LIENS ENTRE MALADIES NEURODEGENERATIVES E. NTAKIRUTIMANA DES - NEUROLOGIE MEDICALE CHU Kamenge, 18 Décembre 2020 I. Introduction ▪ Les maladies neuro-dégénératives (MND) du SNC constituent un ensemble d’affections dont il n’existe pas d’équivalent dans les autres organes. ▪ Parmi les plus connues, on évoque par ordre de fréquence : la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, les démences à corps de Lewy, la dégénérescence corticobasale et frontotemporale, la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique,…. ▪ Ils comportent des altérations principalement neuronales qui surviennent de manière isolée mais les mécanismes infectieux, immunopathologique, toxique ou dysmétabolique semblent actuellement élucidés. 18/12/2020 I. Introduction ▪ Les MND peuvent être classées en fonction des zones atteintes, ou des symptômes qu’elles occasionnent des paramètres qui se recouvrent parfois entre maladies : • Les démences, des syndromes caractérisés par une altération de la fonction cognitive (mémoire, raisonnement, orientation, compréhension, calcul, apprentissage, langage, jugement…). Ex : la maladie d’Alzheimer : la principale cause de démence. • Les syndromes parkinsoniens et les maladies apparentées, dans lesquels on observe des troubles principalement moteurs regroupent la maladie de Parkinson (80 %), mais aussi l’atrophie multisystématisée, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence cortico-basale, la démence à corps de Lewy. • Les maladies neuromusculaires, comme les amyotrophies spinales, dans lesquelles les cellules nerveuses motrices sont touchées. ▪ Certaines sont classées dans les tauopathies, qui regroupent des maladies neurodégénératives impliquant la protéine tau, d’autres dans les synucléopathies liées à l’alphasynucléines… 18/12/2020 II. Lésions communes ▪ Atrophie macroscopique corticale, sous-corticale ou spinale; ▪ Perte neuronale par lésions axonales ou démyélinisation?; ▪ Gliose astrocytaire; ▪ Accumulation de protéines exogènes ou anormalement agencées (tau, synucléine, béta-amyloide) ; ▪ Anomalies génétiques actuellement recensées pour certaines d’entre elles (Mdie du motoneurone, Dégenerescence spinocerebelleuses,...) 18/12/2020 II. Lésions communes II.1. Selon les lésions macroscopiques observées ▪ Atrophie cérébrale modérée à sévère diffuse (Maladie d’Alzheimer) ou localisée au niveau cortical (DCB, DFT, DSC, Mdie de Pick, Guam,…). ▪ Atrophie des structures basales (Huntington, Parkinson, Lewy) ou cérébelleuses (cellules de Purkinje, olive, pont) ou même de la moelle épinière (Mdie du motoneurone, Dégénérescence spino-cérébelleuses)…. 18/12/2020 II. Lésions communes II.2. Selon la nature des lésions microscopiques ▪ Agrégats d’α-synucléines : Démence à corps de Lewy et Maladie de Parkinson idiopathique; ▪ Agrégats de protéine associée aux microtubules (tau) modifiée par des dépôts de phospholipides : DFT, Pick et Alzheimer ▪ Accumulation de protéines (plaques) β-amyloides : maladie d’Alzheimer; ▪ Agrégats de la protéine huntingtine mutée : Maladie de Huntington ▪ Dégénérescence neurofibrillaire : Maladie d’Alzheimer et Paralysie supra nucléaire progressive; ▪ Agrégats de prions anormaux : Mdie de Creutzfeld-Jacob ▪ Inclusions intranucléaires de protéines avec expansion de poly glutamine : Ataxies héréditaires; ▪ Agrégats de protéines superoxyde dismutase 1 (SOD 1), protéines FUS et TDP-43 : Maladies du motoneurone. ▪ Des lésions de démyélinisation : SEP, SLA, …. 18/12/2020 II. Lésions communes II.2. Selon la nature des lésions microscopiques Agrégats de la protéine Huntingtine mutante (en haut) 18/12/2020 vont se former dans des cellules humaines en culture. Aggrégats de prions dans la Maladie de Creutzfeld Jacob II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ❑ Rôle des protéinopathies ➢90 % des MND sont caractérisées par une altération de 3 protéines : ▪Tau (DFT/Paralysie Supranucléaire Progressive/DCB et Maladie d’Alzheimer); ▪Alpha-synucléine (MPI/ DCL/AMS et Maladie d’Alzheimer); ▪Beta-amyloïde (Maladie d’Alzheimer). ➢Mais aussi : ▪ Ubiquitine (dans la maladie de Parkinson); ▪ Huntingtine (dans la maladie de Huntington). ▪ TDP-43 (SLA et DFT). 18/12/2020 Séminaire Normastim, 26 mars 2015 II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ➢ Protéine béta-amyloide 18/12/2020 Séminaire Normastim, 26 mars 2015 II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ➢ Synucléopathies ▪ Inclusions intracytoplasmiques neuronales ou gliales, immunopositives pour la protéine alpha-Syn. dans la MP, DCL et les AMS. ▪ L'α-Syn. est une protéine de 14 kDa (140 acides aminés) codée par le gène SNCA sur le chromosome 4 du génome humain. ▪ Exprimée dans tout le SNC et, il semble qu'elle soit impliquée au niveau des transmissions synaptiques neuronales et au niveau du métabolisme énergétique neuronal. ▪ La séquence de l'α-Syn. est divisée en trois parties : • la région N-terminale (AA 1–60) contient six domaines de répétition riches en lysine et est impliquée dans la liaison aux lipides membranaires, • la région centrale (AA 61–95) est responsable de la capacité agrégative de la protéine et • le domaine C-terminal (AA 96–140) est composé de résidus chargés et contient notamment le site de phosphorylation au niveau de la sérine 129, site marqueur pathogénique de la protéine. 18/12/2020 Axe de signalisation PrPc-PDK1-TACE au carrefour des MND amyloides Les cahiers de l’ANR n° 13- Décembre 2020 II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ➢ Prions ▪ MND appelées aussi encéphalopathies spongiformes transmissibles qui peuvent être sporadiques, génétiques ou acquises. ▪ Chez l'homme : le Kuru ou maladie de Creutzfeldt-Jakob ▪ Chez les animaux d'élevage ou sauvages : la tremblante chez les ovins ou bien l'encéphalopathie spongiforme bovine; ▪ Colby et Prusiner ont décrit la nature protéique de l'agent infectieux « proteinaceous infectious particle » avant d'identifier le gène PRNP chez l'homme codant pour la protéine prion cytoplasmique (PrPc), exprimée de manière ubiquitaire chez l'homme. 18/12/2020 Séminaire Normastim, 26 mars 2015 II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ❑ Rôle de la gliose ▪ Les cellules microgliales contribuent à phagocyter les particules étrangères. ▪ Au début de la formation des plaques, le processus par lequel les cellules souches migrent par la circulation sanguine jusqu’au cerveau pour s’y transformer en microglie n’est pas activé. ▪ Plus tard, lorsque les plaques sont abondantes, le processus est actif mais ne suffit plus à les contenir. 18/12/2020 Séminaire Normastim, 26 mars 2015 II. Lésions communes II.3. Selon les aspects neuropathologiques ❑ Rôle du dysfonctionnement mitochondrial ▪ Evoqué dans la MP et la Maladie d’Alzheimer : • Mutations dans le gène PARK6 (1p36), codant pour la protéine PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1); • Protéine à médiation mitochondriale TOM4 0 (Translocase of the Outer Mitochondrial Membrane – 40 Kd). ▪ Inhibition des enzymes mitochiondriales par les protéines Aβ amyloïdes et alpha-synucléine par un mécanisme toxique. 18/12/2020 Tableau récapitulatif 18/12/2020 Séminaire Normastim, 26 mars 2015 III. Lésions particulières à chaque maladie ▪ Infections virales (VIH, HTLV-1), prions (Maladie de CreutzfeldtJacob). ▪ Lésions neuronales d’origine toxique (cycas, alcool), métabolique (diabète) ou vasculaires (AVC, Vascularites) ; ▪ Auto-immunité (SEP, NMO); 18/12/2020 IV. Et la topographie des lésions? ▪ Atteinte de tout le SN : Maladie de Creutzfeldt-Jacob ▪ Atteinte corticale diffuse : Maladie d’Alzheimer ▪ Atteinte corticale localisée : DCB, DCL, DFT; ▪ Atteinte hippocampique : Alzheimer, DFT ▪ Atteinte du cortex et des NGC : Huntington, DCL, DCB, CFJ; ▪ Atteinte des NGC : DCB, Parkinson, Huntington, PSP; ▪ Atteinte du mésencéphale et/ou cérébelleuse : PSP, Ataxies cérébellesuses ▪ Atteinte cortico-médullaire : Maladie du motoneurone, Ataxies héréditaires. 18/12/2020 IV. Et la topographie des lésions ? 18/12/2020 V. Quid de l’imagerie ? Sd de Guam et DFT 18/12/2020 DCB ou Mdie du Motoneurone VI. Un diagnostic difficile ▪ Diagnostic clinique en général; ▪ Absence de marqueurs biologiques pour la plupart; ▪ Appuyé par la neuropsychologie et la neuroimagerie ▪ Certitude neuropathologique généralement évoquée en post-mortem (autopsies). 18/12/2020 VII. Des défis thérapeutiques similaires ▪ Aucun traitement curatif pour la plupart; ▪ Seules les traitements symptomatiques et la rééducation permettent une survie de quelques mois à quelques années; ▪ Des thérapies géniques en cours d’essai et prometteuses mais sans certitude. 18/12/2020 En conclusion • Les différentes MND possèdent des similitudes entre elles et il pose souvent un problème de diagnostic différentiel; • Difficiles à élucider d’autant plus que la plupart surviennent chez des personnes agées et donc pârfois confondues avec la sénescence; • Mécanismes neuropathologiques, aspects cliniques, neuropsychologiques et neuroimagerie, topographie des lésions et défis thérapeutiques sont quelques éléments qui nous permettent d’évoquer des similtudes et/ou des dissemblances entre certaines de ces pathologies. 18/12/2020 Références 1. Tran A., Chan K., Kharidi V. et al. PET -MRI Imaging in Parkinson Dementia Complex of Guam: A Case Report. Mov Disord. 2017; 32 (suppl 2). 2. Dubois B. et al. Maladies neurodégénératives. Quand le cerveau perd la tête. Inserm, Magazine Grand Angle. Lancet Neurol., avril 2018 ; 3. Bossi L. Maladies neurodégénératives: modèles physiopathologiques et cibles thérapeutiques. Séminaire Normastim, 26 mars 2015. 4. Agence Nationale de la Recherche, Les maladies neurodégénératives : le défi des neurosciences. Les cahiers de l’ANR n° 13- Décembre 2020. 18/12/2020
