histiocytose-langerhansienne-de-l-adulte

G Model
REVMED-4947; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx
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Mise au point
Histiocytose langerhansienne de l’adulte
Langerhans cell histiocytosis in adults
A. Néel a,∗ , M. Artifoni a , J. Donadieu c , G. Lorillon b , M. Hamidou a , A. Tazi b,d
a
Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France
Service de pneumologie, centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 75475 Paris, France
c
Service d’hémato-oncologie pédiatrique, centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau, AP–HP, 75012 Paris, France
d
Inserm UMR 717, université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75012 Paris, France
b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le xxx
Mots clés :
Histiocytose langerhansienne
Cellule dendritique
Adulte
Traitement
r é s u m é
L’histiocytose langerhansienne (HL) est une affection rare d’étiologie inconnue caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes, par des cellules dendritiques de type Langerhans, le plus souvent
organisées en granulomes. Cette entité a été initialement décrite chez l’enfant. L’HL a une présentation
clinique extrêmement polymorphe, la maladie touchant essentiellement l’os, la peau, l’hypophyse, le poumon, le système nerveux central, les organes lymphoïdes et plus rarement le foie et le système digestif.
Son évolution est très variable : la maladie peut être fulminante, évoluer de façon chronique mais aussi
régresser spontanément. La prise en charge des cas pédiatriques se base sur les résultats de plusieurs
études prospectives randomisées internationales. L’HL de l’adulte a quelques particularités cliniques et
pose des problèmes thérapeutiques spécifiques, en sachant que les données concernant ces patients sont
limitées. L’objectif de cette mise au point est d’exposer l’état des connaissances actuelles concernant
l’HL de l’adulte et les données récentes permettant de guider la prise en charge thérapeutique. Nous
discuterons également les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension de la maladie,
notamment la découverte du rôle de l’oncogène BRAF qui ouvre la perspective de thérapies ciblées.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Langerhans cell histiocytosis
Dendritic cells
Adult
Treatment
Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare disease characterized by the infiltration of one or more organs
by Langerhans cell-like dendritic cells, most often organized in granulomas. The disease has been initially
described in children. The clinical picture of LCH is highly variable. Bone, skin, pituitary gland, lung,
central nervous system, lymphoid organs are the main organs involved whereas liver and intestinal tract
localizations are less frequently encountered. LCH course ranges from a fulminant multisystem disease
to spontaneous resolution. Several randomized controlled trials have enable pediatricians to refine the
management of children with LCH. Adult LCH has some specific features and poses distinct therapeutic
challenges, knowing that data on these patients are limited. Herein, we will provide an overview of
current knowledge regarding adult LCH and its management. We will also discuss recent advances in
the understanding of the disease, (i.e. the role of BRAF oncogene) that opens the way toward targeted
therapies.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.
1. Introduction, historique
Les premières descriptions cliniques d’histiocytose langerhansienne (HL) remontent au début du siècle dernier [1]. Hand en
1893, Kay en 1905, Schüller en 1915 et Christian en 1919 ont été les
premiers à rapporter les observations de jeunes enfants présentant
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (A. Néel).
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015
0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Néel A, et al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015
Histiocytose
langerhansienne
de
l’adulte.
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une exophtalmie, un diabète insipide et des lacunes osseuses
crâniennes. Plus tard, Letterer en 1924 puis Siwe en 1933 ont décrit
une affection du nourrisson associant une éruption cutanée, des
polyadénopathies, une hépatosplénomégalie dans un contexte de
profonde altération de l’état général. Le granulome éosinophile
osseux a été individualisé en 1940 par Otani et Lichtenstein. C’est
en 1953 que ce dernier proposa, compte tenu de leurs similitudes
anatomopathologiques, de regrouper ces trois tableaux en une
même entité, l’histiocytose X [2]. C’est à Basset et Nezelof que l’on
doit la découverte des granules de Birbeck au sein des histiocytes
anormaux et finalement la démonstration, dans les années 1970,
que l’histiocytose X correspond à une infiltration tissulaire par
des cellules de Langerhans (CL) [3]. La cause en demeure inconnue
à ce jour et la nature de cette affection reste débattue (maladie
néoplasique, réactionnelle à un processus dysimmunitaire ?). La
découverte récente de la forte prévalence d’une mutation de
l’oncogène BRAF et de l’implication constante de la voie RAS-RAFMEK-ERK est une avancée importante dans la compréhension de la
maladie [4].
2. Épidémiologie
L’HL est une affection rare, cosmopolite qui survient sur un mode
sporadique bien que de très rares cas de formes familiales et des
paires de jumeaux homozygotes aient été signalés [5]. La maladie
peut atteindre des patients d’âge très différent, allant des nouveaunés aux personnes âgées. L’étude d’incidence de l’HL de l’enfant
(< 15 ans) réalisée en France sur la période 2000–2004 retrouvait
une incidence annuelle de 4,6 cas par million, soit 55 nouveaux
cas par an [6]. L’incidence était plus élevée chez les nourrissons
(15,3 cas par million), et diminuait avec l’âge pour atteindre 2 par
million après 10 ans. Chez l’adulte, on dispose de peu de données
quant à la fréquence de la maladie. Dans la série de 314 patients de
la Mayo Clinic rapportées par Howarth et al. [7], 58 % des patients
avaient plus de 20 ans au moment du diagnostic, dont près de la
moitié sous une forme pulmonaire isolée. Dans l’analyse du registre
international de l’Histiocyte Society rapportée par Aricò et al. [8]
qui regroupaient 274 patients âgés de plus de 18 ans ayant une
HL histologiquement prouvée, près des 2/3 des patients avaient
une forme systémique. Des études épidémiologiques sont actuellement en cours en France concernant l’HL de l’enfant mais aussi de
l’adulte.
3. Particularités de l’histiocytose langerhansienne de
l’adulte
L’essentiel des connaissances sur l’HL, qu’il s’agisse de son
histoire naturelle ou de l’effet des diverses stratégies thérapeutiques, provient de travaux pédiatriques. Pour autant, la maladie
pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques spécifiques
aux pédiatres et aux médecins d’adulte. En effet, le phénotype
de la maladie est étroitement lié à l’âge. Les formes hématologiques graves, menaçant à court terme le pronostic vital s’observent
essentiellement chez le nourrisson, alors qu’elles sont exceptionnelles chez l’adulte. À l’inverse, l’atteinte pulmonaire est
plus fréquente chez l’adulte, la forme pulmonaire isolée étant
l’apanage de l’adulte fumeur. D’autres particularités s’observent
chez l’adulte, telles que la fréquence des atteintes stomatologiques,
la possibilité d’atteintes génitales, et les formes de chevauchement avec la maladie d’Erdheim-Chester (MEC) [9]. Enfin, la prise
en charge des patients pose des problèmes spécifiques liés à
l’âge, tels que les séquelles orthopédiques ou hépatiques et les
atteintes neurodégénératives retardées chez l’enfant ou la tolérance des traitements systémiques chez l’adulte (chimiothérapie,
corticothérapie).
Pour citer cet article : Néel A, et al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015
Histiocytose
4. Physiopathologie
À l’état normal les CL ne sont présentes qu’au niveau des épithéliums malpighiens et des voies aériennes respiratoires. Ce sont
des cellules dendritiques, c’est-à-dire des phagocytes mononucléés
spécialisés dans la capture antigénique et l’induction des réponses
lymphocytaires T qui s’effectue après leur maturation et migration
au sein des organes lymphoïdes. À l’état physiologique ces cellules
dérivent d’un précurseur médullaire spécifique. Contrairement aux
autres types de cellules dendritiques, les cellules de Langerhans
de l’épiderme ont une capacité de se régénérer in situ de façon
prolongée [10], ce qui ne semble pas être le cas dans l’épithélium
respiratoire. Des cellules dendritiques exprimant des marqueurs
langerhansiens (CD1a, langérine/CD207) peuvent également se différentier à partir des monocytes circulants, notamment dans un
contexte inflammatoire [10]. Dans l’HL les cellules CD1a+ ont un
phénotype anormal, semi-mature. Bien que ces cellules expriment
des marqueurs proches des CL normales, des études récentes de
cellules provenant des lésions d’HL indiquent un profil transcriptomique différent des CL épidermiques et des cellules dendritiques
normales [11,12].
L’origine néoplasique ou réactionnelle de l’HL est débattue
depuis des décennies. L’étude du phénomène de lyonisation du
chromosome X chez des patientes ayant des formes osseuses, ganglionnaires ou systémiques d’HL a suggéré qu’il s’agissait d’une
maladie clonale [13,14] dans un effectif de 12 patients au total. De
plus, quelques travaux ont mis en évidence des altérations cytogénétiques dans les lésions d’HL, sans toutefois identifier d’anomalie
récurrente [15]. Cependant, l’absence d’atypies cellulaires, la rareté
des mitoses et la fréquence des cas d’HL régressant spontanément
allaient contre cette hypothèse. L’autre piste pathogénique était
celle d’une accumulation de cellules dendritiques réactionnelle à
un processus dysimmunitaire, en particulier à un agent infectieux.
Le rôle de chémokines [16] et de diverses cytokines, dont l’IL17,
et des lymphocytes T régulateurs a été évoqué, le primum movens
restant obscur [17–19].
En 2010, un pas important a été franchi avec la mise en évidence de la mutation V600E de l’oncogène BRAF au sein des lésions
de la majorité des cas d’HL [4]. Depuis, il a été montré que cette
mutation oncogénique somatique était présente dans 38 à 60 % des
HL [4,20,21]. Cette mutation est retrouvée dans différents types
de cancers solides, en particulier les mélanomes (> 50 %), les cancers papillaires de la thyroïde (60 %), et plus rarement les cancers
colorectaux ou pulmonaires. Elle est retrouvée dans 100 % des leucémies à tricholeucocytes. Cette mutation n’est pas synonyme de
cancer : elle est également impliquée dans la physiopathologie. . .
des nævi [22] ! De plus, la mutation de BRAF pourrait apparaître
dans différentes cellules et induire une prolifération cellulaire BRAF
mutée polyclonale, comme c’est le cas pour les nævi [23].
BRAF est une sérine thréonine kinase de la famille RAF. La voie
RAS-RAF-MEK-ERK est responsable de la transduction du signal en
aval de récepteurs membranaire de mitogènes (cytokines, facteurs
de croissance, hormones) et régule la prolifération, la différentiation et la survie cellulaire [24]. La mutation V600E modifie le
domaine kinase et entraîne une activation constitutive de la voie
RAF-MEK-ERK.
De façon intéressante, l’activation de la voie MEK-ERK est
constamment retrouvée dans les lésions d’HL indépendamment de
la présence ou non de la mutation de BRAF, suggérant que cette voie
de signalisation a un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie [4]. En effet, quelques mutations touchant d’autres acteurs de
cette voie ont également été rapportées, telles que MAP2K1 [25,26].
La démonstration expérimentale du rôle clé de BRAF V600E a été
apportée récemment par des modèles murins [27]. L’expression de
l’allèle mutant dans les cellules dendritiques langérine+ ou leurs
précurseurs CD11c+ induit un tableau clinico-pathologique proche
langerhansienne
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de la pathologie humaine. La maladie était plus sévère lorsque
l’oncogène était exprimé dans les précurseurs CD11c+ plutôt que
dans les cellules différenciées. Ces travaux ont également montré
que la mutation BRAF pouvait être détectée dans le sang et la moelle
des patients atteints de formes multi-viscérales [27].
Cette mutation est également retrouvée dans une proportion
importante de MEC, alors qu’elle est absente dans les autres histiocytoses non langerhansiennes [28]. Ceci concorde avec l’existence
de formes de chevauchement HL-MEC [29] et pourrait amener à
repenser la classification actuelle des histiocytoses.
L’histiocytose pulmonaire isolée de l’adulte a été longtemps
considérée comme un cadre à part, du fait du fort lien avec le tabagisme [30] et du caractère le plus souvent polyclonal des lésions
pulmonaires déduit de l’analyse de lyonisation du chromosome
X [31]. Cependant, le fait que l’HL pulmonaire puisse récidiver
après transplantation bi-pulmonaire, est fortement en faveur du
caractère systémique de cette forme clinique. Le tabac jouerait
essentiellement un facteur de déclenchement de l’expression pulmonaire de l’HL, ce qui est conforté par le fait que les enfants ayant
une HL non pulmonaire développent plus souvent une atteinte
pulmonaire de la maladie s’ils fument à l’adolescence ou à l’âge
adulte [32]. Le tabac est un facteur de recrutement accru de cellules dendritiques vers le poumon [30]. Ainsi, le tabagisme pourrait
jouer un rôle dans l’expression de l’HL au niveau pulmonaire, par le
biais du recrutement in situ des cellules dendritiques circulantes
« anormales » des patients atteints d’HL. Enfin, des travaux très
récents ont montré que BRAF est aussi fréquemment muté dans
les lésions d’HL pulmonaire [33]. De plus, lorsque plusieurs lésions
d’un même individu sont testées, la mutation, si elle est présente,
l’est dans toutes les lésions. Cela peut suggérer la nature clonale de
ces cas. Le rôle potentiel du tabac dans l’induction de cette mutation
mérite d’être étudié.
Si la découverte de la mutation BRAF montre que la physiopathologie de l’HL comporte des mécanismes oncogéniques, cela n’en
fait pas une maladie maligne. De plus, ceci n’élimine pas l’hypothèse
qu’un facteur infectieux persistant joue un rôle, comme c’est le cas
dans certaines néoplasies.
Quels que soient les mécanismes sous-jacents dans l’HL, des facteurs dépendant de l’hôte sont impliqués dans la maladie. Ainsi,
la rareté de l’HL pulmonaire, comparativement à la fréquence
du tabagisme de la population générale, implique la présence de
facteurs prédisposant chez les patients qui développent la maladie. La très forte concordance de survenue de la maladie chez
les jumeaux homozygotes par rapport aux jumeaux hétérozygotes
suggère la présence de facteurs génétiques qui restent à déterminer [5]. La survenue de rechutes de la maladie après transplantation
bi-pulmonaire ou hépatique indique que ces anomalies concernent
les précurseurs des cellules CD1a+ qui infiltrent les lésions [34].
Enfin, pour l’heure, l’étiologie de l’HL dans ses différentes formes
demeure inconnue. Un agent infectieux, notamment viral, a été
recherché sans succès, et le rôle des herpes viridae semble écarté
[19].
Quoi qu’il en soit, la découverte du rôle de BRAF et de l’activation
de la voie RAS-RAF-MEK-ERK ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles. Le vémurafénib est un inhibiteur de BRAF muté,
utilisé dans le traitement du mélanome métastatique. Il s’est
avéré efficace dans 3 cas d’histiocytoses BRAF mutées de l’adulte
(1 MEC et 2 formes mixtes HL-MEC) [35]. Sa toxicité non négligeable
(carcinomes épidermoïdes cutanés, toxidermie, photosensibilité,
allongement du QT) paraît limiter ses perspectives de développement dans l’HL. Du fait de l’activation constante de la voie MEK-ERK
dans les lésions d’HL, les inhibiteurs de MEK, tel que le tramétinib constituent une approche thérapeutique intéressante, si leur
profil de tolérance s’avérait plus favorable. Le tramétinib a été
approuvé par la FDA en 2013 dans le traitement du mélanome
avancé.
Pour citer cet article : Néel A, et al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015
Histiocytose
3
5. Histiocytose langerhansienne et cancer
Les études pédiatriques montrent qu’il existe une association
non fortuite entre néoplasie et HL. Pour ce qui est des cancers
solides le rôle des traitements de l’HL (chimiothérapie, radiothérapie) apparaît bien établi. Ainsi, dans l’étude internationale sur
l’association HL et cancer publiée en 1999 par Egeler et al., 62 % des
cancers solides étaient survenus dans un champ de radiothérapie
[36]. Le lien entre HL et hémopathie maligne est complexe. Des cas
de leucémie aiguë (LA) myéloblastique ont surtout été observés
dans les suites d’une HL traitée [37]. À l’inverse, pour les LA lymphoblastiques, c’est le plus souvent l’hémopathie qui, quand elle
n’est pas synchrone, précède la survenue de l’HL, posant la question
du rôle des traitements mais aussi d’un lien entre le clone leucémique et celui de l’HL, ce qui a pu être démontré dans plusieurs
observations récentes [38,39]. Enfin, des cas d’HL survenant plusieurs années après un lymphome (hodgkinien en particulier) ont
été rapportés [36,40], ainsi que l’association HL-leucémie myélomonocytaire chronique [41]. Chez l’adulte les patients tabagiques
atteints d’HL pulmonaire sont évidemment à risque de cancer pulmonaire. Dans l’analyse du registre international d’HL adulte publié
par Aricò et al. en 2003, 6 % des patients avaient un antécédent
néoplasique, souvent hématologique [8].
6. Manifestations cliniques
6.1. Trois atteintes clés : osseuse, cutanéomuqueuse et
hypothalamo-hypophysaire
6.1.1. Atteinte osseuse
C’est la localisation la plus fréquente de l’HL (notamment sous
une forme localisée) et représente environ 50 % des localisations
chez l’adulte. L’atteinte osseuse peut être unique ou multiple y
compris au sein d’un même os, et prédomine au niveau céphalique
et axial [42]. Radiologiquement l’aspect est celui de(s) lacune(s)
« à l’emporte-pièce » sans condensation périphérique alors qu’une
ostéosclérose bilatérale des os long oriente vers une MEC ou une
forme mixte [29]. La maladie touche particulièrement le crâne (30 à
50 % des cas) tant au niveau de la voûte que de la base du crâne,
du massif facial ou de la mandibule [43–45]. L’atteinte maxillaire
ou mandibulaire semble particulièrement fréquente chez l’adulte
(Fig. 1). Elle est souvent source d’errances diagnostiques et de
séquelles importantes (pertes dentaires). Les lésions peuvent également toucher les côtes [46], le pelvis voire le rachis. Au niveau
vertébral, elles peuvent induire un tassement des corps vertébraux
(vertebra plana) avec, en principe, le respect du mur postérieur
et des disques intervertébraux. L’atteinte du squelette appendiculaire prédomine en proximal (fémurs surtout, mais aussi scapula,
clavicule, humérus, etc.). En revanche, l’atteinte des extrémités
est exceptionnelle. Les lésions peuvent être uniques ou multiples.
Chez l’adulte l’atteinte osseuse est plus souvent unifocale que chez
l’enfant. Le pronostic en est habituellement excellent. Les atteintes
du massif facial sont statistiquement associées au diabète insipide
[47,48].
Les lésions osseuses peuvent être asymptomatiques ou responsables d’une douleur localisée, parfois à l’occasion d’un
traumatisme, avec ou sans gonflement des parties molles en regard.
Une fracture pathologique peut survenir et accélère parfois la
consolidation de la lésion. Ces lésions, par leur développement,
peuvent empiéter sur les structures adjacentes et provoquer une
symptomatologie orbitaire, gingivale, du système nerveux central
ou de l’oreille moyenne. Cette dernière atteinte est à différencier
d’une otite externe qui peut aussi se manifester par un écoulement auriculaire, du fait de l’extension de lésions cutanées dans
le canal auditif. La triade classique de Hand-Schüller-Christian
langerhansienne
de
l’adulte.
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Fig. 1. Histiocytose langerhansienne de l’adulte, aspects radiologiques. A. Lésion ostéolytique frontale gauche. B. Atteinte maxillaire et mandibulaire multifocale délabrante.
C. Lésions pulmonaires macro-kystiques bilatérales. D. Lésion hypophysaire tumorale (*), venant au contact du chiasma optique (flèches).
(lacunes osseuses crâniennes, exophtalmie, diabète insipide) peut
entièrement correspondre à des lésions osseuses multiples avec
extension locale, mais aussi relever de lésions méningées ou périorbitaires directes. L’atteinte des tissus mous au niveau du crâne ou
du squelette axial semble plus fréquente chez l’adulte que l’enfant
et associée à un risque accru de rechutes.
Les radiographies du squelette entier constituent la principale méthode d’investigation de l’atteinte osseuse. La scintigraphie
osseuse au 99m Tc semble peu utile. La tomodensitométrie et l’IRM
sont surtout utiles pour préciser les complications mécaniques de
certaines localisations et l’extension par contiguïté. La place de la
TEP au 18 FDG n’est pas encore bien définie. Il est important de ne
pas multiplier les techniques d’imagerie lors du suivi, les différentes
méthodes ne fournissant pas les mêmes informations et n’étant pas
comparables.
6.1.2. Atteinte cutanéomuqueuse
L’atteinte cutanée est polymorphe. Il peut s’agir d’une lésion
unique ou, plus souvent, d’une atteinte multifocale [41,49]. Les
lésions se présentent sous la forme de papules squameuses ou
squamo-croûteuses, parfois d’aspect séborrhéique ou eczématiforme ou de nodules brun/rouge parfois ulcérés (Fig. 2). Elles
touchent essentiellement le tronc, le visage et le cuir chevelu (les
atteintes du conduit auditif externe et du sillon rétro-auriculaire
sont évocatrices). L’atteinte des grands plis à type d’intertrigo est
fréquente et peut prendre un aspect, érosif, y compris au niveau
périnéal. Les localisations péri-anales ou vulvaires ne sont pas
rares chez l’adulte et peuvent être très invalidantes. Les lésions
de la muqueuse buccale sont généralement associées à des lésions
osseuses sous-jacentes.
6.1.3. Atteinte hypothalamo-hypophysaire
Les localisations hypophysaires doivent être dépistées dès
l’examen clinique (syndrome polyuro-polydypsique, hémianopsie
bi-temporale, etc.). L’atteinte de la posthypophyse est fréquente
et peut précéder le diagnostic d’HL. Dans les séries pédiatriques
la fréquence du diabète insipide (DI) est de 17 à 25 % [47,48].
Pour citer cet article : Néel A, et al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015
Histiocytose
Elle est comparable chez l’adulte (15 à 30 %) [8]. L’atteinte de
l’antéhypophyse est également possible, allant parfois jusqu’au
pan-hypopituitarisme. Des signes de dysfonction hypothalamohypophysaire non endocriniens peuvent parfois y être associés
(troubles de la soif, de l’appétit, de la mémoire, du sommeil, de la
thermorégulation) [50]. L’IRM peut mettre en évidence une perte
de l’hypersignal spontané en T1 (comme dans tout DI central), une
prise de contraste, un épaississement de la tige pituitaire voire, plus
rarement, une véritable tumeur hypophysaire pouvant menacer les
structures de voisinage (notamment le chiasma optique) (Fig. 1).
Chez l’enfant, le DI est un facteur de risque d’atteinte neurodégénérative : 95 % des enfants ayant développé une atteinte
neurodégénérative ont un diabète insipide. Le risque de survenue
d’une telle atteinte est de 15 % en cas de DI et de 1 % en l’absence
de DI [48]. Par ailleurs, le DI est associé aux atteintes cranio-faciale,
ORL, cérébrale, aux pneumothorax ou aux cholangites [48]. Ces différentes manifestations peuvent précéder le DI, être synchrone ou
lui succéder, sans que l’on puisse établir un lien de causalité entre
l’existence d’une de ces atteintes et la présence ou la survenue
ultérieure d’un DI et a fortiori d’une atteinte neurodégénérative,
contrairement à ce qui a pu être suggéré par la notion de site osseux
à risque neurologique défendue par certaines auteurs [47,51]. Les
traitements locaux ou généraux sont sans effet sur le DI mais
une régression spontanée est possible en cas de forme partielle.
Enfin, une atteinte thyroïdienne primitive avec une hypothyroïdie
périphérique a été rapportée et peut coexister avec un carcinome
thyroïdien [52].
6.2. Une forme particulière : l’histiocytose langerhansienne
pulmonaire
L’HL pulmonaire isolée est une entité particulière qui se rencontre quasi-exclusivement chez l’adulte, associée dans plus de
90 % au tabagisme [30,53,54]. Dans cette forme d’HL, les CL
semblent majoritairement polyclonales [31]. S’il existe des arguments pour un rôle déclenchant du tabac (cf. plus haut), ses effets
sur le devenir de la maladie sont moins bien compris.
langerhansienne
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l’adulte.
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Fig. 2. Histiocytose cutanée. Papules rouge-brun prédominant au niveau des plis, lésions érythémato-squameuses du cuir chevelu.
Dans les séries pneumologiques, la majorité des patients présente des signes respiratoires (toux, dyspnée d’effort dans 50 à
70 % des cas) ou un ou plusieurs épisodes de pneumothorax
spontané (10–20 %). Des signes généraux à type de fébricule ou
d’amaigrissement peuvent être présents en l’absence de toute
atteinte extrathoracique. Dans 10 à 25 % des cas l’atteinte pulmonaire est asymptomatique. L’examen est généralement normal. Sur
le plan radiologique le cliché standard est le plus souvent anormal
(90 %) et montre des anomalies réticulo-nodulaires qui prédominent dans les parties moyennes et supérieures des poumons,
avec un volume pulmonaire normal ou augmenté. Au scanner thoracique, les lésions pulmonaires associent à des degrés variables
nodules pleins, nodules excavés, kystes à paroi épaisse et kystes à
paroi fine. Sur le plan fonctionnel on note dans 90 % des cas une
altération de la capacité de transfert du CO [53,54]. L’anomalie
des volumes pulmonaires la plus fréquente est une diminution
de la capacité vitale associée à un piégeage aérique du fait de
l’atteinte bronchiolaire qui caractérise cette atteinte. La présence
d’un trouble ventilatoire obstructif disproportionnée par rapport au
tabagisme de ces patients jeunes est corrélée à l’étendue de la destruction kystique du parenchyme pulmonaire [54]. La maladie peut
se compliquer d’une hypertension artérielle pulmonaire [55] qu’il
faut suspecter notamment en cas d’altération profonde et isolée de
la DLCO. Le lavage broncho-alvéolaire (LBA) retrouve une alvéolite
macrophagique en rapport avec le tabagisme. La recherche de cellules CD1a+ est peu rentable et peu spécifique. L’évolution de l’HL
pulmonaire est variable. Elle peut se faire vers une stabilisation ou
au contraire une aggravation progressive, parfois rapide, jusqu’au
stade d’insuffisance respiratoire chronique et motiver une transplantation pulmonaire. Des données rétrospectives suggèrent que
l’espérance de vie de ces patients est plus courte que celle de la
population générale [53].
Lors du bilan d’extension d’une HL révélée par une atteinte
cutanée, osseuse ou hypothalamo-hypophysaire il n’est pas rare
de découvrir des lésions pulmonaires asymptomatiques. La découverte d’une telle atteinte fait par définition « basculer » une HL
cliniquement unifocale dans la catégorie multi-systémique, mais sa
signification pronostique est incertaine. Dans l’analyse du registre
national publiée en 2003 la présence d’une atteinte pulmonaire
n’avait pas d’impact sur la survie des patients atteint d’HL multisystémique [8]. Chez l’enfant, le poumon n’est plus considéré
Pour citer cet article : Néel A, et al.
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Histiocytose
comme un organe à risque, car l’atteinte pulmonaire n’apparaît plus
comme un facteur de surmortalité indépendant [56,57].
6.3. Trois atteintes viscérales rares
6.3.1. Atteinte digestive
6.3.1.1. Atteinte hépatobiliaire. La série de 23 adultes récemment
rapportée par Abdallah et al., montre que comme chez l’enfant,
l’atteinte hépatique survient le plus souvent chez des patients
atteints d’HL multi-viscérale [58]. Elle peut se manifester par des
anomalies biologiques isolées ou une hépatomégalie, une insuffisance hépatocellulaire ou une hypertension portale. L’imagerie
peut mettre en évidence une hépatomégalie, des nodules parenchymateux, ou une dilatation des voies biliaires. Il faut distinguer
l’atteinte aiguë secondaire à l’infiltration du foie par des CL, qui peut
être améliorée par la chimiothérapie, des atteintes séquellaires irréversibles à type de cholangite sclérosante, qui peuvent aboutir à une
cirrhose biliaire. Au stade de cholangite l’histologie peut être aspécifique et dépourvue d’infiltrat histiocytaire. Dans cette étude, et
contrairement aux données de Aricò et al. [8] l’atteinte hépatique
semblait être un facteur pronostic péjoratif, comme c’est le cas chez
l’enfant.
6.3.1.2. Atteinte intestinale. L’atteinte gastro-intestinale est rare. En
pédiatrie elle s’observe essentiellement chez les jeunes enfants
(< 2 ans), au cours de formes multi-viscérales graves avec atteinte
cutanée et hématologique [59]. Elle est généralement étendue et
se manifeste par une diarrhée, des vomissements, des saignements, un retard staturo-pondéral, une malabsorption ou encore
une entéropathie exsudative. Ce type d’atteinte digestive est exceptionnel chez l’adulte. Une série récente montre qu’à cet âge, il s’agit
le plus souvent d’une lésion colique unique (polype, ulcération)
découverte de façon fortuite, sans manifestation extra-digestive
(éventuellement une atteinte cutanée) [60].
6.3.2. Atteinte neurologique centrale
Le système nerveux central peut être touché à l’étage cérébral ou médullaire par l’extension d’une lésion osseuse. Le cerveau
peut également être le siège d’une ou plusieurs masse(s) intraparenchymateuse(s) [51]. Chez l’enfant une atteinte dégénérative,
touchant essentiellement le cervelet et les noyaux gris centraux
langerhansienne
de
l’adulte.
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peut apparaître plusieurs années après le diagnostic ; sa fréquence
a été évaluée à 1 à 4 %, en fonction de la durée de suivi et du critère
utilisé (symptômes neurologiques ou anomalies IRM isolées). Elle
peut être asymptomatique ou responsable de troubles moteurs ou
neuropsychiques. La survenue de cette atteinte est plus fréquente
en cas de DI mais ne semble pas être influencée par le traitement.
On dispose de peu de données sur le devenir à long terme de ces
enfants. L’atteinte dégénérative semble exceptionnelle dans l’HL de
l’adulte.
6.3.3. Atteinte hématologique
Chez l’enfant l’atteinte hématologique (anémie, thrombopénie,
hépatosplénomégalie) est rare mais constitue un facteur de gravité
[57,61]. Elle réalise parfois un syndrome d’activation macrophagique. Elle se rencontre le plus souvent avant 2 ans et concerne
10 à 15 % des HL pédiatriques.
Cette atteinte semble exceptionnelle chez l’adulte (moins de 5 %
des cas d’après la série de Kilpatrick et al.) [7,8,44,45]. Elle peut alors
être responsable d’une pancytopénie dans des formes disséminées
au cours desquelles elle est habituellement associée à une hépatosplénomégalie et à un mauvais pronostic. Ces formes sont souvent
difficiles à différencier d’une hémopathie myéloïde, d’autant que
des formes de passage d’une HL vers des leucémies monocytaires
ont été décrites.
Des localisations ganglionnaires peuvent s’observer, en particulier dans le territoire de drainage de lésions cutanées ou osseuses.
La découverte d’une infiltration langerhansienne ganglionnaire est
une situation piège qui doit avant tout faire discuter une cause
secondaire (adénite des dermatoses, lymphomes).
kystique pure. Dans le premier cas, il faut envisager une infection bactérienne notamment à mycobactérie ou mycotique, une
pneumocystose cavitaire, des métastases pulmonaires excavées,
plus rarement une vascularite granulomateuse, une sarcoïdose
cavitaire ou des emboles pulmonaires septiques. En cas de forme
kystique diffuse, chez la femme, le diagnostic alternatif est la
lymphangioléiomyomatose sporadique ou, plus rarement, survenant dans le cadre d’une sclérose tubéreuse de Bourneville. En
cas de pneumothorax familial, il faut évoquer un syndrome de
Birt-Hogg-Dubé, génodermatose multi-systémique rare (fibrofolliculomes cutanés, notamment du visage), liée à une mutation du
gène de la folliculine. Ce syndrome, à l’origine de kystes pulmonaires, peut s’associer à différentes tumeurs, en particulier rénales
qu’il convient de rechercher. L’enquête familiale est importante
pour dépister d’éventuelles tumeurs infracliniques. Enfin, récemment, une maladie kystique pulmonaire secondaire à un dépôt de
chaînes légères ␬ a été identifiée [65].
Le diagnostic différentiel avec les histiocytoses non langerhansiennes (MEC, maladie de Rosai-Dorfman [MRD]) repose sur
la présentation clinico-radiologique (ostéosclérose, périaortite et
atteinte rétropéritonéale dans la MEC, masses cervico-faciales
dans la MRD, etc.) et l’histologie (histiocytes CD1a négatifs, spumeux dans la MEC, images d’empéripolèse dans la MRD, etc.).
Toutefois, des formes mixtes sont possibles (d’emblée ou dans
l’évolution d’une maladie initialement langerhansienne), en particulier HL-MEC [29]. La résistance au traitement, l’existence de
lésions ostéocondensantes ou d’une atteinte rétropéritonéale ou
péri-aortique doivent faire évoquer l’hypothèse d’une forme mixte
HL-MEC.
7. Anatomopathologie
9. Prise en charge
Les lésions d’HL sont caractérisées par une accumulation de CL
sous la forme de granulomes, dont l’aspect varie en fonction du
stade évolutif, mais aussi selon le tissu concerné. Les CL sont associées en proportion variable à des lymphocytes, des macrophages,
des cellules géantes, des polynucléaires éosinophiles et plus tardivement à une réaction xanthomateuse ou fibreuse. La nature
langerhansienne de la composante histiocytaire est suspectée sur
des arguments morphologiques (cellules de grande taille au noyau
excentré en grain de café, sans surcharge) mais ne peut être affirmée que devant l’expression du CD1a ou de la langérine (CD207).
Toutefois, la présence d’une accumulation de CL sur un prélèvement
tissulaire ne signe pas nécessairement le diagnostic d’HL. La gale et
le syndrome de Gianotti-Crosti peuvent induire de telles images au
niveau cutané [62]. La découverte d’une HL ganglionnaire doit toujours faire éliminer une prolifération réactionnelle à un lymphome
[63], ou une adénite dermatopathique. La présence d’atypies cellulaires doit faire évoquer une forme de transition vers un sarcome à
cellules dendritiques [64]. Inversement, lorsque la biopsie intéresse
une lésion inactive, en phase de détersion ou au stade de fibrose, la
présence de CL peut manquer.
La prise en charge de l’HL de l’adulte n’est pas consensuelle.
Bien qu’elle pose des problèmes spécifiques et que le rapport
bénéfice–risque de certaines thérapeutiques semble différer de
chez l’enfant, la prise en charge se base en grande partie sur
l’extrapolation à l’adulte des études épidémiologiques et des essais
thérapeutiques pédiatriques.
Le groupe d’étude des histiocytose (GEH) a émis en 2010 des
recommandations de prise en charge de l’HL pédiatriques [66],
conformes aux recommandations européennes [57]. Il a également participé à l’élaboration de recommandations pour la prise
en charge des adultes, formulées à partir des travaux d’un groupe
d’expert internationaux [67].
8. Diagnostics différentiels
Compte tenu de la variété des situations cliniques, les diagnostics différentiels sont très nombreux. En cas de suspicion d’HL
extrapulmonaire le diagnostic positif doit toujours être affirmé
histologiquement. En revanche en cas de suspicion d’HL pulmonaire isolée, l’apport de la TDM haute résolution, dans un contexte
clinique et paraclinique compatible, a tendance à limiter les indications de la biopsie pulmonaire chirurgicale qui sont du domaine
du spécialiste et se discutent au cas par cas.
Le diagnostic différentiel d’une HL pulmonaire se pose différemment selon qu’il s’agit d’une forme nodulo-kystique ou
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Histiocytose
9.1. Bilan d’extension, classification, activité, indications
thérapeutiques
Une fois le diagnostic d’HL posé, un bilan d’extension doit être
réalisé, appuyé par quelques examens simples (Tableau 1). À noter
que la scintigraphie osseuse a un apport assez limité dans cette
indication et que la TEP-TDM a été peu évaluée [68]. L’activité de
la maladie peut être évaluée à l’aide des scores développés chez
l’enfant [69].
Plusieurs classifications ont été proposées. Celle de Lahey a été
récemment supplantée par celle adoptée par l’Histiocyte Society
dans le cadre du protocole LCH III (Tableau 2). Elle distingue
3 groupes : maladie mono-systémique (uni- ou multifocale), maladie multi-systémique, et maladie multi-systémique avec atteinte
d’organe à risque. Il faut noter que 15 à 20 % des patients du premier groupe développeront une seconde atteinte d’organe au cours
du suivi.
Il est important de préciser que les indications thérapeutiques
ne découlent pas de façon systématique de cette classification :
un patient atteint d’une forme osseuse localement menaçante ou
langerhansienne
de
l’adulte.
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Tableau 1
Histiocytose langerhansienne de l’adulte : bilan d’extension [66,67].
l’activité de la maladie doit inclure, autant que possible, l’utilisation
des scores d’activité de la maladie [69].
De façon systématique
Examen clinique complet y compris endocrinien, cutanéomuqueux, ORL et
neurologique
NFS plaquettes, bilan hépatique, bilirubine, albumine, hémostase,
ionogramme, créatinine, CRP
TSH, T4 libre
Radiographies du squelette complet
Radiographie thoracique
Échographie abdominale
Sur signe d’appel
Syndrome polyuro-polydipsique : osmolalité sanguine et urinaire, test de
restriction hydrique
Suspicion de déficit antéhypophysaire : bilan endocrinien
Atteinte hypothalamo-hypophysaire : IRM hypophysaire ± champ visuel
Signes respiratoires : TDM thoracique et EFR
Signes encéphaliques : IRM cérébrale
Atteinte rachidienne ou crânienne : IRM ± IRM
Atteinte otologique : audiogramme, IRM et TDM du rocher
Atteinte buccale : panoramique dentaire
Atteinte ganglionnaire : biopsie
Signes digestifs : endoscopie avec biopsies
Anomalies hépatospléniques : éliminer autres causes, scanner, IRM et
cholangio-IRM, biopsie
Cytopénie : éliminer autre cause, myélogramme, biopsie
ostéo-médullaire ± bilan d’activation macrophagique (ferritine,
triglycérides, fibrinogène)
Tableau 2
Histiocytose langerhansienne (HL) : classification type LCH III [67].
Maladie mono-systémique : atteinte d’un seul organe
HL osseuse (uni- ou multifocale), cutanée, ganglionnaire,
hypothalamo-hypophysaire, SNC
HL pulmonaire isolée
Maladie multi-systémique (> 1 organe) sans atteinte d’organe à risque
Maladie multi-systémique avec atteinte d’organe à risque
Moelle/hématopoïèse, rate, foie, lésion tumorale du système nerveux central
SNC : système nerveux central. Le diabète insipide, insensible au traitement systémique, n’est pas pris en compte dans l’énumération des atteintes.
multifocale, ou d’une atteinte cutanée sévère pourra nécessiter un
traitement systémique, alors que certains patients atteints d’une
forme multi-systémique ne relèvent que d’une prise en charge
symptomatique (par exemple lésion osseuse sensible aux AINS,
avec atteinte pulmonaire limitée et DI).
Les organes à risque sont ceux dont l’atteinte est, dans les études
pédiatriques, associée à une surmortalité. Ces atteintes, très rares
chez l’adulte, incluent la moelle osseuse (les cytopénies), le foie
et la rate. Dans les travaux les plus récents, l’atteinte pulmonaire
n’apparaît plus comme un facteur de surmortalité [56].
Parmi les localisations osseuses on distingue deux types de sites
particuliers. D’une part, les « sites spéciaux », à risque fonctionnel
important et pour lesquels un geste local n’est pas réalisable (apophyse odontoïde, atteinte vertébrale avec extension aux parties
molles, atteinte du rocher, etc.). D’autre part, le concept discuté
des « atteintes osseuses à risque neurologique » qui correspondent
aux atteintes du massif cranio-facial (voûte exclue). Pour certains auteurs le fait que le DI soit statistiquement associé à ces
localisations ferait de celles-ci un facteur de risque d’atteinte neurodégénérative. En réalité, il n’y a aucune donnée statistique solide
allant dans ce sens. En dehors du DI, aucun élément ne permet
de prédire le risque d’atteinte neurodégénérative. En France, les
recommandations pédiatriques ne reprennent pas ce concept [66].
Au total, les indications thérapeutiques dépendent, d’une part,
de l’activité de la maladie, d’autre part, de la présence de localisations à risque (organes à risque, sites osseux particuliers) et enfin de
la possibilité d’un traitement local. Dans tous les cas l’évaluation de
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Histiocytose
9.2. Traitements
9.2.1. Traitements locaux
9.2.1.1. Atteinte osseuse. En cas d’atteinte osseuse la régression
spontanée est possible. Elle peut également être induite par un
curetage voire, de façon surprenante, par une simple biopsie [70].
En cas de douleur, les AINS ont une efficacité souvent nette et
peuvent permettre de voire régresser la lésion. La reconstruction
osseuse est lente, rarement visible avant 6 mois [70]. Les exérèses
étendues et les extractions dentaires sont à risque de perte de
substance définitive et doivent être évitées. Les injections locales
de corticoïdes peuvent être proposées (méthylprednisolone, 40 à
160 mg). Les bisphosphonates ont également été proposés mais
doivent être évalués plus précisément. Les atteintes osseuses à
risque sont une indication à un traitement systémique.
Chez l’enfant la radiothérapie (RT) a été largement utilisée dans
les années 1960–1980. Elle s’est avérée responsable d’anomalies de
la croissance osseuse mais aussi de cancer secondaire [36,37,71].
De ce fait, elle a été progressivement abandonnée par les pédiatres.
Chez l’adulte la principale inconnue concerne le risque de cancer
secondaire mais le rapport bénéfice–risque apparaît moins défavorable que chez l’enfant [72]. Le taux de réponse est en effet de
75 à 100 %. La RT à faible dose peut être utile dans de rares situations difficiles (localisation osseuse menaçante, progression sous
traitement systémique). La dose recommandée est de 10 à 20 Gy
[72].
9.2.1.2. Atteinte cutanée. L’application locale de Caryolysine®
(ou
Mustargen® )
est
efficace,
mais
des
problèmes
d’approvisionnement en limitent l’utilisation. Les dermocorticoïdes peuvent également être essayés mais ils sont rarement
efficaces. La photothérapie a été utilisée mais certaines localisations classiques sont difficiles à aborder (scalp, grands plis).
La thalidomide s’est avérée décevante dans les formes multisystémiques mais plusieurs observations font état de son efficacité
dans les formes cutanéomuqueuses de la maladie, y compris
périnéales et génitales [73,74]. L’utilisation de méthotrexate a
également été rapportée [75].
9.2.2. Traitements systémiques cytotoxiques
Chez l’enfant le traitement systémique de référence repose
sur l’association de vinblastine et de corticoïdes [66]. Le traitement d’attaque comporte 6 cures hebdomadaires de vinblastine
(6 mg/m2 , sans dépasser 10 mg par injection) associées à une corticothérapie de 6 semaines. Cette phase « d’induction » peut être
renouvelée en cas de réponse partielle. Le traitement d’entretien
consiste en une injection de vinblastine toutes les 3 semaines, associée à 5 jours de corticothérapie. La durée totale du traitement de
12 mois.
Compte tenu du manque d’études dédiées, le traitement systémique chez l’adulte n’est pas consensuel, et varie en fonction des
pays et des habitudes des centres. Les recommandations d’experts
proposées récemment [67] ont des niveaux de preuve faibles,
n’excédant pas le grade C. En France, le traitement systémique de
première ligne repose généralement sur l’association vinblastinecorticoïdes. Dans le registre international publié en 2003, cette
association était également la première ligne la plus souvent utilisée [8]. Bien que ce traitement soit utilisé chez l’adulte depuis
de nombreuses années et signalé dans les plus anciennes séries
consacré à l’HL de l’adulte [76,77], très peu d’études permettent de
quantifier son efficacité et sa tolérance. Les principales études évaluant les traitements systémiques de l’HL de l’adulte sont résumées
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Tableau 3
Traitements systémiques de l’histiocytose langerhansienne (HL) de l’adulte : revue de la littérature des 20 dernières années.
Auteur, année [Réf.]
Type d’étude
Molécule
Tox. Gr 3–4
Remarques
Giona et al., 1994 [77]
Rétrospective
Vinblastine/pred.
Efficacité
4/5 (80 %)
0
1 neutropénie, pas de neuropathie
Malpas et Norton, 1996 [76]
Rétrospective
Vinblastine/pred.
8/9 (89 %)
ND
Saven et Burian, 1999 [78]
Prospective Ph. 2
Cladribine
9/12 (75 %)
7/13 (54 %)
2 neutropénies fébriles, 1 zona
Grau et al., 2001 [79]
Rétrospective
Cladribine
6/9 (66 %)
5/9 (56 %)
Infection(s) sévère(s) chez
4 patients, dont 1 décès
Pardananni et al., 2003 [80]
Rétrospective
Cladribine
5/5 (100 %)
ND
McClain et Kozinetz, 2007 [73]
Prospective Ph. 2
Thalidomide
3/3 (100 %)
ND
Derenzini et al., 2010 [81]
Rétrospective
MACOP-B
7/7 (100 %)
2/7 (28 %)
Ng Wing Tin et al., 2011 [82]
Rétrospective
Vinblastine/pred.
3/6 (50 %)
0
2 neuropathies grade 2, 2 toxicités
hépatiques grade 2
Cantu et al., 2012 [83]
Rétrospective
Cladribine
9/22 (51 %)
8/22 (37 %)
Vinblastine/pred.
3/19 (16 %)
14/19 (75 %)
Critère d’efficacité choisi : réponse
sans rechute dans l’année
Vinblastine/pred. : tox. non
détaillée (neuropathie vs
cortisone)
4 patients, 1 arrêt précoce pour
confusion, 1 neutropénie à M5
Aracytine
19/24 (79 %)
5/24 (20 %)
Morimoto et al., 2013 [84]
Prospective
Special C
10/14 (71 %)
5/14 (36 %)
3 décès dont 2 de sepsis (à
distance)
Schini et al., 2013 [85]
Rétrospective
Cladribine
0
80 % myélosuppression grades 1–2,
1 sepsis
4/5 (80 %)
Pred. : prednisone ; tox. : toxicité ; Gr : grade de toxicité selon l’OMS ; MACOP-B : méthotrexate, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, bléomycine ; Special
C : vinblastine, prednisone, méthotrexate, 6-mercaptopurine ; ND: non disponible ; Ph.: phase.
dans le Tableau 3 [73,76–85]. Parmi ces 9 études seules 3 portent
sur un effectif de plus de 10 patients.
La tolérance neurologique de la vinblastine est moins bonne
chez l’adulte. De plus, la corticothérapie peut être source d’effets
secondaires significatifs. De ce fait certains auteurs privilégient
l’utilisation d’autres chimiothérapies telles que la cladribine ou la
cytarabine [83]. Pour les rares formes agressives l’utilisation de
polychimiothérapie intensive (MACOP-B, Special C) a été également rapportée [81,84].
Des travaux rétrospectifs sont actuellement en cours sous
l’égide du groupe d’étude des histiocytoses afin de préciser
l’efficacité et la tolérance de la vinblastine et de la cladribine chez
l’adulte.
Pour l’histiocytose pulmonaire isolée, le sevrage tabagique est
indispensable. L’abstention thérapeutique est la règle chez les
patients peu ou pas symptomatiques. L’association de corticoïdes
et de ␤2-mimétiques de longue durée d’action par voie inhalée
est utile en cas d’hyperréactivité bronchique. La corticothérapie
orale est efficace sur les signes généraux mais n’a pas fait la
preuve de son efficacité sur l’évolution de l’atteinte pulmonaire.
De rares observations récentes ont suggéré l’efficacité, parfois
spectaculaire, de la cladribine [86,87] qui peut être active même
dans les formes kystiques diffuses d’HL pulmonaire de l’adulte.
Un essai thérapeutique contrôlé coordonné par le centre de référence est actuellement en cours dans cette indication (étude ECLA,
NCT-01225601). Les formes très sévères peuvent conduire à une
transplantation pulmonaire avec des résultats similaires aux transplantations pulmonaires en général [34]. Des rechutes de la maladie
sur le greffon ont cependant été rapportées.
La prise en charge thérapeutique des séquelles est de difficulté variable selon les localisations. Les atteintes endocriniennes
nécessitent une substitution hormonale pour le diabète insipide
(desmopressine) ou les autres déficits antéhypophysaires ; les
atteintes hépatiques relèvent de l’acide ursodésoxycholique en
cas de cholestase chronique, voire de la transplantation hépatique
(risque de rechute sur greffon).
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Histiocytose
Dans l’avenir, de nouvelles thérapies ciblées visant, à l’instar
du vémurafenib, la voie RAF-MEK-ERK pourraient venir enrichir
l’arsenal thérapeutique.
10. Conclusion
L’HL est une maladie rare pour laquelle d’importants progrès
ont été réalisés ces dernières années, qu’il s’agisse de la prise en
charge pédiatrique ou, plus récemment, de notre compréhension de
la maladie. L’HL de l’adulte n’est pas exceptionnelle mais elle reste
peu étudiée et sa prise en charge se base encore essentiellement
sur l’extrapolation de données pédiatriques, avec toutes les limites
que cela implique.
La prise en charge des adultes atteints d’HL peut concerner
de multiples spécialistes parmi lesquels l’interniste a un rôle
important à jouer. Elle implique une approche pluridisciplinaire
médicale, mais réunissant aussi des kinésithérapeutes, des psychologues et les associations de patients du fait de son caractère
polymorphe, chronique, émaillé de rechutes et parfois responsable
de séquelles invalidantes. Cette affection pose des problèmes spécifiques parfois difficiles face auxquels le clinicien peut s’appuyer
sur le réseau multidisciplinaire du groupe d’étude des histiocytoses et du centre de référence (http://www.histiocytose.org/geh/).
Dans la pratique, les formes sévères d’HL sont discutées au cours
des réunions de concertation pluridisciplinaire du centre de référence. L’inclusion des patients adultes dans le registre français des
patients porteurs d’histiocytose est vivement encouragée (contact :
[email protected]). C’est un outil indispensable à la
réalisation des travaux cliniques et fondamentaux nécessaires à
l’amélioration de la prise en charge de ces patients.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
langerhansienne
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Remerciements
Les auteurs remercient le Dr H. Aubert-Wastiaux (iconographie
cutanée).
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