REVUE MÉDICALE SUISSE Gastroentérologie et hépatologie Drs KOSTANTINOS GKOUVATSOSa, FABRIZIA D’ANGELOa, STEFANO GUGLIELMIa et Pr JEAN-LOUIS FROSSARDa Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 46-9 Cet article a pour but de détailler les nouveautés majeures sur­ venues en gastroentérologie en 2018. Nous présentons les nou­ veautés hépatologiques sur la surveillance du carcinome hépato­ cellulaire, les critères Baveno VI étendus pour le dépistage des varices œsophagiennes et la prise en charge des crampes chez les patients cirrhotiques. Concernant les maladies inflammatoires intestinales, deux nouveaux traitements ont reçu récemment l’autorisation de mise sur le marché de la Commission européenne, notamment l’injection des cellules souches dans le traitement de fistules périanales complexes et l’inhibiteur de JAK tofacitinib pour la rectocolite hémorragique (RCH). Enfin, nous rapportons une mise à jour des critères diagnostiques de l’œsophagite à éosinophiles et un traitement récemment validé pour la cirrhose biliaire primitive. Gastroenterology and hepatology update 2018 The purpose of this article is to detail the major gastroenterology novelties for 2018. In the field of hepatology we address the monitoring of hepatocellular carcinoma, the Baveno VI extended criteria for the detection of oesophageal varices and the management of cramps in cirrhotic patients. Concerning intestinal inflammatory diseases, two novel treatments have recently been approved by the European Commission, including injection of stem cells for the treatment of complex perianal fistulas and the JAK inhibitor tofacitinib for the RCH (ulcerative colitis). Finally, we provide an update on the diagnostic criteria for eosinophilic esophagitis and a new therapy that’s was recently validated for the treatment of primitive biliary cirrhosis. tement à visée curative, avec comme conséquence finale une amélioration de la survie (survie médiane de 57,8 mois pour le groupe compliant versus 30 mois pour le groupe non compliant).2 LES CRITÈRES DE BAVENO VI ÉTENDUS L’introduction d’outils diagnostiques non invasifs (principalement le Fibroscan ), dans la prise en charge de la maladie chronique du foie a permis l’identification de patients asymptomatiques atteints de fibrose sévère ou de cirrhose compensée, définie par le consensus de Baveno VI comme étant une hépatopathie chronique avancée compensée. Chez les patients cirrhotiques, il est en règle générale recommandé de dépister les varices œsophagiennes. Par contre, il est possible de ne pas faire d’endoscopie de dépistage chez les patients avec une hépatopathie chronique compensée, ayant > 150 G/l de plaquettes et un Fibroscan < 20 kpa, car ces patients ont un risque très bas d’avoir des varices œsophagiennes nécessitant une prise en charge.3 Cependant, le nombre d’endoscopies évitées en suivant cette recommandation est faible (entre 10 et 30 %). Une étude a permis de montrer que ces critères pouvaient être élargis de manière sécuritaire: en utilisant un nombre de plaquettes > 110 G/l et une valeur de Fibroscan < 25 kpa, 40 % des endo­scopies (21 % supplémentaires que les critères classiques Baveno VI) sont évitées avec un risque de ne pas traiter 1,6 % de patients présentant des varices nécessitant une prise en charge.4 CRAMPES ET CIRRHOSE CIRRHOSE ET DÉPISTAGE DU CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE La surveillance du carcinome hépatocellulaire (CHC) avec un intervalle de 6 mois chez les patients avec une cirrhose est recommandée de manière quasi universelle, mais l’évidence suggérant un effet sur la survie est basse et repose principalement sur des données rétrospectives.1 Une étude souligne toutefois l’importance de ne pas espacer cet intervalle. Cette étude, prospective multicentrique française, a suivi 1671 patients avec une cirrhose compensée, d’origine virale (B ou C) et prouvée histologiquement. L’observance était considérée comme adéquate si le temps entre le diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) et la dernière imagerie était plus court que 7 mois. Après un temps médian de suivi de 5 ans, 216 patients ont développé un CHC (incidence cumulative de 12,9 % sur 5 ans). 129 cas (60 %) ont suivi l’intervalle correct de dépistage. Les résultats montrent qu’une adhésion au dépistage régulier permet un diagnostic de CHC à un stade plus précoce, et donc un trai- Il est fréquent de rencontrer des problématiques de crampes chez les patients cirrhotiques. La physiopathologie sousjacente reste peu claire mais des hypothèses sont avancées avec comme mécanismes impliqués des altérations métaboliques, des troubles électrolytiques/volémiques et des altérations de la fonction nerveuse. Concernant l’hypothèse volémique, elle est en lien avec l’utilisation fréquente de diurétiques chez ces patients. Une étude randomisée égyptienne a exploré l’efficacité du baclofène. Cette étude randomisée avec placebo a suivi, sur 12 semaines, 100 patients cirrhotiques souffrant de crampes musculaires (au moins 3 épisodes par semaine). Après 3 mois de traitement à 30 mg de baclofène/jour, le groupe baclofène présente une diminution significative de la sévérité et de la durée des crampes. Après 3 mois, 72 % des patients ont vu une disparition complète des crampes. A noter également, une récidive après l’arrêt du traitement.5 TRAITEMENT DES FISTULES PÉRIANALES COMPLEXES DANS LA MALADIE DE CROHN a Service de gastroentérologie et hépatologie, HUG, 1211 Genève 14 [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected] La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et les fistules périanales complexes représentent 46 WWW.REVMED.CH 9 janvier 2019 NOUVEAUTÉS EN MÉDECINE 2018 une complication grave et invalidante touchant 30-40 % des patients.6 Les thérapies actuelles ne sont pas satisfaisantes à ce jour pour garantir la fermeture des fistules. Les seuls traitements approuvés à l’heure actuelle pour les fistules sont les anti-TNF, avec un taux de fermetures qui reste assez bas, de l’ordre de 23-30 % après un an de traitement.7 Le traitement chirurgical consiste soit dans la fistulotomie, qui présente un haut risque d’incontinence anale, ou alors le drainage avec des fils de Seton.8 D’autres techniques ont été essayées avec des résultats inconsistants, tels que le lambeau d’avancement rectal, l’injection de colles biologiques et le PLUG (un cône de sous-muqueuse de porc lyophilisé biodégradable). Dans ce contexte, beaucoup d’intérêts se sont portés dans le domaine des cellules souches. En effet, une suspension de cellules souches allogéniques expansées, dérivées de tissus adipeux (Cx601 ou darvadstrocel- renommé Alofisel) a été administrée localement, avec de grandes efficacité et sécurité dans le traitement des fistules périanales complexes chez des patients qui ont précédemment répondu de manière insuffisante à une thérapie biologique ou conventionnelle.9 En 2016, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée (ADMIRE CD II Study) a démontré qu’une proportion statistiquement plus importante de patients traités avec Cx601 versus placebo obtenait une rémission clinique (définie comme fermeture des orifices externes) et radiologique (définie comme absence de collections > 2 cm de la fistule traitée, confirmée par IRM) de l’atteinte fistulaire à 24 semaines après traitement (51 vs 36 %, P 1⁄4 ,021).10 L’efficacité et la bonne tolérance de ce traitement à court terme étaient également confirmées à long terme avec un suivi à 52 semaines.11 L’injection d’Alofisel nécessite une préparation de la fistule 2 semaines avant le traitement. Les fils de Seton doivent être en effet retirés et l’orifice interne de la fistule suturé. Une seule injection d’une suspension de 120 millions de cellules est alors effectuée, la moitié de la dose sur les parois de la fistule et l’autre autour de l’orifice interne. En mars 2018, la Commission européenne (CE) a autorisé l’Alofisel (Tigenix-Takeda) pour le traitement de fistules périanales complexes chez les patients adultes, atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, lorsque les fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel ou une biothérapie. Le prix du darvadstrocel sur la liste NHS (National Health Service) est de CHF 61,56 par traitement, mais la NHS n’a pas approuvé pour le moment son financement. Pour l’instant, ce traitement n’est pas encore disponible sur le marché. L’Alofisel représente donc une nouvelle alternative de traitement peu invasif dans le cadre de fistules périanales complexes, qui pourra peut-être réduire les traitements immunosuppresseurs ou le recours à la chirurgie en améliorant la qualité de vie de patients avec maladie de Crohn périanale. LE TOFACITINIB : UNE NOUVELLE CLASSE THÉRAPEUTIQUE POUR LA RECTOCOLITE HÉMORRAGIQUE Les inhibiteurs des JAK kinases sont des molécules à petit poids moléculaire récemment développées, pour le traitement des WWW.REVMED.CH 9 janvier 2019 maladies inflammatoires chroniques, ayant pour cible la signalisation intracellulaire. Les JAK (Janus kinases- JAK1, 2 et 3 et TYK2) appartiennent à la grande famille des kinases, et sont des molécules cytosoliques liées à des récepteurs transmembranaires qui, une fois activées, induisent la transcription de STAT (signal transducers and transcription activators), impliqués dans l’inflammation chronique. Les inhibiteurs de JAK empêchent la phosphorylation et l’activation de STAT avec une fonction immunorégulatrice.12,13 Ces molécules sont administrables par voie orale, ce qui est très apprécié par les patients. Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK non sélectif, déjà utilisé dans le cadre des maladies rhuma­tologiques, notamment l’arthrite rhumatoïde et le psoriasis. D’un point de vue pharmacocinétique, cette molécule a une demi-vie d’environ 3 heures et atteint le pic de concentration en 30 minutes.14 L’efficacité du tofacitinib a été évaluée dans trois études de phase 3 de type RCT. Deux sont des études d’induction (OCTAVE Induction 1 et 2) et la troisième (OCTAVE sustain) évalue ce traitement dans le maintien à long terme (52 semaines). Dans OCTAVE 1 et 2, 598 et 541 patients avec RCH active et sans réponse ou intolérance au traitement conventionnel ou aux anti-TNF étaient randomisés pour recevoir le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour versus placebo pendant 8 semaines. La rémission clinique à 8 semaines était l’objectif primaire des études et la guérison muqueuse l’objectif secondaire. Les taux de rémission étaient significativement plus importants sous tofacitinib 18,5 versus 8,2 % (p = 0,007) dans OCTAVE 1 et 16,6 versus 3,6 % (p = 0,0005) dans OCTAVE 2. Les taux de cicatrisation muqueuse à 8 semaines étaient significativement plus élevés sous tofacitinib que sous placebo. L’efficacité du tofacitinib n’était pas différente pour les patients ayant déjà reçu un traitement d’anti-TNF par rapport aux patients naïfs. Les patients répondeurs à 8 semaines ont été inclus dans une étude de maintenance à 52 semaines. Les taux de rémission clinique et de guérison étaient à nouveau significativement plus élevés sous tofacitinib.15 Concernant les effets secondaires, les données sur le tofacitinib provenant de l’expérience en rhumatologie, sont plutôt rassurantes. Trois types d’événements liés à la molécule ont été décrits. Un risque infectieux, avec notamment un risque d’infection à Herpes Zoster avec zona. Le Collège américain de rhumatologie a conseillé une vaccination avant de débuter le traitement. Le deuxième effet secondaire a consisté en une élévation des taux de cholestérol et triglycérides, mais sans survenue de complications cardiovasculaires. Enfin, les auteurs ont noté une élévation des enzymes musculaires sous inhibiteur de JAK par rapport au placebo sans rhabdomyolyse. En août dernier, le tofacitinib (Xeljanz – Pfizer) a reçu l’autorisation de mise sur le marché par la Commission européenne pour les patients avec une RCH active ayant une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou aux anti-TNF. Le prix actuel est de CHF 1460.- pour une boîte de 56 comprimés à 5 mg. Concernant la maladie de Crohn, de manière inattendue, l’essai de phase 3 avec tofacitinib était négatif. Toutefois, deux inhibiteurs sélectifs de JAK-1, le filgonitib et l’upadacitinib sont en train d’être étudiés avec des résultats déjà très encourageants. 47 REVUE MÉDICALE SUISSE ŒSOPHAGITE À ÉOSINOPHILES : ENDOTYPES ET CRITÈRES DIAGNOSTIQUES rapeutiques pour les patients qui ne répondent pas aux UDCA restent limitées à des traitements off-label peu efficaces. L’œsophagite à éosinophiles est une inflammation chronique immuno-médiée au niveau de l’œsophage. C’est la cause d’œsophagite la plus prévalente après le reflux gastrœsophagien, ­responsable de dysphagie et d’impactions alimentaires ­récurrentes.16 Notre compréhension des mécanismes pathogéniques impliqués reste encore limitée 30 ans après la première description de la maladie. Les taux variables de réponse de l’œsophagite à éosinophiles au traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) suggèrent une hétérogénéité importante de la maladie. Une étude publiée cette année, évaluant un panel diagnostique incluant 96 cibles moléculaires en combinaison avec des paramètres endoscopiques et histologiques chez des patients adultes et pédiatriques avec une œsophagite à éosinophiles active, a proposé 3 endotypes distincts de la maladie avec des caractéristiques uniques : modérée, inflammatoire et fibrosténotique.17 Néanmoins, des études additionnelles sont nécessaires afin d’évaluer l’implication clinique de ces endotypes sur la prise en charge thérapeutique et l’évolution naturelle de la maladie. Le bézafibrate est un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) qui est actuellement validé pour le traitement des dyslipidémies. L’effet bénéfique de ce traitement dans la CBP a été évoqué lors d’études antérieures néanmoins limitées par le petit nombre de patients étudiés.20,21 Une étude randomisée récente a évalué l’efficacité de ce médicament chez 100 patients atteints de CBP avec une réponse incomplète à l’UDCA. Il a été démontré que les patients traités par bézafibrate à titre de 400 mg par jour en plus de l’UDCA, présentent à 24 mois un taux de réponse biochimique complète plus élevé par rapport aux patients traités par placebo (31 vs 0 % ; p < 0,001).22 De plus, les patients traités par bézafibrate et UDCA ont présenté une nette diminution des symptômes comme le prurit et la fatigue. Ces résultats confirment l’efficacité du traitement combiné par bézafibrate/UDCA comme traitement de deuxième ligne pour la CBP. De futures études devraient évaluer l’impact de ce traitement sur l’histologie hépatique et le pronostic de la CBP. En 2018, une mise à jour des critères diagnostiques de l’œsophagite à éosinophiles a également été publiée (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation – AGREE).18 Selon ce consensus, le diagnostic doit inclure 3 critères : a) présence de symptômes évocateurs de dysfonction œsophagienne ; b) présence d’au moins 15 éosinophiles par champs à l’histologie et c) exclusion d’autres conditions pouvant contribuer à la clinique et à l’histologie. Contrairement aux guidelines précédentes, la persistance de l’éosinophilie au niveau de la muqueuse œsophagienne après un traitement d’épreuve par IPP pendant 2 mois n’est plus retenue comme critère diagnostique de la maladie.19 Cette modification résulte de découvertes récentes montrant qu’une grande partie des cas d’éosinophilie muqueuse répondant aux IPP partagent des caractéristiques histologiques et cliniques avec l’œsophagite à éosinophiles et sont mal classifiés comme maladie de reflux. Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. BÉZAFIBRATE : UN NOUVEAU TRAITEMENT POUR LA CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie autoimmune du foie liée à une inflammation des voies biliaires responsable d’une cholestase chronique et ultimement d’une cirrhose biliaire. Les traitements proposés selon les guidelines de l’EASL (European association for the study of the liver) publiées en 2017 comprennent l’acide ursodésoxycholique (UDCA) et l’acide obéticholique. Ce sont les seuls traitements qui ont démontré une capacité à retarder la progression de la fibrose, à diminuer la cholestase et à apporter une amélioration des symptômes liés à la maladie.19 Néanmoins, les options thé- 1 ** Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al. EASL clinical practice guidelines management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. 2 Costentin CE, Layese R, Bourcier V, et al. Compliance with hepatocellular carcinoma surveillance guidelines associated with increased lead-time adjusted survival of patients with compensated viral cirrhosis a multi-center cohort study. Gastroenterology 2018;155:431-42.e10. 3 * De Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension Report of the 48 IMPLICATIONS PRATIQUES Il est important de maintenir l’intervalle de 6 mois pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC) par US en cas de cirrhose virale (B et C) En cas d’hépatopathie chronique avancée compensée, la présence de plaquettes > 110 G/l et un Fibroscan < 25 kpa semblent indiquer un risque très faible d’avoir des varices œsophagiennes nécessitant un traitement Le traitement des cellules souches pour les fistules périanales complexes dans la maladie de Crohn a été récemment approuvé pour la commercialisation par la Commission européenne Les inhibiteurs de JAK non sélectifs sont des petites molécules administrables par voie orale qui seront bientôt commercialisées pour les patients avec une rectocolique hémorragique active ayant une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou aux anti-TNF La persistance de l’éosinophilie au niveau de la muqueuse œsophagienne après un traitement d’épreuve par inhibiteurs de la pompe à protons pendant 2 mois n’est plus retenue comme critère diagnostique de l’œsophagite à éosinophiles Un traitement combiné par bézafibrate et UDCA (acide ursodésoxycholique) peut être proposé comme traitement de deuxième ligne pour la cirrhose biliaire primitive Baveno VI consensus workshop stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015;63:743-52. 4 * Augustin S, Pons M, Maurice JB, et al. Expanding the Baveno VI criteria for the screening of varices in patients with compensated advanced chronic liver WWW.REVMED.CH 9 janvier 2019 disease. Hepatology 2017;66:1980-8. 5 Elfert AA, Abo Ali L, Soliman S, et al. Randomized placebo-controlled study of baclofen in the treatment of muscle cramps in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016;28:1280-4. NOUVEAUTÉS EN MÉDECINE 2018 6 EglintonTW, BarclayML, GearryRB, et al. The spectrum of perianal Crohn’s disease in a population-based cohort. Dis Colon Rectum 2012;55:773-7. 7 Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004;350:876-85. 8 Arnous J, Parnaud E, Denis J. Abscesses and fistula of the anus “a propos de 3000 opérations”. Rev Prat 1972;22:1793-814. 9 Garcia-Olmo D, Guadalajara H, Rubio-Perez I, et al. Recurrent anal fistulae limited surgery supported by stem cells. World J Gastroenterol 2015;21:3330-6. 10 * Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al., Expanded allogeneic adiposederived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease a phase 3 randomized, double-blind controlled trial. Lancet 2016;388:1281-90. 11 ** Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Long-term efficacy and safety of stem cell therapy (Cx601) for complex perianal fistulas in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2018;154:1334-42.e4. 12 Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Advances in the development of Janus Kinase inhibitors in inflammatory Bowel disease future prospects. Drugs 2017;77:1057-68. 13 Roblin X, Veyrard P, Paul S. Prise en charge des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin JAK is back ! Hepato Gastro 2018;25:7-10. 14 * Danese S, Grisham M, Hodge J, Telliez JB. 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