Articla 1 sur la chromatographie de CO2 supercritique

Me
´moire/Full paper
Applications du CO
2
supercritique en synthe
`se organique et obtention
de mole
´cules organiques finement divise ´es
Applications of supercritical CO
2
in organic synthesis and preparation of ultrafine
organic molecules
Radia Mahboub
De
´partement de chimie, faculte ´des Sciences, universite ´Abou Bakr Belkaid, Tlemcen 13000, Alge ´rie
1. Introduction
Les fluides supercritiques (SC) ont attire
´l’attention
de chercheurs chimistes dans le cadre de la protection de
l’environnement. Leur utilisation a e
´te ´e ´tendue de
l’extraction a
`la synthe `se et catalyse asyme ´trique des
interme
´diaires pharmaceutiques [1–4]. Les fluides SC sont
des solvants de choix qui posse
`dent une combinaison
unique et comparable des proprie
´te ´s de gaz et de liquide.
Comme gaz, ils ont une grande diffusion et une faible
viscosite
´, comme liquides ils ont des densite ´s remarqua-
bles et peuvent dissoudre diffe
´rentes espe `ces. Par ailleurs,
la densite
´et le pouvoir de solvatation des fluides SC sont
tenaces permettant un degre
´de contro ˆle qui est absent
chez les solvants conventionnels.
Les solides divise
´s sont largement utilise ´s dans
plusieurs secteurs : chimie fine, cosme
´tique, industries
agroalimentaires, industries pharmaceutiques [5–7].
Actuellement, les proce
´de ´s de cristallisation utilisent les
fluides SC afin de re
´duire la taille des particules et de varier
leur formes. Ces mate
´riaux pouvant e ˆtre employe ´s dans la
pre
´paration : de particules ultra-fines et mono-disperses,
de mole
´cules sensibles a `la chaleur, et dans la fabrication
de syste
`mes a `libe ´ration contro ˆle ´e[8–10].
Dans ce travail, nous pre
´sentons les diffe
´rentes
applications du gaz carbonique (CO
2
) SC dans la synthe
`se
organique et en pharmacologie. Nous indiquons e
´galement
l’inte
´re ˆt d’obtenir des mole ´cules organiques finement
divise
´es a `l’aide de ce nouveau milieu re ´actionnel.
C. R. Chimie 14 (2011) 476–482
INFO ARTICLE
Historique de l’article :
Rec¸ u le 7 fe
´vrier 2010
Accepte
´apre `sre ´vision le 2 novembre 2010
Disponible sur internet le 6 janvier 2011
Mots cle
´s:
CO
2
supercritique
Synthe
`se organique
Mole
´cules organiques ultrafines
Keywords:
Supercritical CO
2
Organic synthesis
Ultrafine organic molecules
RE
´SUME ´
Dans ce travail, nous pre
´sentons des re ´sultats concernant les diffe ´rentes applications du
gaz carbonique (CO
2
) supercritique dans la synthe
`se organique et en pharmacologie. Nous
indiquons e
´galement l’inte ´re ˆt d’obtenir des mole ´cules organiques finement divise ´es a `
l’aide de ce nouveau type de milieu re
´actionnel.
ß2010 Acade
´mie des sciences. Publie ´par Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve ´s.
ABSTRACT
In this work, we describe the main applications of the supercritical CO
2
fluid in organic
synthesis and in pharmacology. We specify the object of the preparation of ultrafine
organic molecules with the new agent.
ß2010 Acade
´mie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Adresse e-mail : [email protected].
Contents lists available at ScienceDirect
Comptes Rendus Chimie
www.sciencedirect.com
1631-0748/$ – see front matter ß2010 Acade
´mie des sciences. Publie ´par Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve ´s.
doi:10.1016/j.crci.2010.11.002

2. Proprie
´te ´s du fluide supercritique
Les proprie
´te ´s physiques indispensables pour l’utilisa-
tion de fluide SC sont : la densite
´, la viscosite ´et la diffusion.
Une comparaison de ces proprie
´te ´s[11] pour les gaz, les
liquides et les fluides SC est illustre
´e dans le Tableau 1.
Pour accroı
ˆtre le pouvoir de pe ´ne ´tration du fluide SC, trois
points sont essentiels :
faible viscosite
´;
grande diffusion du solute
´;
absence de tension de surface.
Ces caracte
´ristiques leurs permettent des applications
varie
´es telles la micro-encapsulation, l’impre ´gnation [12].
Vue leurs faibles viscosite
´s, les fluides SC ont ge ´ne ´ralement
une densite
´massique supe ´rieure et des proprie ´te ´sde
transport e
´leve ´es et sont ainsi d’inte ´ressants solvants
potentiels pour de nombreuses re
´actions chimiques.
La technique du CO
2
SC utilise du CO
2
, qui dans
certaines conditions de pressions et de tempe
´ratures
(7,4 MPa et 31 8C), se comporte comme un solvant. Cette
technique connue depuis environ 25 ans dans l’industrie
pre
´sente de nombreux inte ´re ˆts. Elle permet de travailler a `
une tempe
´rature mode ´re ´e(a `partir de 31 8C), ce qui ne
de
´nature pas les qualite ´s organoleptiques et les principes
actifs de l’extrait obtenu. L’extrait reste dans un e
´tat proche
du naturel.
Elle permet en outre d’obtenir des extraits exempts de
tous re
´sidus de solvant d’extraction. A
`la fin de l’extraction,
par abaissement de la pression (phase de de
´tente), on
provoque le passage du gaz carbonique de l’e
´tat SC a `l’e ´tat
gazeux et le CO
2
s’e
´limine tout seul de l’extrait sous
pression atmosphe
´rique. Le CO
2
SC permet de solubiliser
des compose
´s apolaires, de faibles poids mole ´culaires et
thermosensibles. Cependant beaucoup d’autres mole
´cules
ne sont solubles. Cela ne
´cessite alors l’emploi de co-solvant
(comme le me
´thanol) et la variation de pression, tem-
pe
´rature, composition, densite ´et solubilite ´du solute ´dans
le me
´lange binaire.
Dans le Tableau 2, nous comparons les constantes
critiques de quelques fluides SC usuels.
3. Applications pour la synthe
`se organique
L’inte
´re ˆt d’utiliser les fluides SC dans des re ´actions
chimiques s’accroı
ˆt dans le but de remplacer les solvants
organiques souvent toxiques par les fluides SC. D’impor-
tantes re
´actions ont e ´te ´e ´tudie ´es gra ˆce aux fluides SC telles
que : polyme
´risation, oxydation, me ´tathe `se, alkylation,
hydroge
´nation, hydroformylation, etc. L’emploi des fluides
SC dans les processus catalytiques a permet de surmonter
beaucoup de difficulte
´s particulie `rement en chimie,
industrie et environnement. De manie
`re ge ´ne ´rale, la
catalyse homoge
`ne est pre ´fe ´re ´e aux re ´actions he ´te ´roge `nes
due aux rendements e
´leve
´s et aux se ´lectivite ´s supe ´rieures.
Par ailleurs, les re
´actions employant les fluides SC
pre
´sentent un excellent avantage dans la se ´paration des
produits et l’e
´limination du solvant du me ´lange.
3.1. Re
´action de condensation
Les chercheurs d’Hoffmann-La Roche [15] ont re
´alise ´la
synthe
`se race ´mique de l’interme ´diaire (D,L)-
a -tocophe
´rol,
a
`partir de la 2,3,5-trime ´thyl-1,4-hydroquinone et de
l’isophytole dans du CO
2
SC. La re
´action a montre ´une
conversion totale suivie d’un rendement e
´leve ´(Fig. 1).
3.2. Re
´action d’oxydation
Rayner et al. ont e
´tudie ´la diaste ´re ´ose ´lectivite ´de
l’oxydation asyme
´trique de la cyste ´ine en sulfoxydes
correspondants [16] en optimisant la pression du fluide
SC. Un exce
`s diaste ´re ´ome ´rique de 95 % d.e a e ´te ´obtenu a `
11 MPa de CO
2
(Fig. 2). Aucune diaste
´rose ´lectivite ´n’a e ´te ´
observe
´e dans les conditions normales de la re ´action
d’oxydation (acide me
´ta-chloroperbenzoı
¨que (mCPBA)/
CH
2
Cl
2
,78 8C).
3.3. Re
´action de Pauson-Khand
Il s’agit de la cyclisation des alcynes vrais avec les
alce
`nes terminaux et de dicobalt octacarbonyle pour
obtenir des cyclopente
`nones (Fig. 3)[17].
3.4. Re
´action d’hydroge ´nation
L’hydroge
´nation catalytique de l’acide benzoı
¨que est
utilise
´edanslapre ´paration de quelques interme ´diaires
Tableau 1
Comparaison de proprie
´te ´s physiques et de transport des gaz, liquide et
fluides supercritiques (SC) [13].
Proprie
´te ´s Gaz Liquide Fluide SC
Densite
´
r (kg/m
3
) 0,6–2 600–1600 200–500
Viscosite
´
h (mPa) 0,01–0,3 0,2–0,3 0,01–0,03
Coefficient de diffusion
D (10
6
m
2
s
-1
)
10–40 0,0002–0,002 0,07
Tableau 2
Comparaison de constantes critiques de fluides supercritiques (SC) usuels
[14].
Fluide Tempe
´rature
critique T (8C)
Pression
critique P (MPa)
Dioxyde de carbone (CO
2
) 31,1 7,37
Me
´thane (CH
4
)82,1 4,64
E
´thane (C
2
H
6
) 32,3 4,88
Propane (C
3
H
8
) 96,7 4,24
Argon (Ar) 122,3 4,86
Protoxyde d’azote (N
2
O) 36,5 7,34
Eau (H
2
O) 374,1 22,11
[()TD$FIG]
OH
OH
HN(CF3SO2)2
O
HO
CO2 SC
150°C, 16 MPa, 3h
Rdt = 89 %
+
Fig. 1. Synthe
`se du (D,L)-
a -tocophe
´rol.
R. Mahboub / C. R. Chimie 14 (2011) 476–482
477

pharmaceutiques, tel que : le 1-hydroxycyclohexylphe
´-
nylce
´tone, le praziquantel, l’acide trans-4-isopropylcy-
clohexyle, le cyclohexylme
´thylcarbamate, et la N-
(cyclohexylcarbonyl)-(D)-phe
´nylalanine [18,19].Les
auteurs ont obtenu une se
´lectivite ´de 100 % en
employant le Rh/C. L’e
´tude a re ´ve ´le ´e que cette activite ´
diminue du rhodium au palladium (Rh/C >Ru/C >Pt/
C>Pd/C) (Fig. 4)[20].
3.5. Re
´action de Friedel-Crafts
Pour la synthe
`se de l’acide te ´re ´phtalique, pre ´curseur
des polyesters, l’e
´quipe d’Olah et al. ont travaille ´dans des
conditions de grande se
´lectivite ´de la re ´action et un
excellent rendement [21]. Le tolue
`ne en pre ´sence de
chlorure d’aluminium CO
2
SC (5,7 MPa, et 80 8C) fournit de
l’acide p-toluique. L’avantage d’utiliser le CO
2
SC est
d’e
´viter la contamination de l’eau par des de ´chets
organiques, et d’augmenter la solubilite
´de l’oxyge `ne
ne
´cessaire a `l’oxydation (Fig. 5).
3.6. Re
´action de me ´tathe `se
La re
´action de me ´tathe `se est e ´tablie sur les fondements
de la catalyse he
´te ´roge `ne. Gra ˆce aux avance ´es technolo-
giques, les auteurs l’ont de
´veloppe ´e et transforme ´een
milieu homoge
`ne [22].Lase ´lectivite ´de cette re ´action a e ´te ´
contro
ˆle ´e par la pression de CO
2
SC. Le compose
´he ´te ´ro-
cyclique est obtenu majoritairement (87 %) sous la
pression de 20 MPa (Fig. 6).
Dans la synthe
`se de l’e ´pilachne `ne, les auteurs ont
remarque
´que le catalyseur de ruthe ´nium est empoisonne ´
par l’amine secondaire [23].Lame
ˆme re ´action reprise sous
atmosphe
`re de CO
2
SC, permet la formation de de
´rive ´
d’acide carbamique. Ainsi, le CO
2
SC peut e
ˆtre employe ´
comme groupe protecteur (Fig. 7).
3.7. Polyme
´risation
La solubilite
´des monome `res et polyme `res dans du
CO
2
SC permet de re
´aliser le mode de polyme ´risation
approprie
´a `ce milieu. Beaucoup de compose ´s organiques
de faible poids mole
´culaire apolaires, ainsi que quelques
substances polaires posse
`dent des solubilite ´s moyennes
dans du CO
2
SC. Dans les conditions douces de
tempe
´rature et de pression (<100 8C, <35 MPa), le
CO
2
SC est un solvant de choix pour les copolyme
`res
poly(e
´ther-carbonates). Ces derniers sont synthe ´tise ´sa `
partir des pre
´curseurs peu cou ˆteux (propyle `ne et CO
2
)
(Fig. 8)[24].
[()TD$FIG]
CH3CH3
CO2H
CO2H
CO2H
[O]
CO2 SC
AlCl3
Fig. 5. Re
´action de Friedel-Crafts et oxydation.
[()TD$FIG]
CO2HCO2H
H2, 10 MPa
Rh/C
CO2 SC, 10 MPa
50°C, 3h
99,9 %
Fig. 4. Hydroge
´nation catalytique de l’acide benzoı
¨que dans
CO
2
supercritiques.
[()TD$FIG]
RO2C
RO2C
O
Co2(CO)8
CO2 SC
91°C, 24 h
91 %
Fig. 3. Re
´action de Pauson-Khand.
[()TD$FIG]
OS
O
HN OR
O
OS
O
HN OR
O
O
OS
O
HN OR
O
O
+
III
1) mCPBA, CH2Cl2, -78°C, mélange racémique
2) résine Amberlist, tBuOOH, 40°C, CO2 SC, isomère I majoritaire
Fig. 2. Oxydation asyme
´trique de la cyste ´ine.
[()TD$FIG]
O
O
O
O
Ru
Ph
Ph
PCy3
PCy3
Cl
Cl
40°C, CO2 SC, 20 MPa
1mol%
Fig. 6. Re
´action de me ´tathe `se.
R. Mahboub / C. R. Chimie 14 (2011) 476–482
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3.8. Synthe
`se des polyamides
La synthe
`se a e ´te ´accomplie en une seule e ´tape de
polycyclisation en faisant re
´agir des dianhydrides te ´tra-
carboxyliques avec des diamines a
`haute pression (Fig. 9)
[25].
4. Mole
´cules employe ´es en pharmacologie
La plupart des nouvelles mole
´cules destine ´es a `devenir
des me
´dicaments sont quasiment insolubles dans l’eau. La
diffusion d’un produit biologiquement actif de
´pend
essentiellement de sa solubilite
´et de sa vitesse de
dissolution dans les fluides biologiques.
De particules ultra-fines ayant une distribution de taille
resserre
´e, pre ´sentent des surfaces de contactes spe ´cifiques
e
´leve ´es et augmentent la vitesse de dissolution.
Les syste
`mes d’encapsulation a `libe ´ration contro ˆle ´e
sous la forme de microsphe
`res ou de microcapsules
augmentent la solubilite
´de la mole ´cule bioactive dans
le milieu biologique. Cela se traduit par un effet
the
´rapeutique prolonge ´sur plusieurs heures, voire plu-
sieurs jours. De plus, ces syste
`mes peuvent e ´galement
constituer des barrie
`res aux sucs gastriques ou servir a `
masquer un gou
ˆtde ´sagre ´able.
4.1. E
´tapes principales pour l’obtention des particules
Les e
´tapes principales pour obtenir des particules sont
fonctions de la forme de ces dernie
`res. Nous repre ´sentons
cela par le Sche
´ma 1.
Ce principe a surtout e
´te ´applique ´a `des compose ´s
mine
´raux, comme les me ´taux, les oxydes me ´talliques et les
ce
´ramiques. Autres solvants que le CO
2
SC, sont souvent
utilise
´s, en particulier l’eau et le pentane.
4.2. Prote
´ine
Des avance
´es technologiques ont permis l’apparition de
nouvelles prote
´ines the ´rapeutiques. Ces dernie `res repre ´-
sentent un cas particulier de mole
´cules organiques. Elles
[()TD$FIG]
O
O
NH
O
O
N
OH
O
O
O
NH
O
O
N
O
OH
Ru
Ph
Ph
PCy3
PCy3
Cl
Cl
1mol%
400°C, 72h, 74%
Fig. 7. Re
´action de me ´tathe `se pour l’obtention de l’e ´pilachne `ne.
[()TD$FIG]
H2
C
CH
O
C
H2
CH
OO
O
CH3
CH3
mn
Fig. 8. Structure de copolyme
`res poly(e ´ther-carbonate).
[()TD$FIG]
ROO
OO
OO
RNN-R
2
OO
OO
n+n NH2-R-NH2
32.5 MPa
CO2 SC
130-180°C n
+2n H2O
Fig. 9. Synthe
`se de polyamides.
[()TD$FIG]
Sche
´ma 1. E
´tapes principales pour obtenir des particules.
R. Mahboub / C. R. Chimie 14 (2011) 476–482
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sont fragile a
`des tempe ´ratures e ´leve ´es, sensibles au pH,
et facilement hydrosolubles. L’insuline recombinante
humaine a e
´te ´cre ´e ´e par ces nouveaux proce ´de ´s avec
conservation de son activite
´biologique [26]. Cette dernie `re
ae
´te ´pre ´cipite ´e sous forme de particules sphe ´riques de
tailles variables (allant de 4
m m (90 %) a
`1
m m [10 %]) par
le me
´lange de solvants dime ´thylsulfoxyde/N,N-dime ´thyl-
formamide (DMSO/DMF) et utilisant le CO
2
SC comme
anti-solvant (Fig. 10).
4.3. Mole
´cule cage
L’utilisation de mole
´cule cage (telle que les
b -cyclodex-
trines) augmente la solubilite
´en formant avec la mole ´cule
originelle un complexe plus soluble. Cette famille de
mole
´cules est constitue ´ed’oligome `res cycliques de glucose
contenant six, sept ou huit unite
´s. La
b -cyclodextrine
posse
`de a `l’inte ´rieur une cavite ´tronconique hydrophobe
(constitue
´e du cycle glucose) et a `l’exte ´rieur une partie
hydrophile constitue
´e majoritairement des groupements
hydroxyles. Ainsi, une mole
´cule hydrophobe de taille
comparable peut s’inse
´rer dans la
b -cyclodextrine et donner
une solubilite
´hautement e ´leve ´e. Cette complexation peut
e
ˆtre re ´alise ´e en mode statique selon deux me ´thodes [27].La
premie
`re voie consiste a `percoler le me ´lange SC a `travers un
lit de la
b -cyclodextrine [28].Danslasecondeme
´thode, les
deux mole
´cules (
b -cyclodextrine et mole
´cule hydrophobe)
co-cristallisent [29]. En 2003, l’e
´quipe de Fages ont mis au
point un proce
´de ´qui a permis l’augmentation de la
biodisponibilite
´de l’e ´flucimibe [30]. Obtenues selon un
proce
´de ´peu cou ˆteux, les
b -cyclodextrines peuvent e
ˆtre
greffe
´es sur des supports nucle ´ophiles et utilise ´es dans la
se
´paration chromatographique chirale avec des facteurs de
se
´paration tre `se ´leve ´s(Fig. 11)[31–35].
4.4. Syste
`me a
`libe
´ration contro ˆle ´e : mole ´cule encapsule ´e
L’usage croissant des compose
´s pharmaceutiques a
permis de produire des poudres directement actives ou des
syste
`mes a `libe ´ration contro ˆle ´e. Ils sont compose ´s d’une
substance active enrobe
´e ou encapsule ´e dans un polyme `re
biocompatible. De nombreux syste
`mes a `vise ´the ´rapeu-
tique sont formule
´s pour provoquer une cine ´tique
contro
ˆle ´e de libe ´ration d’un principe actif.
Malcolmson et Embleton ont re
´alise ´la micro-encap-
sulation et l’enrobage pour la formulation de poudres
administrables par voie pulmonaire [36].Cespoudres
doivent posse
´der les proprie ´te ´s suivantes [37]. Leur
manipulation et inhalation doivent e
ˆtre faciles. La poudre
[()TD$FIG]
S
S
H2N
CO2H
S
SS
S
1
10 21
Peptide C
Chaîne A
30
20
10
1
Ch
a
î
ne B
Fig. 10. Structure de l’insuline humaine repre
´sentant la chaı ˆne A et la
chaı
ˆne B attache ´es au peptide C.
[()TD$FIG]
O
O
HO
O
OH
OH
O
HO
O
HO
OH
O
HO
O
HO OH
O
OH
OHO
OH
OOH
OOH
HO
O
OH
OH
HO
O
OHO
OH
HO
+
Molécule
hydrophobe
Cyclodextrine Complexe
d'inclusion
O
O
HO
O
OH
OH
O
HO
O
HO
OH
O
HO
O
HO OH
O
OH
OHO
OH
OOH
OOH
HO
O
OH
OH
HO
O
O
HO
OH
HO
Fig. 11. Inclusion de mole
´cule hydrophobe dans une cyclodextrine.
[()TD$FIG]
O
O
H
HO O
O
Fig. 12. Structure de la Lovastatine.
R. Mahboub / C. R. Chimie 14 (2011) 476–482
480