PHM-2953: Les Anti-cancéreux John Stagg, Ph.D. Prof. adj. Faculté de Pharmacie, UdM Chaire pharmaceutique Jean-Guy Sabourin Axe Cancer, CRCHUM Institut du Cancer de Montréal [email protected] Notions Couvertes 1. Généralités sur le Cancer 2. Chimiothérapie 3. Hormonothérapie 4. Thérapie ciblée 5. Immunothérapie Généralités: • Définition/caractéristiques du cancer • Statistiques • Causes du cancer • Cycle cellulaire et mort cellulaire • Facteurs de croissance et récepteurs • Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur • Angiogénèse • Métastase • Immuno-oncologie Chimiothérapie Agents alkylants & platines Anthracyclines Antimétabolites Inhibiteurs microtubules Inhibiteurs topoisomérases Hormonothérapie Cancer du sein: Modulateurs des récepteurs à l’estrogène Inhibiteurs de l’aromatase Cancer de la prostate: Analogues LHRH Anti-androgènes Thérapie ciblée Inhibiteurs tyrosine kinase - tinibs anticorps monoclonaux - mabs Immunothérapie anticorps monoclonaux - mabs Thérapie cellulaire > 100 millions de nouvelles cellules… Par jour !! Erreurs de réplication de l’ADN + Style de vie et environnement = Cancer + Temps Rapport Annuel 2019 Incidences Mortalités Depuis que le taux de mortalité a atteint un sommet en 1988, il a diminué de 35 % chez les hommes et de 20 % chez les femmes. Par contre, le taux de mortalité pour certains cancers augmente (VAP: variation annuelle en pourcentage) Le Cancer est une Maladie génique de cellules qui se multiplient indéfiniment et envahissent les tissues adjacents. Les 6 caractéristiques (hallmarks) du Cancer: Hanahan & Weinberg, The Hallmarks of Cancer, Cell, 2000 1 Insensibilité aux signaux antiprolifératifs e.g. mutations de Rb 2 Prolifération auto-suffisante e.g. mutations de récepteurs de facteurs de croissance 3 Échapper à l’apoptose e.g. mutations de p53 4 Potentiel réplicatif illimité e.g. expression de la télomerase 5 Invasion des tissus e.g. expression de protéases membranaires 6 Angiogénèse e.g. expression de facteurs de croissance VEGF Principales Causes du Cancer - Le tabagisme (30% des cancers; 85% des cancers du poumon) Santé Canada - Le surpoids (30% des cancers) L’obésité au diagnostic d’un cancer du sein est associée à une augmentation du risque de second cancer de 37 % pour le risque d’un cancer du sein, de 96 % pour un cancer de l’endomètre et de 89 % pour le cancer colorectal. Ref: Breast Cancer Res Treat 2012 Aug 5. - Les infections chroniques (20% des cancers) Virus Epstein-Barr (EBV) Lymphomes (Burkitt, Hodgkin, non-Hodgkin) Virus de l’hépatite B et C (HBV, HCV) Cancer du Foie Helicobacter pylori Ulcères et Cancer de l’estomac Virus humain lymphotrope à cellules T (HTLV) Leucémies des lymphocytes T Virus du papillome humain (HPV) Cancer Col de l’utérus Virus du sarcome de Kaposi Sarcome associé au SIDA Nat. Rev. Cancer, 2010 - L’environnement (15% des cancers) Fumée Secondaire Au Canada, 12 % des enfants de moins de 17 ans sont exposés régulièrement à la fumée secondaire du tabac. Société canadienne du cancer Soleil et rayons UVs Les appareils émettant des UV, comme les lits de bronzage, sont des «cancérogènes connus » Agents cancérogènes Amiante: Les phtalates: Mésothéliome • Objets en PVC • Jouets et produits destinés aux enfants • Cosmétiques - Prédisposition génétique (5 % des cancers) (souvent des mutations dans des gènes suppresseurs de tumeur) Cancer du sein / ovaire Mutations des gènes de BRCA-1 ou BRCA-2 Cancer du colon Mutations du gène de l’APC Le Cycle Cellulaire Les cellules cancéreuses prolifèrent de manière autonome en exploitant les mécanismes qui régulent normalement le cycle cellulaire. Normalement, une cellule reçoit différents types de signaux en provenance d’autres cellules pour activer sa prolifération (e.g: facteurs de croissance et récepteurs tyrosine kinase (RTK)) Régulation du cycle cellulaire par la voie de signalisation Ras – MAP Kinases MAP Kinases Division cellulaire Le Cycle Cellulaire Le Cycle Cellulaire Le premier point de contrôle du cycle cellulaire, le point de restriction G1, est régulé par la protéine Rb. Elle détecte si les signaux de prolifération reçus par la cellule justifient par leur intensité l’initiation d’un cycle cellulaire. Si les signaux de prolifération sont suffisamment intenses, ils inactivent Rb, ce qui permet l'expression des gènes de la prolifération et par conséquent l’entrée de la cellule dans un nouveau cycle cellulaire. Après l’inactivation de Rb, la cellule entre en phase S qui correspond à la phase de synthèse de l’ADN. Pendant cette phase, le génome est dupliqué c'est-à-dire qu’il est copié par le système de réplication de l’ADN pour qu’il y ait deux copies du génome dans la cellule mère. Le point de contrôle de la phase S est activé lorsque des dommages de l’ADN sont détectés ou lorsque le système de réplication de l’ADN est bloqué. L’activation du point de contrôle arrête temporairement le cycle cellulaire. Il n’est désactivé que lorsque les anomalies détectées sont résolues, ce qui autorise la reprise du cycle. En phase G2, la cellule finalise la duplication du génome et répare les derniers dommages éventuellement présents sur l’ADN, ce qui est vérifié par le point de contrôle de la transition entre la phase G2 et la phase M (point de contrôle G2/M). Une fois la duplication et la réparation de l’ADN terminées, le point de contrôle G2/M est inactivé et la cellule entre en phase M. Les deux copies du génome de la cellule mère sont séparées pour former le noyau de chaque cellule fille. Enfin, la cellule mère se scinde progressivement en son centre pour finalement donner naissance à deux cellules filles qui reviennent chacune en phase G1. Lors de la division, des erreurs se produisent… Ce qui active une réponse aux dommages à l’ADN Gènes suppresseurs de tumeur Mort cellulaire programmée (Apoptose) Arrêt en G1+ Réparation de l’ADN ou arrêt permanent du cycle Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur Proto-oncogènes : Régulateurs positifs de la prolifération cellulaire (accélérateurs). Ils deviennent hyper-actifs et leur modification (en oncogène) est dominante: il suffit qu'une des deux copies du gène soit modifiée pour augmenter le potentiel oncogénique. Gènes suppresseurs de tumeur : Régulateurs négatifs de la proliferation cellulaire (freins). En général, il est nécessaire que les deux copies du gène soient inactivées pour augmenter le potentiel oncogénique. Diversité des proto-oncogènes Classe Exemple Facteurs de croissance EGF Récepteurs des fact. de croiss. HER2 Activateurs des voies de signalisation Ras, Raf, etc. Facteurs de transcription c-myc Anti-apoptotiques Bcl-2 Anti-sénescence Télomérase Gènes suppresseurs de tumeur Classe Exemple Pro-apoptotique, arrêt division p53 Inhibiteurs du cycle cellulaire Rb, p21 , etc. Inhibiteur des voies de signalisation APC, PTEN, etc Activateur de Réponse aux dommages ADN ATM Réparation de l’ADN (cancer du sein) BRCA-1/2 Angiogénèse L'angiogenèse est un processus décrivant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) à partir de vaisseaux préexistants. Petite tumeur Tumeur clinique métastase VEGF Les régulateurs principaux d’angiogénèse sont les Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF). Invasion et Métastase Division cellulaire Invasion des tissus Invasion des vaisseaux Vaisseaux sanguins et lymphatiques Migration Invasion des tissus (1 cellule sur 1000) Division cellulaire Invasion des tissus Les cellules cancéreuses doivent perdre leurs intéractions inter-cellulaires médiées par les cadhérines, principalement la e-cadhérine (cadhérine épitheliale) Epithelium gastrique normal Epithelium gastrique cancéreux (causé par H. pylori) Chan et al. 2003, Gut. Immuno-oncologie 2013 2018 Immuno-oncologie Cellules Brunes= cellules immunitaire Tu: Tumeur Str: Stroma TLS: lymphocytes T GC: centre germinatif (lympho B) J Clin Oncol. 2011 Feb 20 “the immunological score [presence of T cells] were found to be a better predictor of patient survival than the TNM methods currently used to stage colorectal cancer.” TNM staging TNM -vs- Immune score Chimiothérapie Généralités des anti-cancéreux • • • Hormonothérapies Thérapies ciblées Immunothérapies Résumé des mécanismes d’actions des agents centrés sur l’ADN (anthracyclines) Agents alkylants & platines Agent alkylants et platines Les moutardes azotées Méchloréthamine (gaz moutarde): Mécanisme d’action: • Formation des liens covalents (alkylation) avec l’ADN. • Indépendant du cycle cellulaire. méchloréthamine Alkylation Mono-Alkylation de résidus guanine en N7 Formation du liens covalents intra- ou inter- brin d’ADN Nat. Rev. Can. 2002; 2: 188 Cyclophosphamide: Agent alkylants et platines Mécanisme d’action: • Pro-drogue: Doit être hydroxylé par CYP450 pour former les métabolites actifs • Inactivé par les aldéhyde déshydrogénases (ALDH) • Indépendant du cycle cellulaire. Pharmacologie et indications : • L’agent alkylant le plus prescrit. • Disponible en comprimé, mais surtout utilisé intraveineux. • Surtout utilisé en combinaison. • Cancers du poumon, sein, ovaire, lymphomes, myélomes, neuroblastome Agent alkylants et platines Le cyclophosphamide est hydroxylé dans le foie par les CYP450 en 4-hydroxycyclophosphamide, qui reste en équilibre avec l’aldophosphamide. Ces 2 derniers traversent la membrane cellulaire de façon passive. Dans les cellules avec un niveau élevé d’aldéhyde déshydrogenase 1 (eg: cellules souches hémopoiétiques), l’aldophosphamide est converti de façon irréversible en carboxyphosphamide, qui ne possède aucun potentiel alkylant (DONC: résistance) En l’absence d’aldéhyde déshydrogenase (eg: lymphocytes), l’aldophosphamide libère le phosphoramide mustard et l’acrolein, produisant l’alkylation de l’ADN. Les nitrosourées Agent alkylants et platines Carmustine: Mécanisme d’action: • Doit être hydrolysée en métabolites actifs • Alkylant de l’ADN et de l’ARN • Ne présente pas de résistance croisée avec les autres agents alkylants. Pharmacologie et indications: • sa grande liposolubilité favorise son passage à travers la barrière hémato-encéphalique • utilisée dans le traitement des tumeurs cérébrales. • Elle est également utilisée dans le traitement des lymphomes et des mélanomes métastatiques. Agent alkylants et platines Streptozocine: Mécanisme d’action: • Antibiotiques qui possède un groupement méthylnitrosouré et un glucose. • Dépendant du transporteur du glucose GLUT2 • inhibe la synthèse d’ADN. • Ne présente pas de résistance croisée avec les autres nitrosourées. Pharmacologie et indications: • Affinité particulière pour le pancréas. • Utilisé dans le cancers du pancréas de type neuroendocrin Dérivés Platines Agent alkylants et platines • Les dérivés platines sont dans la même classe que les agents alkylants du fait que le complexe platine forme une liaison covalente avec l’ADN, créant ainsi un adduit platine-ADN et modifiant la structure de l’ADN. • La résultante perturbe les fonctions de réplication et de transcription prévenant ainsi les fonctions de l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines. • Les dérivés platines possèdent une action antinéoplasique très large, reflétée dans leur utilité clinique diverse. Anthracyclines Antibiotiques naturels dérivés de Streptomyces peucetius var. caesius Mécanisme d’action: • • • • Anthracyclines S'intercalent entre les brins d’ADN. Indépendant du cycle cellulaire. Stabilise le “complex clivable” de la topoisomérase II (TOP2A) associée à l’ADN. Génération de H2O2 et de radicaux libres Les topoisomérases contrôlent la torsion et l’enroulement des deux brins d’ADN, important pour la réplication et la transcription. Elles générent des coupures transitoires dans l’ADN et catalysent le passage des segments d’ADN à travers ces coupures avant de les refermer. Les inhibiteurs des topoisomérases empêche la religature, produisant ainsi des cassures doubles brins, provoquant l’apoptose. Anthracyclines Mécanisme d’action (cardiotoxicité): • Les anthracyclines, notamment la doxorubicine, forment aussi avec le fer ou le cuivre un complexe organométallique susceptible de produire, par une réaction d'oxydoréduction, des ions superoxydes. • Cette formation de radicaux libres participe à la cardiotoxicité des anthracyclines. • L’administration d’un chélateur de fer (dexrazoxane (Zinecard®)), protège contre la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Anthracyclines Doxorubicine liposomale • Développée afin de réduire le risque de cardiotoxicité de la doxorubicine pure. Meilleure sélectivité pour les tumeurs (vs tissus normaux). • Indiqué : • en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, dans les cas où le risque cardiaque associé à la doxorubicine standard est élevé. • Parfois utilisé dans le traitement du cancer avancé de l’ovaire dans les cas où les traitements types de première intention ont échoué. Antimétabolites Antimétaboliques Antimétabolites • Techniquement, tous des prodrogues • Ne différent pas tellement en terme de mécanisme d’action, mais plutôt en terme de structure chimique – D’abord métabolisés à l'intérieur de la cellule en nucléosides mono-, puis di- et finalement tri-phosphates actifs – Entraînent l'inhibition de la synthèse de l'ADN – Spécifiques à la phase S du cycle cellulaire – Déclenchent l'apoptose Antimétaboliques Analogues Purines 6-Thioguanine et 6-mercaptopurine: - Analogues de la guanine - S’incorporent dans l’ADN et l’ARN durant la phase-S - Inhibent aussi la synthèse de purines. Fludarabine et Cladribine: - Analogues de l’adénine. - Métabolisé par la deoxycytidine kinase en F-ara-ATP, ce dernier inhibe les ADN polymérases. Analogues Pyrimidines Antimétaboliques 5-Fluorouracil (5-FU) / Capecitabine (prodrogue du 5-FU): - Basée sur une utilisation plus grande d’uracile dans les cellules cancéreuses. - Doit être métabolisé par le Foie - Inhibe la synthèse d’ADN et la transcription de l’ARN: Analogue de l’acide folique: Méthotrexate (MTX) Antimétaboliques Le MTX entre dans les cellules par le transporteur “reduced-folate carrier. Le MTX entre par endocytose des récepteurs des folates Une fois dans les cellules, le MTX est poly-glutaminé MTX (Glu) inhibe de façon compétitive la déshydrofolate réductase (DHFR) La diminution en tétrahydrofolate (FH4) provoque une diminution de la synthèse de thymidylate (TMP) f) Ce qui inhibe la synthèse d’ADN et provoque l’apoptose (spécifique à la phase S) a) b) c) d) e) Inhibiteurs microtubules Inhibiteurs microtubules 1. Taxanes 2. Vinca alkaloides 3. Épothilones (en études cliniques) 4. Analogues de l’halichondrine B (i.e: eribuline). Inhibiteurs microtubules On peut distinguer deux types d'antinéoplasiques agissant sur les microtubules 1) Inhibiteurs de la polymérisation des microtubules Analogues de l’halichondrine B 2) Stabilisateurs Des microtubules Inhibiteurs microtubules Les microtubules sont responsables de la ségrégation des chromosomes lors de la mitose Inhibiteurs microtubules Effet secondaire des taxanes: Réactions allergiques pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique. Afin de réduire le risque d’hypersensibilité, les taxanes doivent être administrés avec du dexaméthasone (ou son équivalent). L’Abraxane (paclitaxel-nab) • L’Abraxane® est une formulation de paclitaxel en nanoparticules lié à l'albumine. • L’avantage de l’Abraxane® sur la formulation régulière de paclitaxel est qu’aucune prémédication n'est requise pour prévenir les réactions d'hypersensibilité avant son administration. Inhibiteurs topoisomérases Inhibiteurs topoisomérases Inhibiteurs topoisomérases 1966: Le chimiste Monroe E. Wall (découverte du TAXOL) extrait un autre composé cytotoxique : la Camptothécine 30 ans Camptotheca acuminata 1996: Synthèse et approbation du premier analogue du camptothécine: Irinotecan = inhibe la topoisomérase I Inhibiteurs topoisomérases 1960-66: Un pharmacologiste suisse extrait les composés cytotoxiques du podophylle pelté podophylle pelté: Plante médicinale utilisée par les amérindiens Etoposide: Teniposide: Analogues d’epipodophyllotoxines Inhibent la topoisomérase II Mécanisme d’action - Rappel sur les topoisomérases I et II • Epipodophyllotoxines (ex Etoposide) Camptothécines (ex Irinotécan) • • • Inhibiteurs topoisomérases Sous la forme sur-enroulée, la réplication et la transcription de l’ADN ne sont pas possibles. Une séparation ponctuelle et transitoire des brins d’ADN est essentielle. Les enzymes qui coupent puis rétablissent la liaison sur un seul brin de la double hélice sont appelées topoisomérases I Les enzymes qui agissent sur les deux brins sont appelées topoisomérases II (parfois appelés ADN-gyrases). Ces enzymes peuvent ajouter ou supprimer des croisements. Hormonothérapie Cancer du sein SERM et SERD Inhibiteurs de l’aromatase Cancer de la prostate Analogues LHRH Anti-androgènes Hormonothérapie du Cancer du sein Tamoxifène Les cancers du sein hormonodépendants représent 75% de tous les cancers du sein; Le tamoxifène est le SERM le plus utilisé pour le traitement du cancer du sein hormonodépendant; a un effet anti-estrogénique au niveau de certains organes cibles, en particulier le sein, et un effet pro-estrogénique au niveau de l'endomètre, des os et des lipides sanguins. N Engl J Med 2003; 348:1192 Fulvestrant • Le fulvestrant est plus récent et également utilisé pour le traitement du cancer du sein. • À l’opposé du tamoxifène, le fulvestrant est un antagoniste sélectif des récepteurs estrogéniques et ne possède pas d’activité agonistique. • Au contraire du tamoxifène, le fulvestrant, augmente la dégradation des récepteurs ER, d’où le terme anglais dans sa classification de Selective Estrogen-Receptor Downregulator. Inhibiteurs de l’aromatase • Chez la femme ménopausée, les estrogènes sont produits grâce à la conversion des androgènes en estrogènes. • L’aromatase, une enzyme, catalyse cette conversion. • Chez la femme ménopausée, la principale source d’aromatase est le tissu adipeux, mais aussi le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires. • Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent les taux d’estrogènes endogènes en bloquant la conversion des androgènes en estrogènes. Hormonothérapie: cancer de la prostate Analogues LHRH Anti-androgènes La LHRH (luteinizing hormone releasing hormone), aussi appelée GnRH (gonadotropin releasing hormone), régule la production de testostérone La testostérone est synthétisée sous l'influence de l'hormone lutéinisante (LH) produite par l'hypophyse, ellemême induite par la LHRH produite par l'hypothalamus de façon pulsatile (1 décharge par heure). Agonistes: Les analogues LHRH agonistes provoquent une augmentation transitoire de testostérone, avant de bloquer la libération de LH. Antagoniste: Contrairement aux agonistes, le Firmagon (degarelix acétate) est un inhibiteur des récepteurs LHRH, et n’entraîne pas d’augmentation initiale de la testostérone. Anti-androgènes La testostérone diffuse dans les cellules où, sous l’action de l’enzyme 5-a-réductase, elle est transformée en sa forme active, la dihydrotestostérone (DHT). La testostérone circule dans le sang lié à la SHBG (sex hormone-binding globulin) et dans une moindre mesure à l'albumine sérique. Les récepteurs androgènes (AR) sont maintenus inactifs par la HSP90. En se liant aux AR, la DHT change leur conformation, les rendant actifs. Nat Rev Cancer. 2001; 1: 34–45 Anti-androgènes Flutamide, Nilutamide, Bicalutamide • Inhibiteurs compétitifs. • Bloquent l’activation des récepteurs androgènes par modification de leur conformation. Actif Inactif J Steroid Biochem Mol Biol. 2002; 81(3): 191–201 Thérapies Ciblées Petites molécules (inhibiteurs tyrosine kinase) Anticorps monoclonaux Récepteurs Tyrosine Kinase Récepteurs tyrosine kinase Lorsque le ligand se fixe, formation d’un récepteur composé de 2 unités qui provoque l’auto-phosphorylation d’un ou plusieurs résidus tyrosines intracellulaires *. ITK et mAbs Récepteurs Tyrosine Kinase Rôle des récepteurs tyrosine kinase Suppresseur De tumeur mTOR Survie cellulaire Division cellulaire ITK et mAbs ITK et mAbs > de 50 récepteurs tyrosine kinase Les récepteurs PDGF (platelet-derived growth factor): Le PDGF-R active la progression du cycle cellulaire. Il induit une augmentation de la quantité de cycline D Les HER (Human epidermal growth factor receptors): HER1, 2, 3, 4: Le HER1 (aussi connu sous le nom EGFR) et le HER2 sont impliqués dans plusieurs types de cancer, dont le cancer du sein. Les récepteurs IGF (Insulin-like growth factor) Le récepteur à HGF (Hepatocyte growth factor): Active la voie Met impliquée dans plusieurs types de cancer. Augmente le potentiel métastatique. Les récepteurs VEGF (vascular endothelial growth factor): Importants régulateurs de l’angiogénèse ITK et mAbs Nomenclature -inib Dénomination commune Imatinib Gefitinib Erlotinib Sunitinib Nom commercial Sorafénib Nexavar® Dasatinib Nilotinib Lapatinib Crizotinib Axitinib Vémurafénib Vandetanib Ruxolitinib Sprycel® Tasigna® Tykerb® Xalkori® Inlyta® Zelboraf® Capresa® Jakafi® Gleevec® Iressa® Tarceva® Sutent® Cible(s) BCR-ABL EGFR EGFR VEGFR, PDGFR, RET, KIT VEGFR, PDGFR, RET, KIT, RAF BCR-ABL BCR-ABL EGFR, HER2 ALK VEGF BRAF VEGFR, EGFR, RET JAK-2 ITK et mAbs Mécanismes d’action: imatinib, dasatinib & nilotinib Inhibiteurs de la kinase résultant de la fusion entre BCR / ABL (leucémie myéloïde chronique (LMC)) Inhibiteur de KIT (tumeurs gastro-intestinales stromales) Mécanisme: compétiteur du site d’ancrage de l’ATP http://www.pharmgkb.org/images/pathway/imatinib.png Mécanismes d’action: vémurafénib BRAF: 50% des mélanomes expriment une forme mutée ITK et mAbs Pre-Vemurafenib Post-Vemurafenib Rechute (+8 sem) Nomenclature Anticorps monoclonaux: - mabs ITK et mAbs ITK et mAbs Nomenclature -mab Dénomination commune Cible Nom commercial Date d’approbation par Santé Canada Trastuzumab HER2 Herceptin® 13 août 1999 Bévacizumab VEGF Avastin® 9 septembre 2005 Cétuximab EGFR (KRASWT) Erbitux® 9 septembre 2005 Panitumumab EGFR (KRASWT) Vectibix® 3 avril 2008 Alemtuzumab CD52 Mabcampath® 30 novembre 2005 Rituximab CD20 Rituxan® 17 mars 2000 Ibritumomab CD20 Zevalin® 10 mai 2005 Tositumomab CD20 (131I) Bexxar® 18 août 2005 CTLA-4 Yervoy® 2011 Ipilimumab ITK et mAbs Qu’est-ce qu’un anticorps monoclonal? Image : http://img.medscape.com/fullsize/migrated/editorial/clinupdates/2000/319/fig1.tu01.gif Mécanismes d’action des anticorps 1. Inhibent les voies de signalisation 2.Activent les mécanismes de destruction par les cellules immunes ITK et mAbs ITK et mAbs Antibody-drug congugates (ADC): trastuzumab-DM1 Sur certains anticorps en études cliniques, on a fixé des radioisotopes ou des agents cytotoxiques (ex: Trastuzumab-DM1). l'anticorps sert alors aussi de transporteur vers la tumeur. https://www.youtube.com/watch?v=jq5cqBeL73M ITK et mAbs Thérapies ciblées et mutations KRAS Image: http://www.exiqon.com/dxps/PublishingImages/BRAF%20mutation%20analysis/EGFR%20BRAF%20Pathway%20ver2b.jpg ITK et mAbs Thérapies ciblées et HER2 • On observe une surexpression de la protéine HER2 dans 25 à 30 % des cancers primitifs du sein. • L’amplification du gène HER2 entraîne une augmentation de l’expression de la protéine HER2 à la surface des cellules tumorales, ce qui donne lieu à l’activation constitutive du récepteur HER2. • Afin de recevoir un traitement au trastuzumab (ou lapatinib, ou pertuzumab), les patientes atteintes du cancer du sein doivent être préalablement testées et surpexprimer la protéine HER2. • On peut déterminer le niveau de surexpression de la protéine HER2 à l’aide d’une évaluation immunohistochimique de blocs de tissu tumoral fixé ou de la technique d’hybridation in situ (FISH) sous marquage fluorescent. Pharmacogénétique - HER2 Thérapies ciblées et HER2 Aucune amplification Amplification: ITK et mAbs Immuno-Oncologie Premiers essais d’immunothérapie Immuno-Oncologie On distingue 4 principales classes d’immunothérapies contre le cancer: • L’immunothérapies non-spécifique: Activation de réponses inflammatoires nondirigées. Ex: Bacille de Calmette-Guérin (BCG), IL-2, IFN. • La vaccination : Elle est utilisée quand l’apparition d’un cancer a pour origine une infection virale. Ex: Virus Papillome Humain (VPH) et cancer du col de l’utérus et ORL; • L’inhibition de points de contrôle immunitaire (immune checkpoints): Ciblent des récepteurs qui bloquent la fonction des lymphocytes T. Les anticorps inhibiteurs du récepteur PD-1 ou de son ligand PD-L1 constituent la majorité des molécules d’immunothérapie aujourd’hui utilisées en pratique clinique. • La thérapie cellulaire : Cette stratégie a grandement évolué depuis la greffe de moëlle osseuse d’un donneur tiers. Notons entre autre l’utilisation de lymphocytes génétiquement modifiés appelés CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells), utilisées dans le traitement de certaines leucémies. https://www.youtube.com/watch?v=jDdL2bMQXfE Inhibiteurs CTLA-4 et PD-1 Ciblent les ”immune checkpoints” ou points de contrôles immunologiques Survie des patients avec mélanomes (avec ou sans mutation BRAF) traités avec antiPD-1, anti-CTLA-4 ou la combination. chemo chemo Wolchok JD et al. N Engl J Med 2017;377:13451356. 6 anti-PD-1/L1 approuvés Thérapie cellulaire CAR T Développement de l’immunothérapie >400 cibles distinctes en immuno-oncologie
