Bull Acad Natl Med 208 (2024) 989—998 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com REVUE GÉNÉRALE Aspects cliniques et physiopathologiques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin夽 Clinical and pathophysiological dimensions of inflammatory bowel diseases Bénédicte Caron a,b,c,d, Patrick Netter e, Laurent Peyrin-Biroulet a,b,c,d,∗ a Service de gastro-entérologie, centre hospitalier régional universitaire de Nancy, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France b Inserm, NGERE, université de Lorraine, 54000 Nancy, France c Institut INFINY, centre hospitalier régional universitaire de Nancy, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France d FHU-CURE, centre hospitalier régional universitaire de Nancy, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France e Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (IMoPA) UMR 7365 CNRS, université de Lorraine, 54000 Nancy, France Reçu le 3 avril 2024 ; accepté le 23 mai 2024 Disponible sur Internet le 25 juillet 2024 MOTS CLÉS Maladies inflammatoires intestinales ; Maladie de Crohn ; Rectocolite hémorragique ; Exposome ; Incidence ; Médecine de précision Résumé Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) sont des pathologies inflammatoires multifactorielles et complexes de l’intestin, comprenant la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Au cours des dernières décennies, l’incidence des MICI a augmenté de façon alarmante dans le monde entier. La physiopathologie des MICI implique des interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques, environnementaux (tels que le tabagisme, l’alimentation et le mode de vie par exemple), microbiologiques, immunologiques. Le diagnostic initial d’une MICI résulte d’un faisceau d’arguments cliniques, biologiques, endoscopiques, radiologiques et histologiques. Comme le diagnostic de la MICI, la réponse au traitement est définie par une association de critères cliniques, biologiques et morphologiques. Ce traitement dépend de l’activité de la maladie, de son évolution (fréquence des poussées, tolérance aux traitements, manifestations extra-intestinales. . .) et de l’extension des lésions. La prise en charge actuelle s’oriente vers un suivi non invasif des patients atteints de MICI, avec notamment le 夽 Séance du 13/02/2024. ∗ Auteur correspondant. Inserm NGERE U1256 et service de gastro-entérologie, centre hospitalier régional universitaire de Nancy, université de Lorraine, 1, allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France. Adresse e-mail : [email protected] (L. Peyrin-Biroulet). https://doi.org/10.1016/j.banm.2024.05.005 0001-4079/© 2024 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de l’Académie nationale de médecine. © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. B. Caron, P. Netter and L. Peyrin-Biroulet dosage de la calprotectine fécale, via la stratégie « treat-to-target » afin de modifier l’histoire naturelle de la maladie en instaurant précocement des traitements de type biothérapie ou petites molécules. Malgré l’avènement de nouvelles thérapies, le taux de rémission profonde ne dépasse pas 20 %, raison pour laquelle de nouveaux axes de recherche sont nécessaires afin de briser ce « plafond de verre », tels que la médecine de précision, les essais d’intervention sur l’exposome et l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses. © 2024 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de l’Académie nationale de médecine. KEYWORDS Inflammatory bowel diseases; Crohn’s disease; Colitis; Ulcerative colitis; Exposome; Incidence; Leukocyte L1 antigen complex; Precision medicine Summary Inflammatory bowel diseases (IBD) are multifactorial and complex inflammatory intestinal disorders, including Crohn’s disease and ulcerative colitis. In the last few decades, the incidence of IBD has been increasing alarmingly worldwide at a dramatic worldwide rate. The pathophysiology of IBD involves complex interactions between genetic, environmental (e.g. smoking, diet and lifestyle), microbiological and immunological risk factors. The initial diagnosis of IBD is based on a combination of clinical, biological, endoscopic, radiological and histological findings. Like IBD diagnosis, response to treatment is defined by a combination of clinical, biological and morphological criteria. The treatment depends on the disease activity, its evolution (frequency of relapses, tolerance to treatments, extra-intestinal manifestations, etc.) and the extent of lesions. Current management is focused on non-invasive monitoring of IBD patients, including fecal calprotectin measurement, as part of the ‘‘treat-to-target’’ strategy in order to modify the natural history of the disease by early initiation of biological or small-molecule therapies. Despite the emergence of new therapies, the rate of deep remission remains below 20%, which is why new areas of research are needed to break through this ‘‘glass ceiling’’, such as precision medicine, exposome intervention trials and the exploration of promising new therapeutic targets. © 2024 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of l’Académie nationale de médecine. Abréviations AMM CALM CRP IBD IOIBD Autorisation de mise sur le marché Tight Control Management of Crohn’s Disease C-réactive protéine Inflammatory bowel diseases Organisation internationale pour l’étude des maladies inflammatoires de l’intestin IRM Imagerie par résonance magnétique Maladie de Crohn MC MICI Maladie inflammatoire chronique intestinale NF-B nuclear factor-kappa B NOD2 Nucleotide-binding Oligomerization Domain 2 RCH rectocolite hémorragique SPIRIT Selecting End Points for Disease-Modification Trials in Inflammatory Bowel Disease STRIDE Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease T2T treat-to-target TL1A Tumor necrosis factor-like cytokine 1A TNF tumor necrosis factor WPAI Work Productivity and Activity Impairment Introduction La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) actuellement incurables, se caractérisant généralement par une évolution entrecoupée de périodes de poussée et rémission. La MC a été décrite et nommée pour la première fois en 1932 par Burrill Crohn, mais les premiers cas ont été identifiés au XVIIe siècle [1]. Depuis cette première description, les connaissances n’ont cessé d’évoluer que ce soit sur le plan physiopathologique mais également sur les plans diagnostique et thérapeutique. Physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales Au cours des dernières décennies, nous avons assisté à plusieurs changements dans les concepts relatifs à la physiopathologie de la MC et de la RCH [2]. Il y a plus de 20 ans, le concept d’une maladie auto-immune typique avec une pathologie médiée par les lymphocytes T était courant. Les lymphocytes T apparaissent comme des effecteurs essentiels de la réponse inflammatoire. Les MICI sont caractérisées par une sécrétion exagérée de cytokines proinflammatoires, une hyperactivation des lymphocytes T effecteurs et un contrôle insuffisant par les lymphocytes T régulateurs [3]. La recherche et les concepts se sont ensuite tournés vers la génétique. Cependant, nous savons aujourd’hui que la génétique ne peut expliquer qu’une minorité ou du moins, moins de 50 % des cas de MICI. Les recherches de loci de susceptibilité aux MICI menées ces dernières années à l’échelle du génome ont permis d’identifier avec succès des gènes contribuant à la susceptibilité à la maladie. Lors des premières études sur le sujet, deux groupes ont identifié NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain 2, également désigné par CARD15 et IBD1) comme un gène de susceptibilité à la MC, en utilisant des approches de 990 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Bull Acad Natl Med 208 (2024) 989—998 clonage positionnel et de gène candidat [4]. Depuis lors, les études d’association à l’échelle du génome ont été couronnées de succès dans les MICI, identifiant plus de 200 loci de risque génétique qui ne se chevauchent pas, avec des différences selon les origines géographiques des études [5—7]. Les gènes impliqués dans les MICI de l’enfant et de l’adulte se chevauchent, ce qui suggère des prédispositions génétiques et des voies physiopathologiques similaires. D’exceptionnelles formes monogéniques de déficits immunitaires ont été décrites chez l’enfant (maladies touchant le polynucléaire, les cellules T régulatrices, et mutations du récepteur de l’interleukine 10) [8,9]. La compréhension des mécanismes de la maladie est d’autant plus complexe qu’un allèle de susceptibilité nécessite souvent d’autres indices génétiques et non génétiques pour manifester la maladie. Le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes, qui est de 10 à 15 % pour la RCH contre 30 à 35 % pour la MC, suggère que les facteurs non génétiques peuvent jouer un rôle encore plus important dans la RCH que dans la MC [10]. En outre, la pénétrance plus élevée des polymorphismes communs associés à la MC dans les études génétiques cas-témoins que dans les études de cohortes de la même ethnie basées sur la population est probablement due à l’agrégation concomitante de facteurs génétiques et environnementaux dans les études cas-témoins [11]. Les variantes génétiques associées à un risque de MC soulignent l’importance de l’immunité innée, de l’autophagie et de la phagocytose dans la pathogenèse de la MC. Parallèlement, un autre axe a été exploré, appelant les MICI des maladies de la barrière intestinale, où la muqueuse intestinale n’est pas suffisamment capable d’empêcher le microbiote intestinal d’envahir l’organisme. L’importance de la barrière épithéliale dans la prédisposition à la maladie est confirmée par la découverte d’une perméabilité intestinale anormale chez certains parents au premier degré atteints de la MC [4]. La fonction de barrière est assurée par des caractéristiques anatomiques qui empêchent physiquement la pénétration de macromolécules et de bactéries intactes. Dans les MICI, la tolérance immunitaire est rompue et aboutit à une réaction immunitaire inappropriée, notamment contre les bactéries de la flore commensale. Dans ce contexte, l’activation ou la suppression du NF-B (nuclear factor-kappa B) spécifique des cellules épithéliales semble être un point crucial dans la suppression et/ou le recrutement des réponses immunitaires dans les MICI. La migration des cellules immunitaires innées telles que les neutrophiles, les macrophages et les cellules dendritiques dans les tissus muqueux cibles dépend de l’expression de cytokines, de chimiokines et de molécules d’adhésion [4]. En outre, ces cellules génèrent des espèces réactives de l’oxygène qui sont des effecteurs clés de l’inflammation et des lésions tissulaires et qui augmentent également la perméabilité épithéliale [4]. Les causes de cette dérégulation du système immunitaire ne sont à ce jour pas clairement identifiées et plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer ce phénomène : la présence d’une susceptibilité génétique pour la maladie, mais aussi des facteurs influencés par l’environnement de l’individu tels que la variation de composition du microbiote intestinal ou encore une perturbation de la barrière intestinale. Entre-temps, et c’est là l’engouement le plus récent, l’accent a été mis sur le microbiote et le contenu luminal de l’intestin. La flore intestinale est composée de 300 à 500 espèces bactériennes mais aussi de virus, champignons et archées. Elle exerce un rôle important dans le développement et la régulation du système immunitaire de l’hôte, la protection contre les agents pathogènes, la fermentation des sucres et protéines de l’alimentation, ainsi que dans le métabolisme des acides biliaires et des xénobiotiques. Les études laissent apparaître que la composition de la flore intestinale des patients atteints de MC diffère de celle de la population générale. Cette différence de composition tant qualitative que quantitative, appelée également dysbiose, pourrait expliquer la réponse immunitaire inadéquate envers le microbiote intestinal responsable de l’inflammation chronique dans la MC. La physiopathologie des MICI est donc expliquée par une interaction complexe entre une prédisposition génétique, une influence de facteurs environnementaux et une dérégulation du système immunitaire qui conduisent à une réaction immunitaire inappropriée vis-à-vis des antigènes du microbiote (Fig. 1). Les facteurs environnementaux peuvent jouer un rôle à divers stades dans ce processus. Bien que des données épidémiologiques de grande qualité aient fourni des informations importantes, elles peuvent être contradictoires, et les facteurs de risque et les voies de transmission des MICI restent mal compris [12]. Les études épidémiologiques traditionnelles, qui utilisent généralement des enquêtes et des données administratives, présentent des limites telles que la sélection, les facteurs de confusion, les erreurs de classification et d’autres biais, et manquent souvent de données détaillées et quantitatives sur des variables pertinentes telles que le tabagisme, l’allaitement, les infections et les antibiotiques, ainsi que sur le moment et la durée de ces expositions. En outre, le moment de l’exposition aux facteurs de risque est important ; ceux qui surviennent au début de la vie, au moment de la maturation immunitaire, peuvent jouer un rôle important dans le risque de MICI. Les plateformes omiques pourraient fournir des informations multidimensionnelles sur les voies menant de l’exposition à la maladie et sont bien adaptées à l’élucidation des facteurs de risque et des interactions complexes qui interviennent dans les MICI [13]. Comment diagnostiquer une maladie inflammatoire chronique intestinale ? Le diagnostic MC et de la RCH repose sur une combinaison d’examens cliniques, biologiques, endoscopiques et histologiques [14]. Il est suggéré devant des situations cliniques évocatrices telles qu’une diarrhée chronique, des douleurs abdominales inexpliquées, un syndrome de malabsorption, et certains signes extra digestifs. Il n’existe à ce jour aucun marqueur clinique ou paraclinique permettant d’en prédire la survenue. Clinique La MC se caractérise par des lésions intestinales avec intervalle de muqueuse saine, pouvant être présentes sur 991 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. B. Caron, P. Netter and L. Peyrin-Biroulet Figure 1 Physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales. Adaptée de [4]. l’ensemble du tractus gastro-intestinal, et implique une inflammation transmurale chronique et récidivante qui peut entraîner des douleurs abdominales chroniques, des diarrhées, un syndrome occlusif et/ou des lésions anopérinéales [15]. L’atteinte anopérinéale peut toucher jusqu’à 30 % des patients et est évocatrice de MC. La moitié des patients atteints de la MC développent des complications intestinales, telles que des sténoses ou des fistules, dans les 10 ans suivant le diagnostic [16]. La RCH se manifeste fréquemment par des rectorragies chez plus de 90 % des patients [17]. Les symptômes associés reflètent généralement la sévérité de la maladie et peuvent varier en fonction de l’étendue de la maladie. La RCH se caractérise par des lésions continues, touchant systématiquement le rectum et pouvant s’étendre dans le côlon. Biologie Lors du diagnostic, l’objectif est de rechercher des marqueurs d’activité de la maladie, ainsi que des marqueurs de malnutrition et malabsorption [14]. La présence de marqueurs inflammatoires élevés tels que la protéine C-réactive (CRP)) est corrélée à l’activité de la MC et à la gravité de la RCH. Cependant, les marqueurs inflammatoires peuvent être normaux à la fois dans la RCH et la MC [14]. La calprotectine fécale, une protéine dérivée des neutrophiles, semble être le marqueur le plus sensible de l’inflammation intestinale dans les MICI [14]. Les valeurs de la calprotectine sont en bonne corrélation avec les indices endoscopiques de l’activité de la maladie et sont donc importantes dans divers contextes cliniques, y compris le diagnostic initial, le diagnostic de la rechute et l’évaluation de la réponse au traitement [14]. En effet, la prise en charge actuelle s’oriente vers un suivi non invasif des patients atteints de MICI, en utilisant par exemple la calprotectine fécale, afin de diminuer le recours aux examens invasifs tels que la coloscopie. Endoscopie et histologie En cas de suspicion de MICI, une iléocoloscopie avec biopsies des segments enflammés et non enflammés est l’examen de référence pour établir le diagnostic [14]. Les granulomes et les anomalies architecturales focales des cryptes, associés à une inflammation chronique focale ou parcellaire (définie par la présence de lymphocytes et de plasmocytes), ou à la préservation de mucine sur les sites actifs, sont des caractéristiques histologiques liées à la MC [14]. La plasmocytose basale focale ou diffuse a été reconnue comme la caractéristique la plus précoce ayant la valeur prédictive la plus élevée pour le diagnostic de la RCH [14]. La distorsion architecturale généralisée de la muqueuse ou de la crypte, l’atrophie de la muqueuse et une surface muqueuse irrégulière ou villositaire apparaissent plus tard, au moins 4 semaines après l’apparition des symptômes de la maladie. Imagerie Tous les patients chez qui une MC vient d’être diagnostiquée doivent avoir une évaluation de l’intestin grêle [14]. L’entéro-IRM (imagerie par résonance magnétique) est l’examen de référence pour évaluer l’étendue et l’activité de la maladie sur la base de l’épaisseur de la paroi intestinale et de l’augmentation de la prise de contraste de la paroi. Etant donné que les examens d’imagerie normaux tels que l’échographie intestinale et l’entéro-IRM de l’intestin grêle ne permettent pas d’exclure totalement une atteinte de l’intestin grêle, les patients atteints de la MC peuvent faire l’objet d’une exploration vidéo capsule endoscopique du grêle complémentaire, par exemple chez les patients présentant des signes cliniques suspects de MC et une calprotectine élevée et/ou une anémie ferriprive par ailleurs inexpliquée [14]. 992 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Bull Acad Natl Med 208 (2024) 989—998 Tableau 1 Principales manifestations extra-intestinales (adapté de [21]). Gastro-intestinal Cutanéomuqueux Rhumatologique Ophtalmologique Pulmonaire Vasculaire Manifestations Prévalence Cholangite sclérosante primitive Pancréatite auto-imune Hépatite auto-immune Érythème noueux Pyoderma gangrenosum Aphtose buccale Syndrome de Sweet Granulomatose orofaciale Arthrite liée à la MICI Arthrite périphérique Arthrite axiale Enthésite Épisclérite et sclérite Uvéite antérieure Pneumopathie Maladie thrombo embolique veineuse RCH jusqu’à 5 %, MC rare Rare Rare (< 1 %) MC 5—15 %, RCH 2—10 % 0,4—2,6 % 5—50 % Rare Rare MC 10—20 %, RCH 4—14 % MC jusqu’à 50 % Jusqu’à 1 % MC 5—12 %, RCH 3,5—4,1 % Rare Augmentation de 3 à 4 fois MC : maladie de Crohn ; MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale ; RCH : rectocolite hémorragique. Les maladies inflammatoires chroniques intestinales, des maladies systémiques Les MICI sont des maladies systémiques qui se manifestent non seulement dans l’intestin et le tractus gastro-intestinal, mais aussi dans les organes extra-intestinaux [21]. La fréquence des manifestations extra-intestinales dans les MICI est comprise entre 6 et 47 % [21]. Les manifestations extra-intestinales peuvent se manifester cliniquement avant ou après le diagnostic de la MICI. Elles touchent le plus souvent les articulations, la peau ou les yeux, mais peuvent également affecter d’autres organes, tels que le foie, les poumons et le pancréas. Dans la MC et la RCH, les manifestations extra-intestinales touchent le plus souvent le système musculosquelettique (arthrite périphérique et axiale, enthésite), la peau (pyoderma gangrenosum, érythème noueux, syndrome de Sweet et aphtose buccale), l’appareil hépatobiliaire (cholangite sclérosante primitive) et les yeux (épisclérite, uvéite antérieure) (Tableau 1). Une vaste étude suisse axée sur les manifestations extra-intestinales en lien avec les MICI a révélé que jusqu’à 25 % des patients atteints de MICI souffrent de plusieurs manifestations extra-intestinales (jusqu’à 5) [22]. On croit souvent à tort que le traitement médical de l’inflammation intestinale suffira à traiter les manifestations extra-intestinales de manière satisfaisante chez la plupart des patients atteints de MICI. En général, l’arthrite périphérique, l’aphtose buccale, l’épisclérite ou l’érythème noueux peuvent être associés à une inflammation intestinale active et peuvent s’améliorer avec un traitement standard de l’inflammation intestinale [21]. Cependant, l’uvéite antérieure, la spondylarthrite ankylosante et la cholangite sclérosante primaire évoluent indépendamment des poussées de la maladie digestive [21]. Impact majeur sur la vie socioprofessionnelle Une étude européenne récente a évalué le fardeau des MICI à partir des données déclarées par les patients, après avoir reçu 4 670 questionnaires complétés dans 25 pays [23]. Seuls 25 % des personnes interrogées n’avaient pas été absentes de leur travail en raison de leur MICI au cours de l’année précédente [23]. Dans l’ensemble, 31 % des personnes interrogées ont déclaré avoir perdu ou quitté un emploi en raison de leur MICI au cours de leur carrière [23]. Dans une cohorte canadienne, 525 patients ont rempli le questionnaire WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) [24]. Le temps de travail manqué (absentéisme), le temps de travail altéré (présentéisme) et la perte globale de productivité au travail étaient respectivement de 6,8 %, 15,9 % et 22,7 % [24]. Un traitement par biothérapie et le phénotype étendu de la RCH entraînaient une perte de productivité globale plus élevée [24]. Dans la cohorte IBSEN (843 patients MICI [dont 379 RCH] recrutés entre 1990—1994 avec un suivi prospectif à 1, 5 et 10 ans après le diagnostic), le taux global de pension d’invalidité 10 ans après le diagnostic de MICI était de 18,8 %, avec un risque relatif de 1,8 pour la RCH et de 2,0 pour la MC [25]. Le risque relatif de pension d’invalidité était le plus élevé chez les patients âgés de moins de 40 ans au moment du diagnostic de la MICI [25]. Épidémiologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales Depuis les années 2000, l’incidence de la MC et de la RCH sont respectivement de 6 à 11 pour 100 000 et de 6 à 15 pour 100 000 (MICI : 12 à 26 pour 100 000) dans le monde occidental [26]. Il y a plus de 20 ans, avant 993 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. B. Caron, P. Netter and L. Peyrin-Biroulet l’ère des thérapies avancées (médicaments biologiques et nouvelles petites molécules), l’incidence et la prévalence des MICI étaient plus élevées dans les pays occidentalisés [27]. L’émergence des MICI dans des régions où la prévalence est traditionnellement faible (par exemple en Asie) suggère que le développement des MICI pourrait être influencé par des facteurs de risque environnementaux [27]. En effet, l’augmentation de l’incidence des MICI dans les pays nouvellement industrialisés indique une influence potentielle du mode de vie occidental, de l’urbanisation et de l’industrialisation sur le risque de développer ces maladies [28]. Des études d’association ont mis en évidence des facteurs de risque environnementaux pour les MICI, dont le tabagisme, l’utilisation d’antibiotiques, l’allaitement et l’appendicectomie par exemple [28]. Le tabagisme augmente le risque de MC alors que le risque de RCH augmente dans les premières années suivant l’arrêt du tabac. Il en est de même pour l’appendicectomie, facteur de risque de développement de la MC, et facteur protecteur dans la RCH [12]. On s’attend à ce qu’en 2030, la prévalence des MICI, de la MC et de la RCH, augmente de manière significative (jusqu’à 1 % de la population dans certaines régions), certains des taux d’augmentation les plus élevés étant observés au sein des populations pédiatriques et âgées [26]. Les études visant à élucider les interactions entre l’hôte et l’environnement dans les MICI et l’effet précis des expositions environnementales sur la pathogenèse et l’évolution ultérieure de la maladie, tout en tenant compte de la susceptibilité génétique de fond, restent une priorité pour la recherche. Histoire naturelle des maladies inflammatoires chroniques intestinales La classification de Montréal de la MC distingue l’atteinte iléale, colique et iléocolique [29] ; la MC se manifeste dans ces régions dans des proportions égales chez les patients [30]. La localisation de la maladie tend à être stable dans le temps [31]. Chez les patients atteints d’une maladie iléale, des lésions coliques ultérieures se développent chez moins de 20 % des patients après 10 ans [32] ; la maladie s’étend à l’intestin grêle chez moins de 20 % des patients ayant une atteinte colique au diagnostic [33]. La progression des lésions s’étend de quelques semaines à plusieurs décennies, mais elle peut être stoppée ou inversée, spontanément ou par le biais d’un traitement, d’autant plus s’il est introduit précocement, afin d’éviter une prise en charge chirurgicale. Ces dernières années, de nombreux efforts ont été déployés pour modifier les stratégies thérapeutiques classiques afin de modifier l’histoire naturelle de la MC, avec l’introduction précoce d’immunosuppresseurs et/ou biothérapies comme objectif principal [34]. Dans la RCH, l’atteinte colite gauche est la localisation la plus fréquente, et l’extension de la maladie est observée chez 10 à 30 % des patients [35] dans le cadre de la RCH et le risque de réhospitalisation à 5 ans est d’environ 50 % [35]. Le risque cumulé de colectomie à 5 ans et à 10 ans est de 10 à 15 % ; la cicatrisation de la muqueuse est associée à un risque plus faible de colectomie [35]. Environ 50 % des patients reçoivent des corticostéroïdes, bien que cette proportion ait diminué au fil du temps, avec une augmentation correspondante de l’utilisation des immunomodulateurs (20 %) et des anti-TNF (tumor necrosis factor) (5—10 %) [35]. Bien que la RCH ne soit pas associée à un risque accru de mortalité, elle est associée à une morbidité et à une incapacité de travail élevées, comparables à celles de la MC [35]. L’inflammation chronique augmenterait le risque de cancer colorectal par rapport à la population générale [34]. Aucune autre complication liée à l’inflammation chronique n’est généralement décrite ; c’est pourquoi le traitement est principalement axé sur l’induction d’une rémission clinique pendant les poussées aiguës et sur la prévention de nouvelles rechutes [34]. Les histoires naturelles de la MC et de la RCH sont clairement différentes. Alors que la MC se caractérise par des lésions tissulaires chroniques avec un risque soutenu de développer des complications liées à la maladie au fil du temps, la RCH est principalement une maladie avec des poussées aiguës récurrentes dans laquelle la gravité de la maladie se manifeste principalement dans les 2 à 5 premières années suivant le diagnostic [34]. Il est également probable que l’amélioration du traitement médicamenteux puisse améliorer l’issue à long terme de la MC. Quels traitements pour les maladies inflammatoires chroniques intestinales ? Jusqu’à la fin des années 1990, peu d’armes thérapeutiques étaient disponibles pour le traitement des MICI et les cibles thérapeutiques étaient peu ambitieuses. Depuis 2000, un nombre croissant de biothérapies et petites molécules ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement des MICI (Tableau 2). L’objectif de la prise en charge médicale est, d’une part, d’induire une réponse clinique rapide et de normaliser les biomarqueurs et, d’autre part, de maintenir la rémission clinique et d’atteindre la normalisation endoscopique afin de prévenir l’invalidité à long terme [19]. La prise en charge actuelle des patients atteints de MICI est essentiellement centrée sur les traitements médicamenteux et la chirurgie. Néanmoins, les traitements utilisés pour la MC et la RCH permettent une efficacité partielle. Environ 10 à 40 % des patients atteints de MICI sont des non-répondeurs primaires et jusqu’à 50 % des patients présentent une perte de réponse secondaire après 12 mois de traitement [36]. Actuellement, la cicatrisation de la muqueuse est la cible privilégiée du traitement dans la MC, car les patients qui parviennent à la cicatrisation de la muqueuse obtiennent de meilleurs résultats, notamment une diminution du risque d’intervention chirurgicale, des taux de rechute plus faibles et une meilleure qualité de vie [37]. Au cours des deux dernières décennies, l’utilisation des biothérapies a transformé la prise en charge de la MC [16]. Ces médicaments sont utilisés plus tôt dans l’évolution de la maladie et sont désormais considérés comme la thérapie de choix, en particulier pour les patients présentant un risque élevé de progression de la maladie [16]. Dans la RCH, les traitements visant à induire une rémission comprennent les médicaments à base d’acide 5-aminosalicylique, les thiopurines, les biothérapies et les petites molécules (inhibiteurs de Janus kinase et 994 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Bull Acad Natl Med 208 (2024) 989—998 Tableau 2 Biothérapies et petites molécules ayant l’AMM dans les MICI. Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique Anti-TNF␣ Adalimumab (2007) Infliximab (2000) Anti-intégrines Anti IL-12/23 Anti IL-23 Inhibiteur de JAK Vedolizumab (2014) Ustekinumab (2016) Risankizumab (2023) Upadacitinib (2023) Adalimumab (2012) Golimumab (2014) Infliximab (2006) Vedolizumab (2014) Ustekinumab (2019) Mirikizumab (2023) Filgotinib (2022) Tofacitinib (2019) Upadacitinib (2023) AMM : autorisation de mise sur le marché ; IL : interleukine ; JAK : Janus kinase ; MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale ; TNF : tumor necrosis factor. Figure 2 Briser le plafond de verre thérapeutique. Adaptée de [18]. modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate) [38]. Une fois qu’un traitement a été introduit, il est recommandé de surveiller strictement les patients et de procéder à une escalade rapide du traitement si les objectifs thérapeutiques n’ont pas été atteints. Malgré ces progrès, les taux de rémission ne dépassent pas 20 à 30 % dans les essais cliniques d’induction et 30 à 60 % des patients dans la vie réelle [38]. Bien que les options thérapeutiques soient de plus en plus nombreuses, 10 à 20 % des patients doivent encore subir une coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale en cas de maladie médicalement réfractaire. Un « plafond de verre » thérapeutique apparent semble freiner les progrès vers l’objectif d’une qualité de vie normale à long terme (Fig. 2). Il existe un certain nombre de domaines qui peuvent et doivent être abordés si nous voulons réaliser des progrès significatifs. Ces domaines vont de l’amélioration du diagnostic précoce et de la prise en charge initiale à l’amélioration de la stratification des traitements et du suivi de la réponse, en passant par l’amélioration de la conception des essais cliniques et de la sélection des médicaments dans les thérapies combinées [18]. Évolution des cibles thérapeutiques L’initiative Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) de l’Organisation internationale pour l’étude des maladies inflammatoires de l’intestin (IOIBD) a proposé en 2015, et actualisé en 2021, des objectifs thérapeutiques pour les patients atteints de MICI [19]. Les consensus STRIDE-II et SPIRIT (Selecting End Points for Disease-Modification Trials in Inflammatory Bowel Disease) confirment que les principaux objectifs thérapeutiques réalisables à long terme pour les patients atteints de MICI sont la rémission clinique, la cicatrisation muqueuse, la normalisation de la qualité de vie et l’absence de handicap fonctionnel en lien avec la MICI [20] (Fig. 3). Bien que l’objectif ultime puisse être une guérison complète et 995 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. B. Caron, P. Netter and L. Peyrin-Biroulet Figure 3 Objectifs thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales. Adaptée de [19,20]. profonde (c’est-à-dire une rémission clinique + une guérison endoscopique et histologique complète + une guérison transmurale), cet objectif ultime n’est pas réalisable chez la plupart des patients à l’aide des traitements actuellement disponibles. Néanmoins, la cicatrisation transmurale dans la MC et la cicatrisation histologique dans la RCH deviennent importantes dans l’évaluation de la profondeur de la réponse au traitement. Le concept de « treat-to-target » (T2T) consiste en une adaptation régulière du traitement sur la base de marqueurs cliniques et de biomarqueurs de l’inflammation tels que la CRP et la calprotectine fécale. L’étude CALM (Tight Control Management of Crohn’s Disease) a démontré que l’adaptation du traitement, grâce aux biomarqueurs non invasifs de l’inflammation permet d’atteindre l’objectif thérapeutique actuel de la MC de manière plus efficace qu’une adaptation aux seuls symptômes [39]. Un traitement précoce et efficace utilisant une approche T2T est la clé de l’amélioration des résultats pour les patients [40]. Par conséquent, un suivi proactif est essentiel pour s’assurer que les stratégies de traitement fonctionnent et que les objectifs sont atteints [40]. Les progrès technologiques, notamment les cliniques virtuelles, les applications sur Internet ou sur smartphone et l’évaluation de la calprotectine fécale à domicile, ont favorisé la mise en œuvre de stratégies T2T pour les patients atteints de MICI. Bien que ces innovations soient prometteuses et aient été associées à une réduction significative des coûts de santé, leur application dans la pratique clinique est limitée [41]. Conclusion Les MICI sont des maladies fréquentes dont l’incidence ne fait qu’augmenter au cours du temps, incurables et très invalidantes avec un impact majeur sur la vie socioprofessionnelle des patients. La cause des MICI n’est pas encore clairement établie, mais des facteurs génétiques, immunologiques et le microbiote intestinal contribuent au risque d’apparition et de progression de la maladie. L’exposome est maintenant au cœur de la recherche dans ces maladies complexes. La décennie qui s’ouvre place la nutrition au centre de ses recherches en termes de physiopathologie. Malgré les progrès réalisés sur le plan thérapeutique, l’induction et le maintien de la rémission restent difficiles à obtenir chez de nombreux patients en raison d’un plafond de verre en termes d’efficacité des traitements existants. Plusieurs pistes sont en cours d’évaluation telles la médecine de précision moléculaire, les associations de thérapies et de nouvelles molécules telles que les anti-TL1A (tumor necrosis factor-like cytokine 1A), nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des MICI. Déclaration de liens d’intérêts B. Caron déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, Amgen, Celltrion, Ferring, Galapagos, Janssen, Lilly, Nordic Pharma, Pfizer, Takeda. P. Netter déclare ne pas avoir de liens d’intérêt. L. Peyrin-Biroulet déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Adacyte, Alimentiv, Alma Bio Therapeutics, Amgen, Applied Molecular Transport, Arena, Biogen, BMS, Celltrion, CONNECT Biopharm, Cytoki Pharma, Enthera, Ferring, Fresenius Kabi, Galapagos, Genentech, Gilead, Gossamer Bio, GSK, HAC-Pharma, IAG Image Analysis, Index Pharmaceuticals, Inotrem, Janssen, Lilly, Medac, Mopac, Morphic, MSD, Norgine, Nordic Pharma, Novartis, OM Pharma, ONO Pharma, OSE Immunotherapeutics, Pandion Therapeutics, Par’Immune, Pfizer, Prometheus, Protagonist, Roche, Sanofi, Sandoz, Takeda, Theravance, Thermo Fisher, Tigenix, Tillots, Viatris, Vifor, Ysopia, Abivax, Samsung, Ventyx, Roivant, Vectivbio. Références [1] Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Landmark article Oct 15, 1932. Regional ileitis. A pathological and clinical entity. By Burril B. Crohn, Leon Ginzburg, and Gordon D. Oppenheimer. JAMA 1984;251(1):73—9, http://dx.doi.org/10.1001/jama.251.1.73. 996 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Bull Acad Natl Med 208 (2024) 989—998 [2] Rogler G. The history and philosophy of inflammatory bowel disease. Dig Dis 2013;31(3—4):270—7, http://dx.doi.org/10.1159/000354676. [3] Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2014;14(5):329—42, http://dx.doi.org /10.1038/nri3661. [4] Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007;448(7152):427—34, http://dx.doi.org/10.1038/nature06005. [5] Franke A, McGovern DPB, Barrett JC, et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. Nat Genet 2010;42(12):1118—25, http://dx.doi.org/10.1038/ng.717. [6] Anderson CA, Boucher G, Lees CW, et al. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet 2011;43(3):246—52, http://dx.doi.org/10.1038/ng.764. [7] Liu JZ, van Sommeren S, Huang H, et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat Genet 2015;47(9):979—86, http://dx.doi.org/10.1038/ng.3359. [8] Hait E, Bousvaros A, Grand R. Pediatric inflammatory bowel disease: what children can teach adults. Inflamm Bowel Dis 2005;11(6):519—27, http://dx.doi.org/10.1097 /01.mib.0000166932.66853.fd. [9] Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K, et al. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009;361(21):2033—45, http://dx.doi.org/10 .1056/NEJMoa0907206. [10] Spehlmann ME, Begun AZ, Burghardt J, Lepage P, Raedler A, Schreiber S. Epidemiology of inflammatory bowel disease in a German twin cohort: results of a nationwide study. Inflamm Bowel Dis 2008;14(7):968—76, http://dx.doi.org/ 10.1002/ibd.20380. [11] Yazdanyar S, Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Penetrance of NOD2/CARD15 genetic variants in the general population. CMAJ 2010;182(7):661—5, http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.090684. [12] Piovani D, Danese S, Peyrin-Biroulet L, Nikolopoulos GK, Lytras T, Bonovas S. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: an umbrella review of meta-analyses. Gastroenterology 2019;157(3):647—59.e4, http://dx.doi.org/10 .1053/j.gastro.2019.04.016. [13] Torres J, Halfvarson J, Rodríguez-Lago I, et al. Results of the Seventh Scientific Workshop of ECCO: precision medicine in IBD-Prediction and prevention of inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2021;15(9):1443—54, http://dx.doi.org/ 10.1093/ecco-jcc/jjab048. [14] Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, et al. ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohns Colitis 2019;13(2):144—64, http://dx.doi.org/ 10.1093/ecco-jcc/jjy113. [15] Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L. Crohn’s disease. Lancet 2017;389(10080):1741—55, http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(16)31711-1. [16] Roda G, Chien Ng S, Kotze PG, et al. Crohn’s disease. Nat Rev Dis Primers 2020;6(1):22, http://dx.doi.org/ 10.1038/s41572-020-0156-2. [17] Rao SS, Holdsworth CD, Read NW. Symptoms and stool patterns in patients with ulcerative colitis. Gut 1988;29(3):342—5, http://dx.doi.org/10.1136/gut.29.3.342. [18] Raine T, Danese S. Breaking through the therapeutic ceiling: what will it take? Gastroenterology 2022;162(5):1507—11, http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2021.09.078. [19] Turner D, Ricciuto A, Lewis A, et al. STRIDE-II: an update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): determining therapeutic goals for treat-to-target strategies in IBD. Gastroenterology 2021;160(5):1570—83, http://dx.doi.org/ 10.1053/j.gastro.2020.12.031. [20] Le Berre C, Peyrin-Biroulet L, SPIRIT-IOIBD study group. Selecting end points for disease-modification trials in inflammatory bowel disease: the SPIRIT Consensus from the IOIBD. Gastroenterology 2021;160(5):1452—60.e21, http://dx.doi.org/10 .1053/j.gastro.2020.10.065. [21] Rogler G, Singh A, Kavanaugh A, Rubin DT. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: current concepts, treatment, and implications for disease management. Gastroenterology 2021;161(4):1118—32, http://dx.doi.org/10 .1053/j.gastro.2021.07.042. [22] Vavricka SR, Rogler G, Gantenbein C, et al. Chronological order of appearance of extraintestinal manifestations relative to the time of IBD Diagnosis in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Inflamm Bowel Dis 2015;21(8):1794—800, http://dx.doi.org/10.1097/MIB.0000000000000429. [23] Lönnfors S, Vermeire S, Greco M, Hommes D, Bell C, Avedano L. IBD and health-related quality of life — discovering the true impact. J Crohns Colitis 2014;8(10):1281—6, http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2014.03.005. [24] Gonczi L, Kurti Z, Verdon C, et al. Perceived quality of care is associated with disease activity, quality of life, work productivity, and gender, but not disease phenotype: a prospective study in a high-volume IBD centre. J Crohns Colitis 2019;13(9):1138—47, http://dx.doi.org/10. 1093/ecco-jcc/jjz035. [25] Høivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. Gut 2013;62(3):368—75, http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302311. [26] Coward S, Clement F, Benchimol EI, et al. Past and future burden of inflammatory bowel diseases based on modeling of population-based data. Gastroenterology 2019;156(5):1345—53.e4, http://dx.doi.org/10.1053/ j.gastro.2019.01.002. [27] Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;142(1):46—54.e42, http://dx.doi.org/10.1053 /j.gastro.2011.10.001, quiz e30. [28] Kaplan GG, Ng SC. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2017;152(2):313—2100, http://dx.doi.org/10.1053 /j.gastro.2016.10.020. [29] Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A):5A—36A, http://dx.doi.org/10.1155/2005/269076. [30] Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J, et al. A simple classification of Crohn’s disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 2000;6(1):8—15, http://dx.doi.org/ 10.1097/00054725-200002000-00002. [31] Louis E, Collard A, Oger AF, Degroote E, Aboul Nasr El Yafi FA, Belaiche J. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 2001;49(6):777—82, http://dx.doi.org/ 10.1136/gut.49.6.777. [32] Peschard S, Carbonnel F, Beaugerie L, et al. [Colonic involvement in ileal Crohn’s disease]. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(67):594—600. 997 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. B. Caron, P. Netter and L. Peyrin-Biroulet [33] Hamon JF, Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, Gendre JP, Le Quintrec Y. [The risk of extra-colonic extension in Crohn’s colitis]. Ann Gastroenterol Hepatol (Paris) 1993;29(1):1—10. [34] Domènech E, Mañosa M, Cabré E. An overview of the natural history of inflammatory bowel diseases. Dig Dis 2014;32(4):320—7, http://dx.doi.org/10.1159/000358131. [35] Fumery M, Singh S, Dulai PS, Gower-Rousseau C, PeyrinBiroulet L, Sandborn WJ. Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(3):343—56000, http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2017.06.016. [36] Ben-Horin S, Kopylov U, Chowers Y. Optimizing anti-TNF treatments in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev 2014;13(1):24—30, http://dx.doi.org/10.1016 /j.autrev.2013.06.002. [37] Bernstein CN, Hitchon CA, Walld R, et al. Increased burden of psychiatric disorders in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2019;25(2):360—8, http://dx.doi.org/ 10.1093/ibd/izy235. [38] Le Berre C, Honap S, Peyrin-Biroulet L. Ulcerative colitis. Lancet 2023;402(10401):571—84, http://dx.doi.org/10. 1016/S0140-6736(23)00966-2. [39] Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017;390(10114):2779—89, http://dx.doi.org/10. 1016/S0140-6736(17)32641-7. [40] Plevris N, Lees CW. Disease monitoring in inflammatory bowel disease: evolving principles and possibilities. Gastroenterology 2022;162(5):1456—750, http://dx.doi.org/10. 1053/j.gastro.2022.01.024. [41] D’Amico F, Netter P, Baumann C, et al. Setting up a virtual calprotectin clinic in inflammatory bowel diseases: literature review and Nancy experience. J Clin Med 2020;9(9):2697, http://dx.doi.org/10.3390/jcm9092697. 998 © 2026 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 14/03/2026 par latroch charef (76091). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.