Métabolisme du fer : revue des données récentes

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2017
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dossier
Le fer
RÉSUMÉ Summary
L’homéostasie du fer repose sur le taux de son absorption par
l’intestin et sa libération des sites de stockage, les macrophages.
L’excès de fer est responsable d’une hémochromatose, et sa carence
aboutit à l’anémie ferriprive. La compréhension des processus
impliqués dans le maintien de l’homéostasie du fer a fait des
progrès considérables. L’hepcidine est un des acteurs-clés et joue
un rôle crucial dans la physiologie comme dans la pathologie du
métabolisme du fer. Les mécanismes moléculaires de la surcharge
en fer et de sa carence sont de mieux en mieux compris, ce qui
permet d’identifier des marqueurs importants dans le diagnostic
de ces pathologies. Cette revue donne un aperçu des données
récentes concernant le métabolisme du fer et les pathologies qui
s’y attachent.
Mot-clés : Métabolisme du fer – Hepcidine – Carence en fer –
Surcharge en fer – NTBI.
Iron homeostasis is based on the rate of its absorption by the
intestine and its release from storage sites, macrophages.
Excess iron causes haemochromatosis, and its deficiency
leads to anemia. Considerable progress has been made in
understanding the process involved in maintaining iron
homeostasis. Hepcidin is one of the key players that hare
play a crucial role in both the physiology and pathology of
iron metabolism. The molecular mechanisms of iron overload
and its deficiency are getting better understood, making it
possible to reveal important markers in the diagnosis of these
pathologies. This article provides an overview of recent data
on iron metabolism and related pathologies.
Keywords: Iron metabolism − Hepcidin − Iron deficiency −
Iron overload − NTBI.
Métabolisme du fer
Iron metabolism
Z. Karim*
*Université Sorbonne
Paris-Cité, université Paris-
Diderot, Inserm U1149/
ERL 8252, Center of
Research on Inflammation
(CRI), Laboratory of
Excellence GR-Ex, Paris.
D
ans l’organisme, le fer est nécessaire pour cata-
lyser des réactions de transfert d’électrons, de
fixation d’azote ou de synthèse d’ADN, mais
sa fonction principale est le transport de l’oxygène
via l’hémo globine. Le stock normal de fer est de 35
à 45 mg/kg chez l’homme ; il est légèrement inférieur
chez la femme avant la ménopause (environ 35 mg/ kg).
La majorité du fer (60 %) est incorporée dans l’hémo-
globine, tandis que 10 à 15 % sont retrouvés dans la
myoglobine musculaire et les cytochromes (10 %). Le
foie (environ 1 000 mg) et les macrophages du tissu
réticuloendothélial constituent les principaux sites de
stockage et de recyclage du fer. Le fer circulant, lié à
la transferrine, ne représente qu’une faible proportion
(1 %) du stock total de fer. Dans les conditions physio-
logiques, une faible quantité de fer est éliminée par la
transpiration et la desquamation des cellules cutanées
et intestinales (1 à 2 mg/j), ainsi que, chez la femme, pen-
dant les règles. Cette perte est totalement compensée
par l’absorption intestinale du fer (héminique et non
héminique) qui s’effectue au niveau des entérocytes (1).
Il n’existe pas de mécanisme efficace d’excrétion du
fer. De ce fait, le fer exogène apporté à l’organisme ne
s’élimine pas et risque de s’accumuler d’une manière
toxique dans les tissus. Du fait de sa capacité à échan-
ger des électrons en situation d’aérobie, le fer peut se
transformer rapidement d’un état réduit ferreux [Fe(II)
ou Fe2+] à un état ferrique oxydatif [Fe(III) ou Fe3+]. Cette
propriété est importante pour de nombreux procédés
catalytiques. Cependant, l’activité redox du fer peut être
toxique lorsque les défenses antioxydantes de la cellule
sont dépassées. Le fer sous forme libre est susceptible
d’être engagé dans des réactions d’oxydo réduction
conduisant à la formation de radicaux hydroxyles (réac-
tion de Fenton : Fe2+ + H2O2 " Fe3+ + ·OH° + OH−, ·OH°
étant une des espèces réactives de l’oxygène (ROS) les
plus puissantes dans la nature) générant un stress oxy-
datif majeur. Ainsi, les niveaux de fer sont étroitement
régulés pour fournir une quantité suffisante de fer aux
processus cellulaires importants, tout en empêchant
la production de ROS.
Métabolisme du fer dans l’organisme
Le Fe(III) alimentaire est réduit en Fe(II), par une réduc-
tase (Dcyt B [Duodenal cytochrome B]) localisée dans
les bordures en brosse des entérocytes (2) [figure].

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Métabolisme du fer
Le Fe(II) est ensuite transporté grâce à un cotransporteur
de proton nommé DMT1 (Divalent Metal Transporter 1,
ou SLC11A2) [3]. Le fer rejoint le pôle basolatéral de
l’entéro cyte et passe dans la circulation grâce à la ferro-
portine (FPN, ou SLC40A1), protéine sans aucune homo-
logie avec DMT1 (4). L’export du fer par la FPN nécessite
une activité ferroxydase, assurée par 2 enzymes, la
céruloplasmine et l’héphaestine, qui sont localisées
dans la membrane des entérocytes et permettent à la
transferrine de lier le fer circulant sous forme de Fe(III).
Dans le sang, le fer absorbé est rapidement lié à la
transferrine, une protéine de liaison abondante, de
haute affinité et capable de neutraliser la réactivité
du fer. Chez les sujets humains normaux, le fer occupe
environ 30 % des sites de fixation du fer sur la trans-
ferrine. Ce niveau de saturation de la transferrine (SAT)
varie selon un cycle diurne et répond rapidement aux
variations du bilan de fer plasmatique. La plupart des
cellules de l’organisme peuvent assimiler le fer lié à la
transferrine grâce au récepteur ubiquitaire TFR1, qui
a une forte affinité pour le complexe fer-transferrine.
L’endocytose de TFR1 permet la dissociation du fer de
la transferrine dans les endosomes intracellulaires à
pH acide. Le Fe(III) libéré est ensuite réduit en Fe(II) par
une réductase (telle que steap3 [Six Transmembrane
Epithelial Antigen of Prostate 3] dans les cellules éry-
throïdes), puis transporté vers le cytosol à travers le
DMT1 localisé dans ces endosomes.
Une autre forme de fer existe dans la circulation ; il s’agit
du fer non lié à la transferrine (NTBI [Non-Transferrin-
Bound Iron]). Dans l’atransferrinémie où les concentra-
tions du fer sérique excèdent la capacité de saturation
de la transferrine, le fer se complexe aux citrates, à l’acé-
tate et à l’albumine pour être véhiculé et pénétrer dans
les cellules d’une manière non spécifique. Ce phéno-
mène s’observe également dans certaines maladies
de surcharge en fer, telle la thalassémie majeure, avec
dépendance transfusionnelle, où le taux de fer sérique
Figure. L’homéostasie du fer au niveau moléculaire.
Le fer est absorbé par les entérocytes duodénaux présents au sommet de la villosité. Du côté de la lumière intestinale, le fer inorganique est
réduit au pôle apical des entérocytes par Dcyt B et est transporté à travers les membranes par DMT1. Le fer héminique est absorbé, probablement
par le transporteur HCP-1 (Heme Carrier Protein 1). Une fois dans l’entérocyte, le fer est soit accumulé dans la ferritine et éliminé lors de la
desquamation des entérocytes, soit transféré au pôle basolatéral, où il sera exporté par la ferroportine (FPN) et oxydé en Fe(III) par l’héphaestine
(ou la céruloplasmine [Cp]). Le fer est ensuite fixé à la transferrine (Tf) et distribué dans l’organisme.
Le fer plasmatique provient majoritairement du recyclage du fer héminique par les macrophages du foie et de la rate. Les globules rouges
sénescents sont phagocytés par les macrophages, l’hème est dégradé par l’hème oxygénase et le fer exporté vers le plasma par FPN,
oxydé par la céruloplasmine (Cp), et pris en charge par la transferrine (Tf). La majorité du fer plasmatique est distribuée aux précurseurs
érythropoïétiques de la moelle osseuse. L’hepcidine est un peptide produit par le foie pour réduire un taux de fer sérique élevé. Elle inhibe
à la fois l’absorption intestinale et l’export du fer par les macrophages.
Moelle osseuse
Recyclage
Hepcidine
Foie
Rate
Macrophages
Sang
Entérocytes
absorption
DMT1
Hème
FPN
FPN
érythropoïèse
Héphaestine
Ferritine
HCP1
HO
HO1
Cp
Tf
Fe(ll)
Fe(ll)
Fe(ll)
Fe(Ill)
Dcyt B
Fe(lIl)

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Le fer
dossier
élevé se traduit par une saturation maximale de la trans-
ferrine, induisant, dès que la SAT est supérieure à 70 %,
la présence de NTBI dans le plasma. Les transporteurs
cellulaires du NTBI sont encore peu connus. DMT1 est un
premier candidat, mais des études récentes ont identifié
un transporteur de zinc : SLC39A, Zip14 (Zrt- and Irt-like
Protein 14), qui lie et transporte le NTBI dans les hépato-
cytes (5). Dans le cœur, les canaux calciques de type L
(LTCC) et de type T (TTCC) seraient les principales voies
d’acquisition du NTBI en cas de surcharge de fer (6, 7).
De faibles quantités de fer héminique (hème et
hémoglobine) peuvent se trouver dans la circulation ;
l’hémopexine et l’haptoglobine sont des protéines
plasmatiques qui lient respectivement l’hème et
l’hémo globine libre en limitant leurs effets toxiques.
Les 2 complexes sont captés par des récepteurs spéci-
fiques (CD91 pour le complexe hème-hémopexine et
CD163 pour le complexe hémoglobine-hapto globine)
exprimés à la membrane des macrophages de la rate
et du foie et dans les hépatocytes (8, 9). Ces protéines
jouent un rôle important dans l’élimination du fer dans
les maladies hémolytiques (10). Les cellules érythroïdes
de la moelle osseuse sont les plus grands consomma-
teurs de fer. Environ un milliard d’atomes de fer (20 à
30 mg) sont utilisés chaque jour pour former l’hémo-
globine dans les érythrocytes nouvellement produits.
Les macrophages de la rate et du foie récupèrent le fer
héminique des érythrocytes vieillissants après phagocy-
tose et catabolisme de l’hème par une enzyme, l’hème
oxygénase (HO1) [11]. Le fer mobilisable est ainsi recyclé
vers la transferrine plasmatique pour une redistribution
aux tissus. FPN est essentiel pour cet export du fer par
les macrophages (12). Dans toutes les cellules, le fer non
utilisé est stocké sous une forme non réactive, grâce à
la ferritine. Le Fe(II) pourrait être livré à la ferritine par
des chaperons cyto plasmiques, tels que la PCBP1 (Poly
(rC)-Binding Protein 1) [13]. La ferritine est organisée
sous la forme d’un complexe protéique constitué de
24 sous-unités de 2 types : H et L. Chaque molécule de
la ferritine est capable de stocker jusqu’à 4 500 atomes
de fer, qui sont facilement mobilisables en cas de besoin.
Une forme soluble de la ferritine, pauvre en fer, se trouve
dans le plasma. Cette ferritine sérique, utilisée en clinique
pour évaluer les stocks de fer, est composée essentiel-
lement de sous-unités L dont une partie est glycosylée.
Dans la majorité des cas, les concentrations sériques en
ferritine sont corrélées aux réserves tissulaires du fer,
sauf dans certaines conditions où la synthèse de ferri-
tine est principalement due à l’inflammation. En effet, la
ferritine stimulée par les cytokines inflammatoires (14)
est largement reconnue comme étant un marqueur de
l’inflammation aiguë et chronique. La ferritine sérique est
souvent augmentée d’une manière non spécifique dans
plusieurs types d’états inflammatoires, dont l’insuffisance
rénale chronique, la polyarthrite rhumatoïde et d’autres
maladies auto-immunes.
Dans ces pathologies, l’élévation de la ferritine sérique
est un facteur de mauvais pronostic, puisqu’elle reflète
l’augmentation de la séquestration du fer dans les tissus
de stockage, qui rend le fer indisponible pour l’érythro-
poïèse, un processus qui contribue à l’anémie inflam-
matoire. À forte concentration, la ferritine chargée en fer
peut être incorporée dans des lysosomes et cristalliser.
Cela conduit à la formation d’hémosidérine, qui cor-
respond à des agglomérats de protéines, de fer et de
produits de la dégradation membranaire. Cette forme de
fer n’est pas facilement mobilisable, et peut être révélée
par la coloration de Perls sur un frottis de moelle.
Régulation du métabolisme du fer
Régulation intracellulaire
L’homéostasie intracellulaire du fer est assurée grâce
au système IRE-IRP (Iron Responsive Elements-Iron
Regulatory Proteins), qui contrôle l’expression post-
transcrip tionnelle de plusieurs protéines impliquées
dans le métabolisme du fer (TFR1 pour l’acquisition,
DMT1 et FPN pour le transport, la ferritine pour le stoc-
kage et ALAS2 pour l’utilisation du fer dans l’érythro-
poïèse). Les IRP sont des protéines cytosoliques solubles
dont l’activité varie selon la concentration intracel-
lulaire en fer. Il existe 2 protéines IRP : IRP1 et IRP2, dont
l’identité de séquence s’élève à 56 %. Les IRE sont des
motifs ARN de type épingle à cheveux (motifs hairpin)
qui servent de sites spécifiques de fixation pour les IRP.
L’interaction entre IRE et IRP stabilise l’ARNm lorsque les
motifs IRE sont situés dans la partie 3’-UTR, comme pour
TFR1, et impose une contrainte stérique à la traduction
de la protéine lorsque ces mêmes motifs sont situés du
coté 5’-UTR. Il en résulte une augmentation de l’acqui-
sition du fer lié à la transferrine, et une diminution de la
traduction de la ferritine, le stockage intracellulaire du
fer n’étant pas opportun dans ces conditions.
Les 2 protéines IRP1 et IRP2 sont exprimées de façon
ubiquitaire. IRP1, qui est constitutivement présente, est
une enzyme bifonctionnelle ; lorsque le fer intracellu-
laire est abondant, elle acquiert un centre [4Fe-4S] (ou
ISC [Iron-Sulfur Cluster]) dans son site actif et exerce une
activité d’aconitase cytosolique. En cas de déficience
en fer, IRP1 perd son ISC et acquiert une affinité pour
les motifs IRE. IRP2 ne contient pas de site de fixation
ISC, mais elle est rapidement dégradée au niveau du
protéasome en présence d’un excès de fer.

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Métabolisme du fer
Régulation systémique
L’hepcidine, découverte initialement comme un pep-
tide antibactérien, s’est avérée être un régulateur
majeur de l’homéostasie du fer (15). Ce petit peptide,
composé de 25 acides aminés et codé par le gène
HAMP, est synthétisé majoritairement par les hépato-
cytes et sécrété dans le plasma. Il agit sur FPN pour
inhiber le transport du fer, entraînant une diminution
de son absorption et une augmentation de sa rétention
dans les macrophages et les cellules de Kupffer (16).
Au niveau de l’intestin, l’hepcidine agit en plus sur la
DMT1 apicale et entraîne son internalisation puis sa
dégradation via le protéasome (17). La régulation de
la synthèse de l’hepcidine est extrêmement complexe
et répond à de multiples signaux, dont certains ne sont
encore que mal compris. En effet, la synthèse de l’hep -
cidine est stimulée par des apports importants de fer
et par l’inflammation. Elle est réprimée par la carence
en fer et par toutes les situations qui stimulent l’acti-
vité érythropoïétique de la moelle osseuse (anémie,
saignements, hémolyse, dysérythropoïèse et injections
d’érythropoïétine).
Troubles du métabolisme du fer
Carence en fer
La carence en fer est définie par la réduction des
réserves de fer. Une carence en fer prolongée aboutit
à l’anémie ferriprive caractérisée par la présence de
globules rouges microcytaires et hypochromes. Une
anémie microcytaire hypochrome peut être héréditaire
ou acquise. Les modalités du diagnostic de la carence
en fer sont relativement bien établies. La mesure de la
ferritinémie est le test le plus sensible. Une ferritinémie
inférieure à 30 µg/l est spécifique d’une carence en
fer. Ce niveau est encore plus bas quand la carence
en fer aboutit à l’anémie ferriprive et s’accompagne
d’une SAT inférieure à 16 %. Le bilan martial étant for-
tement dépendant du contexte pathologique associé
(inflammation, thalassémie, anémies sidéroblastiques),
il existe des directives pour le diagnostic différentiel
de ces anémies microcytaires (18).
L’évaluation des réserves médullaires de fer permise par
la coloration de Perls sur les frottis de moelle osseuse
obtenus après myélogramme est une option qui n’est
pas utilisée fréquemment. Cependant, d’autres mar-
queurs peuvent être employés pour révéler une carence
en fer dans les cellules érythroïdes.
En cas de carence en fer, le récepteur TfR1 (ou CD71),
qui est sous le contrôle étroit du système IRE-IRP, est
fortement exprimé ; il en résulte une augmentation du
niveau de sa forme clivée (ou forme soluble, sTfR) dans
la circulation, qui peut être dosée. Une concentration
du sTfR dépassant 2,76 mg/l serait un indice majeur
d’une anémie par carence en fer érythroïde. La mesure
de la Zn-PPIX (Zn protoporphyrin IX) érythrocytaire est
également un indice fiable de la carence en fer.
En effet, la synthèse d’hème nécessite l’activation
d’une cascade de réactions enzymatiques permettant
la production de plusieurs porphyrines, et l’incorpora-
tion à l’étape finale d’un atome Fe(II) dans la dernière
molécule ; la protoporphyrine IX (PPIX) est nécessaire
pour donner naissance à la molécule d’hème. Dans les
carences en fer sévères, le zinc peut remplacer le fer,
et une partie de la PPIX est transformée en Zn-PPIX.
Ce système permet de réduire l’excès d’accumulation
de PPIX toxique.
Surcharge en fer
La surcharge en fer peut être héréditaire (hémo -
chromatose génétique) ou acquise (surcharge en fer
secondaire). L’hémochromatose héréditaire se manifeste
par des signes cliniques tels que l’asthénie, une mélano-
dermie, une ostéoarthropathie, une hépatopathie, une
cardiomyopathie ou des atteintes endocriniennes, y
compris le diabète et l’hypogonadisme. Ces atteintes
cliniques sont devenues rares en raison du dépistage
génétique précoce.
Les nouvelles découvertes moléculaires de la voie de
l’hepcidine ont permis la compréhension de la patho-
genèse de l’hémochromatose héréditaire. Des muta-
tions dans l’hepcidine ou ses régulateurs en amont
(HFE, TFR2, HFE2) conduisent à une expression de
l’hepcidine réduite (ou absente), à une augmentation
concomitante de l’absorption du fer et à l’accumulation
excessive de fer dans les organes périphériques. Des
mutations de FPN, empêchant la fixation de l’hepcidine
sur cet exporteur de fer, produisent également une
hémochromatose héréditaire. Très récemment, notre
équipe a rajouté dans l’étiologie de l’hémochroma-
tose héréditaire (HH) le gène BMP6 (19). Des mutations
hétérozygotes de ce gène se sont avérées responsables
d’une HH modérée mais pouvant devenir sévère dans
des contextes pathologiques particuliers (surpoids,
consommation – même modérée – d’alcool, ou encore
présence de mutations de HFE non délétères). Le trai-
tement de l’hémochromatose génétique est fondé sur
la pratique de saignées régulières.
La surcharge en fer secondaire résulte soit d’un apport
en fer exogène très excessif (transfusions sanguines
ou régime alimentaire anormalement enrichi en fer),
soit d’une pathologie associée, telle que l’hémolyse.
Les dysérythropoïèses, quelle que soit leur cause (syn-

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Le fer
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dromes thalassémiques, anémies sidéroblastiques héré-
ditaires ou acquises, anémies dysérythropoïétiques
congénitales), peuvent induire, avant toute transfusion,
une surcharge en fer par répression de l’hepcidine et
hyperabsorption digestive de fer réactionnelle à l’état
d’érythropoïèse inefficace qui les caractérise.
Dosage de l’hepcidine
Il existe 2 méthodes de dosage de l’hepcidine : l’une est
basée sur une méthode immunologique de type ELISA,
et l’autre, sur la spectrométrie de masse.
Les valeurs absolues de concentration d’hepci-
dine plasmatique varient d’un facteur 10 entre les
2 méthodes.
Cependant, elles ont permis de mettre en évidence
le rôle de l’hepcidine dans de nombreuses situations
pathologiques associées à des anomalies du métabo-
lisme du fer, comme les hémochromatoses héréditaires,
l’IRIDA (Iron-Refractory Iron-Deficiency Anemia) ou l’ané-
mie des états inflammatoires. À l’avenir, l’application
majeure des dosages d’hepcidine sera de déterminer
les patients susceptibles de retirer le plus grand bénéfice
d’un traitement martial, particulièrement dans le cadre
d’une anémie associée à un état inflammatoire. En effet,
un taux d’hepcidine proche de la limite basse de la nor -
male est un bon marqueur pour indiquer une thérapie
martiale par fer intraveineux, dans la mesure où ce der-
nier doit être d’abord métabolisé par les macrophages
avant d’être libéré par FPN. Ce mécanisme sera d’autant
plus efficace que l’hepcidine sérique sera plus basse.
Conclusion
L’hepcidine, dont le rôle de garde-fou de la balance du
fer dans l’organisme est établi, devient aussi une cible
thérapeutique très pertinente. Les agonistes de l’hepci-
dine pourront empêcher ou atténuer la surcharge en fer
dans les maladies dues à une insuffisance en hepcidine,
y compris les formes les plus rares de l’hémochroma-
tose héréditaire et la thalassémie. Un traitement par
des antagonistes de l’hepcidine serait, à l’inverse, pré-
conisé pour des formes particulières d’anémie, comme
l’anémie de l’inflammation, l’anémie de l’insuffisance
rénale chronique ou encore les anémies de type IRIDA.
Le développement de ces traitements s’avère néanmoins
très difficile en raison de la petite taille de la forme active
de l’hepcidine et de la nature de son repliement (8 cys-
téines engagées dans 4 liaisons disulfures). Cependant,
plusieurs essais sont en cours, dans des modèles ani-
maux et chez l’homme. La découverte récente du facteur
érythroïde Fam132b et la démonstration, chez l’homme,
de l’influence de BMP6 sur la production de l’hepcidine
endogène offrent, en principe, des perspectives nou-
velles pertinentes dans le traitement de l’hémochro-
matose primaire ou secondaire. ■
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Références
L’auteur déclare ne pas
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