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Jérémy Terrien, PhD UMR CNRS/MNHN 7179 MECADEV Mardi 14 Avril 2015 Métabolisme, bioénergétique et interactions avec le milieu Cours SEP 59 - Bases de morphologie fonctionnelle Rôles de la cellule dans les échanges d’énergie Définitions Définitions Le catabolisme est l’ensemble des réactions enzymatiques de dégradation de macromolécules qui convergent en un petit nombre de molécules de petite taille. Ces réactions s’effectuent avec une libération d’énergie dont une partie est stockée sous forme d’ATP et de transporteurs d’électrons réduits (ex NAD(P)H et FADH2). Source d’énergie externe ou interne Les réactions cataboliques comprennent: - La glycolyse, - Le cycle de Krebs, - La dégradation du glycogène, - La phosphorylation oxydative, - La voie des pentoses phosphate, - La beta-oxydation des acides gras, - La transamination/désamination des acides gras. nutriments glycogène Molécules simples (acides aminés, molécules à petit squelette de carbone, acétyl-CoA, etc) ENERGIE Définitions L’anabolisme est l’ensemble des réactions enzymatiques de biosynthèse qui divergent pour former beaucoup de macromolécules ou leurs précurseurs. Ces réactions nécessitent un apport d’énergie fournie généralement par l’hydrolyse de l’ATP et/ou par le pouvoir réducteur du NAD(P)H et du FADH2. Molécules simples Les réactions anaboliques comprennent: - La gluconéogenèse, - Le cycle de Krebs, - La synthèse du glycogène, - La voie des pentoses phosphate, - La synthèse des acides gras, - La synthèse des acides aminés, - La photosynthèse. (acides aminés, molécules à petit squelette de carbone, acétyl-CoA, etc) polysaccharides ENERGIE membranes protéines Vision générale du métabolisme Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe Analogie entre moteur et travail musculaire Système redox et transfert d’électrons Système redox et transfert d’électrons Il existe 4 types de transferts d’électrons: - Le transfert direct Fe 3+ + Cu 2+ = Fe 2+ + Cu 3+ Système redox et transfert d’électrons Il existe 4 types de transferts d’électrons: - Le transfert direct Fe 3+ + Cu 2+ = Fe 2+ + Cu 3+ - Le transfert sous forme d’atomes d’hydrogène AH2 = A + 2 H + + 2 e - Système redox et transfert d’électrons Il existe 4 types de transferts d’électrons: - Le transfert direct Fe 3+ + Cu 2+ = Fe 2+ + Cu 3+ - Le transfert sous forme d’atomes d’hydrogène AH2 = A + 2 H + + 2 e - Le transfert sous forme d’ion hydrure Système redox et transfert d’électrons Il existe 4 types de transferts d’électrons: - Le transfert direct Fe 3+ + Cu 2+ = Fe 2+ + Cu 3+ - Le transfert sous forme d’atomes d’hydrogène AH2 = A + 2 H + + 2 e - Le transfert sous forme d’ion hydrure - Le transfert après incorporation d’oxygène (combustion) R-CH3 + ½ O2 = R-CH2-OH Transfert d’électrons: le couple FAD/FADH2 FAD: Flavine adénine dinucléotide (seulement transfert d’électrons) Focus sur le couple NAD+/NADH Grâce à sa capacité à transporter l’énergie libre ET les électrons, le NAD+ est un intermédiaire universel et essentiel dans les cellules NAD: Nicotinamide adénine dinucléotide Focus sur le couple NAD+/NADH Déshydrogénation: Un atome d’hydrogène du substrat est directement transféré au NAD+, l’autre apparaît dans le solvant sous forme de proton. Les 2 électrons perdus par le substrat sont transférés au NAD+ Focus sur le couple NAD+/NADH Transporteur activé de groupes dicarbonés Co-enzyme A: CoA ou CoA-SH Transfert de groupement acyl Adénosine P-P Co-enzyme A L’ATP ATP: Adénosine tri-phosphate Transfert de groupement phosphoryl ATP et énergie Energie libre standard d’hydrolyse des composés phosphorylés Origine du carbone réduit Réduction Oxydation La lumière à l’origine de la vie « Ce qui entretient la vie est un petit courant électrique alimenté par le soleil » Szent-Györgyi (1893-1986, biochimiste hongrois) Résumé de la réaction de photosynthèse Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe Qu’est-ce qu’une voie métabolique? Le métabolisme, c’est complexe! Il existe plus de 1000 réactions chimiques dans un organisme Mais… Le métabolisme est un ensemble cohérent contenant de nombreux motifs communs Une centaine de molécules jouent un rôle central dans toutes les formes de vie Le nombre de type de réactions est relativement petit Les voies métaboliques sont régulées de la même façon La glycolyse 1ère étape de la dégradation du glucose Régénération d’ATP sans nécessité d’oxygène Voie réversible: néoglucogenèse Le cycle de Krebs ou cycle de l’acide citrique 2ème étape de la dégradation du glucose Oxydation du carbone en CO2 et production d’ATP La voie des pentoses phosphate Voie à pouvoir réducteur - - production de NADPH + H+, utilisé lors de la biosynthèse des acides gras, du cholestérol et pour la réduction du glutathion, production de ribose-5-phosphate utilisé lors de la synthèse des nucléotides, production d'érythrose-4-phosphate, précurseur d'acides aminés aromatiques : phénylalanine, tyrosine et tryptophane. La glycogenogenèse et la glycogénolyse Voie réversible de synthèse et de dégradation du glycogène Stockage d’énergie et de glucose Biosynthèse et dégradation des acides gras - Biosynthèse: lipogenèse - Dégradation: lipolyse (beta-oxydation; très exergonique) Biosynthèse et dégradation des acides aminés - Distinction entre acides aminés essentiels et non-essentiels, - Turnover rapide (pas de stockage) - Catabolisme: désamination oxydative, transamination, décarboxylation Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe La mitochondrie La phosphorylation oxydative Le découplage de la chaîne de respiration terminale Tissu adipeux brun Interaction des voies métaboliques L’axe central du catabolisme est constitué par la glycolyse, le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative. Si l’axe est parcouru dans sa totalité, on obtient des produits terminaux très simples: H2O, CO2, NH3, ATP, NADH. MAIS ATTENTION!! FONCTIONNEMENT AEROBIE Bilan de production d’ATP pour une mole de glucose La fermentation En l’absence d’oxygène, 2 types de fermentation possibles: lactique et alcoolique Utilisation du pouvoir réducteur du NADH + H+ Intervention d’enzymes: lactate et alcool déshydrogénases Bilan comparatif des rendements en ATP Métabolisme aérobie et production de radicaux libres Impact des radicaux libres sur la santé Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe Les réactions métaboliques sont compartimentées Mitochondries: cycle de Krebs, phosphorylation oxydative, oxydation des acides gras, dégradation des acides aminés. Cytosol: glycolyse, voie des pentoses phosphate, biosynthèse des acides gras, synthèse et dégradation du glycogène. Lysosomes: digestion du matériel cellulaire ou phagocyté. Noyau: réplication et transcription de l’ADN, modification des ARNs. Golgi: modification des protéines, synthèse des membranes, synthèse des sucres complexes. RER: synthèse des protéines membranaires et secrétée. REL: synthèse des lipides et des stérols. Peroxysomes: réactions oxydatives, cycle du glyoxylate. Chloroplastes: photosynthèse, cycle de Calvin, synthèse et dégradation de l’amidon, cycle des pentoses phosphate, glycolyse (partielle), gluconéogenèse (partielle). Présence de transporteurs nécessaire La présence des compartiments rend nécessaire une série de transporteurs sélectifs qui transportent les métabolites à travers les membranes er connectent les différentes voies métaboliques Interactions entre les organes Régulation du métabolisme par l’axe thyroïdien Les désordres métaboliques Plan du cours Système redox et transfert d’électrons Les grandes voies métaboliques La respiration mitochondriale Les régulations métaboliques Les interactions avec le milieu: exemple du microcèbe La colonie de microcèbes Colonie fondée en 1967 par Dr. Petter au sein d’un laboratoire MNHN à Brunoy Importation d’animaux de 1967 à 1972 (avant convention de Washington) April/October 1967: 7 males -13 females September/December 1968: 17 - 56 females October 1970: 7 males - 35 females Mars 1972: 18 males - 38 females Fin des captures d’animaux en Mars 1972 : autonomie complète de l’élevage depuis. Le microcèbe Le microcèbe (Microcebus murinus) - Primate prosimien - Nocturne, hétérotherme - Endémique de Madagascar Le microcèbe Humain Macaque Microcèbe Souris Poids 60-80 kg 6-10 kg 60-80 g 20-30 g Survie max. 120 ans 40 ans 12 ans 2.5 ans Rythmes biologiques (journaliers et saisonniers): - extrêmement marqués synchronisés par la photopériode Madagascar Contrainte écologique Précipitations (mmH2O) Stratégies adaptatives T °C Disponibilité alimentaire 35 120 Saison sèche et froide 100 80 Hiver = saison critique 30 25 20 Conditions défavorables de disponibilité alimentaire 60 15 40 10 20 A S O N D J F M Été Reproduction A M J J Hiver A S Nécessité de limiter les dépenses énergétiques pour préparer la saison de reproduction Madagascar Contrainte écologique Précipitations (mmH2O) Stratégies adaptatives T °C Disponibilité alimentaire 35 120 Saison sèche et froide 80 140 30 25 20 60 15 40 % variations 100 120 100 80 Economie d’énergie 60 Repos sexuel 10 20 Jours courts Saison sèche A S O N D J F M Été Reproduction A M J J Hiver A S Masse corporelle Prise alimentaire Métabolisme de repos Reproduction Madagascar Contrainte écologique Précipitations (mmH2O) Stratégies adaptatives T °C Disponibilité alimentaire 35 120 80 25 15 40 20 140 30 20 60 Jours courts Maintien du phénotype saisonnier en conditions de captivité Saison sèche et froide % variations 100 Masse corporelle Prise alimentaire Métabolisme de repos 120 100 80 Economie d’énergie (changement du régime photopériodique) 10 60 Repos sexuel Saison sèche A S O N D J F M Été Reproduction A M J J Hiver A S Reproduction Rôle de la photopériode 1. 2. 3. 4. Rétine: entrée neuro-sensorielle de l’horloge biologique) Synchronisation des messages photiques et non-photiques (horloge alimentaire) Genèse de rythmes biologiques d’origine neuronale ou neuroendocrine Implication de l’adénohypophyse dans la saisonnalité - Contrôle saisonnier de l’hibernation (obligatoire) - Contrôle circadien de la torpeur journalière - Rôle dans le contrôle des réveils Phénotype saisonnier Test de GTT_ADULT tolérance au glucose JOURS COURTS JOURS LONGS % variations BM 140 120 Glycaemia (ng/dL) 200 Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 150 100 50 0 15 30 45 60 75 90 Time (min) 100 Indice d’insulino-résistance glycémie*insulinémie 40 80 30 60 Repos sexuel Reproduction 20 10 0 Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Hibernation et obésité Facteurs modulateurs Sexe Trade-off énergétique différent entre mâles et femelles (coût de la reproduction) Réchauffement climatique Augmentation de la fréquence des épisodes imprévisibles dans les régions tropicales Ajustements comportementaux Viennent suppléer les capacités autonomiques (choix du nichoir, socialité, etc) Vieillissement Effets du vieillissement © Eric Guéton Saison de reproduction Saison de repos métabolique Femelles Mâles (g) (g) 120 120 100 100 80 80 1 2 3 4 5 6 Age (années) 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 Age (années) 7 8 9 10 Effets du vieillissement 25°C © Eric Guéton 12°C ADULTS Avec l’âge: AGED Torpeurs plus profondes Torpeurs plus fréquentes Rôle de la torpeur Daily heterothermia process (to counteract low capacities for energy storage) 1 3 2 -Intermediate state between homeothermy and hibernation -Physiological process particularly used during cold exposure and food scarcity period to save energy and water (winter season) Cascade moléculaire Initiation de la torpeur induite par la baisse de disponibilité en nutriments: - Augmentation en [NAD+] intracellulaire active SIRT1 qui désacétyle BMAL1: diminution de la transcription des gènes sous contrôle de l’horloge biologique - SIRT1 promeut l’activité d’enzymes fonctionnant dans des conditions de lipolyse et d’hypoxie (HIF-2a) - Augmentation en [AMP] intracellulaire active AMPK qui promeut l’utilisation de lipides comme substrat énergétique Déséquilibre énergétique ADULTS AGED 160 2 120 Tcmin (12°C) - Tcmin (25°C) DEE12°C-DEE25°C 140 100 80 60 40 20 0 -2 -4 -6 -8 rs² = 0.40 -10 0 0 adults aged 20 40 60 80 100 DEE12°C-DEE25°C Torpeur profonde = torpeur inefficace 120 140 Défaut dans l’approvisionnement du BAT Modèle proposé Avec l’âge: Contrôle perturbé de la descente thermique impliquant des coûts élevés au réveil Des questions??
