PHARMACOLOGIE THERAPEUTIQUE Les Antidiabétiques Baisser Glycémie Antidiabétiques Traitement Chronique Les antidiabétiques à pour but de baisser le taux du glucose sanguin Introduction • Le diabète est une maladie chronique qui apparaît lorsque le pancréas ne produit pas suffisamment d'insuline ou que l'organisme n'utilise pas correctement l'insuline qu'il produit. • L'insuline est une hormone qui régule la concentration de sucre dans le sang (Glycémie). Diabète de type 1 : Résulte d’une Diabète de type 2 : Caractérisé destruction des par une présence de sécrétion productrices d’insuline mais insuffisante pour cellules d’insuline. auto-immune bêta obtenir un effet physiologique. Glycémie normale à jeun = 0,70 à 1,10 g/L Symptômes du diabète : ▪ une soif intense (Polydipsie) ; ▪ le besoin d'uriner plus souvent que d'habitude (Polyurie) ▪ une vision floue ; ▪ Augmentation de l’appétit ; ▪ une sensation de fatigue ; ▪ une perte de poids involontaire. ▪ Glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L (7mmol/L) à deux reprises ▪ Ou : Glycémie à n’importe quel moment de la journée ≥ 2 g/L (11,1mmol/L) Diagnostic du diabète : ▪ Glycémie 2 heures après administration 75g du glucose per os ≥ 2 g/L (11,1mmol/L). I- Classification du diabète Diabète de type 1 Contre Diabète de type 2 I- Classification du diabète II- Physiopathologie du diabète II- Physiopathologie du diabète 1- La résistance à l’insuline (Insulinorésistance) La "résistance à l'insuline" se traduit par une mauvaise utilisation du glucose par l'organisme et donc une glycémie plus important. Cette augmentation du taux de sucre dans le sang stimule le pancréas, qui augmente la sécrétion d'insuline pour compenser. Au bout d'un certain nombre d'années d'évolution, le pancréas s'épuise, l'intolérance au glucose apparaît, puis le diabète de type 2. II- Physiopathologie du diabète 1- La résistance à l’insuline (Insulinorésistance) Le diabète de type 2 est caractérisé par des perturbations dans la sécrétion hormonale pancréatique (diminution d'insuline et une augmentation du glucagon), ainsi que par une insulinorésistance, caractérisée par une diminution du captage de glucose par les muscles, une augmentation de la production hépatique de glucose et la présence élevée d'acides gras libres chez les diabétiques obèses. II- Physiopathologie du diabète 2- Les complications du diabète Statistiques III- Traitement du diabète 1- Généralités Stratégie thérapeutique Diabète de type 1 Diabète de type 2 ▪ Insulino-dépendant (ID) ▪ Non Insulino-dépendant (NID) ▪ Compenser la carence en insuline ▪ Limiter l’insulino-résistance ▪ Traitement substitutif ▪ Suivie de l’insulinopénie ➔ Insuline et analogues ➔ Antidiabétiques oraux (ADO) ▪ Diabétiques (T2): Insulino-requérant ➔ Insuline ➢ Mesures non pharmacologique: Le sport et la surveillance de l'alimentation font partie intégrante du traitement du diabète. Le contrôle et la surveillance des facteurs de risque : Surpoids, le tabagisme, l'excès de cholestérol et la consommation d'alcool. III- Traitement du diabète 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) 1- Insulinothérapie (Insuline) C’est une hormone hypoglycémiante secrété par les cellules ß du pancréas, utilisée dans le traitement du DID. ➔ Le but est d’abaisser le taux de glycose dans le sang. L’insuline utilisée est d’origine humaine. Elle est produite par génie génétique tout en modifiant le génome d’une bactérie par l’introduction du gène codant pour l’insuline humaine qui sera isoler et purifier. Plusieurs types d’insulines : ▪ Insulines d’action ultra rapide ▪ Insulines d’action rapide ▪ Insulines intermédiaires ▪ Insulines d’action prolongée (Lente) ▪ Insulines mixtes 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) a) Les insulines d’action rapide Effet entre 15 et 30 min et cesse au bout de 6 à 8H. Sa composition est pur-insuline avec un aspect clair, administrés 15min avant les repas. Utilisée aussi en cas d’urgence pour traiter ou prévenir un coma hyperglycémique. • Principales insulines d’action rapide Insuline biogénique : INSULET RAPIDE ® ; UMULINE RAPIDE®. b) Les insulines d’action ultra rapide Il s’agit d’analogue d’insuline humaine. Leur délai d’action est de 15min. Activité extrêmement immédiate du diabétique. • Principales insulines d’action Très rapide Lispro : HUMALOG®. 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) c) Les insulines intermédiaires Action au bout de 30min jusqu’à une heure et leur durée d’action est de 12 à 18 H. elles ont un aspect trouble. Principales insulines intermédiaires • Insuline isophane : UMULINE®, INSULATARD® • Administrées par voie SC. d) Insuline à action prolongée Il agit au bout de 2 heures. Elle permet d’obtenir une concentration constante d’insuline durant toute la journée (durée d’action 24heures). Son injection se fait une fois par jour au coucher Principales insulines à action prolongée : Insuline glargine : LANTUS (100 UI/ml), Insuline détémir : LÉVÉMIR 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) e) Insulines mixtes Composées de combinés d’insuline à action rapide et d’insuline à action intermédiaire. Ils ont un effet rapide contre la glycémie postprandiale et effet prolongé pour maintenir un taux suffisant d’insuline entre les repas. Principales insulines mixes: ➔ Actrapid 30% + Insuline intermédiaire 70% : MIXTARD® • Il existe d’autres médicaments avec divers % entre action rapide et action intermédiaire : ➔ (10/90 ; 20/80 ; 40/60 ; 50/50) 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) 2) Différentes insulines selon le type d’injection 1. Insuline en flacon : graduée en UI : injection par seringue 0,5 ou 0,3 ml. 2. Insuline stylo auto-piqueur : Sont des cartouches d’insuline introduite dans un stylo auto piqueur. 3. Stylo prêt à l’emploi : Stylo contient 300UI chaque clic délivre 1 ou 2UI d’insuline. (Jetable). 1- Traitement du diabète de type 1 (DID) 3) Les règles d’utilisation de l’insuline • Bien conservé l’insuline au réfrigérateur (2° à 8°). • Il faut changer les sites d’injection pour éviter la lipodystrophie. • Respect de conditions aseptiques au cours des injections. 4) Effets indésirables de l’insulinothérapie ▪ Hypoglycémie avec sensation de faim et fatigue ▪ Lipodystrophie : formation de boule de graisse, donc il faut changer le site d’injection ▪ Erythèmes : en cas d’injection très superficielle ▪ Hématomes : en cas d’injection trop profonde ▪ Réactions allergiques rares. III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) Sont des médicaments utilisés par voie orale pour normaliser la glycémie (Hypoglycémiants), lors d’un apport excessif de sucre ou une faible sécrétion d’insuline. Ils représentent le traitement du DNID. Effets indésirables : ▪ Hypoglycémie avec sensation de faim et de froid ▪ Troubles digestifs : nausée, diarrhée, vomissement ▪ Eruptions cutanées Contre-indications : • Diabète infantile • Insuffisance rénale ou hépatique • Grossesse et allaitement Classes des Antidiabétiques Oraux (ADO) III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) 1- Les sulfonylurées Sont des sulfamides hypoglycémiants. Ils stimulent la sécrétion de l’insuline au niveau des cellules bêta du pancréas. Ce traitement agit directement pour augmenter la quantité d’insuline circulant dans le sang (= utilisation du glucose périphérique). ➔ Ces antidiabétiques sont utilisés lorsque le régime alimentaire seul ne suffit pas. • Principaux médicaments • Effets indésirables ▪ Gliclazide : DIAMICRON®, GLYCEMAT® ▪ Hypoglycémie +++ ▪ Glipizide : MINIDIAB® ▪ Prise de poids (Insulino-sensibilisation) ▪ Glibenclamide : GLIDIABET® ▪ Atteinte hépatique ▪ Atteinte hématologique : Anémie ▪ Réaction d’hypersensibilité III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) 2- Les Glitazones Antidiabétiques oraux qui diminuent la résistance tissulaire à l’insuline : ➔ (1) Amélioration de la sensibilité à l’insuline des tissus notamment musculaires et graisseux. ➔ (2) Favorisent le stockage du sucre dans les cellules graisseuses circulant dans le sang. Effets indésirables Principaux médicaments : ▪ Prise de poids ▪ Piogliatzone : ACTOS® ▪ Œdèmes par rétention hydro-sodée. ▪ Troubles visuels. ▪ Infections respiratoires (Rhume, Sinusites...) ▪ Insomnie. 3- Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase Antidiabétiques inhibent le dernier stade de la digestion des sucres. Non absorbés et ils sont éliminés dans les selles. Cette classe d’antidiabétique est utilisée en complément des autres ou lors de contreindication aux autres traitements. La prise de ces médicaments est en début de repas. • Effets secondaires ▪ Problèmes digestifs :Flatulence intestinal, Diarrhée. ▪ Éruptions cutanées. • Contre-indications ▪ Trouble de la digestion et de l'absorption ▪ Maladie inflammatoire du côlon ▪ Insuffisance rénale sévère ▪ Enfant de moins de 18 ans ▪ Allaitement et Grossesse • Principaux médicaments Inhibiteurs de α glucosidases - Eacarbose : GLUCOR® - Miglitol : DIASTABOL® III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) 4- Les inhibiteurs des co-transporteurs de Na+ / glucose (SGLT2) Les inhibiteurs de la réabsorption tubulaire du glucose sont une nouvelle classe d’hypoglycémiants oraux commercialisés en 2015. Mécanisme d’action : Inhibition d’un co-transporteur de réabsorption du glucose et Na+ dans le tube contourné proximal rénal nommé SGLT2 en favorisant ainsi son excrétion urinaire. ▪ Action Hypoglycémiante. ▪ Augmentation de la Glycosurie ▪ Perte de poids de l’ordre de 2 Kg (élimination des calories). ▪ Baisse de la pression artérielle par augmentation de la diurèse et natriurèse. ▪ Diminution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) de l’ordre de 0,5 à 0,9 % Mécanisme d’action Médicaments existants ▪ Dapagliflozine ▪ Canagliflozine ▪ Empagliflozine Prise des médicaments ▪ Prise unique / Jour ▪ Voie orale Effets indésirables ▪ Infection des voies uro-génitales ▪ Hypotension ▪ Risque hypoglycémie +++ ▪ Déshydratation ▪ Perte de poids. III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) Bilan III- Traitement du diabète 2) Traitement du diabète de type 2 (DNID) Interaction médicamenteuses SURVEILLANCE • L'activité physique et la surveillance du régime alimentaire font partie intégrante du traitement du diabète. • Éviter le jeûne (Ramadan ou autres jours). • Contrôle et la surveillance des facteurs de risque (ex. le surpoids, cholestérol) sont indispensables. • Le contrôle régulier de la glycémie. • Surveillance régulière de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), juger de l’équilibre chronique du diabète. • Le traitement précoce de la protéinurie limite l'évolution de l'insuffisance rénale. • La lutte contre le tabagisme et l'alcool • Facteurs d'aggravation du diabète (HTA et cardiopathie). PHARMACOLOGIE THERAPEUTIQUE Les Contraceptifs Contraceptifs Contre la grossesse PHARMACOLOGIE THERAPEUTIQUE Les Médicaments du Système Nerveux Central MDT du SNC Troubles du SNC Système nerveux Le système nerveux est un réseau de cellules nerveuses qui transmettent l’influx nerveux entre différentes parties du corps. Il y a deux divisions principales dans le système nerveux : ▪ le système nerveux central (SNC) ▪ le système nerveux périphérique (SNP). Le SNC est composé de l’encéphale et de la moelle épinière. Le SNP se compose d’un réseau de nerfs rachidiens et de nerfs crâniens situés à l’extérieur du cerveau qui transportent les informations entre le SNC et le reste du corps. NEURONE - Elément de base du SN = entité anatomique représentée comme un ensemble de câbles transmettant des impulsions électriques partout où il est connecté par l’intermédiaire d ’une synapse . - Le neurone est constitué : ▪ Corps cellulaire : centre de commande traitant les informations entrantes et sortantes. ▪ Axone de taille variable (quelques cm à + de 1m). ▪ Dendrites : arborisation du corps cellulaire. - L’influx nerveux circule d ’un neurone à un autre toujours dans le même sens. • Système nerveux autonome • Système nerveux sympathique Responsable de la réponse combat-fuite lorsque le corps se prépare à agir. • Système nerveux parasympathique Responsable de la réponse de repos et de digestion lorsque le corps se détend, se repose ou se nourrit. Le système nerveux sympathique agit de manière antagoniste par rapport au système nerveux parasympathique. Repos et digestion (Parasympathique) La réponse du repos et de la digestion se produit lorsque le corps se détend, se repose ou se nourrit Combat-fuite (Sympathique) La réponse combat-fuite est une réponse physiologique automatique déclenchée par le système nerveux sympathique qui se produit lorsque le corps se prépare à s’échapper d’une situation stressante ou à la combattre. Les médicaments du SNC Les Psychotropes Les antiépileptiques Les antiparkinsoniens Les psycholeptiques Les barbituriques Les dopaminergiques les psycho-analeptiques Phénobarbital les psycho-isoleptiques Carbamazépine Les anticholinergiques Les médicaments du SNC Les psychotropes Médicaments de la classe des antidépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques…, qui agissent sur le cerveau pour modifier le psychisme d’un patient (= modulation des effets de neurotransmetteurs). ▪ Ces médicaments agissent sur les récepteurs des neurotransmetteurs naturels. Ou/ ▪ Interagissent avec les mécanismes de neurotransmission = Synthèse, Stockage, Libération, Recapture et Dégradation. Les psychotropes sont prescrits pour le traitement des maladies psychiatriques On distingue 3 groupes : ▪ Les psycholeptiques ▪ les psycho-analeptiques ▪ Les psycho-isoleptiques Les Psychotropes Les psycholeptiques les psycho-analeptiques les psycho-isoleptiques Hypnotiques Les antidépresseurs Normothymiques Neuroleptiques Anxiolytiques - Les psycholeptiques Médicaments qui diminuent l’activité mental et psychique 1- Hypnotiques : (Somnifères) Diminuent de la vigilance. 2- Neuroleptique : (Antipsychotique) Agit sur l’humeur en la freinant. 3-Anxiolytiques : (Tranquillisants) Agissent sur la nervosité en diminuant la tension nerveuse. - Les psycho-analeptiques Médicaments qui stimulent l’activité mentale qui agissent en stimulant l’humeur 4 - Les antidépresseurs : Appelés aussi psychostimulants. Stimulent l’humeur et la vigilance - Les psycho-isoleptiques : 5- Les psycho-isoleptiques (normothymiques) sont des médicaments qui vont équilibrer l’humeur, ce sont des régulateurs de psychisme en cas de psychose = Perte de contact avec la réalité (Ex. Schizophrénie ; Paranoïa). En résumé Il y a 5 classes principales des médicaments psychotropes Hypnotiques - Neuroleptiques - Anxiolytiques - Antidépresseurs et Psycho-isoleptiques (normothymiques) ❑ Les hypnotiques Sont des médicaments de la classe des psychotropes, appelés aussi les somnifères dont la propriété est de provoquer le sommeil. Une insomnie est caractérisée par : ▪ Difficulté à s’endormir ▪ Sommeil léger et irrégulier ▪ Impossibilité de prolonger le sommeil 3h ou 4h Indication • Action sur toutes les causes de l’insomnie. • Stress et anxiété. • Névrose d’angoisse (situation à éviter par peur). • Insomnie liée à des pathologies : douleur, toux… Le sommeil est constitué de plusieurs cycles successifs (4 à 6). Un cycle de sommeil dure environ 90 minutes. Chaque cycle comporte 3 principales phases : 1. Le sommeil lent léger, 2. Le sommeil lent profond 3. Le sommeil paradoxal. Effets secondaires ➢ Sédation : somnolence et perte de vigilance ➢ Sevrage à long terme ➢ Troubles de mémoire : désorientation ➢ Sécheresse de la bouche Les principaux médicaments ▪ Zopiclone : IMOVANE ▪ Zolpidem : STILNOX ▪ Prométhazine : PHENERGAN ❑Les neuroleptiques Médicaments appelés aussi les tranquillisants majeurs, employés pour leurs propriétés antipsychotiques (diminution de l’agressivité et de l’agitation et réduction des psychoses aigues et chroniques grâce à leur propriété anti hallucinatoire) • Indication • Psychose chroniques (schizophrénies) • Excitation psychique, agitation motrice • Cas de sevrage de drogue ou d’alcool • Effets secondaires - Troubles psychiques : Léthargie - Troubles neurologiques : Syndrome parkinsonien - Troubles endocriniens : Poids, aménorrhée - Troubles neurovégétatifs : Hypotension, tachycardie constipation, sécheresse de la bouche… Principaux médicaments Chlorpromazine : LARGACTIL Fluphénazine : MODECATE Halopéridol : HALDOL Sulpiride : DOGMATIL Conseils ▪ Les anxiolytiques Anxiété : État affectif qui se définit comme une peur sans objet apparent avec un sentiment pénible d’attente évaluée par nervosité, irritabilité… L’Anxiété normale : Trac ou inquiétude s’exprime par : Tachycardie, inconfort gastrique… Les anxiolytiques sont appelés aussi les tranquillisants mineurs, sont les médicaments dont la propriété diminue l’anxiété d’un patient. Les anxiolytiques sont des médicaments, anticonvulsivants, myorelaxants et amnésiants (perte de la mémoire). Ils présentent des risques de dépendance en cas d’utilisation prolongée. Effets secondaires - Sédation : Somnolence diurne et réveil difficile, - Hypotonie musculaire : myorelaxants, asthénie - Dépression respiratoire : essoufflement - Sevrage à l’arrêt de médicament (dépendance), amnésie. Les principaux médicaments Alprazolam : XANAX® Bromazépam : ANXIOL® Lorazépam : TEMESTA® Hydroxyzine : ATARAX® Conseils ▪ Les antidépresseurs Dépression : Etat complexe se caractérise par l’anxiété, tristesse, perte d’intérêt et de motivation, ralentissement psychique et moteur, insomnie, anorexie, asthénie. Cet état est du à une carence synaptique en neurotransmetteurs : ➔ Dopamine, Sérotonine et Noradrénaline ▪ Les antidépresseurs sont des médicaments ayant un effet stimulant sur l’humeur et de lever l’inhibition psychomotrice. Ils sont utilisés pour traiter les dépressions nerveuses en agissant sur les neurotransmetteurs. Classification des antidépresseurs ▪ Les imipraminiques, ▪ Les sérotoninergiques, ▪ Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) • La sérotonine qui a pour fonction d’équilibrer le sommeil, l’appétit et l’humeur • La dopamine, responsable de la régulation de l’humeur et de la motivation • La noradrénaline qui gère l’attention et le sommeil Un dérèglement de la production et de la capture de 3 neurotransmetteurs majeurs est à l’origine du développement de l’épisode dépressif majeur. • Les antidépresseurs imipraminiques Médicaments qui augmentent le taux de la noradrénaline et de la sérotonine au niveau des synapses entrainant un lever d’inhibition psychomotrice. Principaux médicaments imipraminiques Clomipramine : ANAFRANIL Amitriptyline : LAROXYL Tianeptine : STABLON • Les antidépresseurs sérotoninergiques Médicaments qui augmentent le taux de la sérotonine au niveau des synapses et la stimulation cérébrale. On trouve : ❑ Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) ❑ Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (ISSNA) Principaux médicaments sérotoninergiques Fluoxétine : PROZAC® Sertraline : NO-DEP® Paroxitine : DEROXAT® Effets secondaires - Lever de l’inhibition : un risque suicidaire (après 8 à 15j de traitement) - Troubles neuropsychiques : nervosité, insomnie - Troubles neurovégétatifs : sécheresse de bouche, constipation, tachycardie • Les antidépresseurs Inhibiteur de la MonoAmine Oxydase IMAO Sont des médicaments antidépresseurs qui freinent la destruction de neurotransmetteurs : ➔ (Noradrénaline et adrénaline et sérotonine). Moclobémide : AUROREX Conseils ▪ Les psycho-isoleptiques Les psycho-isoleptiques sont des médicaments appelés aussi normothymiques. Ils ont un effet de régulateurs de l’humeur. Ils stabilisent efficacement le psychisme en cas de psychose. Indications - Agitation psychomotrice (hyperactivité) - État dépressif grave Effets secondaires - Trouble digestif : Gastralgie, nausées et diarrhées en cas de surdosage - Troubles neurologiques : tremblement, asthénie, vertige - Trouble endocriniens : atteinte thyroïdienne, poids et soif Principal médicament Lithium carbonate : TERALITHE • Les antiépileptiques Les antiépileptiques ou anticonvulsifs sont utilisés dans la prévention de l'épilepsie. Leur action est symptomatique et non pas curative. Ils peuvent parfois être indiqués dans d'autres pathologies antalgiques, anxiolytiques. L’épilepsie est une crise due à l’hyperexcitation des foyers cérébraux, caractérisée par des convulsions, perte de connaissance…Elle est due à une augmentation brutale de l’activité électrique dans une région du cerveau, caractérisée par une perte de conscience et des mouvements violents. On distingue 2 types de l’épilepsie : le petit mal et le grand mal « Le petit mal » Caractérisé par une fixité prolongée du regard, mouvement de lèvres et de mâchonnements, abolition de la perception du monde extérieur. « Le grand mal » Caractérisé par une rigidité musculaire, des contractions, perte de conscience, morsure de langue et d’émission involontaire des urines. Les barbituriques Médicaments épileptiques majeur agissant avec le grand mal, leur utilisation prolonger comporte un risque d’accoutumance. Indications : Épilepsie Contre-indication : Insuffisance respiratoire, porphyries, allergies connues Effets. Indésirables : Sédation et somnolence. Troubles de l'humeur, vertiges, céphalées. Douleur articulaire de l'épaule et de la main. Surdosage : Coma avec hypotension et dépression respiratoire. Anémie par carence en acide folique. Phénobarbital : GARDINAL® (Acide valproïque) Indication : Traitement de la crise épileptique. Contre-indication : hépatite, grossesse, allaitement Effets secondaires : chute de cheveux, troubles digestifs, syndrome parkinsonien, risque de syndrome de sevrage en cas de traitement prolongé Carbamazépine : TEGRETOL® (La gabapentine) Indication : Epilepsie. Contre-indication : Allergie connue. Effets secondaires - Augmentation du nombre de crises en début de traitement. - Somnolence. - Troubles de la coordination des mouvements : ataxie. - Vertiges, céphalées. - Troubles digestifs. Les Antiparkinsoniens Maladie de Parkinson Maladie neurodégénérative progressive, caractérisée par la destruction de certains neurones du cerveau et par l'accumulation d'amas protéiques toxiques pour les cellules nerveuses, touchant le locus niger (région du cerveau de mouvement involontaire), entrainant la chute d’un neuromédiateur la Dopamine. Elle se caractérise par : tremblement, akinésie, hypertonie Les antiparkinsoniens sont des médicaments qui diminuent les symptômes de la maladie de Parkinson. Ils peuvent agir en se substituant à la L-dopa neuromédiateur pour diminuer l’akinésie et l’hypertonie ou par effet anticholinergique (inhibition de l’acétylcholine) pour diminuer le tremblement. ➔ But pour rétablir l’équilibre dopamine - acétylcholine Classification générale : ▪ Les dopaminergiques ▪ Les anticholinergiques Les dopaminergiques Médicament agit par augmentation des quantités de lévodopa (précurseur de dopamine) qui provoque une diminution de l'akinésie, de la rigidité musculaire et des tremblements. Principaux médicaments Dopaminirgiques Indication : Maladie de Parkinson. LevoDopa : MODOPAR Contre-indications Bromocriptine : PARLODEL - Allergie connue. Piribédil : TRIVASTAL - Psychoses et confusion mentale. - Angor, troubles du rythme. - Insuffisance hépatique. Effets secondaires - Troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexie, douleur gastrique. - Troubles psychiques. Les anticholinergiques Médicament agit par effet antagoniste de l'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses dans le cerveau et donc diminution des tremblements de la maladie de Parkinson. Indication : Maladie de Parkinson. Principaux médicaments Anticholinergiques Contre-indications Trihexyphénidyle : ARTANE, PARKINANE - Allergie connue. Tropatépine : LEPTICUR - Cardiopathies. - Adénome de la prostate. Effets secondaires - Sécheresse buccale - Constipation, rétention urinaire. - Mydriase, troubles de la vue - Tachycardie, palpitations. PHARMACOLOGIE THERAPEUTIQUE Les Médicaments de l’hémostase LES ANTICOAGULANTS Hémostase I- Introduction Le sang est en équilibre entre : - État liquide (fluidité) Excès: Hémorragie - État solide (coagulation) Excès: Thrombose L'hémostase, est le processus qui permet l‘équilibre entre ces deux états. Les médicaments de l’hémostase se divisent en trois groupes: 1. les médicaments anticoagulants ✓ les Héparines (injectables) ✓ les Antivitamines K (oraux) ✓ les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) 2. les médicaments antiagrégants plaquettaires 3. les médicaments fibrinolytiques. I-Introduction: - Les accidents vasculaires sont la 2ème cause de mortalité au Maroc. - Les cardiopathies liées aux sténoses des artères du cœur représentent 50% des cardiopathies hospitalisées. - Les accidents vasculaires les plus fréquents sont les AVC, suivis des accidents cardiovasculaires puis des artérites des membres inférieurs. II-Physiologie de l’hémostase: • Les mécanismes de l’hémostase: Ensemble de processus physiologiques complexes et interdépendants ayant pour but de colmater les fuites pouvant apparaitre dans le réseau vasculaire mais aussi de rétablir le flux sanguin en cas de thrombose . 1. L’Hémostase primaire. 2. La Coagulation proprement dite. 3. La fibrinolyse II-Physiologie de l’hémostase: 1. Hémostase primaire 1- Le temps vasculaire: Lésion d’un vaisseau sanguin vasoconstriction reflexe dans le but de: A. - Ralentir l’écoulement du sang. B. - Permettre aux plaquettes et aux protéines coagulantes de se regrouper au niveau de la lésion. 2- Le temps plaquettaire: 1) L’adhésion des plaquettes. (facteurs de Von Will brand) 2) L’activation des plaquettes. (changement de forme) sécrétion rapide du contenu des granules: sécrétion d’ADP, Adrénaline, Noradrénaline, Thromboxane A2, PAF, sérotonine. II-Physiologie de l’hémostase: 1. Hémostase primaire 3- Recrutement des plaquettes: ADP, sérotonine, TxA2… se fixent sur leurs récepteurs spécifiques à la surface des plaquettes et ils amplifient le processus d'activation plaquettaire. 4- L’agrégation des plaquettes: ➢ Les récepteurs GpIIb - IIIa de surface changent de conformation ➢ Reconnaissent et fixent le fibrinogène. ➢ Formation d’un agrégat de plaquettes. Formation du thrombus blanc II-Physiologie de l’hémostase: 1. Hémostase primaire II-Physiologie de l’hémostase: 2. La coagulation ❑ Lorsqu'un saignement survient, les plaquettes sanguines s'agglutinent pour former un bouchon ou « clou plaquettaire » qui ferme la brèche par où le sang s'écoule. ❑ Dans un second temps, les facteurs de coagulation (des protéines) viennent solidifier le caillot et arrêter définitivement le saignement. II-Physiologie de l’hémostase: 2. La coagulation Facteurs de la coagulation II-Physiologie de l’hémostase: 3. La fibrinolyse La fibrinolyse est un système physiologique qui aboutit à la lyse d’un caillot de fibrine. Ce système permet un équilibre avec la coagulation. Son rôle est de dissoudre une thrombose constituée et de prévenir une accumulation de fibrine. La fibrinolyse requiert des activateurs et des inhibiteurs dont les rôles peuvent êtres explorés par différents tests d'hémostase. II-Physiologie de l’hémostase: II-Physiologie de l’hémostase: Résumé Hémostase Résumé Hémostase III-Les médicaments anticoagulants III-Les médicaments anticoagulants Cibles des anticoagulants Héparines (HNF inhibent IIa et Xa et HBPM inhibent Xa) AVK inhibent IIa, VIIa, IXa, Xa (PPSB) AVK inhibent IIa, VIIa, IXa, Xa (PPSB) Nouveaux Anticoagulants Oraux (NACO) inhibent IIa, Xa III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : A- L’héparine : C’est une substance anticoagulante naturelle présente dans de nombreux tissus de l’organisme, notamment les poumons et l’intestin. C’est un polysaccharide anionique très acide. Il existe 2 types d’héparine: 1/Héparine NF: Héparine Non Fractionnée ou «Standard» C’est un groupe hétérogène de polysaccharides, à longue chaîne et de poids moléculaire (PM) de 15000 Daltons en moyenne. Action spécifique contre les facteurs IIa et Xa. 2/Héparines à bas poids moléculaire = HBPM Obtenues par dépolymérisation de l’héparine NF. Leur poids moléculaire est voisin de 5000 D et leur action est plus spécifique contre le facteur Xa. III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : A- Héparine : mécanismes d’action - L’effet des héparines sur la coagulation est immédiat, mais indirect. Il nécessite un cofacteur plasmatique appelé antithrombine (AT) - En présence d’héparine, l’antithrombine inactive rapidement les facteurs activés de la coagulation, en particulier les facteurs Xa et IIa. III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : A- Héparine : mécanismes d’action III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa: III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : Intérêt des HBPM / rapport aux HNF +++ ✓moins hémorragiques ✓actions prolongées ✓thrombopénies moins fréquentes ✓surveillance biologique simplifiée III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : B- Dérivés de l’hirudine ➢ Nouvelle famille thérapeutique ➢ Polypeptide , extrait de la salive de sangsue ➢ Inhibiteur direct de la thrombine Indication: ✓ Prévention de la thrombose post-opératoire en chirurgie générale ✓ Traitement de la thrombose veineuse profonde III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : Surveillance des traitements hépariniques: +++++ La surveillance biologique de l’HNF est fondée sur les tests de coagulation. • Les tests de coagulation sont évalués par : 1/- Le temps de HOWELL : Le temps de Howell mesure le temps de recalcification d'un plasma citrate riche en plaquettes. les valeurs témoin du temps de Howell sont entre 1 min 30 sec et 2 min 30 sec. Au cours d’un traitement héparinique : Temps de Howell (Patient) = 2 à 3 x temps témoin III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : Surveillance des traitements hépariniques: +++++ 2/- Le temps de céphaline activé (TCA): Il s'agit de mesurer le temps de coagulation d’un plasma sanguin recalcifié en présence de céphaline (substitut plaquettaire) et d’un activateur particulaire (silice, kaolin...). Le résultat est exprimé en secondes ou sous forme d’un ratio : TCA Patient / TCA Témoin Les valeurs normales sont entre 25 et 39. Au cours d’un traitement héparinique TCA Patient = 2 x temps témoin III-Les médicaments anticoagulants 1-Les médicaments inhibiteurs des facteurs IIa et Xa : Surveillance des traitements hépariniques: +++++ Héparine non fractionnée (HNF) ✓Bilan préalable : TCA, fibrinogène, NFS, plaquettes et CRP ✓Durant le traitement : TCA (1x/j), plaquettes (2 x/semaine) Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ✓Préventif : numération des plaquettes ✓Curatif : numération des plaquettes préalable puis régulière, et surveillance de l’activité anti-Xa III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK Rôle physiologique de la vitamine K : -Vitamine liposoluble -Apports : Alimentation et par les sécrétions de la flore intestinale -Rôle: double rôle dans les phénomènes de l’hémostase: 1) Maturation de 4 facteurs de coagulation : (facteur II, facteur IX, facteur VII et facteur X) PPSB 2) Synthèse des protéines C et S (Inhibiteurs de la coagulation) N.B: Il existe 3 types de vitamine K mais la forme la plus importante c’est la vitamine K1. III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK Les anti vitamines K (AVK) Propriétés pharmacologiques : leurs actions ont trois caractéristiques: ▪ Ne se manifestent qu’in vivo uniquement ▪ N’apparaît qu’après un temps de latence (24h) ▪ L’effet persiste plusieurs jours après l’arrêt du traitement III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK Les anti vitamines K (AVK) Indications : ✓ Ce ne sont pas des médicaments d’urgence. ✓ Ils sont utilisés pour les traitements anticoagulants au long cours, le plus souvent après un traitement initial par l’héparine (relais). ✓ Ils sont utilisés dans la prévention des maladies thromboemboliques : • Acénocoumarol(SINTROM*), • Tioclomarol(APEGMONE*). III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK Les anti vitamines K (AVK) Effets indésirables : • L’effet indésirable majeur est l’hémorragie. • Effets indésirables liés aux AVK eux-mêmes: ▪ Il s’agit de réactions allergiques : fièvre, albuminurie, adénopathie… ▪ On peut noter des troubles sanguins exceptionnels (agranulocytose) III-Les médicaments anticoagulants 2- Les médicaments qui agissent sur la synthèse des facteurs de la coagulation : AVK Les anti vitamines K (AVK) Contre-indications : ✓Antécédents d’accidents antérieurs graves aux AVK. ✓Atteinte hépatique ou rénale sévère. ✓Existence d’une lésion susceptible de saigner. ✓Antécédents d’accidents vasculaires cérébraux (AVC). ✓Grossesse: AVK sont tératogènes (provoque des malformations de l’embryon) ✓Age avancé 3-Médicaments antiagrégants plaquettaires: les différentes voies de l’agrégation plaquettaire et les différents antiagrégants plaquettaires 1. Aspirine: inhibe le thromboxaneA2 (inhibition des cox) 2. Ticlopidineet Clopidogrel: inhibent la fixation de l’ADP sur les récepteurs plaquettaires 3. Antagonistes de GpIIb/IIIa: empêchent la fixation du fibrinogène sur la glycoprotéine IIb/IIIa 4. Dipyridamole: inhibe la phosphodiésterase et la recapture de l’adénosine. 3-Médicaments antiagrégants plaquettaires: 1- Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire: AINS La cyclo oxygénase (cox) active la synthèse de la prostaglandine H2 à partir de l’acide arachidonique. Les inhibiteurs de cette voie = l’Aspirine et les AINS -l’Aspirine = molécule la plus utilisée -Son action sur les plaquettes est irréversible • Aspirine : ASPEGIC® Propriétés pharmacologiques ❑ A dose faible : Anti-agrégant plaquettaire (75 à 300mg/jour chez l’adulte) ❑ A dose moyenne: Analgésique-antipyrétique (10 -13mg/kg/4-6h) ❑ A forte dose : Anti inflammatoire(3 à 6g/jour chez l’adulte et 80 à 100mg/kg/jour chez l’enfant) 3-Médicaments antiagrégants plaquettaires: 1- Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire: AINS Aspirine Indications thérapeutiques -Prévention des thromboses veineuses. -Traitement préventif de l’infarctus du myocarde et de ses récidives -Prévention d’accidents cardio-vasculaires -Prévention des accidents ischémiques cérébraux -Angor instable Résistance au traitement à l’aspirine: • L’association aspirine-clopidogrel donne un effet bénéfique : agissent par des voies différentes (effet complémentaire) • L’association aspirine-dipyridamole donne un bon résultat également 4- Médicaments thrombolytiques 4- Médicaments thrombolytiques 4- Médicaments thrombolytiques Plasmine : Molécule détruisant la fibrine et dissout les caillots qui en contiennent (la plasmine est plus efficace sur les caillots récents) Mécanisme d’action: Activation de la transformation du plasminogène en plasmine (fibrine stable en fragment de fibrine) Classification : ◼ Thrombolytiques non spécifiques (1 génération) ◼ Thrombolytiques spécifiques (2 génération) 4- Médicaments thrombolytiques Thrombolytiques de 1 génération (IV) Médicaments activant le plasminogène libre circulant et le plasminogène lié à la fibrine du caillot ✓ Streptokinase (d’origine streptococcique) ! Allergie, hémorragies mineures, hypotension ✓ Urokinase ( allergie) indications: - thromboses à la phase aiguë de l’IDM (< 6ème h) - thromboses veineuses ou artérielles récentes 4- Médicaments thrombolytiques 4- Médicaments thrombolytiques 4- Médicaments thrombolytiques 4- Médicaments thrombolytiques Thrombolytiques de 2 génération ✓ Effets secondaires -Risque hémorragique (altéplase rétéplase et ténectéplase) -Arythmie de reperfusion (altéplase, rétéplase et ténectéplase) -Récidive d'angor, insuffisance cardiaque et œdème pulmonaire (rétéplase et ténectéplase) -Nausées et vomissements (ténectéplase) 4- Médicaments thrombolytiques Thrombolytiques de 2 génération ✓ Précautions d’emploi 4- Médicaments thrombolytiques Thrombolytiques de 2 génération ✓ Contre indication • Manifestations hémorragiques en cours ou récentes • Affection ophtalmologique hémorragique • HTA sévère non contrôlée, péricardite • Pancréatite aiguë • Ulcères digestifs, varices œsophagiennes, néoplasie • Antécédents d'AVC ou de lésion sévère du SNC • Grossesse et allaitement • Traitement concomitant par AVK 4- Médicaments thrombolytiques Thrombolytiques de 2 génération ✓ Surveillance du traitement 5- Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) -Molécules de synthèse chimique -Petite taille -Inhibition des facteurs cibles Xa et IIa libres et liés ➢ Anti-Xa: • Rivaroxaban • Apixaban • Edoxaban ➢ Anti-IIa: • Dabigatran • Ximelagatran 5- Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) 5- Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) 5- Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) CONCLUSION GENERALE L’héparine est très utilisée en milieu hospitalier L’HBPM : Plusieurs avantage que l’HNF • Risque moindre • Demi vie longue • Surveillance limitée • Prix global du traitement inférieur à celui de l’HNF ✓ Du fait de nombreux effets indésirables (dont la thrombopénie) de l’héparine, du coût du traitement et de la surveillance biologique régulière, il faut penser au relais héparine –AVK pour soulager le patient. ✓ Il existe de nombreuses indications de traitement par AVK au long cours. Dans la plupart des cas, l'INR doit se situer entre 2 et 3, correspondant à une anti coagulation modérée. ✓ La fréquence des modifications du niveau d'anticoagulation, leur caractère imprévisible et la gravité potentielle des hémorragies sous AVK, justifient un contrôle biologique régulier et l'éducation des patients quant à la conduite à tenir en cas de surdosage ou sous-dosage ✓ Les NACO: Molécules très prometteuses à utiliser avec prudence chez la femme, atteinte de la fonction rénale, âge avancé, petit poids < 50Kg, co-médication majorant le risque hémorragique… ✓ ✓