alcindor1981

Tome H
Numdro 3
HDL-cholestdrol
L
289
HDL-cholesterol
cithine-cholesterol-acyl-transferase
et ath6roscl6rose
par L . G . ALCINDOR *, A. DUSSER et J. POLONOWSKI
Par l'importance du r6te qu'elles jouent dans le m6tabolisme du cholest6rot, les
lipoprot6ines de haute densit6 (HDL) sont de plus en plus ]'objet de recherches approfondies.
Elles sont synth6tis~es par le foie et s6cr6t6es clans le plasma off elles apparaissent, au
microscope ~lectronique, sous une forme discoidale en rapport avec leur faible teneur el1 lipides
apolaires.
Cos H D L natives enrichies en cholest6rol fibre constituent d'exceUents substrats pour la
16cithine-cholest6rol-acyl-transf6rase (LCAT). Sous Faction de cot enzyme, il se produit un
changement d'aspect. En microscopie 61ectronique, los HDL discoidales devierment sph6riques.
Cette transformation favorise le transfert des fragments peptidiques effecteurs de la lipoprot6ine
lipase des HDL vers los lipoprot6ines de densit6 plus faible.
L'ensemble de ces r61es ainsi que l'effet d'inhibition des HDL sur la captation cetlulaire
des HDL justifie l'int6r& porte en biotogie clinique ~t ces lipoprot6ines. Diverses 6tudes ont
confirm6 la corr61ation observ6es entre un taux faible des HDL et la maladie coronarienne.
Cependant, il apparaR que le dosage isol6 du cholest6rol total des HDL est insuffisant pour
6tablir leur capacit6 fonctionnelle.
L'appr6ciation free du risque ath6rog6ne n6cessite en effet la determination :
1. du cholest6rol total des H D L ;
2. du pourcentage d'est6rification de ce cholest6rol ;
3. de l'activit6 16cithine-cholest6rol-acyl-transf6rase.
Mots cMs : HDL-eholestOrol, LCAT et ,ath~rosel~rose.
Parmi los diverses fr~etion,s lipoprotOi~niques
du pl~sma hu,m'a,in, l'Jnt6r~¢ se porte ,de plus
en plus vers les a-lipoprotOines .ou encore H'DL
(,hi,gh density lip oproteim).
Cos .fractions dites de hame densit6 du fair
de .lout comportemerrt ~t l'ultracen'trifu~ation
(elles flottent 'A u.ne denser6 comprise entre
1,063 et 1,21) sont prOsentes ,da~s te plasma
la concentration ~moyenne de 2 ,grammes par
litre. Elles jouemt sans ,nucun ,dome .u,n rNe
~or~damer~tal d,ans le mOtabolisme d~a ,eholestOrol, et ,ceci expi~que pourquoi leur 6rode est
cons~d6rOe aujourd'hui ,eom,me ,fort utile ,dons
la comprOhens[on ,des m6oa.nismes de l'a*h6rogen~se. La dOtermination de la teneur en eho* Laboratoire de chimie biologique, FaculM de
mEdecine Saint-Antoine, rue Chaligny, 75012 Paris, France.
La Revue de Mddecine interne, tome
lestOrol des H D L est devenue pour beaucoup
le test ,ctass,iq.ue d'appr6ci, ation du risque athOrog~ne en ¢~rdiologie pt~ti, que (1-3).
I. COMPOSITION CHIMIQUE
ET STRUCTURE DES H D L
Comme toutes les lip,oprot~ines, les HDL
s o,ra des complexes form,6s par l',association
~aon covalente, en proportion 6quivalente ,d'~ne
,f~ction apopeptidRtue (apo HDL) .~ divers
lipides (16cithines, eholes¢Orol, st.Orides, triglyeOrides, etc.) (fig. 1).
A) ,COMPOSITION PEPTIDIQUE
L'apo H D L est constitude ,de plu,sieurs chalnes polypeptiques li~es ,de fagon ,covalenle. Ces
II, n ° 3, octobre 1981, PP. 289 /i 294.
290
L. G. Alcindor et coll.
La Revue de Mddecine interne
Octobre 1981
ehaines om pu &re fisol6es ,et &u,di6es d,ans
plu,sieu,rs .1,abor~toJres. Leur .composition en
acides ~anai,n6s ainsi que leur encbainement om
6t6 ,d6termin6s pour les plus impor~a~tes :
l'apopepiide A, (70 p. 100 de la ,mol6cule);
l'apopept~de A~ (20 p. 100);
.les apopepti, des C~, C~, C,;
l'apo D, l'.apo E, etc. (10 p. 100).
Ces fractions pr~sen,~en~ pour ~a p~upar.t ~ae
1.ipoph~lie marqu6e. L'.6tude ,ohi~mique a permis
de lo,cali:sor les s6quences les plus r6aetives de
ce ~po~nt .de rue et il apparak ~que ¢e ,son~t en
g6n6ral les ,a¢ides amin6s voisi.ns ,du c~rboxyl
~terminal ,qui pr6sentent .ta plus forte ,affini~6
pour }es lip~des (4).
•
Protdines 50
[ ] Phosphohpides22
[ ] Cho/est~rol toLe123
[ ] 7-rlglycdr/des 5
Fig. 1
B) COMPOSITION LIPIDIQUE
Les lipides des H D L repr6senten,t envi~ron
50 p. 100 du poids de 1,a mol6cule d'HDL.
Ce =sent avan~t tout ,les 16ci.thi,nes et le choles~6rol q.i sore tes ~lipi.des m~jeu~rs. La forme
es~6rifi6e du cholest6rol pr6domine sur la
forme libre. Les 16ci'thines consti~t'uent 75 p. 100
environ des phospho-lipides ¢omux. Les autres
lipides polaires, sphingomy61ines, lysod6riv6s,
phosphatidyls6rine et phosphatidyl6thanolamine ainsi que les nutres lip[des neutres sent
diversement repr6sent6s.
[]
O/7oles~eTo~~t~r,r,d
C) STRUCTURE
L'6difice ~repv6sen't6 par cette ,ass.oei~atioa
fipi,de - prot6ine peut &re s,eh6ma~is6e par
tree :sph6re (fig. 2),de di~m~tre 6pal environ
/t 40 fi, et consti,tu6e par un noyau fortemen,t
apolaire de 19 /~ ,de rayon. Ce ,dernior es~t
form6 de ,cholest6rol es.t6rif[6 et ,de ~riglyc6r,i,de,s, et il est :recouvert d'une .couohe protidolipi,dique d'apopeptides et ,de phospholipi,des
ainsi que de ,cholest6rol libre.
La ,coh6sion de cet 6difice ainsi r6alis6 est
maintenue par des liaisons de divers types (ioniques, ,hydrophab,es, etc.). Elles sent en a'appc~vt
avec [a forte lipophilie ,manifest6e par 'les
apopeptides ,cons,ti,tufifs .des HDL.
[ ] r~,Tzly~eTidc~
Fig. 2
On ,d:istingue deux fr~otions principales :
H~DL=, don~t la .densit6 ,de flott.ation
est ,compri.se entre 1,063 et 1,125;
-les HDLa de densit6 comprise en,tre 1,125
et 1,21.
Les proportions rel~tive,s .de ees ,deux fractions ,son,t 6mfnemment v:afi~bles. Elles para~ssen~t 1[6es au sexe, ~ l'6ta.t ~hormon~1, ~ l'alimen,tation.
--,les
III. ORIGINE DES HDL
A) LEs H D L NATIVES
II. PROPRIETES P H Y S I C O - C H I M I Q U E S
A l'61ectrophor~se, ,ces associations o:nt ~ne
mobilit6 a, ou a=. Grace ~t l'ultraeentrifugation
en gradien~t ,de densit6, on a pu m e ~ e en
6vidence .l'h6t6rog6n6i¢6 de :stmc~ture ,de cet,te
famille .de lipo#rot6ines.
Si la fraction protidique ,des ,HDL a ,une synth~se et une s6cr6ti.on ,h6patique ou .intest~aale
reconnues, la ,mol6cule ,d'HDL 'telle que no~s
l'avons ci-dessuis d6erRe apparalt ptut&
comme r6sult~n,t d'une s6quen,ce m&a.bolique
c amplexe qui se produ,it ,da~ns le pl,asma et qui
sombee &ro~temen,t li6e au maintien d'.une
Tome H
Numdro 3
HDL-cholestdrot
concentration .optimale ,de cholest,drol dans la
plupart .de nos cellules.
Les H D L sdc~dtdes par le ~oie o m une c,omposi,tion ~r~s diffdrente ,de celle des H D L du
plasma. II,s contienner~t peu ,de lipi,des apolaires
et sore eonstiCudes essemiellemem de choles,t~rol et ,d,e phospholipides. ~Elles ,seraien~t proches des HDI.~ (5).
En microscopie 61ectronique, leur aspect est
discoidal, alors q.ue c d u i des H D L plasmatiques
est sphdrique.
B ) LA
SYNT~SE
HIM_,
DES APOPEPTIDES DES
Grgce A ,1.a perfusion ,de foie ~solde de rat,
on a pu observer l'ineorporation d'.a,cides ami,nds radioa,ctifs p a r le foie ,dans ,eertaLn,s apopeptides des H D L (6).
On a pu mettre en 6videnee que ,les H D L
natives ~6*aien,t ,constitu6es pour 50 p. lt00 ,d'tme
fra,ct~oaa r,i,che en argi.ni,ne, 20 ,p. 100 ,d'apopeptide A,, le reste 6tant reprdsen.t6 par des
fragmems apo C el LB.
C) TRANSFORMATION P'LASMATIQUE
Les H D L n,~tives ou p r d - H D L .sont ,d'excellents substrats pour la 16cithine-cholestdrol~cyl4ransf6rase (I~CAT) ,qui ,u.tilisent les deux
tipides majeurs enCmm clans 1cur composition :
les ,16ci,~hines et le chol,estdral.
Cette enzyme, ,done l'existence ,a ,6t.6 suggdr~e
par les Cravaux .de Le Breton ,or P ,aaxtal6on et
p a r .eeux ,du leboratoke .de J. Polo,nowski, ,a
6t6 ddcrite en 1962 p a r Glomset et ,hrgemem
6mdide depuis (7-9).
Elle r6alise le *ransfer,t ,de .l',aei,de gras gdndralement poly-insatur6 en deux des 16cithines
sur ,l',hydroxyle en ,trois .du ,cholestdrol selon
la rdaction schdmatisde ~igure 3.
La modificati.on .c,kim~que .ai,nsi indui~te enCralne u,n enrichis,semen¢ ,des H D L ,n,a~ives en
lipides apolaires .d'oO un ,eh.an,gemem ,d'aspect
en mi,cro,sc.opie 61eotron~que.
De disco'/dales, les H D L ,natives ,dev~ennem
sp.h6r~qu,es et proehes ,des H ' D L (5).
IV. ROLE DES HDL ET DE LA LCAT
L'ensemble ,des ~aits ~rappovtds dans In lit,tdra.mre .condui¢ .?a envisa,ger un ,quadruple ~rdle
pour les H D L :
accepteur plasmalique ,d~ oh.olestdrol
~mem,bra.x~aire;
- - s u b s t r a ' t prdfdren,t,iel de la L C A T ;
291
L.C.A.Z
FIG. 3
- - r d s e r v o i r d'effe,cteurs pour la lipopro°
~t,di,ne ,lipase et 1,a 16cit,hine-cho.les¢dro.lo
a cyl-transg~rase;
- - inh~biteu,r ,de la ,eaptation cellulake ,des
.I.ff)L.
A) LES H D L ~: ACCEPTEURS PLASMATIQUES
DU CHOLESTEROL
Ce .rdle es.t envisag6 d~s 1968. Les lipopro¢di~nes de haute d,e.ns~t6 ont en effet ~ne grand,e
affin~t6 p o u r le choles,tdrol libre ,des mere°
branes ,drythro.cyta~,res et des ,lipoprotdines 16gbres (10).
L'i~n.cu,bation prolongde des H D L .avec l'une
ou l'auCre .de ce,s structures enptr.alne u.n r~ran:sfert net de cholest.6~ol libre et ,de ~trig,lyc6rides
vers les H D L et .un passage si,mul~an6 vers
les V L D L et les L D L .de ~holestdrol es¢6rffi6.
Cet 6ch.ange ,de mol6c,ules xepr6sente un
phdnombne impor,ta,n¢. Les globules rouges,
en s'appauvrissant en ,c,h.olestdrol ~bre, a.cqui~tenet une plus grande capaci,t~ ,de d.~formati.o,n.
Ce fait est ~t rappro,cher de la rgduc~tion $r~s
sensible ,de ,1.a ddforma.bil*it6 6ryth,ro,cytaire
.avec ,xisque aggrav6 ,de ~hrombose dan,s les
a,t~h~ros,c,l~r,oses ava,nc~es.
B ) LES H ~ L
: SUBSTRATS PREFERENTIELS
DE LA LECITHINE-CHOLESTEROL-ACYLTRANSFERASE
Une notion ,d6so~rm.ais 6tablie est .la tr~s
grande affinit6 de la /.,CAT p o u t tes H D L et
l'milisation pr~f~ren.tielle ,des 16ci,~hi~ae,s ,¢t du
cholestdrol libre ,de ces lipopwtdines pour la
rdacti.on de Cransacyl.ation. Ce fait ne ,dolt
cependant pas faire ot~blier ,qu,e ,~es H D L son¢
h&~rog~nes dans leur structure et .dam,s leu.r
eo,mpdti,tion.
Les ifraetior~s HI)L~, H,DL~ ~sol~es p a r
ul,tracen'tri'fugation rdagissent ,diffdremmen~t avec
la 16ci.thi~ne-.oh,oles~tdrol-acyl.~ra,
nsf~rase. I1 ,apparalt que les fractions tes plus petites ( H D L )
son,t ~mieux utilisdes p a r l'enzyme. Cette prdf~ren,ce est sans au,cun .do,u~e: ~li~e au rappor¢
,de eoncen~ration 16cithine ,sur ,cholestdrol libre
supdrietrr ~t 3 obser% ,clans ces fractions.
292
L. G. Alcindor et coll.
C ) LES H D L
: RI~SERVOIR D'EFFECTEURS
DES ENZYMES DE LA DI~GRADATION PLASo
MATIQUE DES LIPIDES
Du fait de ~a pr¢se.nce .darts leur structure
.de .divers apopeptides effecteurs de .1.a.l¢c~thinecholest6rol-acyl-transf.¢rase et .de la lipoprot6ine lipase, les H D L sont suscepfibles d'influencer la vitesse de ren,ouveltement du ,eholest6ro,1 et .des triglyc6rides ,du plasma. D e ce
poin't .de vue, le transfevt ,observ6 des fractions
peptidiques, effeoteurs .de la lipoprot.6ine lipase, des H D L vers les V L D L ou les chylomLcrons .consti'tue un fa,oteur favorable
l'acti.on ,de l'enzyme.
Ainsi l'.hypertri.glyc6rid6mie ot ,l',hypercholest¢rol6mie tibre ,que l'on .note ,d~ns ,certai,nes
h¢patites eholestatiques ont-elles p u &re attribu6es h la d6ficienee en apopeptides :a,ctiva~eurs
(apo A1 et apo C~) des deux enzymes de d~,gradation des ,lipoprot6ines.
: [NHIBITEURS DE LA CAPTAT1ON CELLULAIRE DES I2DL
D ) LES H D L
L'existe,nce ,d'une .comp&i¢~on entre H D L et
L D L au niveau .des .~6cepteurs ,cellulaires est
une ,notion r6cente et importante. Elle a 6t6
&a.blie gr~tce ~ des &udes sur ,des fi,broblast.es
humains en culture. A u x ,concentrations physiologiques, les H'DL inhiben~t ,de ,fa~on tr~s
nette 1,a fix.at,ion au r6cepteur et 1 int6riorisa~tion ,des L D L ,(11).
L'ensem,bIe de ces r6les reeon,nus .des H D L
est favorable au eatabolisme d u cholest6rol .et
conco.uvt ~ la r~duet~on du risque d',~ccumul,ation en.d~6rielle.
V. HDL ET RISQUE ATH#ROGI~NE
D~s 1953, Gofma,n e,t .coU. ont ,mis en ,6vidence raugme,nt~t~on ,des lipo~prot6ines 16g~res
et la dim~nu.tion ,des ,lipopro,t6irms lourdes ,ehez
les coronariens (12). Miller et M,iller (13)'0~t
6mi.s ,l'hypoth~se que ~a r~du,cfion .de la .eo,ncentration plasmatiq.ue des H D L soit une ,c,au,se
possible de la maladie ,coronarienne. El le serait
respo.nsa~ble ,de la clairan,ce fissulaire d6fe.ctueuse du .eho,les,t6rol obez ces sujets. Cette
hy.poth~se largement d6battue a .conduit ~ ~ane
recherche 6pi,d6miologique in'tens,ire .des rapp opts entre concentration en H D L et risque
ath6rogbne. Les r6sul~a'ts jusqu"ici rapport6s (14-17), canfirment la eo:rr61.a'tion ,o,bserv6e
entre taux .faible ,de H~DL ot mal,adie ,eoro.na.rienne. P,lus r6cernment, Castelli, ~ pa.rtir de
r6sulta~ts .b,as6s su,r l'examen d'u,n groupe d.e
pros ,de ,sept mille sujets, a i,ndiqu6 un ris,que
La Revue de Mddecine interne
Octobre 1981
aggrav~ ,de l',i,nfarctus du .myo,cavde ehez les
patients don.t le ,cholesterol des H D L est diminu6. D'.autres r6sulta~s ,dont ,ceux du
groupe de Framingbam .confi~rmen,t ces observations et &abl.issent que le eholesl6rol ,des
H D L avait une valeur ,pr6di,ctive de h uit fois
sup6rieu~re ~t ,celle ,du ,cho,lest6rol plasmatique
total et de qua,tre fois celle du cholest6rol .des
LDL.
Des confirmations encore plus r6centos son¢
venus renforcer l'}nt6r& por.t~ on biolog}e .ctin~que ~t ces HDL, et l'on ,a vu appa.r.Mtre dans
nombre de pu,bl~c.~tions une ~otion qualitative
des lipoprot6ines : les .bo~nnes ': les HDL, el les
m.auvaises : ,les LDL. Une ,nouvelle extension
de eette notion a abo.uti .~t la reco,nnaissan,ce
d,ange,reuse de deux .eholost6rols :
- - le ,bon asso.c~6 aux H D L ;
- - le rnauvais ass,oci6 ,aux LDL.
Ceci ne se justif,ie pas du fai,t des 6changes
rapides ,de lipides qui se produisent sans cesse
entre les diverses lipoprot~ines et en.l~re ,cos
.derni~res et les ,cellules.
I1 ne f,aut cependam p,as oublier q.ue les
H D L repr~sent.emt u.ne f~mille de lipoprot6ines.
Auss~ les r6sultats observ6s ne pourraientils .~tre le ,simple reflet d'~une ,mo,d~ifi,cation ,de
composition ebimi,que ou de stru.eture affec~a.nt
une seule .des fra.eti,ons qui les constituent.
On sai.t par exemple qu'une rel~tio,n inverse
cxiste entre ,hypevtriglye6rid6mie et cholest6rol
,des HDL. Nous avons pu observer in vitro
que l'nddit,ion d'nne 6mulsio,n sta,bilis6e de trigly.c6rides et d e phospholipides ~ u n ,s6ru.m 6tait
suivie d'un passage pr6f6rentiel .de 1.a fr,acti,on
est.~rifi6e du cho,lest6rol des ,HDL vers l'~mulsion lipidique. Ne faut-il pas alors tenir
eompte du pourcemage d'est6rificat,ion dans tes
HDL, le cholesterol fibre 6~a.n.t moins affect6
par l'hypertriglyc6rid6mie. Barr et eolla~borateu'rs (18)on,t montr6 que la concentration en
phospholipides ,6tait ,diminu6e ehez les coronariens. Ces ,r6sult~ts .associ.~s aux p r~cgdents,
paraissen,t indiquer ,qu'u,ne r6duction conio,ime
des deux .su,bstra~ts pr6f.~rentiels ,de 1,a 16ciVhine~holest~rol-acyl-transf6rase pourrait &re u,ne
cause favorisant l'ath6rogen~se, et renforcent
l'op~nio,n g6nSrale d'un r61e fond~mental des
H D L dans la p:r~von6on de l'.accumul.~fion
endart~rielle .de ,cholesterol.
Une nouvelle fonc:tion a d'ai,l~eurs ,6t~ envisag~e pour ,ces .fraotions lipoprot~in.iques. Elles
sont ,capables de ralentir la vitesse de ,c,aptation cellul.aire du ,eho~ost~rol. Ce ~'aisceau d':~rgu,ments con.cordan,ts a conduit de n omb~eux
auteurs ~t envisager u ne th6rapeuti,que de l'arh6r oscl~6rose bas6e sur l'augmentafion ,de la ,co,ncemrat.ion pl~smatigue ,des H'DL (19, 20).
En conclusion, il apparalt d6sormais 6tabli
que ,la teneur en H D L .du plasma est un param~tre ~important pour l',appr6ciation du risque
ath6rog~ne chez l'homme. Toutefois, le do-
Tome H
Numdro 3
HDL-cholestdrol
sage isol6 ,du ,eholes,trrol ~tota,1 des H D L apparaft insuffisant pour permettre d'rt~bli.r la ,composition ohim~que de ees lipoprotrines, :ain.s~
que leur ,cap,a,ci~t~ fone~ion,nelte.
Vl. LCAT ET RISQUE ATH#ROGI~NE
Un point Crop souven,t oubli6 : l'eff~caeit6
.des H D L darts ces rrles brnrf[ques paralt conditionn.re par 'le nive~u d'activi,t.6 de la I.CAT
qui r~gle aa v.itesse de renouvellement ,de ces
lipoprotr[nes :
en modifiant leurs structures qui de discoidales deviennent sphrriques;
en favorisant la fix~ti,on ,du cholestrrol
li,bre des membranes ~rythrocyt,aires sur
,les H D L et en t'estrrifian,t activemen't.
I1 semble done justifi6 d'}nclure dans le
bilan moderne ,d'appr6ci~tion du risque 'athrrog~ne l'a.ctivit6 L C A T plasmatique.
I1 .ressort ,de la eompa,raison emre drficience en L C A T (mn,ladie ,de Norum) et drficienee e.n H D L (,maladie ,de Tangier) ,bien ,des
analogies :
une rrd.u,otion importante ,des H D L :avec
prrsen.ce d'apopeptide A, ,1,i.bre ,d'ans le
plasma d6b~rress6 .de ses lipoprotrines;
- - ~.ne hypert,riglycrridrmie ,d',accompagnemerit avee des L D L ,de ,composi,tion anor,m,ale.
--
SUMMARY
High density lip oproteins (HDC) play an
important ~ole in .cholesterol metabolism.
They are synthesised i,n the liver and released
into the plasma where they assume a discoid
appearance on electron microscopy, related to
their 1.ow content of apolar lipids.
H D L e.nriched with free cholesterol form an
excellent substrate for lecithin-cholesterol-acyltra~nsferase (LCAT). Under the action of this
enzyme they undergo a change of shape and
become spheric. This f.avourises the t,rmasfer
of the peptide fragments which synthesise lipoprotein lipase from the H D L to lower density
~ipoprotei.ns.
These changes mad the inhibitory effect
of H D L on cellular uptake of LDL justify the
scientific i.nterest shown in these lipoproteins.
M,any studies have demo,nstrated the eorre1,ation between low H D L levels and coronary
artery disease. However, isolated dosages of
total plasma cholesterol and H D L is ,not an
adequate mea,n.s of ,assessing their functional
capacity. The followi.ng parameters must be
studied to estimate the 'risks .of atherosclerosis
accurately:
- - total H D L cholesterol,
percentage esterification of this cholesterol,
- - L C A T .activity.
Mais si dans la maladie ,de Norum l'accumula~don enda,rtrrielle ,de cholestrro,1 est une
constante en particulier ~au nivea'u du tissu
rrnal, il n'en est pas de m~me dans la drficienee en HDL.
Aussi peru-on ,se dem,ander si apr~s to,u,t
l'aetivit6 L C A T n'est p a's ,de ,ce poi.n~ .de rue
plus impo,tante.
VII. CONCLUSION
L'appr6ci~ti,on d u .risque a~h6rog~ne aa6cessi'te ta drte,rmination :
1..du ,c~o,lestrrol ¢otal ,des ,HDL;
2. de son pourcen, tage ,d'estrrifi.cat[on;
3. de
l'activ,i.t6
Cran~rrase.
16ci~hine-cholestr,rol-:acyl-
L'utflisation ,de ,ces crois .p~ra'mbtres trouvan't
sa jus~tificatio,n dans les relations ,de l'enzyme
L C A T avec ses substrats .prrfrren¢iels, le ~hole,str,ro,1 li,bre et les 16e[t.hi,nes des HDL.
293
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