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9 janvier 2019
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Gastroentérologie et hépatologie
Cet article a pour but de détailler les nouveautés majeures sur
venues en gastroentérologie en 2018. Nous présentons les nou
veautés hépatologiques sur la surveillance du carcinome hépato
cellulaire, les critères Baveno VI étendus pour le dépistage des
varices œsophagiennes et la prise en charge des crampes chez les
patients cirrhotiques. Concernant les maladies inflammatoires
intestinales, deux nouveaux traitements ont reçu récemment
l’autorisation de mise sur le marché de la Commission européenne,
notamment l’injection des cellules souches dans le traitement de
fistules périanales complexes et l’inhibiteur de JAK tofacitinib
pour la rectocolite hémorragique (RCH). Enfin, nous rapportons
une mise à jour des critères diagnostiques de l’œsophagite à
éosinophiles et un traitement récemment validé pour la cirrhose
biliaire primitive.
Gastroenterology and hepatology update 2018
The purpose of this article is to detail the major gastroenterology
novelties for 2018. In the field of hepatology we address the monito-
ring of hepatocellular carcinoma, the Baveno VI extended criteria for
the detection of oesophageal varices and the management of cramps
in cirrhotic patients. Concerning intestinal inflammatory diseases,
two novel treatments have recently been approved by the European
Commission, including injection of stem cells for the treatment of
complex perianal fistulas and the JAK inhibitor tofacitinib for the
RCH (ulcerative colitis). Finally, we provide an update on the dia-
gnostic criteria for eosinophilic esophagitis and a new therapy that’s
was recently validated for the treatment of primitive biliary cirrhosis.
CIRRHOSE ET DÉPISTAGE DU CARCINOME
HÉPATOCELLULAIRE
La surveillance du carcinome hépatocellulaire (CHC) avec un
intervalle de 6 mois chez les patients avec une cirrhose est
recommandée de manière quasi universelle, mais l’évidence
suggérant un effet sur la survie est basse et repose principale-
ment sur des données rétrospectives.1 Une étude souligne tou-
tefois l’importance de ne pas espacer cet intervalle. Cette étude,
prospective multicentrique française, a suivi 1671 patients avec
une cirrhose compensée, d’origine virale (B ou C) et prouvée
histologiquement. L’observance était considérée comme adé-
quate si le temps entre le diagnostic de carcinome hépatocel-
lulaire (CHC) et la dernière imagerie était plus court que 7 mois.
Après un temps médian de suivi de 5 ans, 216 patients ont déve-
loppé un CHC (incidence cumulative de 12,9 % sur 5 ans). 129
cas (60 %) ont suivi l’intervalle correct de dépistage. Les résul-
tats montrent qu’une adhésion au dépistage régulier permet
un diagnostic de CHC à un stade plus précoce, et donc un trai-
tement à visée curative, avec comme conséquence finale une
amélioration de la survie (survie médiane de 57,8 mois pour le
groupe compliant versus 30 mois pour le groupe non compliant).2
LES CRITÈRES DE BAVENO VI ÉTENDUS
L’introduction d’outils diagnostiques non invasifs (principalement
le Fibroscan ), dans la prise en charge de la maladie chronique du
foie a permis l’identification de patients asymptomatiques
atteints de fibrose sévère ou de cirrhose compensée, définie
par le consensus de Baveno VI comme étant une hépatopathie
chronique avancée compensée. Chez les patients cirrhotiques,
il est en règle générale recommandé de dépister les varices
œsophagiennes. Par contre, il est possible de ne pas faire
d’endoscopie de dépistage chez les patients avec une hépato-
pathie chronique compensée, ayant > 150 G/l de plaquettes et
un Fibroscan < 20 kpa, car ces patients ont un risque très bas
d’avoir des varices œsophagiennes nécessitant une prise en
charge.3 Cependant, le nombre d’endoscopies évitées en suivant
cette recommandation est faible (entre 10 et 30 %). Une étude
a permis de montrer que ces critères pouvaient être élargis de
manière sécuritaire : en utilisant un nombre de plaquettes > 110 G/l
et une valeur de Fibroscan < 25 kpa, 40 % des endo scopies (21 %
supplémentaires que les critères classiques Baveno VI) sont
évitées avec un risque de ne pas traiter 1,6 % de patients présen-
tant des varices nécessitant une prise en charge.4
CRAMPES ET CIRRHOSE
Il est fréquent de rencontrer des problématiques de crampes
chez les patients cirrhotiques. La physiopathologie sous-
jacente reste peu claire mais des hypothèses sont avancées avec
comme mécanismes impliqués des altérations métaboliques,
des troubles électrolytiques/volémiques et des altérations de
la fonction nerveuse. Concernant l’hypothèse volémique, elle
est en lien avec l’utilisation fréquente de diurétiques chez ces
patients. Une étude randomisée égyptienne a exploré l’effica-
cité du baclofène. Cette étude randomisée avec placebo a suivi,
sur 12 semaines, 100 patients cirrhotiques souffrant de crampes
musculaires (au moins 3 épisodes par semaine). Après 3 mois
de traitement à 30 mg de baclofène/jour, le groupe baclofène
présente une diminution significative de la sévérité et de la
durée des crampes. Après 3 mois, 72 % des patients ont vu une
disparition complète des crampes. A noter également, une réci-
dive après l’arrêt du traitement.5
TRAITEMENT DES FISTULES PÉRIANALES
COMPLEXES DANS LA MALADIE DE CROHN
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique
de l’intestin et les fistules périanales complexes représentent
Drs KOSTANTINOS GKOUVATSOSa, FABRIZIA D’ANGELOa, STEFANO GUGLIELMIa et Pr JEANLOUIS FROSSARDa
Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 46-9
a Service de gastroentérologie et hépatologie, HUG, 1211 Genève 14
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NOUVEAUTÉS EN
MÉDECINE
2018
une complication grave et invalidante touchant 30-40 % des
patients.6 Les thérapies actuelles ne sont pas satisfaisantes
à ce jour pour garantir la fermeture des fistules. Les seuls
traitements approuvés à l’heure actuelle pour les fistules sont
les anti-TNF, avec un taux de fermetures qui reste assez bas,
de l’ordre de 23-30 % après un an de traitement.7 Le traitement
chirurgical consiste soit dans la fistulotomie, qui présente un
haut risque d’incontinence anale, ou alors le drainage avec des
fils de Seton.8 D’autres techniques ont été essayées avec des
résultats inconsistants, tels que le lambeau d’avancement
rectal, l’injection de colles biologiques et le PLUG (un cône de
sous-muqueuse de porc lyophilisé biodégradable).
Dans ce contexte, beaucoup d’intérêts se sont portés dans le
domaine des cellules souches. En effet, une suspension de
cellules souches allogéniques expansées, dérivées de tissus
adipeux (Cx601 ou darvadstrocel- renommé Alofisel) a été
administrée localement, avec de grandes efficacité et sécurité
dans le traitement des fistules périanales complexes chez des
patients qui ont précédemment répondu de manière insuffi-
sante à une thérapie biologique ou conventionnelle.9 En 2016,
une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée (ADMIRE
CD II Study) a démontré qu’une proportion statistiquement
plus importante de patients traités avec Cx601 versus placebo
obtenait une rémission clinique (définie comme fermeture des
orifices externes) et radiologique (définie comme absence de
collections > 2 cm de la fistule traitée, confirmée par IRM) de
l’atteinte fistulaire à 24 semaines après traitement (51 vs 36 %,
P 1⁄4 ,021).10 L’efficacité et la bonne tolérance de ce traitement
à court terme étaient également confirmées à long terme avec
un suivi à 52 semaines.11
L’injection d’Alofisel nécessite une préparation de la fistule
2 semaines avant le traitement. Les fils de Seton doivent être
en effet retirés et l’orifice interne de la fistule suturé. Une seule
injection d’une suspension de 120 millions de cellules est
alors effectuée, la moitié de la dose sur les parois de la fistule
et l’autre autour de l’orifice interne. En mars 2018, la Commis-
sion européenne (CE) a autorisé l’Alofisel (Tigenix-Takeda)
pour le traitement de fistules périanales complexes chez les
patients adultes, atteints de maladie de Crohn luminale non
active/légèrement active, lorsque les fistules ont répondu de
manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel
ou une biothérapie. Le prix du darvadstrocel sur la liste NHS
(National Health Service) est de CHF 61,56 par traitement, mais
la NHS n’a pas approuvé pour le moment son financement.
Pour l’instant, ce traitement n’est pas encore disponible sur
le marché.
L’Alofisel représente donc une nouvelle alternative de traite-
ment peu invasif dans le cadre de fistules périanales complexes,
qui pourra peut-être réduire les traitements immunosuppres-
seurs ou le recours à la chirurgie en améliorant la qualité de vie
de patients avec maladie de Crohn périanale.
LE TOFACITINIB : UNE NOUVELLE CLASSE
THÉRAPEUTIQUE POUR LA RECTOCOLITE
HÉMORRAGIQUE
Les inhibiteurs des JAK kinases sont des molécules à petit poids
moléculaire récemment développées, pour le traitement des
maladies inflammatoires chroniques, ayant pour cible la signa-
lisation intracellulaire. Les JAK (Janus kinases- JAK1, 2 et 3 et
TYK2) appartiennent à la grande famille des kinases, et sont
des molécules cytosoliques liées à des récepteurs transmem-
branaires qui, une fois activées, induisent la transcription de
STAT (signal transducers and transcription activators), impli-
qués dans l’inflammation chronique. Les inhibiteurs de JAK
empêchent la phosphorylation et l’activation de STAT avec une
fonction immunorégulatrice.12,13
Ces molécules sont administrables par voie orale, ce qui est
très apprécié par les patients. Le tofacitinib est un inhibiteur
de JAK non sélectif, déjà utilisé dans le cadre des maladies
rhuma tologiques, notamment l’arthrite rhumatoïde et le pso-
riasis. D’un point de vue pharmacocinétique, cette molécule a
une demi-vie d’environ 3 heures et atteint le pic de concentra-
tion en 30 minutes.14
L’efficacité du tofacitinib a été évaluée dans trois études de phase
3 de type RCT. Deux sont des études d’induction (OCTAVE
Induction 1 et 2) et la troisième (OCTAVE sustain) évalue ce
traitement dans le maintien à long terme (52 semaines). Dans
OCTAVE 1 et 2, 598 et 541 patients avec RCH active et sans
réponse ou intolérance au traitement conventionnel ou aux
anti-TNF étaient randomisés pour recevoir le tofacitinib 10 mg
2 fois par jour versus placebo pendant 8 semaines. La rémis-
sion clinique à 8 semaines était l’objectif primaire des études
et la guérison muqueuse l’objectif secondaire. Les taux de
rémission étaient significativement plus importants sous tofa-
citinib 18,5 versus 8,2 % (p = 0,007) dans OCTAVE 1 et 16,6 ver-
sus 3,6 % (p = 0,0005) dans OCTAVE 2. Les taux de cicatrisation
muqueuse à 8 semaines étaient significativement plus élevés
sous tofacitinib que sous placebo. L’efficacité du tofacitinib
n’était pas différente pour les patients ayant déjà reçu un trai-
tement d’anti-TNF par rapport aux patients naïfs. Les patients
répondeurs à 8 semaines ont été inclus dans une étude de main-
tenance à 52 semaines. Les taux de rémission clinique et de
guérison étaient à nouveau significativement plus élevés sous
tofacitinib.15
Concernant les effets secondaires, les données sur le tofa-
citinib provenant de l’expérience en rhumatologie, sont
plutôt rassurantes. Trois types d’événements liés à la molécule
ont été décrits. Un risque infectieux, avec notamment un
risque d’infection à Herpes Zoster avec zona. Le Collège amé-
ricain de rhumatologie a conseillé une vaccination avant de
débuter le traitement. Le deuxième effet secondaire a consisté
en une élévation des taux de cholestérol et triglycérides, mais
sans survenue de complications cardiovasculaires. Enfin, les
auteurs ont noté une élévation des enzymes musculaires sous
inhibiteur de JAK par rapport au placebo sans rhabdomyolyse.
En août dernier, le tofacitinib (Xeljanz – Pfizer) a reçu l’auto-
risation de mise sur le marché par la Commission européenne
pour les patients avec une RCH active ayant une réponse ina-
déquate au traitement conventionnel ou aux anti-TNF. Le prix
actuel est de CHF 1460.- pour une boîte de 56 comprimés à 5 mg.
Concernant la maladie de Crohn, de manière inattendue,
l’essai de phase 3 avec tofacitinib était négatif. Toutefois,
deux inhibiteurs sélectifs de JAK-1, le filgonitib et l’upadaciti-
nib sont en train d’être étudiés avec des résultats déjà très
encourageants.
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ŒSOPHAGITE À ÉOSINOPHILES :
ENDOTYPES ET CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
L’œsophagite à éosinophiles est une inflammation chronique
immuno-médiée au niveau de l’œsophage. C’est la cause d’œso-
phagite la plus prévalente après le reflux gastrœsophagien,
responsable de dysphagie et d’impactions alimentaires
récurrentes.16 Notre compréhension des mécanismes pathogé-
niques impliqués reste encore limitée 30 ans après la première
description de la maladie. Les taux variables de réponse de
l’œsophagite à éosinophiles au traitement par inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP) suggèrent une hétérogénéité impor-
tante de la maladie. Une étude publiée cette année, évaluant
un panel diagnostique incluant 96 cibles moléculaires en combi-
naison avec des paramètres endoscopiques et histologiques
chez des patients adultes et pédiatriques avec une œsophagite
à éosinophiles active, a proposé 3 endotypes distincts de la
maladie avec des caractéristiques uniques : modérée, inflam-
matoire et fibrosténotique.17 Néanmoins, des études addition-
nelles sont nécessaires afin d’évaluer l’implication clinique de
ces endotypes sur la prise en charge thérapeutique et l’évolu-
tion naturelle de la maladie.
En 2018, une mise à jour des critères diagnostiques de l’œso-
phagite à éosinophiles a également été publiée (Appraisal of
Guidelines for Research and Evaluation – AGREE).18 Selon
ce consensus, le diagnostic doit inclure 3 critères : a) présence
de symptômes évocateurs de dysfonction œsophagienne ; b)
présence d’au moins 15 éosinophiles par champs à l’histologie
et c) exclusion d’autres conditions pouvant contribuer à la cli-
nique et à l’histologie. Contrairement aux guidelines précédentes,
la persistance de l’éosinophilie au niveau de la muqueuse œso-
phagienne après un traitement d’épreuve par IPP pendant 2 mois
n’est plus retenue comme critère diagnostique de la maladie.19
Cette modification résulte de découvertes récentes montrant
qu’une grande partie des cas d’éosinophilie muqueuse répon-
dant aux IPP partagent des caractéristiques histologiques et
cliniques avec l’œsophagite à éosinophiles et sont mal classifiés
comme maladie de reflux.
BÉZAFIBRATE : UN NOUVEAU TRAITEMENT
POUR LA CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-
immune du foie liée à une inflammation des voies biliaires
responsable d’une cholestase chronique et ultimement d’une
cirrhose biliaire. Les traitements proposés selon les guidelines
de l’EASL (European association for the study of the liver)
publiées en 2017 comprennent l’acide ursodésoxycholique
(UDCA) et l’acide obéticholique. Ce sont les seuls traitements
qui ont démontré une capacité à retarder la progression de la
fibrose, à diminuer la cholestase et à apporter une amélioration
des symptômes liés à la maladie.19 Néanmoins, les options thé-
rapeutiques pour les patients qui ne répondent pas aux UDCA
restent limitées à des traitements off-label peu efficaces.
Le bézafibrate est un agoniste du récepteur activé par les pro-
liférateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated
receptor, PPAR) qui est actuellement validé pour le traitement
des dyslipidémies. L’effet bénéfique de ce traitement dans la CBP
a été évoqué lors d’études antérieures néanmoins limitées par
le petit nombre de patients étudiés.20,21 Une étude randomisée
récente a évalué l’efficacité de ce médicament chez 100 patients
atteints de CBP avec une réponse incomplète à l’UDCA. Il a été
démontré que les patients traités par bézafibrate à titre de 400
mg par jour en plus de l’UDCA, présentent à 24 mois un taux
de réponse biochimique complète plus élevé par rapport aux
patients traités par placebo (31 vs 0 % ; p < 0,001).22 De plus, les
patients traités par bézafibrate et UDCA ont présenté une nette
diminution des symptômes comme le prurit et la fatigue. Ces
résultats confirment l’efficacité du traitement combiné par
bézafibrate/UDCA comme traitement de deuxième ligne pour
la CBP. De futures études devraient évaluer l’impact de ce
traitement sur l’histologie hépatique et le pronostic de la CBP.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
Il est important de maintenir l’intervalle de 6 mois pour le
dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC) par US en cas
de cirrhose virale (B et C)
En cas d’hépatopathie chronique avancée compensée, la
présence de plaquettes > 110 G/l et un Fibroscan < 25 kpa
semblent indiquer un risque très faible d’avoir des varices
œsophagiennes nécessitant un traitement
Le traitement des cellules souches pour les fistules périanales
complexes dans la maladie de Crohn a été récemment approuvé
pour la commercialisation par la Commission européenne
Les inhibiteurs de JAK non sélectifs sont des petites molécules
administrables par voie orale qui seront bientôt commercialisées
pour les patients avec une rectocolique hémorragique active
ayant une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou
aux anti-TNF
La persistance de l’éosinophilie au niveau de la muqueuse
œsophagienne après un traitement d’épreuve par inhibiteurs de
la pompe à protons pendant 2 mois n’est plus retenue comme
critère diagnostique de l’œsophagite à éosinophiles
Un traitement combiné par bézafibrate et UDCA (acide
ursodésoxycholique) peut être proposé comme traitement de
deuxième ligne pour la cirrhose biliaire primitive
IMPLICATIONS PRATIQUES
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NOUVEAUTÉS EN
MÉDECINE
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*à lire
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