathologie principale : encéphalopathie épileptique néonatale
sévère avec pattern burst-suppression à l’EEG.
-Signes cliniques fréquents :
Crises myocloniques ou focales très précoces (premières semaines de
vie), résistantes aux traitements.
Hypotonie, retard global, microcéphalie progressive, déficit visuel,
souvent hypomyélinisation cérébrale.
Évolution vers une encéphalopathie sévère avec acquisitions quasi nulles
et forte dépendance.
-Physiopathologie : perte ou forte diminution du transport
mitochondrial du glutamate → Défaut d’oxydation du glutamate et
d’ATP dans les astrocytes, accumulation intracellulaire de glutamate et
perturbation de la clairance du glutamate synaptique.
Hyperexcitabilité neuronale expliquant les épilepsies précoces
2. Transporteur lysosomal de la cystine (cystinosine) et cystinose
Mécanisme et caractéristiques de la cystinosine
-Transporteur lysosomal de la cystine codé par CTNS.
-Gène / protéine : CTNS code une protéine de 367 AA, à 7 domaines
transmembranaires, localisée à la membrane du lysosome.
-Type de transport : symport H⁺/cystine (co-transport) exportant
la cystine lysosomale vers le cytosol grâce au gradient de protons généré
par la V-ATPase.
-Spécificité : transport très spécifique de la cystine, saturable,
appartenant à la famille des protéines PQ-loop SLC 1735.
-La cystine exportée est réduite en cystéine, utilisée pour le glutathion et
d’autres fonctions métaboliques.
Cystinose : formes cliniques
-Maladie de surcharge lysosomale, rare,
-Maladie autosomique récessive due à des mutations bialléliques
de CTNS.
-Résulte d’un défaut d’expression de la cytosine
Rôle et conséquences d’un déficit
Élément
Rôle / conséquence
Fonction
Sortie de cystine du lysosome, maintien