THph 2014 MOUTERDE Anne-Laure

http://portaildoc.univ-lyon1.fr
Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD -LYON 1
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
FACULTE DE PHARMACIE
8, avenue Rockefeller – 69373 LYON Cedex 08
Année 2014
Thèse n° 31-2014
MEMOIRE
DU DIPLOME D’ETUDES SPECIALISEES DE
PHARMACIE HOSPITALIERE – PRATIQUE ET RECHERCHE
soutenu devant le jury interrégional le 13 octobre 2014
Par Mlle Anne-Laure MOUTERDE
Née le 15 mars 1987,
A Tarbes (Hautes-Pyrénées)
Conformément aux dispositions de l’arrêté du 4 octobre 1988 tient lieu de
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
******
OPTIMISATION D’UNE DEMARCHE D’ANALYSE PHARMACEUTIQUE DES PRESCRIPTIONS CIBLEE SUR LES
MEDICAMENTS A RISQUE
******
JURY
Président:
Madame Catherine RIOUFOL, MCU - PH
Membres :
Monsieur Pierrick BEDOUCH, MCU - PH
Monsieur Hervé BONTEMPS, PH
Madame Julie LE SCANFF, PH
Madame Magali BOURDELIN, assistante spécialiste
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
Président de l’Université
Vice-Président du Conseil d’Administration
M. François-Noël GILLY
M. Hamda BEN HADID
Vice-Président du Conseil Scientifique
M. Germain GILLET
Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire
M. Philippe LALLE
Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1
SANTE
UFR de Médecine Lyon Est
UFR de Médecine Lyon Sud Charles
Mérieux
Institut des Sciences Pharmaceutiques et
Biologiques
Directeur : M. Jérôme ETIENNE
Directeur : Mme Carole BURILLON
Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA
UFR d'Odontologie
Directeur : M. Denis BOURGEOIS
Institut des Techniques de Réadaptation
Directeur : M. Yves MATILLON
Département de formation et centre de
recherche en Biologie Humaine
Directeur : Anne-Marie SCHOTT
SCIENCES ET TECHNOLOGIES
Faculté des Sciences et Technologies
Directeur : M. Fabien DE MARCHI
UFR de Sciences et Techniques des
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
Directeur : M. Yannick VANPOULLE
Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon
(ex ISTIL)
Directeur : M. Pascal FOURNIER
I.U.T. LYON 1
Directeur : M. Christophe VITON
Institut des Sciences Financières et
d'Assurance (ISFA)
Directeur : M. Nicolas LEBOISNE
ESPE
Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE
Mars 2014
2
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB – Faculté de Pharmacie Lyon
Directrice : Madame la Professeure Christine VINCIGUERRA
Directeurs Adjoints : Madame S. BRIANCON, Monsieur P. LAWTON, Monsieur P. NEBOIS
Madame S. SENTIS, Monsieur M. TOD
Directrice Administrative : Madame P. GABRIELE
LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE
•
CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE
Monsieur Raphael TERREUX (Pr-HDR)
Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr-PAST)
Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU)
Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU)
Madame Christelle MACHON (AHU)
•
PHARMACIE GALENIQUE – COSMETIQUE
Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)
Madame Françoise FALSON (Pr)
Monsieur Hatem FESSI (Pr)
Madame Joëlle BARDON (MCU-HDR)
Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (MCU-HDR)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU)
Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)
Monsieur Fabrice Pirot (MCU-PH-HDR)
Monsieur Patrice SEBERT (MCU-HDR)
•
BIOPHYSIQUE
Monsieur Richard COHEN (PU-PH)
Madame Laurence HEINRICH (MCU)
Monsieur David KRYZA (MCU-PH)
Madame Sophie Lancelot (MCU-PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE
•
DROIT DE LA SANTE
Monsieur François LOCHER (PU-PH)
Madame Valérie SIRANYAN (MCU-HDR)
•
ECONOMIE DE LA SANTE
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU-HDR)
Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)
Madame Carole SIANI (MCU-HDR)
•
INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU-HDR)
•
HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT
Madame Joëlle GOUDABLE (PU-PH)
3
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
•
INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX
Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
•
QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE
Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)
Monsieur François COMET (MCU)
Monsieur Vincent GROS (MCU PAST)
Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)
•
MATHEMATIQUES – STATISTIQUES
Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU)
Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU)
Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT
•
•
CHIMIE ORGANIQUE
Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)
Madame Nadia W ALCHSHOFER (Pr)
Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR)
Madame Christelle MARMINON (MCU)
Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR)
Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)
CHIMIE THERAPEUTIQUE
Monsieur Roland BARRET (Pr)
Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)
Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR)
Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
•
BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE
Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)
Madame Isabelle KERZAON (MCU)
Monsieur Serge MICHALET (MCU)
•
PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT
Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)
Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH)
Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)
Madame Catherine RIOUFOL (MCU - PH - HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE
•
TOXICOLOGIE
Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)
Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)
Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH)
Madame Léa PAYEN (MCU -HDR)
•
PHYSIOLOGIE
Monsieur Christian BARRES (Pr)
Monsieur Daniel BENZONI (Pr)
Madame Kiao Ling LIU (MCU)
Monsieur Ming LO (MCU - HDR
4
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
•
PHARMACOLOGIE
Monsieur Bernard RENAUD (Pr)
Monsieur Michel TOD (PU – PH)
Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)
Madame Bernadette ASTIER (MCU - HDR)
Monsieur Roger BESANCON (MCU)
Madame Evelyne CHANUT (MCU)
Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)
Monsieur Olivier CATALA (Pr PAST)
Monsieur Pascal THOLLOT (MCU PAST)
Madame Corinne FEUTRIER (MCU-PAST)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A
•
IMMUNOLOGIE
Monsieur Jacques BIENVENU (PU – PH)
Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH)
Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR)
Monsieur Sébastien VIEL (AHU)
•
HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH)
Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)
Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)
•
MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIE
INDUSTRIELLES
Monsieur Patrick BOIRON (Pr)
Monsieur Jean FRENEY (PU – PH)
Madame Florence MORFIN (PU – PH)
Monsieur Didier BLAHA (MCU)
Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU)
Madame Emilie FROBERT (MCU - PH)
Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU)
Madame Ghislaine DESCOURS (AHU)
•
PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)
Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B
•
BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE
Madame Pascale COHEN (Pr)
Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH)
Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH)
Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH)
Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Stéphanie SENTIS (MCU)
Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)
Monsieur Benoit DUMONT (AHU)
5
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
•
BIOLOGIE CELLULAIRE
Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)
Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)
•
INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON
Monsieur Philippe LAWTON (Pr - HDR)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Monsieur Patrice SEBERT (MCU – HDR)
Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)
•
Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques
Madame Emilie BLOND
Madame Christelle MOUCHOUX
Madame Florence RANCHON
•
Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)
ème
Monsieur Eyad AL MOUAZEN 85
section
ème
Monsieur Boyan GRIGOROV 87
section
ème
Madame Mylène HONORAT 85
section
ème
Monsieur Abdalah LAOUINI 85
section
ème
Madame Marine CROZE 86
section
Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel
6
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
SERMENT DE GALIEN :
Je jure, en présence des maîtres de la faculté, des conseillers de l’ordre des pharmaciens et
de mes condisciples,
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma
reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement ;
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter
non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement ;
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité
humaine ;
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les
mœurs et favoriser des actes criminels ;
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ;
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.
7
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
REMERCIEMENTS :
A Madame le Docteur Catherine Rioufol,
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de ma thèse,
Soyez assurée de ma profonde reconnaissance.
A Monsieur le Docteur Pierrick Bedouch,
Vous avez accepté de participer au jury de ma thèse,
Recevez mes remerciements pour avoir consenti à juger ce travail.
A Monsieur le Docteur Hervé Bontemps,
Vous avez accepté de diriger ma thèse,
Je vous remercie de m’avoir permis de réaliser ce travail. Merci aussi pour votre confiance, votre
encadrement et vos précieux conseils de pharmacien hospitalier !
Que cette thèse soit le gage de ma gratitude et de ma profonde estime.
A Madame le Docteur Julie Le Scanff,
Vous avez accepté de siéger parmi les membres du jury,
Soyez assurée de mes sincères remerciements.
A Madame le Docteur Magali Bourdelin,
Tu m’as encadrée tout au long de mon travail.
Je ne saurai suffisamment te remercier pour ta disponibilité, tes remarques et ton enthousiasme à
l’égard de ma thèse.
Sois assurée de ma sincère reconnaissance et de mon amitié.
A l’ensemble des personnes qui ont participé à cette thèse,
En particulier les pharmaciens, internes et étudiants en pharmacie de l’hôpital Nord-Ouest pour votre
contribution à la validation des prescriptions sans quoi ce travail n’aurait pu avoir lieu.
A Monsieur Eric Berthonnaud,
Je vous remercie pour votre aide et vos conseils précieux pour la méthodologie de ce travail.
8
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
A mes parents,
Pour m’avoir toujours accompagnée et soutenue pendant ces longues années,
Un grand merci de m’avoir permis d’en arriver là.
A mes Daltons, Jérôme, Hervé, Loïc et Yann
A mon homonyme, Anne et à Agathe (quel beau renfort féminin!),
Pour tous ces bons moments passés ensemble et ceux à venir, avec votre sœur préférée !
A mes amis,
« Les couleurs » de l’amphi Bourquelot déjà presque tous docteurs ! Malgré la distance, merci pour
votre présence et votre amitié, dans ces moments à la fois studieux et festifs à Paris ou ailleurs, en
France comme à l’étranger !
Les Compiègnois merci pour votre amitié fidèle et tous ces bons moments !
Les Lyonnais, merci pour votre présence et ces nombreux verres partagés !
Bénédicte, merci pour ton aide précieuse dans tous ces chiffres et leur interprétation !
Noémie, merci pour ta relecture minutieuse, tes remarques pertinentes et ton aide pour la mise en
page qui n’a pas de secret pour toi !
A l’ensemble de mes cointernes Grenoblois, Lyonnais, Caladois ou Berjalliens,
A l’ensemble des équipes pharmaceutiques et les préparateurs avec qui j’ai travaillé pendant ces 8
semestres,
Merci d’avoir dynamisé et égayé mon internat !
9
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sommaire
SOMMAIRE ................................................................................................................................. 10
LISTE DES TABLEAUX : .................................................................................................................. 13
LISTE DES ANNEXES :.................................................................................................................... 15
LISTE DES ABREVIATIONS : ........................................................................................................... 16
INTRODUCTION : ......................................................................................................................... 18
PREMIERE PARTIE : ...................................................................................................................... 20
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE ET JUSTIFICATION DE L’ETUDE ............................................................. 20
I-
CADRE REGLEMENTAIRE : ..................................................................................................... 21
LOI « HOPITAL, PATIENTS, SANTE ET TERRITOIRES » (HPST) :............................................................. 21
DECRET DU 31 OCTOBRE 2008 : ................................................................................................... 21
DECRET DU 12 NOVEMBRE 2010 : ................................................................................................ 21
ARRETE DU 6 AVRIL 2011 : .......................................................................................................... 21
MANUEL DE CERTIFICATION V2010 : ............................................................................................. 22
CIRCULAIRE DU 14 FEVRIER 2012 : ................................................................................................ 22
I.1
I.2
I.3
I.4
I.5
I.6
II-
L’IATROGENIE MEDICAMENTEUSE : ...................................................................................... 23
II.1
II.2
DEFINITIONS : ............................................................................................................................ 23
ETAT DES LIEUX :......................................................................................................................... 24
II.2.1
II.2.2
II.3
Etude ENEIS :..................................................................................................................................... 24
Autres études de la littérature : ........................................................................................................ 27
SITUATIONS A RISQUE POUR LE PATIENT : ........................................................................................ 29
II.3.1 Liées au patient :............................................................................................................................... 30
II.3.1.1
Population gériatrique : ........................................................................................................... 30
II.3.1.2
Population pédiatrique : .......................................................................................................... 32
II.3.1.3
Situations physiopathologiques : ............................................................................................. 34
II.3.2 Liées aux médicaments : ................................................................................................................... 35
III-
METHODES D’ETUDE DU RISQUE MEDICAMENTEUX : ........................................................ 39
III.1
LES METHODES CLASSIQUES UTILISEES EN PHARMACOVIGILANCE : ....................................................... 39
III.1.1
III.1.2
III.1.3
La notification spontanée des effets indésirables médicamenteux : ............................................ 40
Autres méthodes utilisées : .......................................................................................................... 41
Les méthodes prospectives de détection des effets indésirables :................................................ 42
III.2
III.3
METHODE DE DETECTION RETROSPECTIVE MANUELLE, METHODE DITE DES « TRIGGER TOOLS »: .............. 43
METHODES DE DETECTION AUTOMATIQUE DES EFFETS INDESIRABLES VIA DES BASES DE DONNEES
ELECTRONIQUES OU ALERTES ELECTRONIQUES :............................................................................................ 45
III.4 METHODE DE DETECTION A L’AIDE DE « TABLEAUX DE BORD » :.......................................................... 47
10
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.5
PLACE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LA GESTION DES ALERTES INFORMATIQUES DES LOGICIELS DE
PRESCRIPTION : ....................................................................................................................................... 48
DEUXIEME PARTIE : ..................................................................................................................... 50
MISE EN PLACE D’UNE METHODE DE DETECTION ET DE SELECTION DES ORDONNANCES A RISQUE A
L’HOPITAL NORD-OUEST (HNO).................................................................................................... 50
I-
OBJECTIFS : .......................................................................................................................... 51
II-
MATERIELS ET METHODES : .................................................................................................. 53
APPROCHE PAR CRITERES BIOLOGIQUES :......................................................................................... 53
II.1
II.1.1
II.1.2
II.1.3
II.1.4
II.2
Patients de l’étude : .......................................................................................................................... 53
Analyse pharmaceutique des prescriptions : .................................................................................... 54
Recueil de données : ......................................................................................................................... 54
Pertinence des critères étudiés : ....................................................................................................... 54
APPROCHE PAR MEDICAMENTS A RISQUE : ...................................................................................... 55
II.2.1 Sélection des médicaments :............................................................................................................. 55
II.2.1.1
Par l’expérience : ..................................................................................................................... 55
II.2.1.1.1
II.2.1.1.2
II.2.1.1.3
II.2.1.2
II.2.1.2.1
II.2.1.2.2
II.2.1.2.3
II.2.1.2.4
II.2.1.2.5
Approche par IP réalisées en 2013 : ..........................................................................................................56
Approche par unités de soins validées en 2013 : .....................................................................................56
Approche par médicaments et interactions médicamenteuses : ............................................................56
Approche par sondage auprès de pharmaciens hospitaliers : ................................................. 57
Présélection de la liste des médicaments : ...............................................................................................57
Composition de la liste des pharmaciens pour l’envoi :...........................................................................57
Elaboration d’un questionnaire :...............................................................................................................57
Diffusion : ....................................................................................................................................................58
Choix des méthodes d’exploitation des résultats et classement des médicaments : ............................58
II.2.2 Méthode de validation par médicaments à risque mise en place à l’HNO : ..................................... 60
II.2.2.1
Patients de l’étude : ................................................................................................................. 60
II.2.2.2
Analyse pharmaceutique des prescriptions : ........................................................................... 61
II.2.2.3
Recueil de données : ................................................................................................................ 61
II.2.2.4
Méthodes d’exploitation des résultats : .................................................................................. 61
II.2.2.5
Uniformisation des validations par les pharmaciens : ............................................................. 62
III-
RESULTATS : ..................................................................................................................... 63
III.1
APPROCHE PAR CRITERES BIOLOGIQUES : ........................................................................................ 63
III.1.1
Taux d’IP effectuées : ................................................................................................................... 63
III.1.2
Types d’IP effectuées : .................................................................................................................. 63
III.1.3
Taux d’IP par critères : .................................................................................................................. 63
III.1.4
Médicaments concernés par les IP : ............................................................................................. 64
III.1.4.1 Pour les INR ≥ 4 : ...................................................................................................................... 64
III.1.4.2 Pour les dyskaliémies : ............................................................................................................. 64
III.1.4.3 Pour les créatininémies ≥ 125 µmol/l : .................................................................................... 65
III.1.5
Pertinence des critères : ............................................................................................................... 66
III.2
APPROCHE PAR MEDICAMENTS :.................................................................................................... 67
III.2.1
Médicaments sélectionnés : ......................................................................................................... 67
III.2.1.1 Par l’expérience : ..................................................................................................................... 67
11
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.1.1.1
III.2.1.1.2
III.2.1.1.3
III.2.1.2
Approche par IP réalisées en 2013 : ..........................................................................................................67
Approche par unités de soins validées en 2013 : .....................................................................................70
Approche par médicaments et interactions médicamenteuses : ............................................................72
Par le sondage : ........................................................................................................................ 72
III.2.1.2.1
III.2.1.2.2
III.2.1.2.3
Description des pharmaciens ayant participé : ........................................................................................72
Classement d’après la pondération des résultats : ..................................................................................73
Proportion de pharmaciens : .....................................................................................................................75
III.2.1.3 Médicaments retenus : ............................................................................................................ 77
III.2.2
Méthode de validation par médicaments à risque mise en place à l’HNO : ................................. 79
III.2.2.1 Nombre d’ordonnances validées : ........................................................................................... 79
III.2.2.2 IP effectuées sur les médicaments retenus : ........................................................................... 80
III.2.2.2.1
III.2.2.2.2
III.2.2.3
III.2.2.4
III.2.2.5
Quantitativement : .....................................................................................................................................80
Qualitativement : .......................................................................................................................................83
Services concernés par ces IP : ................................................................................................ 84
Devenir des IP (acceptation) : .................................................................................................. 85
Paramètres physiopathologiques des patients concernés par des IP :.................................... 86
DISCUSSION :............................................................................................................................... 87
I-
APPROCHE PAR CRITERES BIOLOGIQUES : ............................................................................. 87
II-
APPROCHE PAR MEDICAMENTS : .......................................................................................... 89
II.1
II.1.1
II.1.2
II.2
SELECTION DES MEDICAMENTS : .................................................................................................... 89
Par l’expérience : .............................................................................................................................. 89
Par le sondage : ................................................................................................................................ 90
METHODE DE VALIDATION DES MEDICAMENTS A RISQUE MISE EN PLACE A L’HNO : ............................... 92
CONCLUSIONS : ........................................................................................................................... 97
BIBLIOGRAPHIE :.......................................................................................................................... 99
ANNEXES : ................................................................................................................................. 108
12
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
LISTE DES TABLEAUX :
Tableau 1 : EIG évitables survenus pendant l’hospitalisation, résultats des études ENEIS de 2004 et
2009........................................................................................................................................................ 26
Tableau 2 : EIG évitables à l’origine d’hospitalisations résultats, des études ENEIS de 2004 et 2009 .. 27
Tableau 3 : Nombre de critères anormaux détectés, d’IP et d’IP en lien avec le critère....................... 64
Tableau 4 : Principaux médicaments concernés par les IP .................................................................... 65
Tableau 5 : Test d’indépendance entre le nombre d’IP et les critères .................................................. 66
Tableau 6 : Test d’indépendance entre le nombre d’IP en lien avec les critères et les critères............ 66
Tableau 7 : Médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013................................................ 67
Tableau 8 : Principaux médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013 en fonction du
nombre de prescriptions ........................................................................................................................ 68
Tableau 9 : Principaux médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013 en fonction du
nombre de patients traités .................................................................................................................... 68
Tableau 10 : Grandes familles de médicaments concernées par les IP qui ont eu lieu en 2013 ........... 69
Tableau 11 : Médicaments concernés par les IP en fonction des unités de soins validées ................... 70
Tableau 12 : Médicaments concernés par les IP portant sur les interactions médicamenteuses ......... 72
Tableau 13 : Répartition des pharmaciens du sondage selon leur ancienneté d’exercice .................... 73
Tableau 14 : Classement des médicaments en fonction du score total et du score « risque très élevé »
................................................................................................................................................................ 74
Tableau 15 : Classement des médicaments en fonction du score « absence de risque / risque faible »
................................................................................................................................................................ 75
Tableau 16 : Classement des médicaments en fonction du pourcentage de réponses « risque très
élevé » et « risque élevé » ..................................................................................................................... 76
Tableau 17 : Classement des médicaments en fonction du pourcentage de réponses « absence de
risque / risque faible » et « risque modéré » ......................................................................................... 77
Tableau 18 : Médicaments retenus pour l’étude mise en place à l’HNO .............................................. 78
Tableau 19 : Nombre de prescriptions validées par médicament retenu ............................................. 79
Tableau 20 : Nombre et pourcentage d’IP effectuées par médicament retenu .................................... 80
13
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 21 : Test du Chi2 des IP effectuées par médicament retenu ................................................... 81
Tableau 22 : Taux d’IP effectuées par an à l’HNO de 2011 à 2014 ........................................................ 82
Tableau 23 : Types d’IP effectuées sur les médicaments présentant un taux d’IP significativement
supérieur ................................................................................................................................................ 83
Tableau 24 : Unité de soins concernés par les IP effectuées sur les médicaments présentant un taux
d’IP significativement supérieur............................................................................................................. 84
Tableau 25 : Nombre et pourcentage d’IP sur les médicaments retenu qui ont été acceptées ........... 85
14
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
LISTE DES ANNEXES :
Annexe 1 : Liste des médicaments ou classes de médicaments proposés aux pharmaciens lors du
sondage
Annexe 2 : Grille de recueil des données pour la validation par médicaments à risque
15
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
LISTE DES ABREVIATIONS :
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AOD: Anticoagulants Oraux Directs
ARA II : Antagoniste de l’Angiotensine II
AVK : Anti-Vitamines K
CH : Centre Hospitalier
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
Clcréat : Clairance à la créatinine
CRPV : Centres Régionaux de Pharmacovigilance
DGOS : Direction Générale de l’Offre de Soins
EIG : Evènement Indésirable Grave
EIM : Evènements Indésirables Médicamenteux
ENEIS : Enquête Nationale sur les Evénements Indésirables graves associés aux Soins
FIP : Fiche d’Intervention Pharmaceutique
GHS : Groupe Homogène de Séjour
HAS : Haute Autorité de Santé
HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire
HNO : l’Hôpital Nord Ouest
HPST : loi « Hôpital, Patients, Santé et Territoires »
IEC : Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
INR: Index Normalized Ratio
16
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
IP: Intervention Pharmaceutique
MCO : Médecine, Chirurgie, Obstétrique
MDS : Médicaments Dérivés du Sang
PH : Pharmacien Hospitalier
PUI : Pharmacie à Usage Intérieur
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit
SFPC : Société Française de Pharmacie Clinique
SSR : Soin de Suite et Réadaptation
UPU : Unité des Post-Urgences
URCC : Unité de Reconstitution Centralisée des Cytotoxiques
VO: Voie Orale
VPP : Valeur Prédictive Positive
17
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction :
La qualité de la prise en charge médicamenteuse des patients hospitalisés est devenue une priorité,
en particulier suite aux accidents récents médiatisés, comme l’affaire Saint Vincent de Paul qui a
conduit au décès d'un enfant de 3 ans à la suite d’une erreur d’administration et aux textes de loi qui
ont fait suite, notamment l’arrêté du 6 avril 2011 (1).
D’après la deuxième édition de l’étude ENEIS (Enquête nationale sur les évènements indésirables liés
aux soins) qui a eu lieu en 2009, le nombre d’évènements indésirables graves survenus en cours
d’hospitalisations est évalué en moyenne à 6,2 pour 1000 journées d’hospitalisation. Parmi ceux-ci,
87 ont été identifiés comme « évitables», soit 2,6 pour 1000 journées (2).
Parmi ces évènements indésirables évitables, certains sont liés à des erreurs qui ont eu lieu au cours
du circuit du médicament. L’analyse pharmaceutique des prescriptions permet d’intervenir sur
certaines de ces erreurs et la validation des ordonnances est nécessaire pour en diminuer le nombre.
Réglementairement, l’analyse pharmaceutique des prescriptions concerne l’ensemble des
ordonnances qui devraient être analysées quotidiennement, c'est-à-dire avant toute dispensation et
administration des traitements aux patients. Cependant, en raison de l’effectif pharmaceutique,
l’analyse exhaustive des prescriptions dans certaines pharmacies à usage intérieure (PUI) ne peut pas
avoir lieu. C’est le cas de l’Hôpital Nord Ouest (HNO), centre hospitalier de Villefranche-sur-Saône par
exemple. Il s’agit d’un établissement de 600 lits et places, dont 400 lits de Médecine Chirurgie
Obstétrique (MCO). L’équipe pharmaceutique, composée de 6 pharmaciens, 2 internes en pharmacie
et 3 étudiants en 5ème année hospitalo-universitaire a intégré cette activité de pharmacie clinique et
de validation des prescriptions à l’ensemble des autres missions propres aux pharmaciens exerçant au
sein d’une PUI. L’ensemble des unités de soins de l’établissement est informatisée pour le circuit du
médicament (de la prescription à l’administration), à l’exception du service de réanimation qui est en
cours d’informatisation, et dispose d’un dossier patient informatisé accessible aux pharmaciens. Un
total de 420 prescriptions est à analyser en moyenne chaque jour, ce qui ne permet pas la validation
de l’ensemble tous les jours par l’effectif pharmaceutique actuel.
18
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
A l’HNO, l’analyse pharmaceutique des prescriptions s’effectue actuellement selon un planning défini.
Celui-ci concerne les patients de certains services qui sont validés systématiquement (gastroentérologie, pneumologie, cardiologie, gériatrie, neurologie, unité sanitaire de niveau 1 (USN1)). Les
médicaments facturés en sus des groupes homogènes de séjours (GHS) et qui relèvent du contrat de
bon usage, et certains antibiotiques dits « réservés » dont l’indication nécessite une validation sont
eux aussi analysés de manière systématique.
Dans le contexte de l’arrêté du 6 avril 2011 selon lequel le pharmacien doit valider obligatoirement
les prescriptions contenant des « médicaments à risque » ou celles des « patients à risque », des
critères de ciblage des prescriptions ont été mis en place à l’HNO. Ceux-ci permettent au pharmacien
de sélectionner de manière pertinente certaines ordonnances qui semblent prioritaires à valider sur
l’ensemble de l’établissement, en plus des validations habituelles qui ont lieu quotidiennement dans
l’hôpital.
Une première approche concernant les résultats biologiques a été envisagée. Chaque jour, une
extraction des données du laboratoire de biologie de l’HNO permet de recenser les patients
présentant des résultats biologiques anormaux, et de valider leur prescription de manière
transversale entre les différents services de l’hôpital.
Une deuxième approche portant sur les médicaments considérés comme étant à risque lors de la
validation pharmaceutique des prescriptions a été élaborée.
Notre étude a pour objectif d’analyser les résultats obtenus suite aux validations des prescriptions à
l’aide de ces deux approches et de discuter du choix des critères retenus pour leur application en
pratique courante.
Ce mémoire comporte, en première partie une revue bibliographique justifiant l’étude, à savoir le
cadre réglementaire dans lequel s’inscrit cette problématique, les données de la littérature
concernant l’iatrogénie médicamenteuse et celles portant sur les méthodes qui permettent d’étudier
le risque médicamenteux.
La méthodologie et les résultats de la méthode de détection et de sélection des ordonnances à risque
à l’HNO sont présentés et discutés dans la deuxième partie.
19
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Première partie :
Revue bibliographique et justification de l’étude
20
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
I- Cadre réglementaire :
Au niveau juridique, plusieurs dispositifs incitent les établissements de santé à la sécurisation de la
prise en charge médicamenteuse :
I.1
Loi « Hôpital, patients, santé et territoires » (HPST) :
La loi n°2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l’hôpital et relative aux patients, à la santé et
aux territoires (HPST) inscrit comme priorité la qualité et la sécurité des soins, avec un rôle renforcé
de la commission médicale d’établissement (CME) ou de la conférence médicale d’établissement,
notamment en ce qui concerne « la définition de la politique du médicament et des dispositifs
médicaux stériles » (Décret n°2010-1029 du 30 août 2010 relatif à la politique du médicament et des
dispositifs médicaux stériles dans les établissements de santé) (3).
I.2
Décret du 31 octobre 2008 :
Le Décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des
produits et prestations mentionné à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale incite, par des
mesures financières, les établissements de santé à s’engager contractuellement à l’amélioration de la
sécurisation du circuit du médicament. A ce titre, l'établissement souscrit à des engagements relatifs
aux médicaments notamment par l'informatisation du circuit du médicament et le développement de
la prescription et de la dispensation à délivrance nominative (4).
I.3
Décret du 12 novembre 2010 :
Le décret du 12 novembre 2010 relatif à la lutte contre les évènements indésirables associés aux soins
intègre la sécurisation et la gestion des risques liés à la prise en charge médicamenteuse dans la
gestion globale des risques associés aux soins (5).
I.4
Arrêté du 6 avril 2011 :
L’arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et
aux médicaments dans les établissements de santé (1) encadre la dispensation : "le pharmacien doit
assurer dans son intégralité l’acte de dispensation du médicament, associant à sa délivrance :
l’analyse pharmaceutique de l’ordonnance médicale si elle existe, la préparation éventuelle des doses
21
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
à administrer, la mise à disposition des informations et les conseils nécessaires au bon usage du
médicament. Il doit, par des conseils appropriés et dans le domaine de ses compétences, participer
au soutien apporté au patient.
Les médicaments peuvent être délivrés globalement à l’unité de soins en renouvellement d’une
dotation adaptée, préalablement définie par le pharmacien et le médecin responsable de l’unité de
soins, ou à défaut celui désigné par l’ensemble des prescripteurs concernés, cela dans l’attente de la
mise en place d’une informatisation pour permettre à la PUI l’accès aux informations nécessaires à
l’analyse pharmaceutique des prescriptions. L'établissement s'organise pour garantir une validation
pharmaceutique pour les médicaments à risque".
Il est précisé que les médicaments à risque sont des médicaments requérant une sécurisation de la
prescription, de la dispensation, de la détention, du stockage, de l'administration et un suivi
thérapeutique approprié, fondés sur le respect des données de référence afin d'éviter les erreurs
pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du patient. Sont cités comme exemples les
anticoagulants, antiarythmiques, agonistes adrénergiques IV, digitaliques IV, insuline, anticancéreux,
solutions d'électrolytes concentrées... Il est précisé qu’il s'agit le plus souvent de médicaments à
marge thérapeutique étroite et que les médicaments expérimentaux rentrent également dans cette
catégorie.
I.5
Manuel de certification V2010 :
Le manuel de certification V2010 des établissements de santé (révision avril 2011) identifie la
démarche qualité de la « Prise en charge médicamenteuse » du patient comme une pratique exigible
prioritaire (PEP) (critère 20) (6) .
I.6
Circulaire du 14 février 2012 :
La circulaire N°DGOS/PF2/2012/72 du 14 février 2012, relative au management de la qualité de la
prise en charge médicamenteuse dans les établissements de santé, est un accompagnement et un
appui à la mise en œuvre de l’arrêté du 6 avril 2011 (7).
Les nombreux dispositifs juridiques règlementent l’activité du pharmacien hospitalier et s’inscrivent
dans une démarche de sécurisation des soins apportés aux patients. En effet, certaines données de la
littérature rapportent des déficits dans ce domaine de la prise en charge des patients hospitalisés, en
particulier en ce qui concerne l’iatrogénie médicamenteuse.
22
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II- L’iatrogénie médicamenteuse :
Etymologiquement, le mot iatrogène signifie en grec « provoqué par le médecin ».
Le Haut Comité de la Santé Publique (HCSP) considère les évènements iatrogènes comme « les
conséquences indésirables ou négatives sur l’état de santé individuel ou collectif de tout acte ou
mesure pratiqués ou prescrits par un professionnel de santé habilité et qui vise à préserver, améliorer
ou rétablir la santé » (8).
Ainsi, la notion de iatrogénie englobe les pratiques professionnelles liées aux médicaments mais aussi
celles liées aux soins. Il est important de distinguer les deux notions. Nous allons nous intéresser ici
plus particulièrement à l’iatrogénie médicamenteuse.
II.1
Définitions :
La Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) a élaboré un dictionnaire français de l’erreur
médicamenteuse (9) qui a pour vocation d’établir un langage commun sur la problématique des
erreurs médicamenteuses.
Les définitions suivantes en sont extraites :
-
Un évènement indésirable médicamenteux (adverse drug event (ADE) en anglais) est un
dommage survenant chez un patient lié à sa prise en charge médicamenteuse et résultant de
soins appropriés, de soins inadaptés ou d’un déficit de soins. L’événement indésirable
médicamenteux peut se traduire notamment par l’aggravation de la pathologie existante,
l’absence d’amélioration attendue de l’état de santé, la survenue d’une pathologie nouvelle
ou prévenue, l’altération d’une fonction de l’organisme ou d’une réaction nocive due à la
prise d’un médicament.
Il peut être la conséquence d’une erreur médicamenteuse ou d’un effet indésirable
médicamenteux. Il est évitable s’il est secondaire à une erreur médicamenteuse.
-
Un effet indésirable médicamenteux (adverse drug reaction (ADR) en anglais) est une réaction
nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normales chez l'homme
pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la
23
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
correction ou la modification d'une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du
médicament ou produit (10).
L’iatrogénie médicamenteuse représente un coût humain et économique considérable. Elle peut être
évitable dans de nombreux cas :
-
un événement indésirable évitable est un événement indésirable qui n’aurait pas eu lieu si les
soins avaient été conformes à la prise en charge considérée comme satisfaisante au moment
de sa survenue. Le caractère évitable est apprécié à l’issue d’une évaluation précise de la
situation clinique du patient et des conditions de prise en charge (2).
Les pouvoirs publics ont fait de la lutte contre l’iatrogénie médicamenteuse un des objectifs de la loi
n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique.
Des objectifs précis concernant la proportion de séjours hospitaliers au cours desquels survient un
événement iatrogène, la fréquence des événements iatrogènes d’origine médicamenteuse et
entraînant une hospitalisation ainsi que la fréquence des événements iatrogènes évitables à l’hôpital
et en ambulatoire ont été formulés (11).
L’estimation de l’iatrogénie médicamenteuse est très variable entre les différentes études, en
fonction notamment de la méthodologie employée et des données épidémiologiques recherchées.
Ainsi, ces chiffres varient de 19% dans une étude effectuée à Harvard (12) à 36% dans une étude
nord-américaine (13).
Un état des lieux de la situation effectué dans la littérature nous a permis d’apprécier la fréquence de
ces évènements retrouvés en milieu hospitalier ainsi que leur part d’évitabilité.
II.2
Etat des lieux :
II.2.1 Etude ENEIS :
En 2004, pour répondre aux besoins exprimés par la direction générale de la santé (DGS) et par la
direction générale de l’offre de soins (DGOS), une enquête pionnière dite « ENEIS » (enquête
nationale sur les événements indésirables graves associés aux soins) a été réalisée. Les objectifs de
celle-ci étaient :
24
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
-
connaître l’incidence des évènements indésirables graves (EIG) dans les établissements de
santé,
-
identifier parmi ces évènements ceux qui étaient évitables,
-
analyser leurs causes latentes et les facteurs contributifs de ces évènements.
En accord avec les différentes autorités de santé, la direction de la recherche, des études, de
l’évaluation et des statistiques (DREES) a réédité cette enquête en 2009 selon les mêmes principes
(protocole et méthode) afin de mesurer l’évolution de ces données depuis 2004.
Il s’agit d’une enquête longitudinale, prospective, d’incidence sur une population ouverte de patients
hospitalisés et suivis pendant une période de 7 jours maximum. Elle permet d’évaluer, d’une part, la
proportion des EIG ayant motivé une hospitalisation parmi l’ensemble des séjours et, d’autre part, la
densité d’incidence des événements survenus pendant l’hospitalisation pour 1000 journées
d’hospitalisation. L’observation a porté sur l’ensemble des séjours dans les unités de médecine et de
chirurgie dans des établissements de santé de court séjour.
L’enquête a été réalisée dans chaque service par un binôme constitué d’un infirmier enquêteur
effectuant la détection des événements à l’aide du cadre infirmier du service, et d’un médecin
enquêteur chargé de les confirmer et de les analyser avec le médecin responsable de la prise en
charge du patient. L’enquêteur infirmier est passé dans chaque unité à trois reprises : le 1er jour du
recueil, puis au 3e et au 7e jour. En cas de détection d’un événement indésirable à partir du
questionnaire infirmier, le médecin enquêteur était chargé de l’analyse des évènements détectés
pour en confirmer le caractère indésirable grave et associé aux soins, mais aussi pour étudier sa
gravité (conséquences pour le patient) et pour apprécier sa nature évitable.
En 2004, 450 EIG liés aux soins ont été confirmés parmi les événements détectés (24,4%) (N=1848).
En 2009, 374 EIG liés aux soins ont été confirmés parmi les événements détectés (24,3%) (N=1539).
En 2004, 255 EIG ont été identifiés pendant l’hospitalisation (56,7%) et 195 EIG étaient cause
d’hospitalisation (43,3%). En 2009, sur les 374 EIG identifiés au cours de l’enquête, 214 sont survenus
pendant l’hospitalisation (57,2%) et 160 sont à l’origine d’une hospitalisation (42,8%).
En 2009, parmi les EIG survenus en cours d’hospitalisation, dont le nombre est évalué en moyenne à
6,2 pour 1 000 journées d’hospitalisation, 87 ont été identifiés comme « évitables», soit 2,6 pour 1
000 journées. Par ailleurs, ont été observés en moyenne pour 1 000 jours d’hospitalisation, 1,7 EIG
25
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
évitables ayant entraîné une prolongation d’hospitalisation et 1,7 EIG évitables ayant pour origine des
actes invasifs ou des interventions chirurgicales (2).
Tableau 1 : EIG évitables survenus pendant l’hospitalisation, résultats des études ENEIS de 2004 et
2009
Concernant les EIG à l’origine d’hospitalisations, 4,5% des séjours ont été causés par un EIG et 2,6%
l’ont été par un EIG évitable. 1,6% des séjours sont causés par des EIG évitables associés à des
produits de santé et notamment aux médicaments (1,3% des admissions).
119 EIG ont été identifiés en médecine ambulatoire ; tous ne résultaient pas pour autant d’une
pratique « de ville» car certains ont été cliniquement reliés à des hospitalisations précédentes. Les 41
autres hospitalisations pour EIG résultent d’un transfert direct d’une hospitalisation antérieure.
26
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 2 : EIG évitables à l’origine d’hospitalisations résultats, des études ENEIS de 2004 et 2009
Les résultats de 2009 sont proches de ceux de 2004. La différence entre le nombre d’EIG parmi les
évènements détectés en 2004 et en 2009 était non significative (p=0,97). De plus, Il n’y avait pas de
différence significative entre 2004 et 2009 sur la répartition des EIG causés et identifiés pendant
l’hospitalisation (14).
II.2.2 Autres études de la littérature :
L’étude espagnole ENEAS, construite sur une méthodologie similaire à celle d’ENEIS, montre une
densité d’incidence des EIG survenus pendant l’hospitalisation proche (7,3 pour 1 000 jours
d’hospitalisation) et estime que 1,9% des séjours sont causés par des EIG (15). Ces études,
principalement fondées sur l’interrogation des équipes de soins, ne permettent pas, pour des raisons
de faisabilité, de suivre le séjour complet des patients, d’où le choix de calculer une densité
d’incidence (proportion d’évènements pour 1 000 journées d’hospitalisation).
En France, d’autres études initiées par les centres régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) ont été
mises en place sur le sujet.
La première est une étude transversale qui a été menée en 1997 par le Réseau des CRPVs. Elle a
montré que les effets indésirables médicamenteux étaient à l’origine de 10,3% des hospitalisations un
27
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
jour donné dans des services de médecine, de chirurgie et de long séjour des hôpitaux publics. Dans
un tiers des cas, les effets indésirables étaient considérés comme graves (16).
Une deuxième enquête a été réalisée en 1998 par le Réseau des CRPVs sur un échantillon
représentatif de services de médecine et spécialités médicales des hôpitaux publics. Les
hospitalisations liées à un effet indésirable d’un médicament représentaient 3,19% des cas (17).
En 2007, une nouvelle étude : l’étude EMIR « Effets indésirables des Médicaments : Incidence et
Risque » a été menée par les CRPVs sur un échantillon représentatif des services de spécialités
médicales (court séjour) tirés au sort dans l’ensemble des centres hospitaliers universitaires (CHU) et
centres hospitaliers (CH) français. Elle a permis d’estimer à 3,6% la proportion des hospitalisations
dues à des effets indésirables de médicaments (18).
En ce qui concerne les résultats en termes de proportion des hospitalisations causées par un EIG, une
étude australienne apporte des résultats comparables. Elle a été réalisée sur des séjours hospitaliers
de 31 établissements de santé en 1992 et retrouve que 16,6% des admissions étaient causées par des
EIG (19).
D’après une étude anglaise prospective portant sur 18 820 admissions de patients adultes en 2004,
5,2% d’entre elles étaient directement liées à un accident iatrogénique (20).
Certaines études prennent en compte les évènements indésirables potentiels. Une étude prospective
de cohorte, menée par Bates et al., a évalué l’incidence et l’évitabilité des effets indésirables
médicamenteux avérés et potentiels. 4 031 admissions ont eu lieu pendant la durée de l’étude (6
mois) dans les services de médecine et de chirurgie des deux hôpitaux étudiés. Les effets indésirables
médicamenteux ont été mis en évidence par des déclarations spontanées de l’équipe médicale et
soignante et par l’examen quotidien des dossiers des patients. Les événements indésirables étaient
revus par deux relecteurs indépendants qui jugeaient si celui-ci était avéré ou potentiel ainsi que de
sa sévérité et de son évitabilité. Ils ont recensés 6,5% d’effets indésirables médicamenteux avérés et
5,5% d’effets potentiels. Parmi ces effets indésirables, ils les ont classés selon leur sévérité : fatals
(1%), mettant la vie du patient en danger (12%), sérieux (30%) et significatif (57%). Par ailleurs, 28%
des effets étaient considérés comme évitables (21).
Aux Etats-Unis, une cohorte historique avec analyse rétrospective des dossiers médicaux de tous les
patients admis pour un évènement iatrogène dans une unité de soins intensifs d’un hôpital
28
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
universitaire de Boston a inclue 5 727 patients. 1,2% des patients admis en soins intensifs l’ont été
pour une cause iatrogène (suite à l’étude des motifs d’hospitalisation des patients). Parmi ces cas
identifiés, 33% sont liés à une prise médicamenteuse et 34% sont évitables. Les auteurs se sont
intéressés uniquement aux cas les plus graves ayant conduits à une hospitalisation en soins intensifs,
ce qui peut expliquer en partie le faible pourcentage retrouvé (22).
Enfin, une méta-analyse a été conduite en recherchant les études menées sur le sujet publiées dans 4
bases de données électroniques pendant 32 ans. Elle a permis d’estimer une incidence globale de
6,7% d’évènements indésirables médicamenteux, survenus au cours d’une hospitalisation ou ayant
conduit à une hospitalisation, 0,32% d’entre eux ont été fatals chez les patients hospitalisés. Ils
apparaissent comme étant entre la 4ème ou la 6ème cause de décès aux Etats-Unis. Leur incidence est
restée stable durant les 30 ans de l’étude (23).
Suite au constat des nombreuses variations de fréquence des erreurs médicamenteuses mais aussi
des effets et évènements indésirables médicamenteux retrouvées dans la littérature, une méthode
observationnelle basée sur des cas cliniques a été mise en place par Burkle. Il a identifié et classé des
problèmes cliniques communs qui ne sont pas caractérisés dans les définitions et algorithmes
habituels de détection des évènements iatrogènes médicamenteux. Il apparaît que beaucoup de
modèles utilisés pour décrire la relation entre erreur médicamenteuse, effet et évènement
indésirable médicamenteux sont souvent mal interprétés ou contiennent des insuffisances limitant
leur utilisation courante et précise pour l’ensemble des cas retrouvés en pratique ; ils ne sont adaptés
qu’aux cas simples. Il a ainsi décrit différents schémas conduisant à un ou plusieurs évènements
iatrogènes médicamenteux que l’on retrouve dans la pratique clinique et mis en place des
algorithmes pour aider l’amélioration de l’identification, de la classification et de la quantification des
évènements dus aux médicaments (24).
II.3
Situations à risque pour le patient :
Le rapport de mission sur l’iatrogénie médicamenteuse et sa prévention (25) aborde la notion de
facteurs de risque iatrogène et cite comme exemples :
-
l’âge, le sexe, les caractères génétiques
-
les antécédents pathologiques et iatrogènes
-
le nombre de médicaments reçus, le nombre de prescripteurs et d’ordonnances simultanés
29
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
-
le nombre et la sévérité des pathologies traitées
-
l’existence d’une insuffisance hépatique ou rénale
-
le défaut d’information donnée au malade et à son entourage
Ainsi, de nombreux facteurs de risque variés existent. Nous avons étudié plus particulièrement les
situations à risque d’iatrogénie médicamenteuse liées aux patients et aux médicaments eux-mêmes.
II.3.1 Liées au patient :
Certains patients sont plus à risque de subir un accident iatrogène, plusieurs facteurs de risque sont
étudiés dans la littérature.
II.3.1.1
Population gériatrique :
Les personnes âgées représentent une population considérée comme étant particulièrement à risque.
Le vieillissement physiologique et la fréquence des comorbidités modifient le rapport bénéfice/risque
des médicaments : la connaissance de ces facteurs et leur évaluation systématique sont
indispensables pour améliorer la qualité de la prescription médicamenteuse.
Par ailleurs, le sujet âgé est soumis à des modifications pharmacocinétiques liées au vieillissement
physiologique. Celles-ci concernent la distribution, le métabolisme et l’élimination des médicaments
et nécessitent des adaptations posologiques et des précautions d’emploi. De plus, il présente des
pathologies (aigües ou chroniques) qui vont modifier les objectifs thérapeutiques et le risque
iatrogène. La polypathologie justifie la prescription de traitements multiples, mais la polymédication
est le principal facteur de risque d'iatrogénie, dont les conséquences sont sévères chez les patients
âgés (26) (27). La polymédication représente le principal facteur de risque d’iatrogénie chez le sujet
âgé (28).
De nombreuses études ont cherché à évaluer ce risque.
Une étude prospective réalisée en France en 2001 par Doucet et son équipe sur 2 814 admissions du
sujet âgé de 70 ans ou plus (moyenne d’âge de 82,4 ans) a comptabilisé 500 effets indésirables liés
aux médicaments, dont 40,2% étaient considérés comme évitables (29).
30
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le risque potentiel d’interactions médicamenteuses liées aux cytochromes P450 (CYP 450) a été
évalué à 80% chez la personne âgée de plus de 65 ans et polymédicamentée, recevant plus de 5
médicaments. Ce risque augmente de 12% à l’ajout de chaque médicament sur les ordonnances
contenant déjà 5 médicaments (30).
Une étude menée dans un service des post-urgences chez des sujets âgés de plus de 75 ans pendant 2
mois confirme ces résultats : une iatrogénie médicamenteuse a été mise en évidence dans 29% des
cas. Elle est directement responsable de l’hospitalisation dans 17% de ces situations et l’évènement
indésirable aurait pu être évité une fois sur deux (31).
Une liste de médicaments inappropriés a été proposée par ML Laroche, il s’agit de médicaments à
éviter chez les personnes âgées. Ces médicaments inappropriés présentent un rapport
bénéfice/risque défavorable ou une efficacité incertaine par rapport à d’autres solutions
thérapeutiques plus sûres (32).
L’outil STOPP-START s’inscrit dans le même objectif : il s’agit d’un outil de détection de la prescription
inappropriée chez la personne âgée, reprenant, entre autres, les critères de Beers et qui a été adapté
aux pratiques françaises (33).
La proportion de médicaments inappropriés reçus chez des personnes âgées de plus de 65 ans non
hospitalisées a été estimé à 23,5% aux Etats-Unis (34).
Par ailleurs, une étude sur le sujet a actuellement lieu au sein de l’établissement. Il s’agit de l’étude
OPMED : « optimisation de la prise en charge médicamenteuse ». Son objectif principal est d’évaluer
l’impact d’un programme multidisciplinaire sur la prescription de médicaments potentiellement
inappropriés chez la personne âgée hospitalisée, à l’aide notamment d’une analyse pharmaceutique
adaptée et standardisée (35).
D’après un rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS), paru en 2001 le sujet âgé représente 16% de
la population française et 39% de la consommation de médicaments (36). L'âge, en lui même, ne
semble pas être un facteur de risque d'accident iatrogénique, mais il est, en revanche, un facteur de
gravité de ces accidents (37).
31
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
A l’étranger, une méta-analyse réalisée en 2002 fait la synthèse des études menées sur l’iatrogénie
médicamenteuse ces 20 dernières années. Malgré les limites méthodologiques soulignées dans de
nombreuses études, elle estime à 16,6% le taux d'hospitalisation moyen lié à un problème
médicamenteux chez le sujet âgé. 88% de ces évènements indésirables médicamenteux seraient
évitables (38).
Aux Pays-Bas, Van der Hooft et al. ont évalué à 1,83% le taux d’hospitalisations pour évènement
iatrogène médicamenteux chez le sujet âgé. Celui-ci augmente à 3,2% lorsque les sujets ont plus de
80 ans (39).
En Italie, ce même taux a été mesuré à 3,4% des admissions, les comorbidités des patients et le
nombre de médicaments reçus étant les principaux facteurs de risque (40).
Aux Etats-Unis, d’après l’estimation de Budnitz et al., les évènements iatrogènes médicamenteux
conduiraient à 99 628 hospitalisations par an des patients âgés de 65 ans ou plus, dont 48% auraient
plus de 80 ans (41).
II.3.1.2
Population pédiatrique :
De même, les enfants sont considérés comme des patients particulièrement exposés aux évènements
iatrogènes, à l'hôpital comme à domicile. Diverses raisons peuvent expliquer cela : la nécessité d'une
posologie précise ajustée, le manque de formes galéniques médicamenteuses adaptées, les petits
volumes à administrer…
Selon Autret-Leca en 2006 (42) et Savet en 2005 (43), de nombreux médicaments ont été conçus et
mis sur le marché sans développement spécifique à la population pédiatrique. L'évaluation des
médicaments en pédiatrie est pourtant indispensable en raison des particularités pharmacologiques
qui caractérisent l'enfant tout au long de son développement : il n’est pas possible d’extrapoler aux
enfants les données acquises dans la population adulte. Les indications de posologie pédiatrique dans
les résumés des caractéristiques du produit (RCP) sont souvent insuffisantes, ce qui augmente les
risques d'erreurs de prescription.
De plus, les spécialités commercialisées présentent souvent une forme galénique inadaptée à
l’utilisation en pédiatrie, rendant leur administration difficile.
L’étude menée par Fontan sur l’administration des médicaments dans cette population particulière a
mis en évidence que seulement 11,9% des médicaments injectables pédiatriques étaient prêts à
32
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
l’emploi. Des manipulations spécifiques de préparation sont très souvent nécessaires (pour la voie
orale comme pour la voie injectable), ce qui constitue une source potentielle d'évènements
iatrogènes. D’après cette même étude, les comprimés étaient coupés dans 46,7% des cas et broyés
dans 74% des cas (44).
Dans ce contexte, l’incidence des erreurs médicamenteuses liées à la fois à la prescription et à
l’administration des médicaments en pédiatrie, est probablement importante, bien qu’elle ne soit pas
évaluée précisément. Le nombre d’études réalisées en pédiatrie est faible, en particulier en raison
des difficultés rencontrées pour le recueil des données.
Les études suivantes ont pour objectif commun d’évaluer les erreurs médicamenteuses recensées
dans des services de pédiatrie. Les résultats retrouvés présentent une grande variabilité du fait
notamment des différences dans la durée des études menées, dans les méthodes utilisées pour le
recueil de données des erreurs ainsi que dans les définitions d’erreurs médicamenteuses et de leur
gravité.
Une étude rétrospective sur 5 ans conduite par Ross et al. en Grande Bretagne à propos d’erreurs
documentées et rapportées dans le dossier du patient dans un hôpital pédiatrique, retrouve que
0,15% des admissions sont liées à une erreur médicamenteuse. Le taux le plus élevé étant retrouvé
dans le service de soins intensifs où il atteint 0,98%. 56% des erreurs concernent la voie intraveineuse
(IV) et 44% les antibiotiques (45).
Une étude rétrospective menée dans un service d’urgence pédiatrique au Canada pendant 12 jours a
inclue 1 532 patients. Elle retrouve 154 erreurs de prescription (10,1%) et 59 erreurs d’administration
(3,9%) (46).
L’étude de Suresh et al. conduite pendant 27 mois aux Etats-Unis porte sur 1230 erreurs médicales
qui ont eu lieu dans un service de soins intensifs de néonatalogie. Elle retrouve 47% d’erreurs
médicamenteuses, quelque soit le stade du circuit du médicament : de la prescription à
l’administration (47).
33
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
En France, les erreurs médicamenteuses en pédiatrie ont aussi été détectées à l’aide d’une activité de
pharmacocinétique clinique au cours de laquelle des dosages de médicaments et des adaptations
bayésiennes de posologies sont réalisées. Savet et al. ont effectué pendant 9 mois, 2 605 dosages de
médicament et 877 adaptations bayésiennes de posologies. Ils ont mis en évidence 16 erreurs
médicamenteuses ce qui correspond à un taux de 1,82 pour 100 adaptations de posologie et 0,61
pour 100 mesures de concentration sanguine (43).
Stheneur et al. ont rapportés 75 erreurs médicamenteuses dans une étude multicentrique
prospective conduite pendant 2 mois dans 9 services de pédiatrie d’hôpitaux universitaires français
(48).
L’étude menée par Fortescue et al. aux Etats-Unis est prospective et a analysé 10 778 ordonnances.
Parmi celles-ci 616 (5,7%) comportaient une erreur dont 18,7% étaient potentielles et 0,8% évitables.
74% de ces erreurs concernaient une erreur de prescription : 28% se rapportaient au dosage, 18% à la
voie d’administration et 9% à la fréquence d’administration (49).
Ces études retrouvent des résultats et des pourcentages d’erreurs médicamenteuses très variables.
Les erreurs d'administration ou de prescription sont les plus fréquentes, en particulier les erreurs de
dose, de perfusion intraveineuse, de posologie et de fréquence.
II.3.1.3
Situations physiopathologiques :
Enfin, certaines situations physiopathologiques représentent des facteurs de risque d’iatrogénie
médicamenteuse pour le patient, en particulier l’insuffisance rénale aigue ou chronique.
Les patients insuffisants rénaux sont la cible de nombreux accidents iatrogènes d’origine
médicamenteuse du fait notamment de l’absence d’adaptation posologique. Une étude effectuée à
Paris, publiée en 2010 montre que les patients insuffisants rénaux présentent un risque d’erreur
médicamenteuse important (deux fois plus que les patients normorénaux). Ces erreurs pourraient
être facilement évitées, en effet les adaptations posologiques chez le patient insuffisant rénal sont
bien documentées, contrairement à celles nécessaires chez le patient insuffisant hépatique (50).
Dans l’étude de Marcum et al. utilisant les données biologiques pour détecter les effets indésirables
médicamenteux, les critères recherchés les plus impliqués étaient l’insuffisance rénale aigüe,
34
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
l’hypokaliémie, l’hyperglycémie et l’hyperkaliémie. L’index normalized ratio (INR) était peu
représenté dans la survenue de ces effets (51).
De même, selon l’étude espagnole d’Aranaz et al., l’âge représentait un facteur responsable de 39,8%
des effets indésirables liés aux médicaments, l’insuffisance rénale chronique 45,4% , l’insuffisance
cardiaque 49,1% (52).
II.3.2 Liées aux médicaments :
Certaines familles de médicaments sont particulièrement responsables d’un taux important
d’évènements indésirables. La HAS cible en particulier les psychotropes et les anticoagulants de la
famille des anti-vitamines K (AVK) (53).
Les médicaments anticoagulants bénéficient d’un programme de surveillance spécifique. Il s’applique
notamment les anticoagulants oraux directs (AOD) qui sont suivis au niveau européen (le comité de
pharmacovigilance et d’évaluation des risques (PRAC) évalue les données de sécurité disponibles de
façon semestrielle) et au niveau national (le profil de sécurité de ces molécules est surveillé et un
bilan est présenté en comité technique de pharmacovigilance tous les 6 mois), notamment en ce qui
concerne le risque hémorragique (54).
Les incidences des événements hémorragiques rapportés au cours des essais cliniques sont
comparables entre les AOD et l’AVK de référence, la warfarine. Cependant, il a été observé que les
AOD étaient associés à des taux d’hémorragies intracrâniennes plus faibles que la warfarine mais les
taux d’hémorragies gastro-intestinales étaient plus élevées (55)(56).
La comparaison du risque hémorragique des patients traités par AVK avec ceux qui changent leur
traitement AVK par un AOD a été menée. Cette étude montre, qu’à 4 mois de suivi, il n’y a pas
d’augmentation du risque d’évènement hémorragique sévère chez les personnes qui substituent leur
traitement par AVK avec un AOD en comparaison avec celles qui restent sous AVK. Les résultats ne
montrent pas non plus d’augmentation de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique,
d’embolie systémique, d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’évènements composites (57).
Une seconde étude comparant les AVK et les AOD ne retrouve pas, dans une analyse en intention de
traiter, d’excès de risque hémorragique quelle que soit l’indication considérée ou d’excès de risque
35
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
thrombotique artériel dans l’indication de traitement chronique de la fibrillation auriculaire (FA), chez
les patients initiant un AOD versus AVK dans les 90 premiers jours de traitement (58).
L’incidence des accidents hémorragiques et des décès liés au traitement anticoagulants injectables,
les héparines, observée au cours des études cliniques varie entre 0 et 7 % (0 à 2 % de décès) avec les
héparines non fractionnées, et entre 0 et 3 % (0 à 0,8 % de décès) avec les héparines de bas poids
moléculaire (HBPM) (54).
Dans l’étude ENEIS, les médicaments les plus impliqués dans la survenue des EIG sont les
médicaments cardiovasculaires, les antalgiques, les anti-inflammatoires et les psychotropes (2).
De nombreuses études ont été menées le sujet, en France comme à l’étranger.
Une des études réalisées de nouveau par les CRPVs en France a montré que les accidents
hémorragiques dus aux AVK arrivaient au premier rang des accidents iatrogènes (17), ce que confirme
l’étude de Hoonhout et al. (59).
L’étude prospective de Doucet et al. menée en 2001 chez le sujet âgé, a mis en évidence que les
médicaments les plus impliqués dans les évènements indésirables médicamenteux sont les
médicaments psychotropes (31,1%) et les médicaments de la sphère cardio-vasculaires (43,7%) (29).
Ceci rejoint les données de la littérature dans lesquelles, malgré des pourcentages variables, les
classes médicamenteuses les plus fréquemment retrouvées comme étant à risque d’iatrogénie sont
les anti-infectieux (12) (60) (59), les médicaments psychotropes (60) (61) et les médicaments de la
sphère cardio-vasculaires (40) (60) (61).
D’après Budnitz et al., les hospitalisations pour évènements iatrogènes médicamenteux chez le sujet
âgé sont dues dans 67% des cas à quatre classes de médicaments, administrés seuls ou en
association. Il s’agit des AVK (dans 33,3% des cas), des antiagrégants plaquettaires (13,3%), des
insulines (13,9%) ou des antidiabétiques oraux (10,7%) (41).
Certains médicaments à marge thérapeutique étroite sont également fréquemment responsables
d’iatrogénie médicamenteuse. Certains peuvent être monitorés à l’aide de dosages plasmatiques afin
de suivre leur concentration et de tenter de diminuer ce risque (62). On retrouve notamment :
36
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
-
Les digitaliques, en particulier la digoxine, qui exige une surveillance étroite des taux
plasmatiques, de la situation physiologique du patient (en particulier la fonction rénale) et
des interactions médicamenteuses (63).
-
Certains antibiotiques comme les glycopeptides et les aminosides nécessitent des dosages
plasmatiques pendant le traitement pour adapter les doses en fonction des taux résiduels et
des taux au pic. Ce qui permet d’éviter la toxicité de ces thérapeutiques (insuffisance rénale
principalement) tout en atteignant une concentration efficace pour le traitement de
l’infection (64) (65).
-
Les antiépileptiques comme la carbamazépine, le phénobarbital et l’acide valproïque
présentent une grande variabilité pharmacocinétique intra-individuelle et nécessitent un suivi
thérapeutique. De plus, ces médicaments sont des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques
puissants, ce qui risque de modifier leur efficacité et leur tolérance (66).
-
Les immunosuppresseurs (ciclosporine, mycophénolate mofétil, siroliumus…) nécessitent euxaussi un suivi thérapeutique à l’aide d’un dosage des concentrations plasmatiques afin de
s’assurer d’une part de leur efficacité (prévenir un rejet de greffe par exemple) et d’éviter
tout risque de surdosage (67).
D’autres médicaments ou classes de médicaments, ont une activité enzymatique (inhibitrice ou
inductrice) et sont métabolisés par les cytochromes P450. Ces propriétés pharmacocinétiques sont un
facteur de risque d’interactions médicamenteuses. Il s’agit d’un autre type de facteur de risque pour
le patient d’origine médicamenteuse.
C’est le cas par exemple de la rifampicine, un antituberculeux qui est également un puissant
inducteur enzymatique. Il provoque une diminution d’efficacité de nombreux médicaments
administrés de manière concomitante (68).
Ainsi, l’iatrogénie médicamenteuse a été largement étudiée dans la littérature en France et à
l’étranger. Elle est responsable de nombreux cas d’hospitalisations ou de prolongation
d’hospitalisations, en proportion variable selon la population et les médicaments concernés.
37
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
En parallèle de l’étude des cas liés à l’iatrogénie médicamenteuse à l’hôpital, des méthodes d’étude
du risque médicamenteux, en vue de pouvoir le prévenir, ont été étudiées et mises en place.
38
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III- Méthodes d’étude du risque médicamenteux :
De nombreuses méthodes permettant la détection d’événements indésirables (médicamenteux ou
non) sont utilisées depuis plusieurs années.
III.1 Les méthodes classiques utilisées en pharmacovigilance :
La pharmacovigilance est définie comme « la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de
l’usage des médicaments ». Elle est née dans les années 1970 dans le but de maîtriser les
conséquences indésirables de l’utilisation des médicaments. Ses missions se sont progressivement
élargies, du simple recueil des effets indésirables médicamenteux à la quantification du risque
médicamenteux puis à la diffusion d’une information pertinente et indépendante sur le médicament.
Il s’agit plus précisément de la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet
indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle repose sur :
-
Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de
santé, les patients et associations agréées de patients et les industriels avec l’appui du réseau
des 31 centres régionaux de pharmacovigilance en France.
-
L’enregistrement et l'évaluation de ces informations.
-
La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques, la participation à la mise
en place et au suivi des plans de gestion des risques.
-
L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données
recueillies.
-
La prise de mesures correctives (précautions ou restrictions d’emploi, contre-indications,
voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de santé et le grand
public.
39
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
-
La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du
médicament.
-
La participation à la politique de santé publique de lutte contre l’iatrogénie médicamenteuse.
La pharmacovigilance s’appuie sur une base réglementaire nationale et européenne : lois, décrets,
directives, bonnes pratiques de pharmacovigilance publiées par arrêté (69).
III.1.1 La notification spontanée des effets indésirables médicamenteux :
Il s’agit d’une méthode de surveillance passive consistant au recueil, à l’échelon du territoire, des cas
d’effets indésirables des médicaments observés suite à leur mise sur le marché. Elle repose sur la
déclaration par les professionnels de santé de tout effet indésirable « grave » ou encore « inattendu »
aux CRPVs. La notification spontanée reste le système universel de base utilisé dans tous les pays
puisqu’elle permet de surveiller toute la population traitée par le(s) médicament(s) étudié(s). Son
coût est modéré. L’application des méthodes d’imputabilité permet d’approcher la relation de cause
à effet entre la survenue de l’effet indésirable et la prise du médicament. En France, une méthode
officielle et validée de mesure de l’imputabilité médicamenteuse est utilisée (70). Elle repose sur des
critères chronologiques et sémiologiques. La notification spontanée a permis depuis plusieurs années
la description du profil des effets indésirables de nombreux médicaments en situation réelle de
prescription. Cependant, elle ne permet jamais une collecte exhaustive de l’ensemble des cas
survenus, en raison notamment de la sous-notification des effets indésirables médicamenteux par les
professionnels de santé aux CRPVs.
Des études récentes ont permis de quantifier cette sous-notification.
Dans un travail concernant les hépatites médicamenteuses chez des patients hospitalisés, parmi
l’ensemble des cas retrouvés, environ 8% ont été notifiés spontanément (71).
Une autre équipe française a montré à partir de trois autres études, que 4,16 à 5,26% seulement des
cas d’évènements indésirables graves ont été rapporté par la méthode de la déclaration spontanée
des effets indésirables (72).
40
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Une étude espagnole s’est intéressée aux facteurs influençant les déclarations spontanées et a
montré que la sous-notification des effets indésirables concerne principalement les effets
psychiatriques et gastro-intestinaux. La notification des cas est élective, les effets les mieux connus et
les moins graves sont les moins déclarés (73).
La notification spontanée ne renseigne pas sur les conditions d’exposition et ne prend pas en compte
la taille de la population traitée, ce qui ne permet pas de calculer le taux d’incidence du risque. Elle
reste cependant la seule technique permettant de surveiller le médicament durant toute sa
commercialisation. Elle est le moyen irremplaçable d’identification des effets indésirables inconnus
jusqu’alors : elle joue donc un rôle essentiel dans l’alerte en pharmacovigilance.
III.1.2 Autres méthodes utilisées :
En pharmacovigilance, des méthodes de pharmaco-épidémiologies peuvent être utilisées pour
étudier le risque médicamenteux.
Le suivi de cohorte, par exemple, permet d’identifier en population réelle après mise sur le marché,
l’incidence vraie des effets indésirables d’un médicament.
La méthode cas-témoin est également utilisée en raison notamment de sa rapidité et de son moindre
coût par rapport à la méthode des cohortes.
Elles posent néanmoins le problème de la sélection des témoins et des biais dans le recueil de
l’exposition médicamenteuse (74).
Ces études pharmaco épidémiologiques permettent de vérifier et de quantifier le risque
médicamenteux suspecté à partir de la notification spontanée.
De même, les essais cliniques de phase III peuvent être utilisés. Ils sont habituellement construits
pour évaluer le bénéfice d’un médicament, et non pas pour quantifier les effets indésirables. En effet,
leur durée est brève, ils excluent souvent les sujets à risque, les enfants, les populations très âgées et
les patients inclus sont en faible nombre, ce qui ne permet pas une puissance méthodologique
suffisante. En revanche, la prise en compte de plusieurs essais dans une méta-analyse permet
d’approcher la fréquence réelle de l’effet indésirable médicamenteux et de rechercher certains
facteurs de risque (75).
41
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
La méthode cas / non cas consiste, à partir des observations enregistrées dans la Banque Nationale de
Pharmacovigilance, à définir comme cas les observations comportant au moins un code de l’effet
indésirable étudié dans la classification de l’organisation mondiale de la santé (OMS) utilisée par le
système français de pharmacovigilance. L’ensemble des autres observations de la banque représente
les non-cas ou témoins. Afin de reproduire la démarche d’une analyse cas-témoin à l’intérieur d’une
base de données fermée, est définie comme exposition à un médicament de la classe étudiée la
présence de ce médicament dans l’observation, quel que soit son score d’imputabilité. L’importance
de l’association entre l’effet indésirable et le médicament est évaluée par le rapport de cotes (RC)
d’exposition à ces médicaments chez les cas et les non-cas (74). Cette méthode a permis d’établir que
le risque de syndrome de sevrage était plus important avec la paroxétine ou la venlafaxine qu’avec les
autres antidépresseurs sérotoninergiques (76). Les principales limites de cette méthode sont liées à
celles des études cas/témoins ainsi qu’à celles de la notification spontanée (sous notification, biais de
reconnaissance de l’effet indésirable, absence d’estimation de la population traitée, informativité des
observations…).
Parmi les différentes méthodes d’étude du risque médicamenteux en pharmacovigilance, la
notification spontanée reste la méthode fondamentale permettant notamment la détection et
l’alerte. Dans certaines circonstances telles qu’un effet indésirable fréquent ou grave par exemple,
elle peut s’avérer suffisante pour assurer une décision concernant un médicament. Ces décisions
peuvent être une information concernant le bon usage, une restriction d’indication voire un retrait du
marché. Cependant, cette méthode ne permet pas de quantifier réellement l’incidence des effets
indésirables des médicaments. Il convient donc de faire appel aux méthodes pharmaco
épidémiologiques.
III.1.3 Les méthodes prospectives de détection des effets indésirables :
Les méthodes prospectives de détection des effets indésirables des médicaments, basées sur les
résultats biologiques du laboratoire par exemple, ont l’avantage de fournir un bénéfice immédiat au
patient mais elles génèrent beaucoup de données, dont certaines manquent de pertinence. De plus,
ce sont des méthodes sensibles mais peu spécifiques. La quantité de signaux générés gêne
l’acceptation de la remarque pharmaceutique par le clinicien et l’utilisation en pratique courante.
De ce constat est née la volonté d’engendrer moins de signaux en quantité mais que la spécificité de
ceux-ci soit améliorée. Pour cela il est nécessaire de lier les différentes sources d’informations
42
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
relatives au patient entre elles : les résultats biologiques, les médicaments prescrits, les antécédents
du patient... Ceci afin d’obtenir une méthode repérant en temps réel les effets indésirables
médicamenteux potentiels chez un patient donné, dans une situation précise, définie.
Pour cela, Neubert et son équipe ont étudié la possibilité d’associer les données disponibles dans le
dossier médical, comme les résultats biologiques par exemple du patient aux connaissances
théoriques médicales contenues dans le RCP des médicaments prescrits chez le même patient ; le but
étant de transformer les connaissances théoriques sur les effets indésirables des médicaments des
RCP en données exploitables pour leur détection. Cette méthode a été testée sur 970 patients admis
en hospitalisation dans des services de pédiatrie et de médecine interne. Elle permet d’augmenter la
spécificité des effets indésirables médicamenteux potentiels détectés, tout en maintenant une
sensibilité élevée. En effet, au-delà des alertes relatives aux interactions médicamenteuses
nombreuses sur chaque prescription, cette méthode signale en temps réel si un résultat de
laboratoire pathologique ou un médicament risquant de perturber le test du laboratoire est associé à
la prescription (77). L’impact réel de cette méthode en pratique courante, en termes de gain de
temps et de coûts mais aussi en terme d’influence sur la décision du clinicien reste à évaluer.
III.2 Méthode de détection rétrospective manuelle, méthode dite des
« Trigger Tools »:
Face à des systèmes de signalement des événements indésirables médicamenteux sous performants,
l’analyse de tous les dossiers médicaux serait une solution pour détecter tous ces évènements.
Cependant, cela semble complexe et chronophage.
La méthode des « trigger tools » permet une alternative. Elle repose sur une analyse rapide d’une
série de dossiers tirés au hasard dans les unités de soins. Chaque dossier n’est évalué que sur les
critères recherchés relatifs aux signaux d’alertes d’évènements indésirables ou « triggers ». Une fois
les dossiers à risques isolés, une analyse plus fine permet de détecter les évènements indésirables les
plus fréquents.
Le « trigger tool » ou « outil déclencheur » est un système de mesure rétrospectif permettant, par la
lecture des dossiers des patients hospitalisés, la détection d’événements indésirables. En effet, il a
été constaté que ces derniers ne sont pas systématiquement mentionnés dans le dossier du patient
43
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
alors que les mesures prises pour y remédier le sont et les conséquences sur le patient aussi. Ce sont
ces événements que le « trigger tool » recherche, au moyen de 21 critères, répartis en une liste de
médicaments, de résultats pathologiques d’analyses de laboratoires et de signes cliniques évocateurs
d’effets indésirables médicamenteux. Dans un dossier de patient, l’apparition d’un de ces critères est
recherchée. Si le critère est retrouvé, une recherche plus approfondie est effectuée, pour étudier la
présence d’évènement indésirable et de référencer le cas si nécessaire.
La méthodologie pour mener à bien cette démarche est décrite de manière précise : les évènements
indésirables retrouvés sont classés selon leur sévérité (de A à I), les « triggers» ou indices à chercher
sont catégorisés (mais l’équipe peut en imaginer de nouveau en fonction de leurs habitudes de
travail), les personnes habilitées à effectuer cette démarche sont précisées ainsi que la manière dont
les dossiers patients sont sélectionnés. Lorsqu’un des « triggers » recherché est positif, la recherche
d’évènement indésirable associé doit être menée dans le dossier du patient pour prouver son
imputabilité (78).
Cette méthode vient des Etats-Unis où elle a été appliquée à tous les risques médicaux avec un succès
constant (79) (80).
Une étude effectuée par Griffin chez 854 patients ayant été hospitalisés dans un service de chirurgie a
retrouvé un taux de 14,6% d’effets indésirables chirurgicaux dont 44% ont entrainé une prolongation
de la durée d’hospitalisation ou une réadmission et 8,4% ont mis en jeu le pronostic vital ou entrainé
une invalidité permanente ou le décès du patient. Par ailleurs, l’équipe a rapporté que plus de la
moitié de ces évènements n’avaient pas été détecté autrement que par la méthode des « trigger
tool » (81).
Cette méthode a pu être exportée et testée ailleurs dans le monde, en adaptant la liste des
« triggers » (82) (83). Depuis, l’utilisation des « trigger tool » pour détecter et permettre de prouver
l’imputabilité d’un effet indésirable à un médicament a été démontré comme étant plus efficace que
la déclaration spontanée des évènements indésirables ou la revue manuelle des dossiers patients (84)
(85) (86).
En particulier, une étude menée par Classen compare la détection des effets indésirables à l’aide de
trois méthodes appliquées à la même cohorte de 795 patients provenant de trois hôpitaux en 2004.
Les effets indésirables concernent un tiers des motifs d’hospitalisation. La méthode des « trigger
44
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
tool» a permis de détecter 90,1% des événements indésirables alors que la déclaration spontanée de
ces mêmes effets a permis d’en recenser 1% et le système d’analyse (basé sur les indicateurs de
sécurité des patients) retenu pour suivre les risques au niveau national en a comptabilisés 8,99%. La
méthode des « triggers » a révélé 10 fois plus d’EIG que les deux autres méthodes. 393 événements
indésirables ont été détecté au total dont 355 uniquement par les « triggers tools » (87).
III.3 Méthodes de détection automatique des effets indésirables via des
bases de données électroniques ou alertes électroniques :
L’analyse de risques par les « triggers tools » peut être informatisée et systématisée si l’on dispose de
dossiers patients informatisés.
La détection automatique des situations à risque a été initiée par la méthodologie décrite par Classen
dès 1990. Elle utilisait les données électroniques du dossier patient pour émettre des alertes
automatiques au pharmacien sur la prescription d’un médicament ciblé chez un patient allergique par
exemple. Les auteurs évoquent la possibilité d’identifier les patients à risque à l’aide de « trigger »
pour limiter ou contrôler la prescription de certains médicaments et ainsi réduire l’apparition d’effets
indésirables. Les « triggers » testés sont par exemple des données biologiques (clairance à la
créatinine ou créatininémie, kaliémie, INR, glycémie), la prescription de médicaments à marge
thérapeutique étroite, d’un antidote ou d’un correcteur d’un effet indésirable (88) (89) (90). D’autres
équipes ont aussi par la suite utilisé les données du laboratoire pour détecter ces évènements
indésirables hospitaliers (84) (91).
D’autre part, l’informatisation a permis de diminuer le nombre d’évènements indésirables sur
l’ensemble du circuit du médicament de manière générale (prescription du bon médicament à la
bonne dose, alertes informatiques biologiques suite aux dosages sanguins…). Mais les alertes
électroniques émises permettent-elles d’identifier, parmi les patients hospitalisés, ceux qui sont à
haut risque de survenue d’évènements indésirables médicamenteux, fréquemment responsables
d’iatrogénie?
L’étude observationnelle prospective menée par Moore et son équipe a pour but d’évaluer la valeur
prédictive positive (VPP) des alertes électroniques pour détecter ces EIM. Pour cela, 4 types d’EIM ont
été suivi : hypoglycémie, hyperkaliémie, hypokaliémie et thrombocytopénie. Lorsqu’un patient
présentait l’un de ces critères, les auteurs ont recherché une origine médicamenteuse pouvant
45
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
expliquer les taux biologiques anormaux. Au total, 611 alertes ont été recensées chez 456 patients
parmi lesquels 101 ont eu une ou plusieurs origines médicamenteuses identifiées, 1 à 72 heures après
l’alerte. Les auteurs ont mis en évidence que les alertes étudiées ont une VPP suffisante en
prévention primaire pour détecter en temps réel les patients à risque de développer un EIM (4 alertes
sont nécessaires pour éviter un EIM pour l’hypoglycémie et l’hyperkaliémie, 5 alertes pour la
thrombopénie) (92).
Une étude portant sur la détection des EIM chez 250 patients a permis de comparer la méthode
traditionnelle de détection des « global trigger tool » (lecture rétrospective et manuelle des dossiers
patients) avec une méthode informatisée utilisant une base de données des patients hospitalisés. Ces
deux méthodes ont retrouvé respectivement 54 (22%) et 53 (21%) des patients ayant un ou plusieurs
EIM. De plus, 140 (56%) patients avaient un ou plus critère (trigger) testé positif. Sur les 137 EIM
détectés par au moins une méthode, 86 (63%) ont été détecté par la méthode traditionnelle des
« trigger tool », 97 (71%) par la base de données électronique et 46 (34%) par les deux méthodes. Le
lien retrouvé entre les deux méthodes est relativement faible avec environ un tiers des EIM détectés
par les deux approches. Une combinaison de ces deux méthodes complémentaires semble être
l’approche optimale pour détecter les EIM des patients hospitalisés (93).
Des études visant à associer certains médicaments à risque à des critères biologiques ont été menées.
Mull et son équipe, pour détecter les EIM, ont étudié certains critères applicables aux patients
ambulatoires suite à un consensus d’experts. Ces critères associent la présence d’un médicament à
un résultat biologique ou à un critère clinique anormal et à une durée de traitement. Les
médicaments concernés sont des médicaments neutropéniants, néphrotoxiques, hyperkaliémiants,
hypokaliémiants, la warfarine et les hypnotiques (94).
Dans le cas particulier des traitements anticoagulants et plus spécifiquement les AVK, des alertes
basées sur un INR supérieur à 3 et la prescription de vitamine K, l’antidote de ces traitements
responsable de nombreux cas d’iatrogénie, ont été évalué par Hartis. Il en conclut que ce sont des
indicateurs fiables pour mettre en évidence les EIM liés à la prescription de warfarine (95).
46
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.4 Méthode de détection à l’aide de « tableaux de bord » :
Depuis de nombreuses années, les services de pharmacovigilance et les agences nationales ont mis
en place des systèmes de report d’évènements indésirables. L’informatique et les statistiques
médicales permettent d’aborder cette problématique d’une façon innovante et systématique pour
contribuer à détecter et prévenir les évènements indésirables liés aux médicaments.
En effet, la plupart des informations médicales des patients sont maintenant disponibles en format
électronique et sont stockées dans de grandes bases de données hospitalières ainsi que dans les
courriers des patients.
Un projet européen a mis au point des analyses sémantiques sophistiquées de ces documents. La
fouille statistique des données électroniques stockées et récupérées a permis l’identification
d’associations significatives entre différentes variables. Ces variables associées peuvent être d’une
part des combinaisons de médicaments et des conditions du patient et, d’autre part, des indicateurs
d’effets indésirables comme des résultats anormaux d’analyse biologique. Ces connaissances sur les
effets indésirables médicamenteux ont aidé à identifier des situations à risque dans chaque contexte
de soins, selon les caractéristiques des patients (antécédents médicaux, évolution de l’état du patient
au cours du séjour et le lieu d’hospitalisation (type d’hôpital ou spécialité médicale), etc.). A l’aide de
ces connaissances, le projet a développé des outils innovants capables de rechercher certaines
catégories d’effets indésirables dans les bases de données médicales et de fournir sur ceux-ci des
chiffres fiables par pays, par région, par hôpital ou par unité médicale. Ils décrivent leur type, leurs
conséquences et leurs causes probables.
Cette étude a montré que la fréquence d’apparition d’évènements indésirables variait selon le type
d’hôpital, la spécialité médicale et l’état de santé des patients. Des différences entre les hôpitaux et
les pays, par exemple entre la France et le Danemark ont également été décrites ; elles peuvent être
en relation avec les habitudes de prescription et d’utilisation des médicaments.
L’objectif de ce projet est donc de développer des applications informatiques innovantes capables de
détecter automatiquement des situations à risque et de fournir aux professionnels de santé des
informations pertinentes pour les aider à prévenir ou mieux gérer ces effets indésirables (96).
Cette méthode rétrospective de détection des EIM a aussi été testée et étudiée par Hackl à Lille. Elle
se base sur des cas cliniques rencontrés dans une unité de soins, dans un contexte précis. Il s’agit de
47
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
« tableaux de bord » par unité de soins, qui retracent les EIM rencontrés. Les indicateurs intègrent les
données concernant les médicaments, les données démographiques, les résultats biologiques du
laboratoire ainsi que les diagnostics effectués par rapport au cas du patient. Le but de cette méthode
est d’améliorer la vigilance des équipes soignantes sur le risque d’EIM et de les sensibiliser sur les
causes de leur survenue, afin de pouvoir les détecter automatiquement et de diminuer le taux des
EIM évitables (97).
Ainsi, la déclaration spontanée des EIM conduit souvent à une sous déclaration des évènements, ce
qui ne permet pas de calculer l’incidence de ces évènements. La relecture des dossiers médicaux est
plus précise mais très chronophage. La principale limite de ces méthodes est qu’elles sont
rétrospectives.
III.5 Place du pharmacien hospitalier dans la gestion des alertes
informatiques des logiciels de prescription :
La place du pharmacien hospitalier dans la détection et la gestion de ces EIM chez les patients
potentiellement à risque semble alors pertinente.
Celle-ci a été étudiée par Mc Mullin et son équipe. Leur logiciel leur permettait de détecter des
situations potentiellement à risque concernant le dosage prescrit des médicaments (en fonction des
données démographiques, des données du laboratoire…) et d’émettre des alertes ensuite transmises
aux pharmaciens. Ceux-ci relayaient alors l’information et les recommandations de prise en charge au
prescripteur en fonction du contexte. Dans l’étude, 35 molécules ont été ciblées pendant 6 mois. Le
problème principalement identifié concernait la dose (surdosage le plus souvent), pour 10% des
molécules prescrites. Seulement 41% des alertes étaient transmises au prescripteur (98).
Ceci confirme qu’actuellement, selon leur nature, 49% à 96% des alertes produites sont outrepassées
par les prescripteurs en cas de transmission automatique par les systèmes d’aide à la décision (99).
Horn et son équipe décrivent eux-aussi le manque de pertinence de nombreuses alertes émises par
les outils informatiques. En particulier en ce qui concerne les informations relatives aux interactions
médicamenteuses. Dans ce contexte, il leur semble nécessaire de faire évoluer les moyens
électroniques de détection existants. Selon eux, 80% des alertes ne seraient pas prises en compte par
48
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
les médecins. Ils décrivent alors le rôle du pharmacien et sa contribution pour la réalisation de
logiciels adaptés, permettant d’identifier les situations réellement à risque et nécessitant une alerte ;
ceci afin de réduire le risque d’interactions médicamenteuses ayant des conséquences pour la prise
en charge du patient (100).
Une équipe brésilienne a mis en place un outil permettant d’assurer la comparaison et la
reproductibilité des interventions pharmaceutiques. Pour cela, une revue de la littérature scientifique
a permis d’extraire 49 études portant sur le sujet et retrouvant 58 types d’interventions
pharmaceutiques. L’outil final comporte 54 items organisés en 12 domaines. La reproductibilité de
chaque item a été recherchée par des tests statistiques, ce qui permet de fournir un outil performant
pour la description des éléments des interventions pharmaceutiques. Cet outil permet de comparer
rétrospectivement les différentes études ayant eu lieu sur le sujet et pourrait servir de référence pour
des études à venir (101).
En France, la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) a mis en place un document
similaire (102): il s’agit d’un outil informatique de documentation et d’analyse des interventions
pharmaceutiques. Les objectifs de cet outil sont :
-
D’aider le pharmacien clinicien au quotidien à recueillir et quantifier les interventions de
pharmacie clinique effectuées à partir de l’analyse pharmaceutique des prescriptions,
-
De standardiser les pratiques et quantifier l’activité principale de pharmacie clinique,
-
De favoriser la mise en commun des données pour la recherche épidémiologique,
-
D’aider à l’enseignement de la pharmacie clinique.
Il s’agit du premier outil de ce type traduit en langue française, disponible sur le site internet de la
SFPC. Il a été testé auprès de 12 pharmaciens francophones ce qui a permis de prouver sa
reproductibilité.
L’utilisation d’un référentiel commun permet d’uniformiser les pratiques et d’utiliser une base
commune et comparable pour la réalisation d’études portant sur l’évaluation de l’impact du
pharmacien clinicien dans la gestion et la prévention des évènements indésirables liés aux
médicaments.
49
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Deuxième partie :
Mise en place d’une méthode de détection et de
sélection des ordonnances à risque à l’Hôpital
Nord-Ouest (HNO)
50
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
I- Objectifs :
La validation systématique ciblée des prescriptions contenant certains médicaments à risque a été
mise en place à l’HNO en décembre 2012 suite au référencement des AOD (rivaroxaban, dabigatran),
dans le but d’assurer leur dispensation nominative individuelle. Depuis octobre 2013, la colchicine et
le méthotrexate par voie orale (VO) font aussi partie des médicaments validés quotidiennement et de
manière systématique au centre hospitalier. Une requête informatique par code de la classification
Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) sur le logiciel de prescriptions de l’établissement
(CristalNet®) permet la réalisation de cette nouvelle pratique.
Après un an de validation systématique des prescriptions des anticoagulants par voie orale, 192
prescriptions ont été analysées et le taux d’IP réalisées sur ces ordonnances est de 33%. Les
interventions effectuées sont principalement retrouvées en cas de posologie supra thérapeutique (en
particulier chez la personne âgée ou en insuffisance rénale) ou en cas d’interactions
médicamenteuses (avec l’amiodarone, les héparines calciques ou de bas poids moléculaires, les
antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine…) (103).
Concernant la colchicine, 6 mois après la mise en place de ces validations systématiques, le taux des
IP effectuées est de 57,2%. 25% d’entre elles concernent une interaction médicamenteuse contre
indiquée ou déconseillée (avec un macrolide ou du vérapamil le plus souvent). Le taux d’IP obtenu
après 6 mois de validation des prescriptions contenant du méthotrexate par VO est de 50%,
l’intervention majeure est un surdosage dû à la prescription quotidienne de ce médicament (104).
Par ailleurs, une validation des prescriptions de manière transversale sur les différentes unités de
soins de l’établissement, à l’aide des critères biologiques rendus anormaux par le laboratoire de
biologie est effective à l’HNO depuis 2011.
Suite aux limites rencontrées avec le système ciblé de validation des prescriptions à l’aide des critères
biologiques, et forts de l’expérience de la validation ciblée sur les AOD, la colchicine et le
méthotrexate par VO, nous avons souhaité évaluer plus précisément ces deux modes de validation
des prescriptions.
Pour compléter cette étude, nous avons mis en place une approche ciblée par médicaments
considérés comme étant à risque lors de la validation des prescriptions, afin de connaître les
51
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
médicaments sur lesquels le plus grand nombre d’interventions pharmaceutiques sont effectuées, et
d’évaluer leur pertinence.
La méthodologie et les résultats obtenus suite aux validations des prescriptions à l’aide de ces deux
approches sont présentés dans cette deuxième partie ainsi qu’une discussion sur le choix des critères
retenus pour leur application en pratique courante.
52
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II- Matériels et méthodes :
II.1
Approche par critères biologiques :
Etant donné l’évolution de la réglementation évoquée dans la première partie, la nécessité de la
prévention du risque iatrogène par le pharmacien clinicien ainsi que la quantité importante
d’ordonnances à analyser et le manque de moyens pharmaceutiques, une hiérarchisation des
prescriptions à analyser s’impose pour améliorer la sécurité du patient. C’est pourquoi, une activité
d’analyse pharmaceutique ciblée des patients à risque en fonction de résultats biologiques anormaux
à été mise en place à l’HNO de Villefranche-sur-Saône. Cette démarche vient en complément de la
validation déjà réalisée par services de l’établissement, pour les médicaments dont les indications
relèvent du contrat de bon usage ainsi que pour certains antibiotiques dits « réservés ».
Une étude a été menée pour analyser cette nouvelle approche ciblée de validation des prescriptions
au sein de l’établissement, pour évaluer la pertinence des critères biologiques sélectionnés mais aussi
pour améliorer et développer cette méthode.
Une étude rétrospective sur l’activité d’analyse ciblée des prescriptions à l’HNO a été menée pendant
19 mois : de septembre 2012 à mars 2014.
Les critères associés à un risque ont été initialement mis en évidence par une revue de la littérature
et par une étude comparative (analyse par critères versus analyse habituelle), ce qui a permis de
sélectionner les critères (105).
II.1.1 Patients de l’étude :
Les critères d’inclusion des patients dans l’étude sont : kaliémie ≤ 3 mmol/l, kaliémie ≥ 5,2 mmol/l,
INR ≥ 4 et/ou créatininémie≥ 125 µmol/l. Une requête informatique permet de détecter les résultats
biologiques précédemment définis parmi l’ensemble des résultats biologiques rendus par le
laboratoire de biologie de l’établissement. Une liste des patients concernés par ces critères est éditée
de manière quotidienne, les jours ouvrés.
53
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II.1.2 Analyse pharmaceutique des prescriptions :
Une analyse pharmaceutique de ces ordonnances ciblées a lieu quotidiennement, les jours ouvrés.
Elle est intégrée à l’activité de pharmacie clinique habituelle de validation des prescriptions des
services du centre hospitalier. Cette activité est réalisée par des pharmaciens et internes en
pharmacie qui valident les prescriptions selon une analyse de niveau 2, d’après la classification de la
SFPC (106). Le logiciel de validation des prescriptions est CristalNet®. Les IP et les optimisations
pharmaceutiques associées correspondent à la classification de la SFPC (102).
II.1.3 Recueil de données :
Afin de mener à bien notre étude, les données suivantes ont été recueillies : valeur du critère
biologique, nombre de prescriptions analysées sur la période étudiée, IP effectuées. Plus
particulièrement, nous avons étudié le nombre d’IP, le type d’IP et les médicaments concernés par
ces IP.
Le taux d’IP dans notre étude correspond au ratio du nombre d’IP effectué sur le nombre de critères
détectés pendant la période étudiée.
Il est à noter que l’ordonnance d’un même patient a pu être validée plusieurs fois. En effet, si celui-ci
présente au cours de son hospitalisation (ou lors de différents séjours hospitaliers) plusieurs bilans
biologiques comportant une anomalie sur un des critères étudiés, sa prescription fera l’objet de
plusieurs validations.
II.1.4 Pertinence des critères étudiés :
La pertinence des critères retenus a été évaluée à l’aide d’un test du Chi2 d’indépendance. L’analyse
statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SAS® version 9.2.
Pour l’ensemble des analyses, le seuil de significativité retenu était de 0,05.
54
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II.2
Approche par médicaments à risque :
Une approche complémentaire de celle basée sur les critères biologiques et ciblée sur certains
médicaments considérés comme étant à risque lors de la validation des prescriptions a été mise en
place à l’HNO.
II.2.1 Sélection des médicaments :
La définition des médicaments et des prescriptions à risque est difficile à définir et aucune liste
validée et officielle n’existe. D’après l’arrêté du 6 avril 2011, cette problématique concerne de très
nombreuses thérapeutiques et en prenant en compte la définition de ce texte de loi, les médicaments
à risque représentent un nombre important de médicaments à cibler. En effet, il s’agit des
« médicaments requérant une sécurisation de la prescription, de la dispensation, de la détention, du
stockage, de l'administration et un suivi thérapeutique approprié, fondés sur le respect des données
de référence afin d'éviter les erreurs pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du patient
(exemples : anticoagulants, antiarythmiques, agonistes adrénergiques IV, digitaliques IV, insuline,
anticancéreux, solutions d'électrolytes concentrées...). Il s'agit le plus souvent de médicaments à
marge thérapeutique étroite » (1).
Ainsi, en l’absence de liste de référence de médicaments à risque, chaque établissement tend à
établir sa propre liste validée par les pharmaciens et/ou en Commission des Médicaments et
Dispositifs Médicaux Stériles (COMEDIMS) (107) (108).
Dans ce contexte, nous avons cherché à établir notre propre liste de médicaments à risque.
II.2.1.1
Par l’expérience :
Nous avons réalisé une extraction informatique de l’ensemble des IP effectuées sur l’établissement
de santé pendant l’année 2013. Pour chaque médicament ayant fait l’objet d’une IP, nous avons
identifié le nombre de prescriptions de ce même médicament qui ont eu lieu sur cette année 2013,
afin de rapporter le taux d’IP au volume de prescriptions.
Différents axes de réflexion, en fonction des IP réalisées pendant l’année 2013, ont contribués à la
sélection des médicaments à risque de l’étude :
55
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II.2.1.1.1
Approche par IP réalisées en 2013 :
Pour chaque molécule ayant fait l’objet d’une IP pendant l’année 2013, le nombre de prescription
associée ainsi que le nombre de patient ayant reçu cette molécule ont été comptabilisé. Ainsi, pour
chaque médicament concerné on obtient :
-
le nombre d’IP,
-
le ratio du nombre d’IP par rapport au nombre de prescription contenant ce médicament,
-
le ratio du nombre d’IP par rapport au nombre de patient ayant reçu ce traitement ciblé.
Il est à noter que par molécule, le nombre de prescription diffère du nombre de patient du fait des
mutations du patient entre différentes unités de soins lors du parcours de sa prise en charge
hospitalière.
Ont été éliminées les molécules dont le nombre de prescriptions ou de patients par an est
anecdotique (< à 5).
II.2.1.1.2
Approche par unités de soins validées en 2013 :
A l’HNO, différentes approches complémentaires ont lieu pour la validation des prescriptions : en
fonction des critères biologiques, par unités de soins, les médicaments en sus des GHS, certains
antibiotiques réservés... Ces validations induisent des biais dans les IP réalisées. Par exemple, avec
l’approche par critères biologiques (kaliémie, créatinémie, INR), les IP réalisées se rapportent
davantage aux médicaments dont la posologie est à adapter selon la fonction rénale, aux AVK et enfin
aux médicaments interagissant avec la kaliémie.
Afin de limiter ce biais, nous avons souhaité identifier les IP réalisées (indépendamment de la
validation en fonction des critères biologiques) dans les différents services d’hospitalisation. Pour
cela, nous avons répertorié les IP émanant des unités de soins dans lesquelles se trouve un
pharmacien référent qui valide régulièrement les prescriptions de ce service (gastro-entérologie ;
pneumologie ; neurologie ; médecine gériatrique et service de soins de suite et réadaptation (SSR).
II.2.1.1.3
Approche par médicaments et interactions médicamenteuses :
Une extraction des IP concernant uniquement les interactions médicamenteuses a été menée. Cela
concerne les IP intitulées d’après la classification de la SFPC « interaction médicamenteuse (tout
type)», « contre-indication », « association déconseillée », « précaution d’emploi », « à prendre en
compte », « non conformités aux consensus ou contre-indication ».
56
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les IP concernant une interaction liée à un paramètre biologique du patient ont été supprimées, il
s’agit par exemple, d’IP intitulée « association déconseillée » lorsque la kaliémie ou la créatininémie
du patient déconseille l’utilisation du médicament.
II.2.1.2
Approche par sondage auprès de pharmaciens hospitaliers :
Pour obtenir notre liste de médicaments à risque, en complément de la recherche bibliographique et
des approches précédentes basées sur notre expérience, nous avons mis en place un sondage auprès
de pharmaciens hospitaliers.
Nous avons souhaité interroger nos confrères sur leurs notions et leurs connaissances des
médicaments à risque par rapport à leur pratique de validation pharmaceutique des prescriptions.
Ainsi, nous avons réalisé un sondage auprès de 95 pharmaciens hospitaliers pour estimer leur
perception des médicaments à risque lors de la validation pharmaceutique des prescriptions.
II.2.1.2.1
Présélection de la liste des médicaments :
Le choix des médicaments retenus pour ce sondage a été fait en concertation avec l’équipe de l’HNO.
2 internes en pharmacie, 1 assistant spécialiste et 2 pharmaciens hospitaliers (PH), se sont réunis
pour élaborer, d’après leurs pratiques à l’HNO une liste de médicaments à risque. Cette liste a été
testée auprès de 13 pharmaciens hospitaliers pour la faire évoluer et y apporter des modifications
(ajout de médicaments ou classes thérapeutiques, classes thérapeutiques précisées, etc.).
II.2.1.2.2
Composition de la liste des pharmaciens pour l’envoi :
Les pharmaciens choisis pour l’envoi du sondage font partie des connaissances de l’interne, de
l’assistant spécialiste et du PH travaillant sur le projet. Il s’agit d’un échantillonnage de convenance de
pharmaciens exerçant tous dans un établissement de santé.
II.2.1.2.3
Elaboration d’un questionnaire :
Il était demandé aux pharmaciens interrogés de classer, pour chaque médicament, le niveau de
risque associé perçu, selon leur ressenti. Il leur a été précisé que le but de l’exercice est de
rechercher, pour chaque médicament, un niveau de risque global sans distinction d’âge ou de
pathologies par exemple. De même, il a été précisé qu’il s’agit d’un risque lors de la validation
57
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
pharmaceutique des prescriptions uniquement. Ceci exclut le risque lié au rangement, à la
préparation, à la prescription ou à l’administration des médicaments.
Etant donné que tous les médicaments comportent un risque, il leur était demandé de choisir le
niveau de risque leur semblant le plus approprié pour tous les médicaments ou classes de
médicaments cités. Pour cela, à chaque médicament proposé, ils devaient choisir un niveau de risque
parmi : « risque très élevé », « risque élevé », « risque modéré » ou « absence de risque / risque
faible ».
II.2.1.2.4
Diffusion :
Ce sondage a été élaboré à l’aide d’un document « Googledoc » et diffusé par courrier électronique
au panel de pharmaciens hospitaliers. Il comporte 63 médicaments ou classes de médicaments
présélectionnés (voir Annexe 1).
II.2.1.2.5
Choix des méthodes d’exploitation des résultats et classement des
médicaments :
Pour exploiter les résultats, nous avons choisi plusieurs méthodes :
II.2.1.2.5.1
Pondération des réponses :
Une première approche est une pondération des réponses. Un score global est attribué par
médicament. Ce score est construit de la manière suivante : 5 points par réponses « risque très
élevé », 3 points par réponses « risque élevé », 1 point par réponses « risque modéré » et enfin 0 par
réponses « absence de risque / risque faible ».
Cette approche a permis d’établir le palmarès des 10 médicaments considérés comme étant les plus à
risque d’après l’expérience des pharmaciens hospitaliers. Nous avons ensuite construit 3
classements qui prennent respectivement en compte :
- le score global de chaque médicament,
- le score correspondant au risque de la catégorie « très élevé » seul,
- le score correspondant au risque de la catégorie « absence de risque / risque faible ».
58
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II.2.1.2.5.2
Proportion de pharmaciens :
Nous avons aussi recensé les médicaments pour lesquels 80% ou plus des pharmaciens sont d’accord
pour leur attribuer un même niveau de risque. Nous obtenons ainsi 3 classements : risque « très
élevé » ; risque « élevé » (qui correspond à l’addition des pourcentages obtenus dans la catégorie «
risque très élevé » avec ceux de la catégorie « risque élevé ») et risque « faible » (addition des
pourcentages obtenus dans la catégorie « absence de risque/ risque faible » avec ceux de la catégorie
« risque modéré »).
59
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
II.2.2 Méthode de validation par médicaments à risque mise en place à l’HNO :
II.2.2.1
Patients de l’étude :
Nous avons menée une étude prospective à l’HNO. Elle consiste à analyser, pour chaque médicament
identifié comme étant à risque, 100 prescriptions.
Dans cette étude, sont inclus l’ensemble des patients ayant le médicament étudié prescrit dans leur
traitement le jour de la validation. La prescription ne doit pas avoir été validée au préalable : aucun
pharmacien n’ayant travaillé sur la prescription auparavant.
L’analyse pharmaceutique de ces ordonnances ciblées a eu lieu quotidiennement, les jours ouvrés
pendant la période de l’étude. Elle est intégrée à l’activité de pharmacie clinique habituelle de
validation des prescriptions des services du centre hospitalier.
Pour certains médicaments, la validation a lieu sur une courte période (2 ou 3 jours). L’ensemble des
pharmaciens et internes en pharmacie de l’HNO présents le jour donné participe à cette validation,
selon un planning défini.
Pour ces médicaments, nous avons souhaité obtenir une répartition des prescriptions par services qui
corresponde le plus possible aux habitudes de prescription de l’établissement et ainsi limiter un biais
éventuel de prescription liés à des spécificités propres à certains services. Pour cela, nous avons
extrait le nombre de prescriptions qui ont eu lieu durant l’année 2013 par services et par médicament
sélectionné et établit cette distribution. L’ensemble des services prescripteurs du médicament donné
est ainsi inclus dans l’étude.
Le planning des validations tient compte de cette répartition : le nombre d’ordonnances à analyser
par services est précisé. Ainsi, les prescriptions validées pour l’étude un jour donné sont
sélectionnées selon leur proportion dans les services concernés, et par ordre alphabétique du nom du
patient ; jusqu’à obtenir le nombre de prescriptions suffisants dans l’unité de soins en question.
Pour d’autres médicaments, la validation a lieu chaque jour, par une « veille quotidienne » des
nouvelles prescriptions contenant ces médicaments, jusqu’à atteindre le nombre souhaité de
prescription ; sans prendre en compte la répartition des prescriptions par services.
60
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Enfin, certains médicaments sont validés de manière systématique à l’HNO, nous avons ainsi exploité
les données du fichier de ces analyses effectuées quotidiennement.
II.2.2.2
Analyse pharmaceutique des prescriptions :
De la même manière que pour l’approche par critères biologiques, cette activité est réalisée par des
pharmaciens et internes en pharmacie qui valident les prescriptions selon une analyse
pharmaceutique de niveau 2, qui effectuent des IP et qui proposent des optimisations
pharmaceutiques, d’après la classification de la SFPC (106). Le logiciel de validation des prescriptions
est CristalNet®.
II.2.2.3
Recueil de données :
Une grille de recueil de données est nécessaire à la réalisation de l’étude. Celle-ci a été élaborée et
mise à la disposition de chaque pharmacien validant (voir Annexe 2).
Pour chaque ordonnance validée, des données d’identification du patient (date de validation, numéro
de venue du patient, date de naissance, sexe, service d’hospitalisation, nom du médicament) ont été
recueillies.
Si une IP a été effectuée à propos du médicament étudié (et uniquement dans ce cas-là), cette grille
de recueil est complétée par des données concernant le motif d’hospitalisation, certains critères
cliniques (antécédents cliniques, comorbidités…), des critères biologiques (fonction rénale, kaliémie,
plaquettes, hémoglobine, INR…) ainsi que la nature de l’IP et l’optimisation pharmaceutique associée
proposée. Pour chaque médicament sélectionné, sont comptabilisées les IP effectuées, de manière
qualitative, quantitative ainsi que le suivi de leur acceptation par l’équipe médicale à l’origine de la
prescription.
Un même patient présentant plusieurs des médicaments ciblés n’a pas pu être inclus plusieurs fois
dans l’étude En effet, la validation s’effectue pour un médicament précis et un des critères d’inclusion
est l’absence de validation préalable de l’ordonnance.
II.2.2.4
Méthodes d’exploitation des résultats :
Les résultats concernant le taux d’IP obtenu ont été analysés à l’aide, d’une part, d’un test du Chi2
d’indépendance, où, pour l’ensemble des analyses, le seuil de significativité retenu était 3,84 pour un
61
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
risque à 5% (pour 1 degré de liberté). Si le taux d’IP est significatif, celui-ci est comparé au taux d’IP
habituellement retrouvé sur l’établissement afin de déterminer si celui-ci est significativement
supérieur au taux d’IP habituel.
II.2.2.5
Uniformisation des validations par les pharmaciens :
Une fiche d’aide à la validation des prescriptions avec des rappels généraux sur la validation des
médicaments ou classe thérapeutique des médicaments concernés par l’étude a été élaborée. Celle-ci
a été expliquée à l’aide d’un diaporama et diffusée à l’ensemble des pharmaciens de l’équipe
participant aux validations lors d’une réunion qui a eu lieu au moment de la mise en place de l’étude.
Cette démarche vise à rappeler les grandes particularités de chaque classe médicamenteuse incluse
afin d’uniformiser les pratiques de chaque pharmacien.
De plus, des réunions de pharmacie clinique ont lieu mensuellement à l’HNO. Elles rassemblent
pharmaciens, internes en pharmacie et étudiants en 5ème année hospitalo-universitaire. A partir de
cas cliniques rencontrés, des discussions permettent de réfléchir et décider ensemble de conduites à
tenir et interventions à effectuer.
Par ailleurs, des fiches d’interventions pharmaceutiques ou « FIP » sont réalisées pour standardiser
les IP afin d’optimiser et uniformiser les pratiques de validation. Celles-ci sont effectuées par un
groupe de travail multicentrique composé de pharmaciens cliniciens de 3 centres hospitaliers. Une
revue de la littérature est réalisée sur un sujet sélectionné et permet d’élaborer la FIP. Cette FIP est
ensuite validée par une collaboration pharmacien/médecin avec des praticiens référents dans le
domaine concerné. La FIP est ensuite diffusée à l’ensemble des pharmaciens des autres
établissements.
Ainsi, des FIP telles que « paracétamol chez le patient de moins de 50 kg et chez l’insuffisant rénal
sévère» élaborée avec des gériatres et des néphrologues, ou « colchicine chez l’insuffisant rénal et/ou
personne âgée » validée par des rhumatologues, des internistes et des gériatres, ou encore
« association de médicaments allongeant l’intervalle QT » ont vues le jour et servent de support
d’aide à la validation des prescriptions.
62
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III- Résultats :
III.1 Approche par critères biologiques :
L’étude a inclus 2 454 patients. L’âge moyen des patients est de 80,1 +/- 13,6 ans. 8 001 ordonnances
ont été validées, incluant 8 606 critères au total.
III.1.1 Taux d’IP effectuées :
1 770 IP ont été réalisées, soit un taux d’IP de 20,6%. Parmi ces IP effectuées, 1 166 (65,9%) sont en
lien avec le critère biologique anormal détecté.
III.1.2 Types d’IP effectuées :
Les principales IP réalisées sont relatives à une posologie supra-thérapeutique (34,0%), une contreindication (15,9%) et une indication non traitée (14,8%). Les contre-indications sont de deux types et
concernent soit deux médicaments soit une situation physiopathologique du patient (insuffisance
rénale par exemple). Les indications non traitées portent par exemple sur l’ajout d’une
supplémentation potassique en cas d’hypokaliémie.
Les optimisations pharmaceutiques associées aux IP réalisées qui ont été proposées sont
principalement une adaptation posologique (34,4%), l’ajout d’un médicament (20,2%) et la
substitution ou l’échange d’une thérapeutique (17,8%).
III.1.3 Taux d’IP par critères :
Parmi les critères biologiques anormaux détectés, ont été rapportés 907 INR ≥ 4, 1 804 dyskaliémies
et 5 895 créatininémies ≥ 125 µmol/l.
Les taux d’IP par critères sont respectivement 26,4% pour l’INR dont 70,7% en rapport avec le critère,
34,3% pour les dyskaliémies dont 73,1% en lien avec le critère et 19,3% pour les patients insuffisants
rénaux dont 64,1% en lien avec le critère.
63
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 3 : Nombre de critères anormaux détectés, d’IP et d’IP en lien avec le critère
Nombre de
Nombre d’IP en lien avec
Critère
critères anormaux
Nombre d’IP
le critère
détectés
INR ≥ 4
907 (10,5%)
239 (26,4%)
169 (70,7%)
Dyskaliémie
1 804 (21,0%)
618 (34,3%)
452 (73,1%)
Créatininémie ≥ 125 µmol/l.
5 895 (68,5%)
1 138 (19,3%)
730 (64,1%)
III.1.4 Médicaments concernés par les IP :
III.1.4.1
Pour les INR ≥ 4 :
Les médicaments concernés par les IP en lien avec un INR élevé, sont dans 71,8% des cas les
anticoagulants de la famille des anti-vitamines K (AVK) (toutes les molécules de cette famille
confondues). Ces IP portent aussi sur la vitamine K, l’antidote de ces anticoagulants, dans 11,4% des
cas. Nous retrouvons de manière plus ponctuelle des IP mentionnant une interaction avec la digoxine
par exemple (1,2%) ou avec des antibiotiques, en particulier de la famille des quinolones (1,2%). Ces
IP alertent sur une association déconseillée et préconisent un suivi thérapeutique avec une
surveillance rapprochée de l’INR.
III.1.4.2
Pour les dyskaliémies :
78,0% des IP en rapport avec une dyskaliémie concernent des suppléments ioniques, parmi lesquels
on retrouve les sels de potassium dans 31,8% des cas, le polystyrène sulfonate de sodium dans 25,4%
des cas et enfin les polyioniques dans 8,6% des cas.
Les autres médicaments retrouvés parmi ces IP sont les diurétiques (dans 7,6% des cas) et les
médicaments antihypertenseurs de la famille des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les
antagonistes de l’angiotensine II (ARA II) (dans 2,7% des cas).
64
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.1.4.3
Pour les créatininémies ≥ 125 µmol/l :
21,3% des IP en lien avec une insuffisance rénale concernent les médicaments anti-infectieux (toutes
classes confondues) et plus précisément l’amoxicilline/acide clavulanique dans 8,9% des cas et la
famille des fluoroquinolones dans 6,0% des cas.
Par ailleurs, ces IP concernent les médicaments antalgiques dans 12,1% des cas (en particulier le
paracétamol dans 7,7% des cas), les diurétiques dans 8,6% des cas, les HBPM dans 7,4% des cas et les
antidiabétiques oraux dans 6,6% des cas.
Tableau 4 : Principaux médicaments concernés par les IP
Critères
Classe médicamenteuse concernée par les IP
Pourcentage (%)
INR
AVK
Vitamine K
Digoxine
Quinolones
71,8%
11,4%
1,2%
1,2%
Suppléments ioniques
Dont :
Sels de potassium
Polystère sulfonate de potassium
Polyioniques
78,0%
Diurétiques
7,6%
IEC + ARAII
2,7%
Anti-infectieux
Dont :
Amoxicilline / acide clavulanique
Fluoroquinolones
21,3%
Antalgiques
Dont :
Paracétamol
12,1%
Diurétiques
8,6%
HBPM
7,4%
Antidiabétiques oraux
6,6%
Kaliémie
Clairance
31,8%
25,4%
8,6%
8,9%
6,0%
7,7%
65
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.1.5 Pertinence des critères :
-
Test d’indépendance entre le nombre d’IP et les critères retenus :
Tableau 5 : Test d’indépendance entre le nombre d’IP et les critères
Critère
Nombre d’IP
p value
INR ≥ 4
239 (26,4%)
0,001
Dyskaliémie
618 (34,3%)
< 0,001
Créatininémie ≥ 125 µmol/l.
1138 (19,3%)
< 0,001
Il existe une liaison significative entre le taux d’IP effectué et les trois critères étudiés (p=0,001 pour
l’INR et p<0,001 pour les dyskaliémie et la créatininémie). Il semble pertinent de valider les
prescriptions contenant ces résultats biologiques anormaux.
-
Test d’indépendance entre le nombre d’IP en lien avec le critère et les critères retenus :
Tableau 6 : Test d’indépendance entre le nombre d’IP en lien avec les critères et les critères
Nombre d’IP en lien
Critère
p value
avec le critère
INR ≥ 4
169 (70,7%)
0,094
Dyskaliémie
452 (73,1%)
< 0,001
Créatininémie ≥ 125 µmol/l.
730 (64,1%)
0,034
Il existe une liaison significative entre le taux d’IP en lien avec le critère et le critère retenu pour la
kaliémié (p<0,001) et pour le critère créatininémie (p=0,034). En revanche, la liaison n’est pas
significative pour le critère INR (p=0,094>0,05).
66
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2 Approche par médicaments :
III.2.1 Médicaments sélectionnés :
III.2.1.1
Par l’expérience :
Le fichier informatique des IP extrait de manière brute comporte 4 328 lignes.
Ont été exclues :
-
Les IP réalisées par les pharmaciens du centre hospitalier de Trévoux : CH appartenant à la
même communauté hospitalière de territoire (CHT), dont les pratiques sont similaires
(logiciels et type de prescriptions identiques) (337 lignes).
-
Les IP concernant une non-conformité du livret thérapeutique de l’établissement (1 042
lignes).
-
certaines lignes non exploitables (absence du nom de la molécule) (70 lignes).
Le fichier de travail comporte alors 2 865 lignes exploitables.
III.2.1.1.1
Approche par IP réalisées en 2013 :
A l’aide de l’approche par IP réalisées en 2013, on obtient :
Tableau 7 : Médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013
Médicaments
Nombre d’IP (n=2 865)
1
Fluindione
154
2
Paracétamol
140
3
Potassium chlorure
100
4
Amox/ac.clavulanique
98
5
Ofloxacine
80
6
Enoxaparine
60
7
Allopurinol
54
8
Spironolactone
51
9
Warfarine
49
10
Dalteparine
48
67
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 8 : Principaux médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013 en fonction du
nombre de prescriptions
Médicaments
Ratio IP/prescriptions (en %)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Céfépime
Voriconazole IV
Teicoplanine
Levofloxacine
Ciprofloxacine
Temozolomide
Erythropoietine alpha
Rivaroxaban
Docusate sodique
20,6
18,7
16,7
15,6
13,8
12,8
12,8
12,7
12,7
Tableau 9 : Principaux médicaments concernés par les IP qui ont eu lieu en 2013 en fonction du
nombre de patients traités
Médicaments
Ratio IP/patients (en %)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Tocilizumab
Temozolomide
Immunoglobuline humaine
octagam
Méthadone
Modecate
Teicoplanine
Cefepime
Acenocoumarol
Levofloxacine
Erythropoietine alpha
87,5
61,1
41,7
38,5
37,5
29,3
25,0
22,0
21,4
21,4
68
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Des regroupements logiques de molécules ont permis de mettre en évidence :
Tableau 10 : Grandes familles de médicaments concernées par les IP qui ont eu lieu en 2013
Ratio
Ratio
Nombre d’IP
IP/prescriptions IP/patients
(n=2 865)
(en %)
(en %)
Anticoagulant
Antalgique
Antibiotiques
AVK :
fluindione/warfarine/acénocoumarol
Héparine :
enoxaparine / daltéparine /
tinzaparine
227
6,0
15,3
122
1,8
2,6
AOD : rivaroxaban / dabigatran
43
12,5
19,0
Paracétamol
143
0,5
0,9
Tramadol
57
0,6
0,8
Morphine
35
0,3
0,5
Quinolones: ofloxacine/
lévofloxacine/ ciprofloxacine
128
8,6
11,6
69
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.1.1.2
Approche par unités de soins validées en 2013 :
Les tableaux suivants répertorient, par médicaments, le nombre d’IP, le nombre de prescriptions et le
ratio du nombre d’IP par rapport au nombre de prescriptions, selon les unités de soins :
Tableau 11 : Médicaments concernés par les IP en fonction des unités de soins validées
Gastrologie
Pneumologie
Ratio
IP/prescriptions
(en %)
Médicament
Neurologie
IP
Prescrip
-tions
Ratio
IP/prescriptions
(en %)
Médicament
IP
Prescrip
-tions
Potassium
chlorure VO
17
286
5,9
Fluindione
27
225
12,0
Amox/ac.clavulanique
15
260
5,8
Ciprofloxacine
13
51
25,5
Ofloxacine
15
109
13,8
Amox/ac.clavulanique
10
331
3,0
Enoxaparine
14
132
10,6
Fentanyl
10
188
Phosphore
14
178
7,9
Paracétamol
10
Paracétamol
13
1293
1,0
Ofloxacine
Allopurinol
12
30
40,0
Osmotan 5 %
12
619
Potassium
11
chlorure 10% IV
Fentanyl
Polyvitamines
injectables
Solution
d'oligoélements
Spironolactone
Ratio
IP/prescriptions
(en %)
Prescrip
Médicament IP
-tions
Temozolomide
Levetiracetam
1
1
58
19,0
5
140
3,6
Bromazepam
3
47
6,4
5,3
Perindopril
3
68
4,4
986
1,0
Scopolamine
3
38
7,9
9
113
7,9
Carbamazepine
2
46
4,3
Allopurinol
8
41
19,5
Fluindione
2
92
2,2
1,9
Osmotan 5 %
8
294
2,7
Hydroxyzine
2
122
1,6
206
5,3
Pantoprazole
8
247
3,2
Irbesartan
2
43
4,6
8
87
9,2
Perindopril
8
65
12,3
Lorazepam
2
25
8,0
8
221
3,6
Potassium
chlorure VO
7
228
3,1
Mianserine
2
34
5,9
8
227
3,5
Ondansetron
2
80
2,5
8
122
6,6
Pantoprazole
2
361
0,5
Paracétamol
2
910
0,2
Prégabaline
2
52
3,8
Tramadol LP
2
41
4,9
70
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Médecine gériatrique
SSR
Médicament
IP
Prescriptions
Ratio
IP/prescriptions
(en %)
14,7
Potassium
chlorure VO
11
119
9,2
554
2,0
Paracétamol
10
356
2,8
10
73
13,7
Fluindione
9
210
4,3
Amox/ac.clavulanique
9
84
10,7
Acénocoumarol
4
17
23,5
Potassium
chlorure VO
9
210
4,3
Citalopram
4
22
18,2
Daltéparine
8
113
7,1
Fer
4
55
7,3
Ofloxacine
8
32
25,0
Colchicine
3
15
20,0
Macrogol
3350
3
198
1,5
Ofloxacine
3
17
17,7
Prednisone
3
16
18,7
Médicament
IP
Prescriptions
Ratio
IP/prescriptions
(en %)
Fluindione
18
122
Paracétamol
11
Warfarine
Enoxaparine
7
61
11,5
Tiapride
7
118
5,9
Colchicine
6
6
100,0
Potassium
chlorure 10% IV
6
47
12,8
71
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.1.1.3
Approche par médicaments et interactions médicamenteuses :
Les principaux médicaments concernés par les interventions pharmaceutiques portant sur les
interactions médicamenteuses sont :
Tableau 12 : Médicaments concernés par les IP portant sur les interactions médicamenteuses
Ratio
Ratio
Médicament
Nombre d’IP IP/prescriptions IP/patients (en
(en %)
%)
III.2.1.2
III.2.1.2.1
Escitalopram
43
5,2
8,8
Amiodarone
32
3,6
7,1
Cyamémazine
26
3,6
6,1
Tiapride
20
1,6
3,0
Sels de fers
ferreux
16
0,9
1,1
Dabigatran
16
12,0
16,3
Levodopa
15
2,1
5,9
Macrogol
13
0,3
0,5
Lévothyroxine
11
0,6
1,6
Métoclopramide
10
0,3
0,4
Citalopram
10
2,4
3,8
Fluindione
10
0,4
0,9
Par le sondage :
Description des pharmaciens ayant participé :
178 envois de questionnaires ont eu lieu et 95 participations (53,4%) ont été recensées.
21% des personnes ayant répondu sont des internes en pharmacie, 27% des assistants et 51% des
praticiens hospitaliers.
Parmi eux, 33% exercent en CHU, 41% en CH avec une activité majoritaire de MCO, 18% dans un CH
ayant une activité majoritaire de SSR, de soins de longue durée (SLD), d’établissement d’hébergement
72
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
pour personnes âgées dépendantes (EHPAD), 2% en CH de santé mentale, psychiatrique et 6% dans
d’autres types d’établissement (clinique privée, hospitalisation à domicile (HAD)…).
La répartition des pharmaciens ayant répondu en fonction de leur ancienneté d’exercice est la
suivante :
Tableau 13 : Répartition des pharmaciens du sondage selon leur ancienneté d’exercice
III.2.1.2.2
Ancienneté
Nombre de pharmaciens (%)
0 – 5 ans
39 (41%)
5 – 10 ans
20 (21%)
10 - 15 ans
9 (9%)
15 – 20 ans
12 (13%)
20 – 25 ans
9 (9%)
25 – 30 ans
2 (2%)
30 – 35 ans
2 (2%)
35 – 40 ans
2 (2%)
Classement d’après la pondération des résultats :
Le classement obtenu suite à la pondération, pour chaque médicament, d’après le score global et en
prenant en compte le risque « très élevé » uniquement correspond aux mêmes 10 premiers
médicaments.
73
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Il s’agit des médicaments suivants, avec le score obtenu dans les deux cas :
Tableau 14 : Classement des médicaments en fonction du score total et du score « risque très
élevé »
Score « risque
Médicament ou classe
Score total
très élevé »
1
AVK
451
415
2
Potassium
425
360
3
AOD
423
360
4
Méthotrexate VO
405
325
5
Digitaliques
393
290
6
Immunosuppresseurs
393
290
7
Aminosides
379
245
8
Lithium
351
215
9
Colchicine
334
190
10
Anti tuberculeux
316
170
De même, l’extraction du score correspondant aux 10 médicaments considérés comme étant les
« moins à risque » d’après les pharmaciens hospitaliers sondés, permet d’obtenir la liste suivante :
74
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 15 : Classement des médicaments en fonction du score « absence de risque / risque
faible »
Score « absence de risque /
Médicament ou classe
risque faible »
1
Laxatifs
62
2
Anti H2
69
3
Inhibiteurs de la pompe à protons
80
4
Sétrons
119
5
Inhibiteurs calciques
120
6
Béta lactamines
122
7
Paracétamol
124
8
Antagonistes des récepteurs NMDA
131
9
Hormones thyroidiennes
132
10
Antagonistes de l’angiotensine II
134
III.2.1.2.3
Proportion de pharmaciens :
Seule pour la classe des AVK, l’ensemble des pharmaciens interrogés est d’accord pour estimer que
ces médicaments présentent un risque « très élevé », à plus de 80 % (87%).
Pour les 62 autres médicaments ou classes de médicaments, les avis divergent et les réponses sont
discordantes.
Les 18 médicaments ou classes thérapeutiques pour lesquels 80% ou plus des pharmaciens sont
d’accord pour leur attribuer un risque « très élevé » ou « élevé » sont les suivants :
75
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 16 : Classement des médicaments en fonction du pourcentage de réponses « risque très
élevé » et « risque élevé »
% de réponses « risque très
Médicament ou classe
élevé » + « risque élevé »
1
AVK
100%
2
Potassium
98%
3
Aminosides
98%
4
AOD
97%
5
Digitaliques
96%
6
Immunosuppresseurs
96%
7
Méthotrexate VO
94%
8
Lithium
89%
9
Anti rétroviraux
86%
10
Colchicine
86%
11
Antifongiques azolés
82%
12
Amiodarone
81%
13
Anti tuberculeux
81%
14
Sulfamides hypoglycémiants
80%
15
HBPM
80%
16
HNF
80%
17
Flécaine
80%
18
Glycopeptides
80%
De même, les avis sont divergents à propos des médicaments représentant un risque faible lors de la
validation pharmaceutique, aucun médicament n’obtient de consensus de la part des pharmaciens
sondés.
L’addition des pourcentages obtenus dans la catégorie « absence de risque/ risque faible » avec ceux
de la catégorie « risque modéré » met en évidence que seulement 4 médicaments ou classes de
76
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
médicaments sont considérés comme étant à risque faible ou modéré par 80% ou plus des
pharmaciens questionnés. Il s’agit de :
Tableau 17 : Classement des médicaments en fonction du pourcentage de réponses « absence de
risque / risque faible » et « risque modéré »
% de réponses «absence de risque/
Médicament ou classe
risque faible» + « risque modéré »
1
Laxatifs
93%
2
Inhibiteurs de la pompe à protons
90%
3
Anti H2
90%
4
Inhibiteurs calciques
81%
III.2.1.3
Médicaments retenus :
Les médicaments retenus pour faire partie de l’étude mise en place à l’HNO l’ont été grâce :
-
A l’étude de la littérature,
-
A l’expérience et aux pratiques de l’HNO en matière de validation des prescriptions,
-
Aux résultats obtenus suite au sondage envoyé aux pharmaciens hospitaliers,
A l’aide de ces différentes approches, nous avons établi une liste de médicaments considérés comme
étant à risque lors de la validation des prescriptions.
77
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ainsi, nous avons choisi de valider, les médicaments suivants :
Tableau 18 : Médicaments retenus pour l’étude mise en place à l’HNO
Médicaments sélectionnés :
HBPM
Anticoagulants
HNF
AVK
AOD
Paracétamol
Antalgiques
Morphine
Tramadol
Aminosides
Anti-infectieux
Macrolides
Antifongiques azolés
Potassium
Digoxine
Autres
Colchicine
Lithium
Méthotrexate par VO
78
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.2 Méthode de validation par médicaments à risque mise en place à l’HNO :
III.2.2.1
Nombre d’ordonnances validées :
Notre étude nous a permis de valider, pour chaque médicament retenu, le nombre d’ordonnance
suivant :
Tableau 19 : Nombre de prescriptions validées par médicament retenu
Médicament sélectionné
Nombre d’ordonnances validées
Anticoagulants
Antalgiques
Anti-infectieux
Autres
HBPM
100
HNF
100
AVK
100
AOD
401
Paracétamol
105
Morphine
100
Tramadol
102
Aminosides
45
Macrolides
39
Antifongiques azolés
25
Potassium
100
Digoxine
35
Colchicine
99
Méthotrexate par VO
23
79
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.2.2
IP effectuées sur les médicaments retenus :
Lors de la validation pharmaceutique de ces prescriptions, nous avons comptabilisé les IP effectuées.
La validation pharmaceutique ciblée de ces prescriptions à permis d’obtenir les taux d’IP suivant :
III.2.2.2.1
Quantitativement :
Tableau 20 : Nombre et pourcentage d’IP effectuées par médicament retenu
Médicament
Nombre d’IP
% d’IP effectuées
sélectionné
effectuées
Anticoagulants
Antalgiques
Anti-infectieux
Autres
HBPM
10
10%
HNF
0
0%
AVK
9
9%
AOD
104
25,9%
Paracétamol
5
4,8%
Morphine
3
3%
Tramadol
2
2,0%
Aminosides
6
13,3%
Macrolides
7
17,9%
Antifongiques azolés
6
24%
Potassium
8
8%
Digoxine
11
31,4%
Colchicine
57
57,6%
Méthotrexate par VO
10
43,5%
En prenant comme référence les IP effectuées sur l’ensemble des prescriptions de l’établissement en
2013, soit 3 009 IP sur 26 172 prescriptions, le test du Chi2 effectué a permis de retrouver les
résultats suivants :
80
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 21 : Test du Chi2 des IP effectuées par médicament retenu
Médicament sélectionné Nombre d’IP effectuées
Anticoagulants
Antalgiques
Anti-infectieux
Autres
Chi2
HBPM
10
0,22
HNF
0
12,98
AVK
9
0,61
AOD
104
79,60
Paracétamol
5
4,67
Morphine
3
7,08
Tramadol
2
9,11
Aminosides
6
0,15
Macrolides
7
3,83
Antifongiques azolés
6
1.59
Potassium
8
1,20
Digoxine
11
13,62
Colchicine
57
203
Méthotrexate par VO
10
23.05
Ainsi, les médicaments pour lesquels le test du Chi2 est significatif (>3,84) sont les HNF, le
paracétamol, la morphine, le tramadol, la digoxine, la colchicine, les AOD et le méthotrexate par VO.
Pour ces médicaments le taux d’IP retrouvé est statistiquement différent de celui habituellement
réalisé sur l’établissement.
Pour les macrolides, dont le nombre de prescriptions n’a été que de 39, le test du Chi2 est à la limite
de la significativité (Chi2 =3,83 pour un seuil à 3,84).
Par ailleurs, nous avons recherché le taux d’IP habituellement réalisées à l’HNO grâce à l’activité de
pharmacie clinique effectuée (toutes unités de soin et méthodes de sélection des prescriptions
confondues). Depuis 2011, ce taux s’élève en moyenne à 9,85% :
81
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 22 : Taux d’IP effectuées par an à l’HNO de 2011 à 2014
2011
9,9%
2012
9,7%
2013
10,6%
Janvier à juillet 2014
9,2%
La stabilité dans le temps du taux d’IP effectuées à l’HNO par l’équipe pharmaceutique permet de
comparer les taux d’IP obtenus par l’approche ciblée par médicaments à risque de notre étude.
Ainsi, nous retenons comme étant supérieure au taux d’IP habituellement réalisé, la validation ciblée
des prescriptions contenant un médicament ayant permis d’obtenir un test du Chi2 statistiquement
significatif et un taux d’IP supérieur à 9,85% Il s’agit des médicaments suivants :
-
Digoxine
-
Colchicine
-
AOD
-
Méthotrexate par VO
Pour ces médicaments qui présentent un taux d’IP significativement supérieur à celui habituellement
réalisé à l’HNO, nous avons étudié les IP de manière qualitative, le suivi de l’acceptation de ces IP par
les médecins prescripteurs ainsi que les services dans lesquels ces IP ont le plus souvent lieu.
Les autres médicaments présentent un taux d’IP significativement inférieur au taux d’IP
habituellement réalisé sur l’établissement. C’est pourquoi nous ne détaillerons pas les IP effectuées
avec ces médicaments.
82
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.2.2.2
Qualitativement :
Tableau 23 : Types d’IP effectuées sur les médicaments présentant un taux d’IP significativement
supérieur
Principale optimisation
Médicament sélectionné
Principale IP effectuée
pharmaceutique
proposée
Digoxine
Monitorage à suivre (72,7%)
Suivi thérapeutique
(72,7%)
Posologie supra-thérapeutique
(18,2%)
Adaptation posologique
(18,2%)
Non conformités aux référentiels
(50,9%)
Optimisation des
modalités
d’administration (9,1%)
Substitution/échange
(50,9%)
Posologie supra-thérapeutique
(28,1%)
Adaptation posologique
(28,1%)
Interaction médicamenteuse
(tous types) (21,0%)
Substitution/échange
(21,0%)
Interaction médicamenteuse
(tous types) (51,9%)
Substitution/échange
(51,9%)
Posologie supra-thérapeutique
(16,3%)
Adaptation posologique
(16,3%)
Posologie infra-thérapeutique
(14,5%)
Adaptation posologique
(14,5%)
Non-conformité aux référentiels /
contre-indication (10,6%)
Adaptation posologique
(10,6%)
Mauvais choix de galénique
(9,1%)
Colchicine
AOD
Plan de prise non optimal (4,8%)
Monitorage à suivre (1,9%)
Méthotrexate par VO
Optimisation des
modalités
d’administration (4,8%)
Suivi thérapeutique
(1,9%)
Médicament correcteur ou
synergique à ajouter (70%)
Ajout (70%)
Surdosage (20%)
Arrêt (20%)
Posologie infra-thérapeutique
(10%)
Adaptation posologique
(10%)
83
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.2.3
Services concernés par ces IP :
Pour ces mêmes médicaments qui présentent un taux d’IP significativement supérieur à celui
habituellement réalisé à l’HNO, nous avons recensé les unités de soins les plus concernées par ces IP.
Pour cela, nous avons comptabilisé le nombre d’IP effectuées dans les services rapporté au nombre
de prescriptions validées dans la même unité de soins lors de l’étude.
Nous obtenons les résultats suivants :
Tableau 24 : Unité de soins concernés par les IP effectuées sur les médicaments présentant un taux
d’IP significativement supérieur
Médicament sélectionné
Digoxine
Colchicine
AOD
Méthotrexate par VO
Unité de soin
SSR (50%)
Médecine (33%)
Chirurgie (33%)
UPU (20%)
SSR (80%)
UPU (72,7%)
Chirurgie (60%)
Médecine (50%)
Chirurgies (43,7%)
SSR (33,3%)
UPU (24,1%)
Médecine (23,4%)
Chirurgie (57%)
Urgence et UPU (50%)
Médecine (36,4%)
Les services de chirurgies et de SSR sont les plus concernés par les IP portant sur ces médicaments
ciblés, mise à part pour la digoxine pour laquelle les services de médecine comptabilisent un nombre
d’IP supérieur à celui des services de chirurgie.
Les services d’urgences et des post-urgences sont eux-aussi fréquemment confronté à des IP liées aux
prescriptions de ces médicaments.
84
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
III.2.2.4
Devenir des IP (acceptation) :
Pour les médicaments validés dans le cadre de notre étude et présentant un taux d’IP significatif,
nous avons suivi et comptabilisé le nombre d’IP qui ont été acceptées par les prescripteurs et qui ont
conduit à une modification de la prise en charge médicamenteuse du patient.
Nous obtenons les résultats suivants :
Tableau 25 : Nombre et pourcentage d’IP sur les médicaments retenu qui ont été acceptées
Nombre d’IP effectuées Nombre d’IP acceptées
% d’acceptation
HBPM
10
8
80%
HNF
0
0
0%
AVK
9
6
66,7%
Paracétamol
5
2
40%
Morphine
3
0
0%
Tramadol
2
0
0%
Potassium
8
5
62,5%
Digoxine
11
8
72,7%
Aminosides
6
4
66,7%
Anti fongiques
6
2
33,3%
Macrolides
7
6
85,7%
Colchicine
57
36
63,2%
AOD
104
76
73,1%
Méthotrexate par VO
10
6
60%
Nous avons pris comme référence le nombre d’IP acceptées par rapport au nombre d’IP réalisées à
l’HNO au mois de mars 2014 (pour des IP réalisées en dehors de l’étude mise en place).
Sur un échantillon de 60 IP, le taux d’acceptation retrouvée est de 61,7%.
Les faibles tailles des échantillons obtenus avec les médicaments testés ne nous permettent pas
d’effectuer des tests statistiques adaptés. En revanche, en comparant au taux d’IP habituellement
85
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
acceptées à l’HNO, nous pouvons dégager des tendances d’acceptation dans les médicaments testés
dans notre étude.
Ainsi, l’acceptation des IP effectuées sur les médicaments que nous avons retenus comme étant à
risque est supérieure à celles habituellement réalisées à l’HNO pour les HBPM, les AVK, le potassium,
la digoxine, les aminosides, les macrolides, la colchicine et les AOD.
Ce taux d’IP acceptées supérieur à notre référence à l’HNO concerne donc 61,5% des médicaments
testés. Ce taux d’acceptation atteint même 80% ou 85% pour certains des médicaments, ce qui nous
conforte dans la pertinence des IP réalisées dans ces situations.
III.2.2.5
Paramètres physiopathologiques des patients concernés par des IP :
Le recueil des données physiopathologiques prévu dans la grille initiale de recueil des données, n’a
pas permis de mettre en évidence, ni de dégager une tendance à propos de la présence d’un critère
biologique ou physiologique pour les médicaments retenus dans l’étude.
Pour les AOD seulement, nous avons pu déterminer certains paramètres physiologiques à propos des
patients concernés par les IP portant sur cette classe thérapeutique.
26,5% sont normorénaux (clairance à la créatinine (Clcréat)>90 ml/min), 31,6% sont insuffisants
rénaux légers (60<Clcréat<90 ml/min), 33,7% sont insuffisants rénaux modérés (30<Clcréat<60
ml/min) et enfin 8,2% sont insuffisants rénaux sévères (Clcréat<30 ml/min).
14,9% de ces mêmes patients pèsent plus de 100 kg, 76 ,6% entre 50 et 100 kg et enfin 8,5% pèsent
moins de 50 kg.
De plus, 54,4% de ces IP correspondent au traitement habituel du patient et 45,6% concernent une
initiation de traitement. La principale indication de traitement retrouvée dans 87,3% des cas est
l’arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire (ACFA).
86
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Discussion :
Ainsi, nous avons mis en place notre étude de sélection des prescriptions « à risque », selon deux
grandes approches : par critères biologiques ou par médicaments à risque. Les résultats et limites
obtenus ont pu être identifiés et discutés.
I- Approche par critères biologiques :
Notre étude montre que cette méthodologie de validation des prescriptions permet de cibler des
patients à risque à partir de critères biologiques choisis et pertinents. Le taux d’IP obtenu avec cette
méthode (20,6%) est supérieur à celui obtenu avec l’analyse classique des prescriptions pour laquelle
il est de l’ordre de 10%.
La validation des prescriptions à l’aide des 3 critères biologiques retenus, permet d’obtenir un taux
d’IP supérieur à celui habituellement retrouvé, de manière statistiquement significative (p<0,05).
Ceci rejoint l’étude de Marcum et al. qui utilise les données biologiques pour détecter les effets
indésirables médicamenteux. Dans leur travail, les critères recherchés les plus impliqués étaient
l’insuffisance rénale aigüe, l’hypokaliémie, l’hyperglycémie et l’hyperkaliémie. L’INR était peu
représenté dans la survenue de ces effets (51).
De même, dans notre étude, nous avons observé que les ordonnances sélectionnées à l’aide du
critère INR conduisent à la réalisation d’un taux d’IP statistiquement significatif par rapport aux
prescriptions « tout venant » ; cependant, les IP effectuées sur ces prescriptions ne sont pas
significativement en lien avec le critère INR. Celles-ci concernent d’autres médicaments présents sur
les ordonnances sélectionnées de cette manière. Ceci pourrait s’expliquer par le fait que le
laboratoire de biologie signale les INR très hauts directement au prescripteur qui prend
immédiatement en charge le surdosage.
Par ailleurs, les médicaments principalement concernés par les IP effectuées à l’aide de ce critère
sont les anticoagulants. Le moyen de sélection des prescriptions à l’aide des INR≥ 4 ne permet pas
d’intervenir sur un risque en amont qui concernerait une interaction avec un antibiotique par
exemple et un risque potentiel de déséquilibre de l’INR. Les prescriptions validées à l’aide de cette
87
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
méthode comportent déjà un INR supérieur à la normale et l’IP s’effectue sur l’anticoagulant luimême ou son antidote, ce qui n’est pas le plus pertinent et ne permet pas d’éviter un risque a priori
en recommandant un suivi plus rapproché de l’INR par exemple.
Il est néanmoins bien montré que les prescriptions médicales sont le lieu de nombreux effets
indésirables et d’accidents iatrogènes potentiellement très graves et évitables dans plus de 50% des
cas (12) (60) (84). De même dans l’étude de Moore et al. les auteurs ont évalué la capacité prédictive
d’une sélection de marqueurs biologiques perturbés pour relier l’évènement indésirable à la
prescription d’un médicament. L’hyperkaliémie s’est avérée le marqueur permettant de relier le plus
d’événements indésirables (VPP de 31%) et les médicaments les plus impliqués étaient les IEC et les
sartans (92).
Les principales IP effectuées concernent pour l’INR les anticoagulants, pour les dyskaliémies les
suppléments ioniques et les diurétiques et enfin pour la créatininémie les anti-infectieux. Il s’agit des
médicaments fréquemment responsables d’iatrogénie médicamenteuse à l’hôpital, comme par
exemple les anti-infectieux (12) (59) (60) ou les médicaments cardiovasculaires (29) (52) (60) (61).
Par ailleurs, la population de l’étude est une population âgée (80,1 ans en moyenne) : notre méthode
cible d’emblée une population à risque. En effet, comme nous l’avons déjà vu auparavant, les sujets
âgés ont un risque accru de développer des effets indésirables iatrogènes du fait de la
polymédication, qui est la conséquence du caractère polypathologique des patients âgés. La
polymédication est le principal facteur de risque d’iatrogénie médicamenteuse dans cette population
(26) (27) (28).
De plus, les risques liés à la prescription médicamenteuse chez ces patients sont majorés du fait des
modifications des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés à l’âge et aux
pathologies aigües et/ou chroniques (30).
Certaines études ont relevé des différences entre les taux d’IP effectuées dans les services de
chirurgie et de médecine notamment. C’est le cas de l’étude menée par Demange qui trouve un taux
d’IP deux fois plus élevé en chirurgie qu’en médecine (109). Cependant, notre étude ne nous a pas
permis de comparer les taux d’IP effectuées en fonction des services d’où proviennent les
prescriptions du fait du manque trop important de données.
88
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette méthode de validation des prescriptions est pertinente et permet d’obtenir un taux d’IP
important et significatif. Cependant, comme nous l’avons montré avec le critère INR, les IP effectuées
ne sont pas toujours en lien avec le critère retenu. De plus, les patients insuffisants rénaux chroniques
par exemple restent souvent hospitalisés longtemps, ont des bilans biologiques fréquents mais leur
prescription est peu modifiée. Ce sont des patients retrouvés régulièrement dans le fichier des
patients à risque mais pour lesquels la pertinence de l’analyse pharmaceutique de leur prescription à
chaque bilan biologique est discutable, du fait de l’absence de modifications majeures dans leur prise
en charge médicamenteuse.
Ainsi, nous avons envisagé des axes d’amélioration de la méthodologie, en particulier en ce qui
concerne l’optimisation de la pertinence des critères utilisés. Des combinaisons telles que
l’association d’un de ces critères biologiques avec la prescription d’un médicament ou dans une
situation physiopathologique sont à considérer. C’est pourquoi, nous avons mis en place une
approche ciblée par médicaments.
II- Approche par médicaments :
II.1
Sélection des médicaments :
II.1.1 Par l’expérience :
A l’HNO, durant l’année 2013, certaines classes de médicaments ont été principalement concernées
par les IP réalisées. Il s’agit par exemple des anticoagulants, des antalgiques ou des antibiotiques. Il
s’agit globalement des mêmes médicaments que ceux retrouvés à l’aide des critères biologiques. En
effet, la validation à l’aide des critères biologiques était effective à cette période. Cependant, nous
n’avons pas retenu l’ensemble des médicaments dans notre étude du fait notamment de certains
circuits de validation indépendants à l’HNO. C’est le cas par exemple des immunoglobulines humaines
qui sont validées et dispensées à l’aide du circuit des médicaments dérivés du sang (MDS).
La recherche par unités de soins validées retrouve une plus grande hétérogénéité dans les
médicaments concernés par les IP effectuées. Certains médicaments sont concernés par un grand
nombre d’IP dans certains services uniquement, ce qui est dû à des spécificités de certaines
spécialités médicales. Nous ne les avons pas choisis dans notre étude car leur prescription est
89
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
quasiment exclusivement réalisée dans ces unités de soins. C’est le cas en particulier du
témozolomide dans le service de neurologie.
L’approche par interactions médicamenteuses retrouve des médicaments qui diffèrent des approches
précédentes. Il s’agit par exemple de l’escitalopram, de l’amiodarone ou de la cyamémazine : des
médicaments connus comme étant à risque de provoquer des torsades de pointe.
Une des principales limites pour sélectionner des médicaments à risque à l’aide de cette approche
correspond au nombre de prescription à l’HNO qui ne nous a pas permis d’obtenir le nombre suffisant
de prescriptions dans des délais compatibles avec l’étude.
Par ailleurs, cette problématique spécifique des interactions médicamenteuses fait par ailleurs l’objet
d’un travail indépendant à l’HNO.
II.1.2 Par le sondage :
Grâce au sondage réalisé, nous avons pu obtenir le point de vue de plusieurs pharmaciens (praticiens
hospitaliers, assistants hospitaliers ou internes en pharmacie hospitalière) d’ancienneté différente sur
le sujet. Ceux-ci exercent dans des établissements de santé variés et n’ont pas tous la même activité
et les mêmes pratiques en termes de pharmacie clinique et de validation des prescriptions.
Nous constatons que le classement des médicaments les plus à risque en fonction de leur score total
ou du score « risque très élevé » uniquement, est le même. Ceci nous conforte dans l’idée que le
score attribué reflète tout particulièrement les médicaments considérés comme étant « très à
risque ».
De même, le classement obtenu répertorie les mêmes médicaments que ceux identifiés
précédemment par les différentes approches propres à l’activité de l’HNO : l’activité de pharmacie
clinique réalisée au centre hospitalier concerne globalement les mêmes médicaments que ceux
pressentis par nos collègues hospitaliers.
Ce questionnaire confirme les difficultés à établir une liste de médicaments à risque. En effet, une
seule classe de médicament obtient l’unanimité et est considérée comme étant à « risque très élevé »
d’après 87% des pharmaciens sondés : les anticoagulants de la famille des AVK. On constate aussi que
95% des pharmaciens attribuent un « risque très élevé ou élevé » à 5 autres médicaments : le
potassium, les aminosides, les AOD, les digitaliques et les immunosuppresseurs. Ceci permet de
conclure à une certaine homogénéité du risque attribué lors de la validation de ces derniers
90
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
médicaments ou classes de médicaments. En revanche, avec ces résultats, il peut sembler surprenant
que 6% des pharmaciens sondés ne considèrent pas le méthotrexate par VO comme étant à risque
très élevé ou élevé…
Pour tous les autres médicaments du sondage, de trop grandes disparités dans les réponses nous
empêchent de conclure aussi facilement sur leur niveau de risque pour la validation des prescriptions.
De même, il n’y a que 4 classes de médicaments ou médicaments considérés comme comportant peu
de risques par 80% des pharmaciens : ce qui confirme le fait que tous les médicaments contiennent
une part de risque.
La difficulté pour établir le niveau de risque des médicaments par cette méthode est peut être liée à
certaines limites relatives au questionnaire émis que nous avons identifiées. En effet, tous les
médicaments comportent une part de risque et la définition du risque est vaste et peut être
différente pour chacun, selon son expérience et en fonction des médicaments cités. Aucune précision
sur ce propos n’a été apportée lors de la diffusion du sondage, laissant chacun à sa propre
appréciation.
De plus, le fait de limiter dans le questionnaire le risque à la validation pharmaceutique des
prescriptions n’a probablement pas été perçu de la même manière par l’ensemble des personnes
ayant répondu. En témoignent par exemple, les réponses concernant l’insuline : médicament bien
connu pour son risque iatrogène en particulier lors de son administration ou de son rangement dans
les unités de soins mais assez peu lors de la validation des prescriptions. Les erreurs d’administration
d’insulines faisant partie des 10 événements qui ne devraient jamais arriver d’après l’agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), qui a édité une fiche de
recommandation pour l’administration (110) (111). Cependant, 31% des sondés ont répondu par un
« risque très élevé », 44% par un « risque élevé », 18% par un « risque modéré » et 24% par un
« risque faible/absence de risque ».
De plus, nous n’avons pas pu choisir tous les médicaments existants, le choix retenu est critiquable et
peut sembler incomplet. Celui-ci est basé sur l’expérience du centre hospitalier et est directement lié
à la pratique professionnelle quotidienne, ce qui explique le choix d’avoir exclu les chimiothérapies
(injectables ou par voie orale) ainsi que les MDS ou médicaments stupéfiants par exemple. En effet,
91
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
ceux-ci sont gérés à l’HNO selon un circuit de validation et de dispensation différent et indépendant
des autres thérapeutiques.
Ceci ne signifiant pas pour autant que nous ne validons pas les prescriptions qui en contiennent et
que nous considérons ces médicaments comme ne comportant pas de risque lors de la validation de
leurs prescriptions !
Pour conclure, cette approche par sondage auprès des pharmaciens hospitaliers est très intéressante
et complémentaire des autres méthodes de sélection des médicaments à risque. La disparité des
réponses confirme la difficulté à établir une liste répertoriant ces thérapeutiques, bien que la sécurité
de la prise en charge du patient le nécessite et en dépende. Ces thérapeutiques demandent à être
suivies et dispensées avec une attention toute particulière.
II.2
Méthode de validation des médicaments à risque mise en place à
l’HNO :
Grâce à cette étude, nous avons mis en évidence qu’il est statistiquement pertinent de valider les
ordonnances contenant de la digoxine, de la colchicine, un AOD ou du méthotrexate par VO. En effet,
pour ces médicaments, le taux d’IP effectué est statistiquement différent (p<0,05) et supérieur à celui
réalisé habituellement à l’HNO. Nous les retenons donc comme étant particulièrement à risque
d’iatrogénie médicamenteuse.
Les données retrouvées dans la littérature confortent notre choix. En effet, le méthotrexate par VO et
les AOD font partie des médicaments figurant sur la liste de l’ANSM des évènements indésirables
graves évitables ne devant jamais survenir (110). Ce sont des évènements, dont le risque iatrogène
est bien connu ; ils ne devraient jamais arriver et des mesures de prévention adéquates doivent être
mise en œuvre pour éviter leur survenue. De plus, du fait de leur risque iatrogène, les AOD
bénéficient d’un programme de surveillance spécifique au niveau européen et national, pour leur
risque hémorragique en particulier (54).
De même, la digoxine, et les digitaliques de manière plus générale, sont des médicaments à marge
thérapeutique étroite nécessitant une surveillance rapprochée de leurs taux plasmatiques, de la
situation physiologique du patient (en particulier sa fonction rénale) et des interactions
médicamenteuses (63). La digoxine et la colchicine figurent aussi parmi les critères STOPP de l’outil
92
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
STOPP-START : ces médicaments sont considérés comme inappropriés chez la personne âgée du fait
de leur risque iatrogène (33). Dans cette population, leur balance bénéfice/risque est défavorable.
Ainsi, l’iatrogénie médicamenteuse liée à ces médicaments et retrouvée dans la littérature confirme
qu’il s’agit de médicaments à risque.
C’est pourquoi, nous retenons ces médicaments pour le suivi des prescriptions à risque à l’HNO. La
validation systématique de ces prescriptions est pertinente et sera initiée ou poursuivie. Elle sera
intégrée à l’activité de pharmacie clinique, en complément de celle déjà en place.
En revanche, ce travail ne nous permet pas de retenir les autres médicaments testés, pourtant
intégrés dans notre étude car connus comme étant à risque d’iatrogénie médicamenteuse.
Par exemple, d’après cette étude, la validation des prescriptions contenant une HNF n’apparaît pas
comme étant pertinente (elle est même statistiquement moins intéressante), alors que ce sont des
médicaments anticoagulants à risque élevé d’iatrogénie (54). Ceci peut s’expliquer par le fait que le
suivi des résultats biologiques du temps de céphaline activé (TCA) sur lesquels sont basées les
adaptations posologiques de ce médicament ne s’effectue pas de manière régulière par les
pharmaciens de l’HNO. Il en est de même pour les HBPM : il serait probablement intéressant de les
cibler à l’aide de critères biologiques associés comme l’insuffisance rénale sévère par exemple.
De même, les tests statistiques effectués avec les médicaments pour lesquels nous n’avons pas pu
atteindre 100 prescriptions ne disposent pas de la même puissance. Le résultat statistique obtenu
avec les macrolides notamment, à la limite de la significativité serait donc à confirmer sur un nombre
plus important de prescriptions.
Par ailleurs, nous avons choisi dans notre étude le paracétamol alors qu’il fait parti des 10
médicaments considérés comme comportant un « risque faible » ou une « absence de risque » par les
pharmaciens interrogés à l’aide du sondage. Ce choix s’explique par le fait qu’une FIP a été mise en
place à l’HNO. Elle concerne en particulier les posologies du paracétamol chez les patients de faible
poids (< à 50 kilogrammes) ou les patients insuffisants rénaux sévères.
Les résultats obtenus lors de notre étude ne permettent pas un taux d’IP suffisant avec cette
thérapeutique pour la retenir seule dans notre démarche de validation ciblée des prescriptions. La
93
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
validation ciblée de ces prescriptions est même statistiquement moins intéressante que la validation
habituelle à l’HNO. Il faudrait envisager de cibler les prescriptions des patients traités par ce
médicament mais ayant aussi un poids inférieur à 50 kilogrammes ou ayant une fonction rénale
altérée.
Les autres médicaments antalgiques étudiés dans le cadre de notre travail (morphine et tramadol)
conduisent à des résultats similaires.
Le choix des médicaments étudiés s’est fait grâce aux différentes données obtenues à la fois par la
littérature, par les données de l’HNO sur le sujet et enfin à l’aide du questionnaire envoyé aux
pharmaciens hospitaliers. Plusieurs médicaments n’ont volontairement pas été retenus. Ce choix
s’explique notamment par des spécificités propres à l’établissement.
Par exemple, les chimiothérapies n’ont pas été inclues dans l’étude. En effet, à l’HNO, leur système de
dispensation est séparé de celui des autres médicaments. De même, les prescriptions sont
informatisées selon un circuit différent de celui des autres ordonnances : la validation
pharmaceutique des cures de chimiothérapies prescrites est indépendante de celle des autres
médicaments. Ainsi, la spécificité de ce circuit et la période de recueil de données trop courte, nous
ont conduits à ne pas retenir dans notre étude ces thérapeutiques. Il serait cependant probablement
intéressant de mener une étude similaire sur ces médicaments en particulier, bien connus comme
étant à risque lors de la validation pharmaceutique des prescriptions (112) (113).
De même, dans le questionnaire envoyé aux pharmaciens, les médicaments immunosuppresseurs et
les antituberculeux font partie du palmarès des médicaments retenus comme étant les plus à risque
lors de la validation des prescriptions et par plus de 80% des pharmaciens sondés, alors que nous ne
les avons pas sélectionnés dans notre étude. Ceci s’explique par l’activité du centre hospitalier et par
le nombre de prescriptions concernées : le délai d’obtention d’un nombre suffisant de prescriptions
pour ces médicaments sur notre établissement de santé n’était pas compatible avec la réalisation et
la mise en place de l’étude.
En effet, un test a été réalisé pendant 4 mois sur la validation des prescriptions contenant des
médicaments immunosuppresseurs, ce qui a permis de valider 33 prescriptions uniquement. Ces
validations ont conduit à la réalisation de seulement 3 IP (9%). Par ailleurs, ces ordonnances étaient
94
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
très hétérogènes, en particulier du fait des médicaments retenus qui correspondaient à plus de 10
molécules différentes.
Ce nombre restreint de prescriptions peut notamment s’expliquer par le fait que le centre hospitalier
n’est pas universitaire et qu’il ne dispose pas de l’ensemble des spécialités médicales à l’origine des
prescriptions de ces médicaments. L’HNO n’est pas un centre hospitalier réalisant des greffes
d’organes et n’est pas spécialisé dans le suivi des patients en ayant bénéficié, ce qui ne conduit pas à
la prescription d’immunosuppresseurs, nécessaires pour la prise en charge de ces patients.
Il en va de même pour le faible nombre de prescriptions de médicaments antituberculeux ou encore
d’antirétroviraux. Ces derniers font principalement l’objet de prescriptions en consultation et sont
donc, pour la plupart, dispensés dans le cadre de la rétrocession et non de l’hospitalisation.
Ces différentes raisons ont fait que nous n’avons pas retenu ces classes médicamenteuses dans notre
étude.
Le lithium est aussi retrouvé dans le sondage comme ayant un risque élevé ce qui explique que nous
l’avons initialement intégré à l’étude. Cependant, nous n’avons pu valider que 3 prescriptions dans le
cadre de notre travail. Ce faible nombre d’ordonnances est lié au nombre total de prescriptions en
2013 à l’HNO qui n’est que de 28 pendant l’année. L’établissement ne dispose pas de lits de
psychiatrie, ce qui limite les prescriptions de ce médicament stabilisateur de l’humeur. Dans ce
contexte, les données liées à ce médicament à risque n’ont pas pu être exploitées, bien que ce
médicament à marge thérapeutique étroite soit responsable d’iatrogénie médicamenteuse (en
particulier du fait de ses nombreuses interactions médicamenteuses) (114).
Le volume de prescriptions du CH correspond à une des principales limites de l’étude. Celle-ci a pu
être anticipée pour certains médicaments, la colchicine et le méthotrexate par VO notamment, dont
le recueil de données a débuté plusieurs mois avant le début de l’étude. Nous obtenons donc un
nombre suffisant de prescriptions pour l’analyse des résultats de ces médicaments.
Pour les médicaments anti-infectieux retenus (aminosides, macrolides et antifongiques azolés) et les
digitaliques, l’objectif de validation de 100 ordonnances pour le recueil de données de l’étude n’a pas
pu être atteint pour les mêmes raisons. Nous avons cependant souhaité analyser et exploiter les
données obtenues avec un nombre inférieur de prescriptions validées qui nous a semblé malgré tout
pertinent.
95
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
En ce qui concerne l’acceptation des IP réalisées par le prescripteur, les effectifs d’IP étant trop faibles
pour permettre de réaliser des tests statistiques nous avons seulement pu mettre en évidence une
tendance. Celle-ci est en faveur d’une forte acceptation des IP, pour 61,5% des médicaments testés.
Ces médicaments correspondent à ceux qui ont obtenu un taux d’IP significatif. Néanmoins, il reste
nécessaire de confirmer cette tendance à l’aide d’échantillons de taille plus importante.
Dans la littérature, ce taux d’acceptation des IP est variable (73,4% à 79,2%) et est corrélé à la
présence des pharmaciens dans l’unité de soins, directement auprès des prescripteurs (115) (116). Ce
qui n’a pas été le cas dans notre étude, constituant ainsi une nouvelle limite.
La méthodologie de notre étude prévoyait de recenser les critères physiopathologiques des patients
concernés par les IP effectuées sur les médicaments ciblés. Cependant, les faibles effectifs d’IP
obtenu ne nous ont pas permis d’obtenir des résultats significatifs ni de mettre en avant une
tendance, du fait de la grande disparité des quelques résultats obtenus. Seule une description de
certaines caractéristiques (fonction rénale, poids, indication du traitement, traitement habituel ou
initié) des patients traités par AOD, pour lesquels nous avons réalisé une IP, a pu être effectuée.
Ainsi, nous n’avons pas pu établir une cartographie des risques faisant le lien entre médicaments,
situations physiopathologiques et critères biologiques notamment ; comme cela a pu être réalisé avec
les tableaux de bords décrits par l’équipe lilloise par exemple (97).
Ainsi, nous avons retenu comme étant pertinente la validation ciblée des prescriptions contenant un
médicament dont le test statistique est significatif et ayant un taux d’IP supérieur à celui
habituellement retrouvé à l’HNO ; à savoir la digoxine, la colchicine, les AOD et le méthotrexate par
VO.
Néanmoins, l’ensemble des autres médicaments testés comportent un risque important lors de la
validation des prescriptions. Il semble nécessaire d’effectuer une validation pharmaceutique attentive
de ces prescriptions mais il serait certainement plus pertinent d’y associer d’autres critères pour
mieux sélectionner les patients à risque. Il pourrait par exemple s’agir des patients traités par AVK et
ayant un INR élevé ou encore des patients traités par HBPM et ayant une insuffisance rénale sévère.
96
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD -LYON 1
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
FACULTE DE PHARMACIE
8, avenue Rockefeller – 69373 LYON Cedex 08
Conclusions :
Mémoire soutenu par Mlle MOUTERDE Anne-Laure
Dans le cadre de l’arrêté du 6 avril 2011, nous avons souhaité déterminer des paramètres afin
d’orienter le travail du pharmacien en fonction du risque médicamenteux des prescriptions. L’objectif
de cette étude est la mise en place d’une analyse ciblée des ordonnances pour augmenter la
pertinence des interventions pharmaceutiques (IP) réalisées lors de la validation des prescriptions et
la qualité de cette activité de pharmacie clinique. Pour cela, nous avons ciblé des prescriptions
contenant des critères biologiques anormaux ainsi que certains médicaments à risque que nous avons
sélectionné au préalable.
La première approche concernant les critères biologiques a mis en évidence que valider les
prescriptions des patients présentant une insuffisance rénale sévère, une dyskaliémie ou un Index
Normalized Ratio (INR) ≥ 4 permet d’obtenir un taux d’IP de 20,6%, statistiquement supérieur à celui
recueilli habituellement (p<0,05).
Pour la seconde approche basée sur les médicaments à risque, nous avons établi une liste de ces
médicaments à l’aide de la littérature, de l’expérience en termes d’IP réalisées à l’Hôpital Nord-Ouest
(HNO) mais aussi des 95 réponses obtenues suite à l’envoi d’un questionnaire à un panel de
pharmaciens hospitaliers sur leur perception des médicaments à risque.
Un objectif de validation de 100 prescriptions contenant un des 15 médicaments à risque retenu dans
notre liste a été fixé, afin de juger de la pertinence des validations pharmaceutiques réalisées à l’aide
de cette approche.
97
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette étude a permis d’obtenir un taux d’IP statistiquement significatif (p<0,05) pour la digoxine, les
anticoagulants oraux directs (AOD), le méthotrexate par voie orale ou encore la colchicine.
De plus, le taux d’acceptation des IP émises pour ces médicaments est supérieur à celui
habituellement réalisé à l’HNO (61,7%) pour 61,5% des médicaments testés. Ces taux importants
révèlent un impact certain sur les prescriptions médicales des IP effectuées sur les médicaments que
nous avons choisis.
Grâce à notre étude, nous pouvons retenir ces deux méthodes d’analyse ciblée pour sélectionner des
prescriptions à risque. Celles-ci sont pertinentes et permettent de distinguer des patients présentant
un risque médicamenteux important.
Il serait désormais intéressant de tester l’association de ces critères biologiques aux médicaments à
risque ciblés afin d’affiner encore la sélection des prescriptions et d’augmenter la pertinence de nos
critères. Cependant, afin que le pharmacien clinicien soit plus efficient dans sa démarche, des outils
d’aide à la sélection de patients à risques, notamment informatiques, sont nécessaires.
Par ailleurs, une approche ciblée par pathologie, couplée aux critères biologiques et médicamenteux
déjà testés, est une autre méthode de sélection des patients à risque à envisager pour une étude
future.
Le Président du Jury,
(Nom et Signature)
VU ET PERMIS D’IMPRIMER
Lyon, le
Vu, le Directeur de l’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon
Pour le Président de l’Université Claude Bernard
Professeur Christine VINCIGUERRA
98
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Bibliographie :
1. Arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse
et aux médicaments dans les établissements de santé.
2. Michel P, Minodier C, Lathelize M, Moty-Monnereau C, Domecq S, et al. Les évènements
indésirables graves associés aux soins observés dans les établissements de santé. Doss Solidar
Santé. 2010;17.
3. LOI n° 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l’hôpital et relative aux patients, à la santé
et aux territoires. 2009-879 juill 21, 2009.
4. Décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des
produits et prestations mentionné à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale. 2008-1121
oct 31, 2008.
5. Décret n° 2010-1408 du 12 novembre 2010 relatif à la lutte contre les événements indésirables
associés aux soins dans les établissements de santé. 2010-1408 nov 12, 2010.
6. Haute Autorité de Santé. Manuel de certification des établissements de santé V2010 révisé avril
2011. 2011.
7. CIRCULAIRE N°DGOS N° DGOS/PF2/2012/72 du 14 février 2012 relative au management de la
qualité de la prise en charge médicamenteuse dans les établissements de santé.
8. Garros B. Contribution du HCSP aux réflexions sur la lutte contre l’iatrogénie. adsp. déc 1998;(25).
9. Schmitt E, Antier D, Bernheim C, Dufay E, Husson M-C, et al. Dictionnaire français de l’erreur
médicamenteuse. 1ère édition. Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC); 2006.
10. Microsoft PowerPoint - allenet_benoit_p01.ppt [Mode de compatibilité] - allenet_benoit_p01.pdf
[Internet].
[cité
14
juill
2014].
Disponible
sur:
http://unf3s.cerimes.fr/media/paces/Grenoble_1112/allenet_benoit/allenet_benoit_p01/allenet
_benoit_p01.pdf
11. Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique.
12. Leape LL, Brennan TA, Laird N, Lawthers AG, Localio AR, et al. The nature of adverse events in
hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med. 7 févr
1991;324(6):377-84.
13. Steel K, Gertman PM, Crescenzi C, Anderson J. Iatrogenic illness on a general medical service at a
university hospital. 1981. Qual Saf Health Care. févr 2004;13(1):76-80.
14. Michel P, Lathelize M, Quenon J, Bru-Sonnet R, Domecq S, et al. Comparaison des deux Enquêtes
Nationales sur les Evènements Indésirables graves associés aux Soins menées en 2004 et 2009.
Rapport final à la DRESS (Ministère de la Santé et des Sports); 2011.
99
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
15. Aranaz-Andrés JM, Aibar-Remón C, Vitaller-Murillo J, Ruiz-López P, Limón-Ramírez R, et al.
Incidence of adverse events related to health care in Spain: results of the Spanish National Study
of Adverse Events. J Epidemiol Community Health. déc 2008;62(12):1022-9.
16. Imbs JL, Pouyanne P, Haramburu F, Welsch M, Decker N, et al. [Iatrogenic medication: estimation
of its prevalence in French public hospitals. Regional Centers of Pharmacovigilance]. Thérapie.
févr 1999;54(1):21-7.
17. Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B. Admissions to hospital caused by adverse drug
reactions: cross sectional incidence study. French Pharmacovigilance Centres. BMJ. 15 avr
2000;320(7241):1036.
18. Bénard-Laribière A, Miremont-Salamé G, Pérault-Pochat M-C, Noize P, Haramburu F, The EMIR
Study Group on behalf of the French network of pharmacovigilance centres. Incidence of hospital
admissions due to adverse drug reactions in France: The EMIR study. Fundam Clin Pharmacol. 3
juill 2014;
19. Wilson RM, Runciman WB, Gibberd RW, Harrison BT, Newby L, et al. The Quality in Australian
Health Care Study. Med J Aust. 6 nov 1995;163(9):458-71.
20. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, et al. Adverse drug reactions as cause of
admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 3 juill 2004;329(7456):15-9.
21. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, Petersen LA, Small SD, et al. Incidence of adverse drug events and
potential adverse drug events. Implications for prevention. ADE Prevention Study Group. JAMA. 5
juill 1995;274(1):29-34.
22. Lehmann LS, Puopolo AL, Shaykevich S, Brennan TA. Iatrogenic events resulting in intensive care
admission: frequency, cause, and disclosure to patients and institutions. Am J Med. avr
2005;118(4):409-13.
23. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a
meta-analysis of prospective studies. JAMA. 15 avr 1998;279(15):1200-5.
24. Bürkle T, Müller F, Patapovas A, Sonst A, Pfistermeister B, et al. A new approach to identify,
classify and count drug-related events. Br J Clin Pharmacol. 1 sept 2013;76:56-68.
25. La Iatrogénie médicamenteuse et sa prévention : rapport au Secrétaire d’Etat à la santé, Bernard
Kouchner
[Internet].
[cité
18
juill
2014].
Disponible
sur:
http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/984001548/index.shtml
26. Legrain S, Lacaille S. Prescription médicamenteuse du sujet âgé. EMC - Médecine. avr
2005;2(2):127-36.
27. Onder G, Landi F, Liperoti R, Fialova D, Gambassi G, et al. Impact of inappropriate drug use
among hospitalized older adults. Eur J Clin Pharmacol. juill 2005;61(5-6):453-9.
28. Atkin PA, Veitch PC, Veitch EM, Ogle SJ. The epidemiology of serious adverse drug reactions
among the elderly. Drugs Aging. févr 1999;14(2):141-52.
100
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
29. Doucet J, Jego A, Noel D, Geffroy CE, Capet C, et al. Preventable and Non-Preventable Risk
Factors for Adverse Drug Events Related to Hospital Admissions in the Elderly. Clin Drug Investig.
22(6):385-92.
30. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and Risk of Potential
Cytochrome P450–Mediated Drug-Drug Interactions in Older Hospitalized Patients with
Polypharmacy. Ann Pharmacother. 1 mars 2013;47(3):324-32.
31. Fauchais A-L, Ploquin I, Ly K, Rhaïem K, Bezanahary H, et al. Iatrogénie chez le sujet âgé de plus
de 75 ans dans un service de posturgences. Étude prospective de cohorte avec suivi à six mois.
Rev Médecine Interne. mai 2006;27(5):375-81.
32. Laroche M-L, Bouthier F, Merle L, Charmes J-P. [Potentially inappropriate medications in the
elderly: a list adapted to French medical practice]. Rev Médecine Interne Fondée Par Société Natl
Francaise Médecine Interne. juill 2009;30(7):592-601.
33. Lang P-O, Hasso Y, Belmin J, Payot I, Baeyens J-P, et al. [STOPP-START: adaptation of a French
language screening tool for detecting inappropriate prescriptions in older people]. Can J Public
Health Rev Can Santé Publique. déc 2009;100(6):426-31.
34. Willcox SM, Himmelstein DU, Woolhandler S. Inappropriate drug prescribing for the communitydwelling elderly. JAMA. 27 juill 1994;272(4):292-6.
35. OPMED STUDY: Multidisciplinary Program « Optimization of Drug Prescription » : Impact on the
Quality of Drug Prescription in Hospitalized Elderly Patients - ICH GCP - Clinical Trials Registry
[Internet]. [cité 25 août 2014]. Disponible sur: http://ichgcp.net/clinical-trialsregistry/NCT01947270
36. Legrain S. Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé. Consommation, prescription,
iatrogénie et observance. HAS; 2005.
37. Gurwitz JH, Avorn J. The ambiguous relation between aging and adverse drug reactions. Ann
Intern Med. 1 juin 1991;114(11):956-66.
38. Beijer HJM, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis
of observational studies. Pharm World Sci PWS. avr 2002;24(2):46-54.
39. Van der Hooft CS, Sturkenboom MCJM, van Grootheest K, Kingma HJ, Stricker BHC. Adverse drug
reaction-related hospitalisations: a nationwide study in The Netherlands. Drug Saf Int J Med
Toxicol Drug Exp. 2006;29(2):161-8.
40. Onder G, Pedone C, Landi F, Cesari M, Della Vedova C, et al. Adverse drug reactions as cause of
hospital admissions: results from the Italian Group of Pharmacoepidemiology in the Elderly
(GIFA). J Am Geriatr Soc. déc 2002;50(12):1962-8.
41. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug
events in older Americans. N Engl J Med. 24 nov 2011;365(21):2002-12.
101
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
42. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Le Guellec C, Jonville-Béra A. L’enfant et les médicaments :
application à la prescription en pédiatrie. Arch Pédiatrie. 2006;13(2):181-5.
43. Savet M, Bertholle V, Vernadet S, Charpiat B, Constant H, et al. Place de la pharmacocinétique
clinique dans la détection, la collecte et la déclaration des erreurs médicamenteuses en pédiatrie.
J Pharm Clin. mars 2005;24(1):31-9.
44. Fontan J., Mille F, Brion F. L’administration des médicaments à l’enfant hospitalisé. Arch
Pédiatrie. 2004;11(10):1173-84.
45. Ross LM, Wallace J, Paton JY. Medication errors in a paediatric teaching hospital in the UK: five
years operational experience. Arch Dis Child. déc 2000;83(6):492-7.
46. Kozer E, Scolnik D, Macpherson A, Keays T, Shi K, et al. Variables associated with medication
errors in pediatric emergency medicine. Pediatrics. oct 2002;110(4):737-42.
47. Suresh G, Horbar JD, Plsek P, Gray J, Edwards WH, et al. Voluntary anonymous reporting of
medical errors for neonatal intensive care. Pediatrics. juin 2004;113(6):1609-18.
48. Stheneur C, Armengaud J-B, Castro C, Chéron G, Chevallier B. Erreurs de prescription
médicamenteuse en pédiatrie hospitalière : enquête prospective multicentrique. Implications
pour la prévention. Arch Pédiatrie. 2006;13(10):1294-8.
49. Fortescue EB, Kaushal R, Landrigan CP, McKenna KJ, Clapp MD, et al. Prioritizing Strategies for
Preventing Medication Errors and Adverse Drug Events in Pediatric Inpatients. Pediatrics. 4 janv
2003;111(4):722-9.
50. Caruba T, Colombet I, Gillaizeau F, Bruni V, Korb V, et al. Chronology of prescribing error during
the hospital stay and prediction of pharmacist’s alerts overriding: a prospective analysis. BMC
Health Serv Res. 2010;10:13.
51. Marcum ZA, Arbogast KL, Behrens MC, Logsdon MW, Francis SD, et al. Utility of an adverse drug
event trigger tool in Veterans Affairs nursing facilities. Consult Pharm. févr 2013;28(2):99-109.
52. Aranaz-Andrés JM, Limón R, Mira JJ, Aibar C, Gea MT, et al. What makes hospitalized patients
more vulnerable and increases their risk of experiencing an adverse event? Int J Qual Health Care.
déc 2011;23(6):705-12.
53. Microsoft
PowerPoint
I_HAS_intro_plénière
PMSA_2012_VF
2.1_has_intro_pleniere_pmsa_2012_vf.pdf [Internet]. [cité 20 juill 2014]. Disponible sur:
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201308/2.1_has_intro_pleniere_pmsa_2012_vf.pdf
54. Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance - ANSMrapport_NACOs-avril 2014.pdf [Internet]. [cité 26 août 2014]. Disponible sur:
ansm.sante.fr/content/.../2/file/ANSM-rapport_NACOs-avril+2014.pdf
102
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
55. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, et al. The Long-Term Multicenter
Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE)
Study. Circulation. 16 juill 2013;128(3):237-43.
56. Breithardt G, Baumgartner H, Berkowitz SD, Hellkamp AS, Piccini JP, et al. Clinical characteristics
and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but
underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial. Eur Heart J.
22 août 2014;
57. ANSM. Etude NACORA-Switch. 2014.
58. Caisse Nationale de l’Assurance Maladie. Rapport NACORA-BR. 2014.
59. Hoonhout LHF, de Bruijne MC, Wagner C, Asscheman H, van der Wal G, et al. Nature, occurrence
and consequences of medication-related adverse events during hospitalization: a retrospective
chart review in the Netherlands. Drug Saf Int J Med Toxicol Drug Exp. 1 oct 2010;33(10):853-64.
60. Dequito AB, Mol PGM, van Doormaal JE, Zaal RJ, van den Bemt PMLA, et al. Preventable and nonpreventable adverse drug events in hospitalized patients: a prospective chart review in the
Netherlands. Drug Saf Int J Med Toxicol Drug Exp. 1 nov 2011;34(11):1089-100.
61. Bates DW, Miller EB, Cullen DJ, Burdick L, Williams L, et al. Patient risk factors for adverse drug
events in hospitalized patients. ADE Prevention Study Group. Arch Intern Med. 22 nov
1999;159(21):2553-60.
62. Widmer N, Grouzmann E, Fayet A, Csajka C. Suivi thérapeutique des médicaments (II) la pratique
clinique. Rev Médicale Suisse. 2008;Volume 165(27):1649-60.
63. Houin G, Lacarelle B, Royer-Morrot M-J. Suivi thérapeutique pharmacologique des digitaliques.
EM-Consulte - Biol Médicale. 2003;
64. Lacarelle B, Baltasat A, Bouquet S, Venisse N. Suivi thérapeutique pharmacologique de la
vancomycine. EM-Consulte - Biol Médicale. 2003;
65. Mise au point sur le bon usage des aminosides administrés par voie injectable - 2011afssaps_SPILF-MAP_Aminosides_Argumentaire.pdf [Internet]. [cité 20 juill 2014]. Disponible sur:
http://www.infectiologie.com/site/medias/_documents/consensus/2011-afssaps_SPILFMAP_Aminosides_Argumentaire.pdf
66. Bentué-Ferrer D, Tribut O, Verdier M-C. Suivi thérapeutique pharmacologique du valproate.
Thérapie. mai 2010;65(3):233-40.
67. Royer B, Davani S, Bérard M, Kantelip J-P, Muret P. Suivi thérapeutique pharmacologique de
l’acide mycophénolique, du sirolimus et de la ciclosporine au moyen du « C2 ». Ann Biol Clin
(Paris). 1 mai 2003;61(3):251-7.
68. Niemi M, Backman JT, Fromm MF, Neuvonen PJ, Kivistö DKT. Pharmacokinetic Interactions with
Rifampicin. Clin Pharmacokinet. 1 août 2003;42(9):819-50.
103
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
69. ANSM. Organisation de la pharmacovigilance nationale.
70. Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. [Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs.
Actualization of the method used in France]. Thérapie. avr 1985;40(2):111-8.
71. Bagheri H, Michel F, Lapeyre-Mestre M, Lagier E, Cambus JP, et al. Detection and incidence of
drug-induced liver injuries in hospital: a prospective analysis from laboratory signals. Br J Clin
Pharmacol. nov 2000;50(5):479-84.
72. Bégaud B, Martin K, Haramburu F, Moore N. Rates of spontaneous reporting of adverse drug
reactions in France. JAMA. 2 oct 2002;288(13):1588.
73. Alvarez-Requejo A, Carvajal A, Bégaud B, Moride Y, Vega T, et al. Under-reporting of adverse drug
reactions. Estimate based on a spontaneous reporting scheme and a sentinel system. Eur J Clin
Pharmacol. août 1998;54(6):483-8.
74. Montastruc J-L, Bagheri H, Lacroix I, Olivier P, Durrieu G, et al. Nouvelles méthodes d’étude du
risque médicamenteux : l’expérience du Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance. Bull
Académie Natl Médecine. 15 mars 2005;189(3):493-505.
75. Lapeyre-Mestre M, Gregoire N, Bugat R, Montastruc J-L. Vinorelbine-related cardiac events: a
meta-analysis of randomized clinical trials. Fundam Clin Pharmacol. févr 2004;18(1):97-105.
76. Trenque T, Piednoir D, Frances C, Millart H, Germain ML. Reports of withdrawal syndrome with
the use of SSRIs: a case/non-case study in the French Pharmacovigilance database.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. juin 2002;11(4):281-3.
77. Neubert A, Dormann H, Prokosch H-U, Bürkle T, Rascher W, et al. E-pharmacovigilance:
development and implementation of a computable knowledge base to identify adverse drug
reactions. Br J Clin Pharmacol. 1 sept 2013;76:69-77.
78. Griffin F, Resar R. IHI Global Trigger Tool for Measuring Adverse Events (Second Edition). IHI
Innovation Series white paper. Camb MA Inst Healthc Improv. : 2009.
79. Resar RK, Rozich JD, Classen D. Methodology and rationale for the measurement of harm with
trigger tools. Qual Saf Health Care. déc 2003;12 Suppl 2:ii39-45.
80. Rozich JD, Haraden CR, Resar RK. Adverse drug event trigger tool: a practical methodology for
measuring medication related harm. Qual Saf Health Care. juin 2003;12(3):194-200.
81. Griffin FA, Classen DC. Detection of adverse events in surgical patients using the Trigger Tool
approach. Qual Saf Health Care. août 2008;17(4):253-8.
82. Carnevali L, Krug B, Amant F, Van Pee D, Gérard V, et al. Performance of the adverse drug event
trigger tool and the global trigger tool for identifying adverse drug events: experience in a Belgian
hospital. Ann Pharmacother. nov 2013;47(11):1414-9.
104
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
83. Staines A, De Béthune X. L’outil déclencheur pour la mesure des événements indésirables
médicamenteux de l’Institute for Healthcare Improvement : analyse exploratoire et adaptation
au milieu francophone. Risques Qual En Milieu Soins. 2010;7(3):145-54.
84. Brenner S, Detz A, López A, Horton C, Sarkar U. Signal and noise: applying a laboratory trigger tool
to identify adverse drug events among primary care patients. BMJ Qual Saf. août 2012;21(8):6705.
85. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Computerized surveillance of adverse drug events in
hospital patients. 1991. Qual Saf Health Care. juin 2005;14(3):221-5; discussion 225-6.
86. Meyer-Massetti C, Cheng CM, Schwappach DLB, Paulsen L, Ide B, et al. Systematic review of
medication safety assessment methods. Am J Health-Syst Pharm AJH. 1 févr 2011;68(3):227-40.
87. Classen DC, Resar R, Griffin F, Federico F, Frankel T, et al. « Global trigger tool » shows that
adverse events in hospitals may be ten times greater than previously measured. Health Aff Proj
Hope. avr 2011;30(4):581-9.
88. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Computerized surveillance of adverse drug events in
hospital patients. JAMA. 27 nov 1991;266(20):2847-51.
89. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Description of a computerized adverse drug event
monitor using a hospital information system. Hosp Pharm. sept 1992;27(9):774, 776-9, 783.
90. Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, Bass SB, Menlove RL, et al. Development of a computerized
adverse drug event monitor. Proc Annu Symp Comput Appl Sic Med Care. 1991;23-7.
91. Tegeder I, Levy M, Muth-Selbach U, Oelkers R, Neumann F, et al. Retrospective analysis of the
frequency and recognition of adverse drug reactions by means of automatically recorded
laboratory signals. Br J Clin Pharmacol. mai 1999;47(5):557-64.
92. Moore C, Li J, Hung C-C, Downs J, Nebeker JR. Predictive value of alert triggers for identification
of developing adverse drug events. J Patient Saf. déc 2009;5(4):223-8.
93. O’Leary KJ, Devisetty VK, Patel AR, Malkenson D, Sama P, et al. Comparison of traditional trigger
tool to data warehouse based screening for identifying hospital adverse events. BMJ Qual Saf.
févr 2013;22(2):130-8.
94. Mull HJ, Nebeker JR, Shimada SL, Kaafarani HMA, Rivard PE, et al. Consensus building for
development of outpatient adverse drug event triggers. J Patient Saf. juin 2011;7(2):66-71.
95. Hartis CE, Gum MO, Lederer JW Jr. Use of specific indicators to detect warfarin-related adverse
events. Am J Health-Syst Pharm AJHP. 15 août 2005;62(16):1683-8.
96. Chazard E, Băceanu A, Ferret L, Ficheur G. The ADE scorecards: a tool for adverse drug event
detection in electronic health records. Stud Health Technol Inform. 2011;166:169-79.
105
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
97. Hackl WO, Ammenwerth E, Marcilly R, Chazard E, Luyckx M, et al. Clinical evaluation of the ADE
scorecards as a decision support tool for adverse drug event analysis and medication safety
management. Br J Clin Pharmacol. 1 sept 2013;76:78-90.
98. McMullin ST, Reichley RM, Kahn MG, Dunagan WC, Bailey TC. Automated system for identifying
potential dosage problems at a large university hospital. Am J Health-Syst Pharm AJHP. 1 mars
1997;54(5):545-9.
99. Van der Sijs H, Aarts J, Vulto A, Berg M. Overriding of drug safety alerts in computerized physician
order entry. J Am Med Inform Assoc JAMIA. avr 2006;13(2):138-47.
100. Horn JR, Gumpper KF, Hardy JC, McDonnell PJ, Phansalkar S, et al. Clinical decision support for
drug-drug interactions: Improvement needed. Am J Health Syst Pharm. 15 mai 2013;70(10):9059.
101. Correr CJ, Melchiors AC, Souza TT de, Rotta I, Salgado TM, et al. A Tool to Characterize the
Components of Pharmacist Interventions in Clinical Pharmacy Services: The DEPICT Project. Ann
Pharmacother. 1 juill 2013;47(7-8):946-52.
102. Allenet B, Bedouch P, Rose F-X, Escofier L, Roubille R, et al. Validation of an instrument for the
documentation of clinical pharmacists’ interventions. Pharm World Sci PWS. août
2006;28(4):181-8.
103. Mouterde A-L, Maison O, Bourdelin M, Coursier S, Martelet S, et al. Suivi du bon usage des
anticoagulants oraux directs par le pharmacien clinicien : bilan à un an. Congrès de la SFPC; 2014;
Grenoble.
104. Mouterde A-L, Maison O, Bourdelin M, Coursier S, Bontemps H. Validation des prescriptions :
une approche ciblée par médicaments à risque. Congrès du SNPHPU; 2014; Antibes.
105. Coquet E. Analyse pharmaceutique des prescriptions en établissement de santé: proposition de
critères de ciblage des ordonnances « à risque » [Thèse d’exercice]. [France]: Université de
Bourgogne; 2012.
106. Juste M. Recommandation de bonne pratique en pharmacie clinique. Analyse d’ordonnance et
niveaux d’analyse pharmaceutique. Pharm Hosp Clin. 2012;47(4):293-5.
107. Dell-Ova M, Seron A, Le Quellec A, Douet M. Médicaments à risque, comment établir une liste?
Congrès de la SFPC; 2014; Grenoble.
108. Bouchet J, Abbassi N, Hellot-Guersing M, Jarre C, Gadot A, et al. Analyse d’ordonnances :
recherche d’une méthode pour cibler les patients à risque et les médicaments à risque. Congrès
de la SFPC; 2014; Grenoble.
109. Demange C. Analyse pharmaceutique des prescriptions en unité de soins à l’aide de la fiche
d’intervention de la Société française de pharmacie clinique. J Pharm Clin. mars 2007;26(1):4552.
106
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
110. Sécurité du médicament à l’hôpital - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits
de
santé
[Internet].
[cité
22
juin
2014].
Disponible
sur:
http://ansm.sante.fr/Dossiers/Securite-du-medicament-a-l-hopital/Securite-du-medicament-a-lhopital/(offset)/0
111. Guide ADM - METTRE_EN_OEUVRE_FICHE6.pdf [Internet]. [cité 22 juin 2014]. Disponible sur:
http://www.has-sante.fr/guide/SITE/documents/Guide/METTRE_EN_OEUVRE_FICHE6.pdf
112. Faure S. Anticancéreux cytotoxiques. Actual Pharm. juin 2010;49(497):51-4.
113. Ranchon F, Bouret C, Charpiat B, Leboucher G. Sécurisation de l’emploi des chimiothérapies
anticancéreuses administrables par voie orale. Pharm Hosp. mars 2009;44(1):36-44.
114. De Winter S, Meersseman W, Verelst S, Willems L, Spriet I. Drug-related admissions due to
interaction with an old drug, lithium. Acta Clin Belg. oct 2013;68(5):356-8.
115. Bedouch P, Charpiat B, Conort O, Rose F-X, Escofier L, et al. Assessment of clinical pharmacists’
interventions in French hospitals: results of a multicenter study. Ann Pharmacother. juill
2008;42(7):1095-103.
116. Bedouch P, Tessier A, Baudrant M, Labarere J, Foroni L, et al. Computerized physician order entry
system combined with on-ward pharmacist: analysis of pharmacists’ interventions. J Eval Clin
Pract. août 2012;18(4):911-8.
107
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexes :
ANNEXE 1 : Liste des médicaments ou classes de médicaments proposés aux pharmaciens lors du
sondage :
1
[anti H2]
2
[inhibiteurs de la pompe à protons]
3
[sétrons]
4
[laxatifs]
5
[laxatifs stimulants]
6
[insulines]
7
[biguanides]
8
[sulfamides hypoglycémiants]
9
[gliptines]
10
[calcium]
11
[potassium]
12
[AVK]
13
[HBPM]
14
[HNF]
15
[NACO]
16
[digitaliques]
17
[flécaine]
18
[amiodarone]
19
[sotalol]
20
[diurétiques de l'anse]
21
[diurétiques thiazidiques]
22
[diurétiques épargneurs de potassium]
108
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
23
[alpha bloquants centraux]
24
[béta bloquants]
25
[inhibiteurs calciques]
26
[inhibiteurs de l'enzyme de conversion]
27
[antagonistes de l'angiotensine II]
28
[statines]
29
[fibrates]
30
[hormones thyroïdiennes]
31
[béta lactamines]
32
[macrolides]
33
[aminosides]
34
[fluoroquinolones]
35
[glycopeptides]
36
[antifongiques azolés]
37
[anti tuberculeux]
38
[anti paludéens]
39
[anti rétroviraux]
40
[anti viraux]
41
[méthotrexate VO]
42
[inhibiteurs de tyrosine kinase]
43
[AINS]
44
[glucocorticoides]
45
[allopurinol]
46
[colchicine]
47
[biphosphonates]
48
[anti épileptiques]
49
[anti parkinsoniens]
50
[anxiolytiques]
109
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
51
[hypnotiques]
52
[anti dépresseurs imipraminiques]
53
[anti dépresseurs inhibiteurs de la recapture de
la sérotonine]
54
[anti dépresseurs inhibiteurs de la recapture de
la sérotonine et de la noradrénaline]
55
[neuroleptiques]
56
[lithium]
57
[paracétamol]
58
[tramadol]
59
[morphine]
60
[immunosuppresseurs]
61
[théophylline]
62
[antagonistes des récepteurs NMDA]
63
[anti cholinestérasiques]
110
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
ANNEXE 2 : Grille de recueil des données pour la validation par médicaments à risque :
111
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
médicament ou classe de médicament à valider :
antécédents
date de
validation
patients
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
IEP
date de
naissance
sexe
service
nom du
médicament
motif
hospitalisation
HTA
diabète
dyslipidémie
AVC
myocardiopa thrombose /
thie
EP
cancer
insuffisance
rénale
insuffisance
chronique
hépatique
insuffiance
respiratoire
dépression
si IP réalisée
sur le
médicament
ou classe à
valider :
critères biologiques
créatininémie
Clairance
(cockroft)
kaliémie
INR
remarques
IP
plaquettes
Hémoglobine
oui/non
type d'interventions
type d'optimisation
si interaction : 2e
médicament?
acceptation
112
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon I n’entendent donner
aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses : ces opinions sont
considérées comme propres à leurs auteurs.
113
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)
MOUTERDE Anne-Laure
Titre : Optimisation d’une démarche d’analyse pharmaceutique des prescriptions ciblée sur les
médicaments à risque.
Th. D. Pharm., Lyon 1, 2014, 113 p.
RESUME :
Parmi les évènements indésirables liés aux soins, une grande partie d’entre eux sont évitables. Certains sont
liés à des erreurs qui ont lieu au cours du circuit du médicament. L’analyse pharmaceutique des prescriptions
permet d’intervenir sur une partie de ces erreurs et la validation des ordonnances est nécessaire pour en
diminuer le nombre.
D’après l’arrêté du 6 avril 2011, le pharmacien a l’obligation de valider les prescriptions contenant des
« médicaments à risque » ou celles des « patients à risque ». Dans ce contexte, nous avons mis en place des
critères de ciblage des prescriptions afin de sélectionner de manière pertinente les ordonnances qui semblent
prioritaires à valider sur l’ensemble de l’hôpital Nord-Ouest (HNO).
Une première approche concernant les résultats biologiques a été menée à l’aide de l’extraction quotidienne
des données du laboratoire de l’HNO qui permet de recenser les patients présentant des résultats biologiques
anormaux.
Une deuxième approche, portant sur les médicaments considérés comme étant à risque lors de la validation
des prescriptions a été élaboré. Une liste de ces médicaments a été établie à l’aide de la littérature, de
l’expérience en termes d’IP réalisées à l’HNO mais aussi des 95 réponses obtenues suite à l’envoi d’un
questionnaire à des pharmaciens hospitaliers sur leur perception des médicaments à risque.
La validation ciblée des prescriptions par critères biologiques montre que valider les prescriptions des
patients présentant une insuffisance rénale sévère, une dyskaliémie ou un INR≥ 4 permet d’obtenir un taux
d’IP de 20,6%, supérieur à celui recueilli habituellement, de manière statistiquement significative (p<0,05).
En ciblant des médicaments à risque, nous avons obtenu un taux d’IP statistiquement significatif (p<0,05)
pour la digoxine, les AOD, le méthotrexate par VO ou encore la colchicine.
De plus, le taux d’acceptation des IP émises pour ces médicaments est supérieur à celui habituellement
réalisé à l’HNO (61,7%) pour 61,5% des médicaments testés.
Ainsi ces deux méthodes d’analyse ciblée de sélection des prescriptions à risque sont pertinentes et
permettent de distinguer des patients à risque d’iatrogénie médicamenteuse importante.
MOTS CLES : Pharmacie clinique
Validation pharmaceutique des prescriptions
Analyse ciblée
Médicaments à risque
JURY :
Mme RIOUFOL Catherine, MCU-PH
M. BEDOUCH Pierrick, MCU-PH
M. BONTEMPS Hervé, PH
Mme LE SCANFF Julie, PH
Mme BOURDELIN Magali, assistante spécialiste
DATE DE SOUTENANCE :
Lundi 13 octobre 2014
ADRESSE DE L’AUTEUR :
9, rue de Castries – 69002 LYON
MOUTERDE
(CC BY-NC-ND 2.0)