dossier Les antinéoplasiques La chimiothérapie cytotoxique Hadrien VUILLET-A-CILESa Étudiant en troisième cycle des études de pharmacie Aline LAGARDEb Pharmacien hospitalier Jacques BUXERAUDa,* Professeur des Universités a Faculté de pharmacie, 2 rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges cedex, France b CHU Dupuytren, 2 avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France Avec la chirurgie et la radiothérapie, la chimiothérapie “cytotoxique” dite aussi “conventionnelle” ou “à large spectre”, constitue la médication phare dans le traitement du cancer. Son objectif est de détruire ou de stopper, de façon la plus spécifique possible, la multiplication des cellules malignes de l’organisme inaccessibles aux autres méthodes. Les effets indésirables, souvent désagréables pour le patient, ne doivent pas faire oublier la grande efficacité de ces traitements en oncologie. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Mots clés - agent alkylant ; agent du fuseau ; antimétabolite ; cancer ; chimiothérapie cytotoxique ; inhibiteur des topoisomérases ; inhibiteur du protéasome ; oncologie Cytotoxic chemotherapy. Along with surgery and radiotherapy, “cytotoxic” chemotherapy, also known as “conventional” or “broad spectrum” chemotherapy, is the leading drug used to treat cancer. Its objective is to destroy or stop, as precisely as possible, the multiplication of malignant cells in the body inaccessible to other methods. The side effects, often unpleasant for the patient, must not let the remarkable effectiveness of these treatments in oncology be overlooked. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved Keywords - alkylating agent; cancer; cytotoxic chemotherapy; metabolic inhibitor; oncology; proteasome inhibitor; spindle agent; topoisomerase inhibitor L *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Buxeraud). 16 e cancer impose aux patients des médications lourdes, c’est pourquoi les chimiothérapies cytotoxiques sont prescrites au cas par cas. Différents protocoles ont été établis, variant selon le type de tumeur (localisation, taille, disséminations éventuelles) et divers paramètres liés au malade (surface corporelle, poids, âge, état clinique), conférant à ce volet thérapeutique une grande malléabilité. Aussi, les cures sont réalisées sous forme de cycles, alliant périodes de traitement (un à plusieurs jours) et de repos variables selon la prescription, la tolérance du sujet et l’efficacité du traitement. En règle générale, les chimiothérapies cytotoxiques sont administrées par voie intraveineuse, soit en hospitalisation complète, soit en ambulatoire, ou encore à domicile par une infirmière spécialisée dans le cadre d’une prise en charge en hospitalisation à domicile. F Il est possible de distinguer diverses applications concrètes à la chimiothérapie : • combinée (ou polychimiothérapie), qui se caractérise par une association entre différentes molécules dans le but d’anticiper les résistances au traitement ; • néoadjuvante (ou préopératoire), se pratiquant avant la chirurgie ou la radiothérapie afin de réduire le volume tumoral initial (facilite le geste opératoire) ; • adjuvante (ou postopératoire), intervenant après la chirurgie ou la radiothérapie pour atteindre les cellules indécelables ou ayant migré hors de la tumeur initiale ; • palliative pour une stabilisation d’une maladie chronique ; © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2014.09.005 • concomitante (coopération spatiale, additivité des effets antitumoraux, potentialisation d’un des traitements par l’autre). Les agents alkylants Une première catégorie de chimiothérapie cytotoxique se distingue par ses propriétés moléculaires : les agents alkylants [1,2] qui sont des composés électrophiles, interagissant avec les bases de l’ADN (adénine, thymine, guanine et cytosine) par le transfert d’un radical alkyle en un ou deux sites. Ces alkylations n’étant pas réparables par les processus naturels de correction, elles provoquent irrémédiablement la mort cellulaire. Si les agents alkylants sont capables de produire des liaisons avec l’ADN, ils ciblent, de façon peu spécifique, les cellules tumorales, entraînant des effets secondaires agressifs par toxicité envers les cellules saines. Les moutardes azotées Les moutardes azotées (tableau 1) ont la propriété d’échanger un groupe alkyl contre un proton mobile d’un groupe réactif de l’ADN pour créer une à deux liaisons covalentes avec les bases génomiques. Elles sont indiquées dans de multiples cancers. Les nitroso-urées Très liposolubles et traversant facilement la barrière hémato-encéphalique, les nitroso-urées (tableau 2) sont Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • dossier Les antinéoplasiques Tableau 1. Les moutardes azotées. DCI Spécialité Forme Melphalan Alkéran® Cp pelliculé 2 mg Lyoph/sol pour usage parentéral, 50 mg/10 mL Chlorambucil Chloraminophène® Gélule 2 mg ® Cyclophosphamide Endoxan Cp enrobé 50 mg Poudre/sol inj 500 et 1 000 mg Ifosfamide Holoxan® et génériques Ifosfamide Eg® Poudre/sol inj 1 000 et 2 000 mg Sol perf 40 mg/mL Chlorméthine Caryolysine® Sol à diluer pour sol inj/application cutanée à 10 mg DCI Spécialité Forme Lomustine Belustine® Gélule 40 mg Carmustine Bicnu® Gliadel® Poudre/solv pour solution pour perf Implant 7,7 mg Fotémustine Muphoran® Tableau 2. Les nitroso-urées. Streptozocine Zanosar Poudre/solv pour solution pour perf ® Lyoph pour usage parentéral Tableau 3. Les organoplatinés. DCI Spécialité Forme Carboplatine Carboplatine® (génériques) Sol pour perf 10 mg/mL (flacons de 5, 15, 45 et 60 mL) Cisplatine Cisplatine® Sol pour perf 1 mg/mL (flacons de 10, 25, 50 et 100 mL) Sol diluer pour perf 25 mg/25 mL Oxaliplatine Eloxatine® Sol diluer pour perf 5 mg/mL (flacons de 10, 20 et 40 mL) Oxaliplatine® Sol à diluer pour perf 5 mg/mL (flacons de 10, 20 et 40 mL) Poudre pour solution pour perf (flacons de 50, 100 et 150 mg) utilisées dans différents types de cancers. Notons que Zanosar® est indiqué dans le traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots de Langerhans et le traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées. Ces antinéoplasiques agissent non seulement par alkylation de l’ADN mais aussi de l’ARN, et plus notoirement par carbamylation de protéines. Les dérivés du platine : organoplatinés C’est en 1965 que Barnett Rosenberg, à l’Université de l’État du Michigan (États-Unis), découvrit l’inhibition de la croissance bactérienne par le platine dont on comprendra ensuite qu’il agit de la même manière qu’un agent alkylant. Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • Plus précisément, les organoplatinés (tableau 3) interagissent avec les bases de l’ADN pour former des ponts intraet inter-brins, ce qui interrompt sa synthèse et cause une activité cytotoxique et antitumorale. Contrairement aux nitroso-urées, les indications sont ici très larges. Les autres agents alkylants Diverses autres spécialités (tableau 4) sont classées parmi les agents alkylants, mais leurs mécanismes d’action diffèrent quelque peu de celui des antinéoplasiques. Parmi ces molécules, deux composés particuliers sont retrouvés : la mitomycine (Amétycine®), qui fait aussi partie de la famille des antibiotiques, et l’estramutsine 17 dossier Les antinéoplasiques Tableau 4. Les autres agents alkylants. DCI Spécialité Forme Mitomycine C Amétycine® Poudre pour sol inj 10 et 20 mg Poudre pour sol/irrigation vésicale 40 mg Dacarbazine Déticène® et génériques Poudre pour sol inj 100 et 200 mg Estramustine Estracyt® Gélule 140 mg ® Gélule 100 mg Altrétamine Hexastat ® Bendamustine Lévact Poudre pour sol à diluer pour perf (flacon de 25 et 100 mg) Busulfan Myleran® Busilvex® Cp à 2 mg Sol pour perf à 6 mg/mL (flacon de 10 mL) Procarbazine Natulan® Gélule 50 mg Témozolomide Témodal® et génériques pour les gélules Gélules 5, 20, 100, 140, 180 et 250 mg Poudre pour perf 2,5 mg/mL (flacon de 100 mg) Thiotépa Tépadina® et génériques Poudre pour sol pour perf 15 et 100 mg Pipobroman Trabectédine ® Cp 25 mg ® Poudre pour sol pour perf 0,25 et 1 mg Vercyte Yondelis Les agents du fuseau (Estracyt®), qui est à lui seul un traitement mixte grâce à son activité complémentaire estrogénique en hormonothérapie. Les agents du fuseau interagissent avec le cytosquelette cellulaire (tableau 6) [2,4]. Ces puissants composés agissent sur les fuseaux de microtubules, issus de la polymérisation de tubulines, en empêchant soit leur Les antimétabolites sont des analogues des composés nécessaires à la synthèse de novo des acides nucléiques (tableau 5) [2,3]. Ils inhibent la synthèse de l’ADN et plus accessoirement de l’ARN, en se substituant à eux ou en inhibant les enzymes essentielles à leur synthèse. Les cellules tumorales, se divisant plus que les autres, sont plus sensibles à ces médicaments. Cette classe médicamenteuse regroupe trois familles d’antagonistes : les puriques (ou antipuriques), les pyrimidiques (ou antipyrimidiques) et les foliques (ou antifoliques). L’acide folique, ou ptéroylmonoglutamique, est essentiel à la synthèse des bases puriques. Dans le cycle de synthèse des bases purique, l’acide dihydrofolique est constamment réduit en acide tétrahydrofolique grâce à l’enzyme dihydrofolate-réductase. L’antifolique va précisément bloquer cette voie et entraîner des perturbations dans la réplication cellulaire, préférentiellement dans les cellules à prolifération rapide (dans le cas présent, les cellules malignes myéloïdes et de l’épithélium digestif). Peu de cellules cibles arrivent à maturité et beaucoup disparaissent par apoptose. Le méthotrexate, premier médicament ayant permis des rémissions de leucémies, est un inhibiteur compétitif et non-spécifique de la dihydrofolate réductase. Notons, concernant ce chef de file, qu’il s’agit également d’un inhibiteur de l’amidophosphoryltransférase. 18 © Phanie/Dr Paul Andrews/Dundee University/SPL Les antimétabolites Les agents du fuseau agissent sur les fuseaux de microtubules (en vert), issus de la polymérisation de tubulines, en empêchant soit leur construction, soit leur déconstruction. Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • dossier Les antinéoplasiques Tableau 5. Les antimétabolites. DCI Spécialité Forme Cladribine Leustatine® Litak® Sol inj pour perf 1 mg/mL (flacon de 10 mL) Sol inj par voie sous-cutanée (SC) 2 mg/mL (flacon de 10 mL) Clofarabine Evoltra® Sol pour perf 20 mg/20 mL (flacon de 20 mL) Fludarabine Fludara® et génériques Cp à 10 mg Poudre pour sol inj 50 mg Mercaptopurine Purinéthol® Cp à 50 mg Nélarabine Atriance® Sol pour perf 5 mg/mL (flacon de 50 mL) Les antagonistes puriques ® Poudre pour sol inj et pour perf 10 mg ® Lanvis Cp sécable 40 mg Azacitidine Vidaza® Poudre pour suspension inj 25 mg/mL (flacon de 100 mg) Capécitabine Xéloda® et génériques Pentostatine Thioguanine Nipent Les antagonistes pyrimidiques Cytarabine ® Aracytine et génériques ® Dépocyte Décitabine Dacogen® Cp pelliculé 150 et 500 mg Poudre pour sol inj 100 mg Lyophilisat pour usage parentéral 500 mg, 1 et 2 g Suspension inj 50 mg Poudre pour sol pour perf 50 mg ® Fluorouracil Fluorouracil (génériques) Sol pour perf 50 mg/mL (flacons de 5, 10, 20, 50 et 100 mL) Gemcitabine Gemzar® et génériques Poudre pour sol pour perf 200 mg, 1 et 2 g Poudre pour sol pour perf 100 mg/mL, 38,5 et 40 mg/mL Méthotrexate Lédertrexate® et génériques Cp 2,5 mg Sol inj 5 mg/2 mL Sol inj 25 mg/1 mL Sol inj 50 mg/2 mL Sol inj 100 mg/mL Sol inj 500 mg/20 mL Pémétrexed Alimta® Poudre pour sol de perf 100 et 500 mg Les antagonistes foliques Raltitrexed ® Tomudex construction, soit leur déconstruction. Il s’agit respectivement de poisons et de stabilisants du fuseau. Rappelons-le, les microtubules sont impliqués dans la division cellulaire : ils permettent le déplacement polaire des chromosomes dans la cellule durant la mitose, antérieurement à la naissance de deux cellules filles. Par ailleurs, cette classe d’anticancéreux est de loin le meilleur exemple de l’utilité de la pharmacognosie en thérapeutique. Coexistent d’un côté les poisons du fuseau (ou vinca-alcaloïdes), extraits initialement de la pervenche de Madagascar, et de l’autre, les stabilisants du fuseau (ou taxanes), extraits de l’if européen. Les inhibiteurs des topoisomérases Il existe deux topoisomérases complémentaires aux structures et aux mécanismes d’action différents. Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • Poudre pour sol de perfusion 2 mg La première est un monomère capable d’agir sur un seul brin de la double hélice, tandis que la deuxième est constituée de plusieurs unités d’homodimères aptes à opérer sur les deux brins de l’ADN. Les inhibiteurs de la topoisomérase I et II [2] empêchent la reconstitution de l’ADN après formation de complexes de clivage (il est question de stabilisants de coupures), ce qui aboutit à l’arrêt de la réplication et l’apoptose cellulaire. Parmi les anti-topoisomérases II se retrouvent en grande partie des antibiotiques (tableau 7). En effet, l’anthracycline et ses apparentés sont des agents intercalants. Ceux-ci ont une conformation favorisant une despiralisation de l’ADN qui bloque la progression des ADN et ARN polymérases. Il se produit, comme pour les autres intercalants, une inhibition de la réplication et de la transcription génomique. 19 dossier Les antinéoplasiques Tableau 6. Les agents du fuseau. DCI Spécialité Forme Les poisons du fuseau : vinca alcaloïdes et analogues, inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline Vinblastine Velbé® Poudre pour sol inj par voie intraveineuse (IV) 10 mg Vincristine Oncovin® et génériques Sol inj IV 1 mg Sol pour perf 10 mg/mL Vindésine Eldisine® Poudre pour sol inj 1 et 5 mg Vinflunine Javlor® Vinorelbine Sol pour perf 25 mg/mL ® Navelbine et génériques Capsules molles 20 et 30 mg Sol inj 10 mg/mL Les stabilisants du fuseau : taxanes, inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline Paclitaxel Taxol® et génériques Sol à diluer pour perf à 6 mg/mL Paclitaxel albumine (dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine) Abraxane® Poudre pour suspension inj pour perf 5 mg/mL (flacons de 100 et 250 mL) Docétaxel Taxotère® et génériques Sol à diluer pour perf 160 mg/8 mL, 20 mg/1 mL et 80 mg/4 mL Cabazitaxel Jevtana® Sol à diluer pour perf 60 mg 1 Les inhibiteurs de la dynamique des microtubules Eribuline Halaven® Sol inj IV 0,44 mg/mL (flacon de 2 mL) 1 N’appartenant pas à la famille des taxanes, mais à la classe des agents antinéoplasiques de type halichondrine. L’éribuline mésilate est un analogue de synthèse à structure simplifiée de l’halichondrine B, une substance isolée de l’éponge marine Halichondria okadai. 20 Les inhibiteurs du protéasome La bléomycine Pour cette classe médicamenteuse [1,2], il n’existe qu’un seul représentant : le bortézomib (Velcade®, tableau 8). Cette molécule est spécialement conçue pour inhiber le protéasome 26S, un large complexe protéique qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme des protéines spécifiques. Cette machinerie protéolytique reconnaît et dégrade les protéines dont la conformation, la structure ou la raison d’être n’est pas conforme aux besoins cellulaires. L’homéostasie étant perturbée, le bortézomib entraîne un arrêt du cycle et la mort cellulaire. Velcade® est utilisé dans deux cas précis : • chez le patient atteint de myélome multiple non traité au préalable, non éligible à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse ; • chez le patient atteint de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins un traitement antérieur, et qui a déjà bénéficié ou qui est inéligible pour une greffe de moelle osseuse, le bortézomib est indiqué en monothérapie. La bléomycine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, produit par une souche de Streptomyces verticillus, dont le mécanisme d’action demeure vague. Ses indications sont multiples et sa prescription est réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie (parfois aux médecins compétents en cancérologie). Il s’agit d’un médicament à surveillance particulière, en raison du risque de développement d’une fibrose pulmonaire. Celle-ci est cumulative et survient généralement après l’administration d’une dose totale de 300 mg, voire plus tôt chez les patients à risques (âge > 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de l’oxygène à forte concentration en anesthésie). Cette toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 % des cas. Le risque augmente également avec certaines combinaisons de chimiothérapie. Ce traitement nécessite une surveillance régulière, tant clinique que fonctionnelle. Les autres cytotoxiques La dactinomycine D’autres cytotoxiques [2] sont disponibles : la bléomycine, la dactinomycine, l’hydroxycarbamide, l’asparaginase, le mitotane et l’anagrélide (tableau 9). La dactinomycine (Cosmegen®) est le principal composant du mélange des actinomycines produites par Streptomyces parvullus. Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • dossier Les antinéoplasiques Tableau 7. Les inhibiteurs des topoisomérases. DCI Spécialité Forme Les anti-topoisomérases I : dérivés de la camptothécine Irinotécan Campto® et génériques Sol à diluer pour perfusion par voie intraveineuse (IV) 20 mg/mL Topotécan Hycamtin® et génériques Gélules 0,25 et 1mg Poudre pour sol pour perf 4 mg Les antitopoisomérases II, anthracyclines et apparentés (intercalants) Doxorubicine Adriblastine® et génériques ® Caelyx (sous forme liposomale pégylée) Sol pour perf 10 mg/5 mL et 50 mg/25 mL Lyoph pour sol inj 10 et 50 mg Sol à diluer pour perf 2 mg/mL (flacons de 10 et 25 mL) Poudre pour sol à diluer pour dispersion pour perf 50 mg Myocet® (forme liposomale) Daunorubicine Cérubidine® Daunoxome® Poudre pour sol pour perf 20 mg Dispersion liposomale à diluer injectable 2 mg/mL (flacon de 50 mg) Épirubicine Farmorubicine® et génériques Sol pour perf 10 mg/5 mL, 200 mg/100 mL, 20 mg/10 mL, 50 mg/25 mL Poudre pour sol pour perf 50, 10 et 150 mg Idarubicine Zavédos® et génériques Gélule 5, 10 et 25 mg Sol pour perf 5 mg/5 mL, 10 mg/10 mL et 20 mg/20 mL Mitoxantrone Novantrone® et génériques Sol à diluer pour perf 10 mg/5 mL et 20 mg/10 mL Les anti-topoisomérases II, autres intercalants Amsacrine Amsalyo® Poudre pour sol pour perf 75 mg Les anti-topoisomérases II, dérivés de la podophyllotoxine Étoposide Celltop® Étoposide® (génériques) Étopophos® Capsule 25 et 50 mg Sol à diluer pour perf 20 mg/mL Sol pour perf en flacon 100 mg/5 mL et 200 mg/10 mL Lyophilisat pour usage parentéral 100 mg Tableau 8. Les inhibiteurs de protéasome. DCI Spécialité Forme Bortézomib Velcade® Poudre pour sol inj par voie intraveineuse (IV) 1 mg (flacon de 5 mL) Poudre pour sol inj par voie intraveineuse (IV) et sous-cutanée (SC) 3,5 mg (flacon de 10 mL) Les propriétés toxiques des actinomycines sont à la base de leur utilisation dans le traitement palliatif de certains cancers. La dactinomycine est indiquée dans des situations, allant de la tumeur de Wilms au rhabdomyosarcome pour une visée curative, et des tumeurs d’Ewing au sarcome botryoïde pour une visée palliative. L’hydroxycarbamide Aussi appelé hydroxyurée, l’hydroxycarbamide (Hydréa®) a également un mécanisme d’action à affiner. Elle inhiberait la synthèse de l’ADN sans altérer la synthèse de l’ARN, de façon rapide, et essentiellement dans la moelle osseuse. Elle inhibe d’abord la granulopoïèse, puis la thrombocytopoïèse et, en dernier lieu, l’érythropoïèse. Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • Ce médicament est administré entre une et trois fois par jour selon la dose nécessaire qui est déterminée par le poids. L’asparagine L’asparaginase (Kidrolase®) entraîne la destruction des cellules incapables de synthétiser elles-mêmes l’asparagine. Cette propriété est particulièrement présente dans les cellules leucémiques. Il semble toutefois que les cellules saines soient également sensibles à l’action de cette enzyme ; il y aurait inhibition de la synthèse de certaines protéines telles que l’albumine, l’insuline et les facteurs de coagulation. 21 dossier Les antinéoplasiques Tableau 9. Les autres cytotoxiques. DCI Spécialité Forme Bléomycine Bléomycine® (génériques) Poudre pour sol inj 15 mg Poudre pour sol inj 15 000 UI Dactinomycine Cosmegen® Poudre pour sol inj 0,5 mg Hydroxycarbamide Hydréa® Gélule 500 mg Asparaginase ® Poudre pour sol inj 10 000 UI ® Kidrolase Mitotane Lysodren Comprimé 500 mg Anagrélide Xagrid® Gélule 0,5 mg Le mitotane Le mitotane (Lysodren®) est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu’il puisse, apparemment, également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d’action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes en bloquant directement la sécrétion du cortex surrénalien. Le mitotane est indiqué dans le traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien évolué, non opérable, métastatique ou récidivant. Avec les vaccins vivants atténués Les cytotoxiques peuvent réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient. Il est donc préférable de vacciner avant la chimiothérapie ou de différer la vaccination. Par ailleurs, les cytotoxiques entraînant une immunodépression plus ou moins sévère, le risque infectieux est critique lors d’une inoculation avec un vaccin vivant atténué. L’anagrélide Avec les immunodépresseurs L’anagrélide (Xagrid®) est un produit original, indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n’est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement. Une indication d’autant plus spécifique que la posologie est à adapter au cas-par-cas, avec un dosage ajustable dès la fin de la première semaine. Les patients traités par Xagrid® nécessitent une surveillance régulière, notamment du taux de plaquettes. Les effets immunodépresseurs des médicaments sont cumulatifs, majorant le risque de lymphoprolifération ou d’infection, par exemple avec la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ou encore le mycophénolate. Les interactions médicamenteuses des cytotoxiques Bien que les interactions médicamenteuses [5] soient nombreuses, une liste peut être établie, regroupant des règles thérapeutiques simples et logiques. Les résumés des caractéristiques des produits (RCP) du Vidal doivent Antinéoplasiques et vaccination en pratique Les antinéoplasiques sont contre-indiqués avec le vaccin antiamarile (contre la fièvre jaune) en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Leur association est déconseillée avec les autres vaccins vivants atténués. 22 donc être consultés lors de la dispensation d’un médicament antinéoplasique. Avec les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques Il existe un risque de perturbation des effets du cytotoxique : insuffisance d’efficacité avec les inducteurs et majoration de toxicité avec les inhibiteurs enzymatiques. Avec la phénytoïne et la phosphénytoïne La phénytoïne et la phosphénytoïne, en association avec les cytotoxiques, entraînent des effets indésirables graves à différents niveaux : • risque de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne ; • risque de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne à cause du cytotoxique ; • risque de majoration de la neurotoxicité. Avec d’autres médicaments hématotoxiques Les cytotoxiques étant déjà hématotoxiques, une surveillance toute particulière devra être portée à la Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • dossier Les antinéoplasiques Antinéoplasiques accessibles en rétrocession Un certain nombre de médicaments antinéoplasiques sont disponibles en rétrocession, c’est-à-dire qu’ils peuvent être délivrés à des patients ambulatoires par des pharmacies hospitalières (tableau 10). ment, il faut avant tout savoir ce qu’il endure d’un point de vue psychologique. L’acceptation de la maladie, la force de lutter, le stress de l’incurabilité, la fuite des projets : autant de sujets auxquels le professionnel de santé doit s’intéresser. La chimiothérapie est une étape difficile et fatigante, ce qu’il faut savoir prendre en compte. Les troubles digestifs prescription d’autres médicaments pouvant majorer cet effet indésirable. L’administration simultanée de composés hématotoxiques n’est pas recommandée. Avec les anticoagulants Les maladies tumorales s’accompagnent généralement d’une grande variabilité de la coagubilité du sang, à laquelle s’ajoute éventuellement une interaction entre les anticoagulants oraux – particulièrement prescrits chez les personnes âgées – et la chimiothérapie cytotoxique. Ainsi, la prescription d’un anticoagulant type antivitamine K (AVK) s’accompagne généralement d’une augmentation de la fréquence des contrôles de l’INR (international normalized ratio, dérivé du taux de prothrombine). L’absorption digestive Les agents cytotoxiques ont un impact conséquent sur la muqueuse intestinale. Cet effet est à prendre en compte dans la surveillance des patients traités, notamment dans le cadre de la pharmacovigilance. Les effets indésirables La chimiothérapie cytotoxique manque de sélectivité. Pour conseiller judicieusement le malade sous traite- Parmi les effets indésirables les plus fréquents sont quasi systématiquement retrouvés les troubles digestifs tels que nausées et vomissements (plus ou moins tardifs). Les cancérologues prescrivent souvent à leurs patients un ou plusieurs antiémétiques d’action centrale (sétrons, corticoïdes, antagonistes de la dopamine, antagonistes des récepteurs à la neurokine-1, benzodiazépines) afin de contrôler le réflexe émétique. Les atteintes des phanères L’atteinte des phanères est certainement la plus connue, la moins grave mais aussi la plus redoutée des patients. La perte des cheveux constitue souvent un traumatisme, particulièrement pour les femmes. Il faut rassurer le patient : cet effet secondaire est en général entièrement réversible. Il convient de lui expliquer qu’il est inéluctable et que la solution est d’éviter les “visions marquantes” d’un visage dénudé. Il est ainsi souvent conseillé d’adopter une coupe courte, grâce à laquelle la chute de cheveux est moins flagrante, et le port d’une prothèse capillaire (parfois remboursée). Il faut également prévenir le patient qu’il peut voir chuter les cils, les sourcils, mais aussi les poils du pubis et des aisselles, et que les ongles peuvent être grandement Tableau 10. Les médicaments antinéoplasiques accessibles en rétrocession (toutes classes confondues). DCI Spécialité ® Classe pharmacologique Témozolomide Témodal et génériques Agent alkylant dérivé du triazène Mitotane Lysodren® Agent cytotoxique surrénalien Thioguanine Lanvis® Antimétabolite purique Thalidomide Thalidomide Celgène® Antiangiogène Lénalidomide ® Revlimid Antiangiogène Pomalidomide ® Imnovid Antiangiogène Bosutinib Bosulif® Inhibiteur de protéine kinase Ponatinib Iclusig® Inhibiteur de protéine kinase Dabrafénib Tafinlar® Inhibiteur de protéine kinase Régorafénib Stivarga® Inhibiteur de protéine kinase Vismodégib ® Inhibiteur de la voie Hedgehog ® Agent différentiateur, rétinoïde Trétinoïne Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 • Erivedge Vésanoïd 23 dossier Les antinéoplasiques Les autres effets indésirables Références [1] www.pharmacorama.com/ Rubriques/Output/Acides_ nucleiquesa2_1.php [2] www.pharmacorama. com/therapeutique/ antineoplasiquesanticancereux.php [3] www.oncoprof.net/ Generale2000/g09_ Chimiotherapie/g09_ct03.php [4] www.oncoprof.net/ Generale2000/g09_ Chimiotherapie/g09_ct12.php [5] www.ansm.santé.fr Pour en savoir plus • Fiches conseils sur les médicaments anticancéreux oraux. www.santelimousin.fr/professionnels/ reseaux-de-sante/rohlim/ fiches-conseils-medicaments • Fondation contre le Cancer, www.cancer.be • Le bon usage des chimiothérapies orales : fiches patients (11 juillet 2014). www.sante.gouv.fr/le-bonusage-des-chimiotherapiesorales.html L’homéopathie : une aide possible en cancérologie Au-delà des traitements associés à la chimiothérapie, l’homéopathie peut également constituer une alternative pour l’amélioration des conditions de vie du patient. Elle permet d’éviter les phénomènes de surmédicamentation et de renforcer la thérapie antiémétique par une pharmacologie différente. Il est classiquement conseillé au patient de prendre cinq granules de Nux vomica 9 CH à la demande. Cocculine® (association de Cocculus indicus 4 CH, Nux vomica 4 CH, Tabacum 4 CH et Petroleum 4 CH) permet aussi de limiter les nausées à la posologie d’une dose matin et soir, en commençant le jour de la chimiothérapie, ou bien de deux comprimés trois fois par jour pendant trois jours. Source : Boiron M, Roux F. Homéopathie et prescription officinale. Ste-Foy-les-Lyon: Similia; 2008. fragilisés. Des techniques – parfois douloureuses – de refroidissement du cuir chevelu et des ongles sont évoquées, mais il faut, avant d’y songer, exclure toute possibilité de méta stases dans les zones refroidies et d’hypersensibilité au froid. Le risque infectieux Il est classique de prescrire aux patients en chimiothérapie cytotoxique des traitements préventifs du risque infectieux, qu’ils soient fongiques (bain de bouche au bicarbonate de sodium, à l’amphotéricine B, etc.) ou bactériologiques (antibiotiques systémiques, dermatologiques). Les défenses immunitaires peuvent en effet être, selon le type de chimiothérapie, plus ou moins profondément atteintes. En cas de signes de complications, comme une toux ou des mictions douloureuses, il faut impérativement diriger le malade vers son médecin. Naturellement, il est recommandé au patient d’adopter une bonne hygiène de vie, avec une alimentation riche et équilibrée, dénuée de tout aliment à risque (produits laitiers non-pasteurisés, viandes crues, végétaux trop mûrs…). L’anémie Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. 24 Le taux de globules rouges peut être amoindri, ce qui peut entraîner un mauvais transport de l’oxygène par le sang. La pâleur, la fatigue, les palpitations cardiaques, l’essoufflement et les vertiges constituent les principaux signes d’alarme de l’anémie. Il conviendra de la confirmer grâce à une numérotation de formule sanguine (NFS). Ce problème peut être aisément compensé par l’administration d’une érythropoïétine (EPO), dont la nature et les dosages seront décidés par le médecin en charge du patient. Il est difficile de lister précisément les conséquences d’une chimiothérapie cytotoxique. Les autres grands effets indésirables possibles sont en général en lien avec la thérapie suivie, voire spécifique d’un type de patient. Parmi eux sont retrouvés l’ascite, une inflammation des muqueuses, une diarrhée, une constipation, une perte de fertilité, une fatigue cérébrale, une défaillance cardiaque, des douleurs, des neuropathies, une perte ou une prise de poids, des perturbations du goût et de l’odorat, etc. Divers chimioprotecteurs sont disponibles pour minimiser la toxicité de certains cytotoxiques ; ils peuvent protéger un organe en particulier ou un groupe d’organes. Plusieurs autres classes pharmacologiques sont également capables de modérer les actions néfastes des cytotoxiques : les inhibiteurs de la résorption osseuse (bisphosphonates), les modulateurs de l’activité des antimétabolites (folinates)… Délivrance des cytotoxiques : conseils à l’officine Hormis la mise en garde par rapport aux effets indésirables inhérents au mode d’action du traitement, quelques conseils pratiques doivent être dispensés lors de la délivrance de médicaments cytotoxiques à l’officine : • manipuler les formes orales avec une grande prudence et ainsi toujours se laver les mains après la prise de comprimés ou de gélules ; • en cas d’oubli d’une prise ou en cas de vomissements, ne pas prendre la dose oubliée et ne pas doubler la suivante (le médecin doit être contacté) ; • ne pas pratiquer d’automédication tout au long du traitement cytotoxique mais toujours demander l’avis de son médecin ou de son pharmacien avant de prendre un quelconque médicament, si banal soit-il ; • les cytotoxiques s’éliminant par voie urinaire ou digestive, prendre des précautions vis-à-vis des excreta ; • ne pas s’exposer au soleil pendant une chimiothérapie cytotoxique ; • prévenir le médecin prescripteur de la survenue d’effets indésirables au cours des traitements ; • ne pas prendre de paracétamol sans avis médical car il risque de masquer la fièvre, sonnette d’alarme des infections. w Actualités pharmaceutiques • n° 540 • novembre 2014 •