الوحدة الخامسة :علم المناعة الفصل األول :مفهوم الذاتي و غير الذاتي و الوسائل الدفاعية للجسم -Iمفهوم الذاتي و غير الذاتي -1كيفية التعرف على الذاتي: يلجأ للتطعيم الجلدي في حالة الحروق أو التشوهات الجلدية ،و ذلك بزرع قطعة جلدية ،مأخوذة من نفس الشخص أو من شخص آخر أو من نسيج دو أصل حيواني ،على مستوى جسم المستقبل. علما أن هناك بروتينات غشائية على سطح جل خاليا الذات تسمى مركب ،CMHماذا تستنتج من نتائج المبيان جانبه؟ يتبين أن العامل المحدد للذاتي هو األصل الوراثي (الوثائق 2 ،1و 3للصفحة .)194 أدت األبحاث إلى ابراز تدخل بروتينات توجد على الغشاء السيتوبالزمي لجل الخاليا ذات نواة ،في تحديد ما هو ذاتي و سميت من طرف مكتشفها J.DaussetبنظامHuman Leucocyte ( HLA )Antigenألنه اكتشفها أول مرة على الكريات البيضاء ( ،)Leucocyteو تسمى حاليا بالمركب الرئيسي للتالؤم النسيجي .)Complexe Majeur d’Histocompatibilité( CMHهذه البروتينات هي المسؤولة عن تحديد الذاتي ،و لكونها مميزة للشخص سميت واسمات الذاتي ،و كذلك مولدات مضاد التالؤم النسيجي لمسؤوليتها عن االستجابة المناعية في حالة رفض طعم مثال. -2المركب الرئيسي للتالؤم النسيجي أ -تركيب بروتينات : CMHيتحكم في تركيب بروتينات CMHأربع مورثات C ،B ،A :و Dو تتميز بالخاصيات التالية: المورثات B ،Aو Cمرتبطة ،محمولة على الزوج الصبغي رقم .6 هذه المورثات متعددة الحليالت (تكتشف دوريا حليالت جديدة) فمثال للمورثة Bأكثر من 149حليل. الحليالت متساوية السيادة. هكذا يتبين أن خالل تركيب بروتينات ،CMHيرفع تدخل عدة مورثات ،كثيرة الحليالت ،عدد األنماط الوراثية الممكنة ،لذلك ال نجد تشابها تاما بين شخصين في مركب CMHباستثناء حالة التوأم الحقيقي. ب -أصناف و دور بروتينات : CMHالصفحة 197 يوجد صنفين رئيسيين من بروتينات CMHهما CMH-I :و .CMH-II توجد بروتينات CMH-Iعلى سطح خاليا الجسم المنواة (باستثناء الخاليا الجنسية و الجنينية و الكريات الحمراء) و تتكون هذه البروتينات من سلسلة بيبتيدية αتتحكم في تركيبها المورثات Aو Bو Cو سلسلة بيبتيدية β2mمرتبطة بمورثة على الصبغي .15 دورها :تجزئ على مستوى كل خاليا الجسم عينات من البروتينات المركبة الموجودة في السيتوبالزم بواسطة أنزيمات خاصة إلى ببتيدات، يرتبط كل ببتيد بجزيئة CMHو يهاجر المركب بيبتيد CMH-إلى سطح الخلية ،و هكذا تعرض الخاليا باستمرار محتواها البيبتيدي مما يمكن من حراسة مناعية تتم كالتالي: إذا كانت البيبتيدات المعروضة عادية ،تنفصل الخلية المناعية عن الخلية المراقبة. أما إذا كانت البيبتيدات المعروضة غير عادية (مرتبطة ببروتينات شاذة لخلية سرطانية أو بروتينات فيروسية) ،فإن الخلية المناعية تبقى مرتبطة بالخلية المراقبة ،مما يؤدي النطالق استجابة مناعية. توجد بروتينات CMH-IIعلى سطح بعض الخاليا المناعية كاللمفاويات و البلعميات و تتحكم في تركيبها المورثة ( Dبأجزائها DR, DP, )DQو تتكون هذه البروتينات من سلسلتين بيبتيديتين αو . β دورها :يتدخل البروتين CMH-IIعند الخاليا المناعية (خالل االستجابة النوعية) لعرض أجزاء ببتيدية من أصل عناصر أجنبية (مولدات مضاد) تم إدخالها و تفكيكها في سيتوبالزم الخلية المناعية التي تلعب هنا دور خلية عارضة (.)CPA : Cellule présentatrice de l’Antigène - IIوسائل الدفاع الطبيعية و االستجابة المناعية غير النوعية: -1الوسائل الطبيعية للدفاع عن الذاتي: تتمثل في حواجز طبيعية مكونة من أعضاء و إفرازات تمنع تسرب العناصر غير الذاتية و تصنف حسب طبيعة عملها إلى ثالثة أنواع: الحواجز الميكانيكية :تتضمن الجلد الذي يتكون من خاليا متماسكة تتجدد باستمرار و غير منفذة للمتعضيات المجهرية .و من األغشية المخاطية التي تحتوي على مخاط سطحي (إفراز لزج) يمنع تثبيت الجراثيم ،كما قد توجد أهداب تتحرك باستمرار إلخراج الجراثيم. الحواجز البيوكميائية :يحتوي المخاط األنفي و اللعاب و الدموع على حويصالت (ليزوزومات) تحتوي أنزيمات تتلف غشاء أغلب البكتيريات .كما يحول العرق ،ذو pHحمضي ،دون نمو الفطريات و بعض البكتيريات .و تفرز المعدة حمض معدي يسبب موت الجراثيم ،و في االثنا عشري (جزء معوي) يؤدي التغير المفاجئ لـ pHو األنزيمات المحللة للبروتينات إلى منع التكاثر البكتيري. الحواجز اإلكولوجية :تمنع الفلورة البكتيرية المعوية و الجلدية تكاثر البكتيريات الممرضة و ذلك عن طريق التنافس. في بعض الحاالت يمكن أن تخترق الحواجز الطبيعية من طرف الجراثيم ليحدث رد فعل يتجلى في استجابة مناعية .هناك نمطان من المناعة : oالمناعة غير النوعية و هي متشابهة كيفما كان العنصر األجنبي. oالمناعة النوعية ذات ذاكرة ،و الموجهة ضد نوع معين من العناصر األجنبية. وحدة علم المناعة – الثانية باك – SVTذ .البخاري -الصفحة |1 -2رد الفعل االلتهابي: إثر الوخز بإبرة أو إصابة الجسم بجرح مثال ،تحدث استجابة دفاعية محلية بظهور االلتهاب الذي يتميز باألعراض التالية: االحمرار و االنتفاخ و األلم و االرتفاع المحلي لدرجة الحرارة .تسمى ردة الفعل هذه باالستجابة االلتهابية و تفسر أعراضها بما يلي: الوخز و دخول غير الذاتي إلى ما تحت الجلد (األدمة). إفراز الخاليا البدينة ) mastocytesخاليا مناعية في األدمة) ،لمواد تدعى وسائط التهابية أهمها مادتي الهيستامين و البروستاغالندين. تؤثر الوسائط االلتهابية على الشعيرات الدموية التي تتمدد و ترتفع نفاذيتها. يسمح هذا التمدد بخروج مكونات البالزما و تسلل بعض الخاليا المناعية (بلعميات) خارج الشعيرات الدموية. يحوي البالزما على عناصر بروتينية تسمى عوامل التكملة ترتبط بغير الذاتي فتجذب نحوها البلعميات المنسلة( ،ظاهرة االنجذاب الكيميائي). عند لقائها بالعناصر األجنبية ،تسعى البلعميات للقضاء على الجراثيم عن طريق ظاهرة البلعمة. ملحوظة :الكينين وسيط التهابي يفرز أساسا من طرف الصفائح الدموية و هو عديدات بيبتيد يسبب أيضا تمدد الشعيرات الدموية و رفع نفاذيتها. -3ظاهرة البلعمة(Phagocytose): البلعمة هي عملية ابتالع مولد المضاد (كل عنصر أجنبي يثير دخوله للجسم استجابة مناعية) من طرف خاليا تسمى البلعميات و تمثل المرحلة األساسية في االستجابة غير النوعية .و تتم عبر المراحل التالية: مرحلة التثبيت :ارتباط مولد المضاد بمستقبالت غشائية للبلعمية، مرحلة االبتالع :ترسل البلعمية أرجال كاذبة تحيط بمولد المضاد و تلتحم ليصبح محبوسا داخل فجوة بلعمية، مرحلة الهضم :تفرغ الليزوزومات أنزيماتها (الليزوزيمات) في الفجوة البلعمية لهضم مولد المضاد، مرحلة إخراج الحطام :تطرح بقايا مولد المضاد خارج البلعمية. ملحوظة :البلعميات المتدخلة في هذه االستجابة و الموجودة بالبالزما نوعان :المحببات (و هي ثالث أصناف ،الحمضات و القعدات و العدالت) و الوحيدات التي تتحول لبلعميات كبيرة عند خروجها في األنسجة. -4عوامل التكملة (ص :)199 – 198 تركب عوامل التكملة ،المتدخلة في االستجابة المناعية ،داخل أنسجة في الكبد ،في الطحال و في الظهار المعوي .و هي عبارة عن تسع عناصر يرمز لها ب .C9 ،... ،C3 ،C2 ،C1 :تكون عادة متفرقة ثم تنشط بدخول الجراثيم ،و تلعب ثالث أدوار مختلفة: الجذب الكيميائي للبلعميات نحو موقع الخمج. تسهيل البلعمة (ظاهرة التعتيم) :بتثبيت الجزء C3bمن عوامل التكملة على مولد المضاد ،يسهل تثبيته على غشاء البلعميات التي تتوفر على مستقبالت غشائية لعامل التكملة. تشكيل مركب الهجوم الغشائي ) (CAMوذلك عن طريق تنشيط أنزيمي متتالي لعناصر عامل التكملة التي ترتبط بغشاء مولد المضاد مشكلة تقوب تسمح بدخول الماء و األمالح المعدنية إلى مولد المضاد و بالتالي انفجاره. مالحظة :تتميز وسائل الدفاع غير النوعية بكونها غير قادرة على التكيف ،أي أنها متشابهة كيفما كان نوع و طبيعة العنصر األجنبي .هذا ما يفسر انفالت بعض الجراثيم من مفعول هذه الوسائل و في هذه الحالة نالحظ انتفاخ العقد اللمفاوية ،مما يدل على تدخل المناعة النوعية. - IIIاالستجابة المناعية النوعية: تتميز االستجابة المناعية النوعية بكونها مناعة مكتسبة ألنها تظهر إثر اقتحام عناصر أجنبية للجسم و نوعية ألنها توجه ضد مولد مضاد نوعي محدد .يتم التدخل النوعي بطريقتين: استجابة مناعية نوعية عن طريق وسيط خلوي ،تتكون خاللها خاليا قاتلة تنتشر في الجسم للقضاء على مولد المضاد. استجابة مناعية نوعية عن طريق وسيط خلطي ،تؤدي إلفراز مضادات األجسام في األخالط (سوائل الجسم). -1الجهاز المناعي النوعي :يتميز الجهاز المناعي بتكونه من أعضاء و كذا من خاليا ،يضمن عملهما أداء الوظيفة المناعية. أ -أصل و أصناف الخاليا المناعية( :و 2ص )202 تتكون جميع الخاليا الدموية على مستوى النخاع العظمي (و 1ص ،)202و منها الخاليا المناعية المتدخلة في االستجابة النوعية و التي نسميها كريات لمفاوية أو لمفاويات .نميز نوعين من الكريات اللمفاوية: لمفاويات Tتنشأ في النخاع العظمي و تنضج على مستوى الغدة السعترية ) (Thymusو هي إما من النوع T4أو T8إذ تختلف حسب وجود جزيئات غشائية هي CD4عند T4و CD8عند .T8 لمفاويات ،Bتنشأ و تنضج على مستوى النخاع العظمي ،و تتحول إلى خاليا منتجة لمضادات األجسام تسمى بلزميات خالل التدخل الخلطي. ب -الجهاز اللمفاوي: األعضاء المركزية :تتكون من النخاع العظمي و الغدة السعترية ،حيث يتم إنتاج و نضج الخاليا اللمفاوية. األعضاء اللمفاوية المحيطية :هي مواقع تجمع و تخزين اللمفاويات بعد نضجها ،و التي يتم على مستواها تقديم مولدات المضاد للمفاويات ،و منها :العقد اللمفاوية ،اللوزتان ،الطحال ،صفائح ... peyer ملحوظة :يؤدي ترشيح الدم (كريات حمراء و بيضاء و بالزما و صفائح دموية) في شعيرات األطراف لتكون اللمف من كريات بيضاء و بالزما. وحدة علم المناعة – الثانية باك – SVTذ .البخاري -الصفحة |2 بنية العقد اللمفاوية :يصل اللمف إلى العقد اللمفاوية عن طريق قنوات لمفاوية موردة ،ليدخل المنطقة القشرية ثم جار القشرية و النخاعية ،حيث يتم عرض مولد المضاد تباعا على أصناف الكريات اللمفاوية ،ليتم انتقاء نوع المناعة النوعية المتدخلة (خلطية أو خلوية) .يخرج اللمف عبر القنوات اللمفاوية المصدرة. ج -نضج و انتقاء اللمفاويات: يتجلى نضج اللمفاويات Tو Bفي تركيبها لمستقبالتها الغشائية (و 4ص ،)203التي تسمح لها بالتعرف على مولد المضاد. يتكون المستقبل Tمن سلسلتين ببتيديتين و تحتوي كل جزيئة على جزء ثابت مرصع في الغشاء الخلوي للمفاوية و جزء متغير (مختلف من لمفاوية ألخرى) متجه نحو خارج الخلية و مسؤول عن التعرف على مركب ببتيد.CMH- يتكون المستقبل ( Bمستقبل غشائي من نوع IgMو )IgDمن سلسلتين مكونتين بنفس الطريقة من جزء ثابت و جزء متغير و يحتوي هذا المستقبل على منطقتين لتعرف مولد المضاد (على شكل حرف .)Y يقصد باكتساب الكفاية المناعية للمفاويات ،تركيبها لمستقبالت غشائية ال تهاجم الذاتي ،و لذلك يتم بعد تركيب مستقبل الخلية نتيجة تعبير معقد للخبر الوراثي ،انتقاء اللمفاويات .فمثال ،يتم نضج اللمفاويات Tعلى مستوى الغدة السعترية التي تنتقل إليها بمجرد تشكلها في النخاع العظمي. تركب اللمفاويات مستقبالت غشائية مختلفة ،ثم يتم انتقاء غير المتفاعلة مع الذاتي عبر انتقائين (و 5ص :)203 االنتقاء األول :يتم االحتفاظ باللمفاويات Tالتي تبدي تكامال بين مستقبالتها و CMHالذاتي ،بينما يتم إقصاء اللمفاويات Tاألخرى. االنتقاء الثاني :يتم بحذف اللمفاويات Tالتي تبدي تكامال مع مركب بيبتيد CMH-الذاتي ،بينما يتم االحتفاظ باللمفاويات Tاألخرى. -2آلية االستجابة المناعية النوعية ذات وسيط خلوي: انطالقا من معطيات الوثيقتين 1و 2للصفحة ،204استنتج العناصر المتدخلة في االستجابة النوعية الخلوية و شروط هذا التدخل. الجواب: تقضي اللمفاويات T8على الخاليا الذاتية المعفنة بواسطة مولد مضاد نوعي ،أي أنها تتعرف من جهة ،على مركب CMHالذاتي و من جهة ثانية ،على مولد المضاد (أو جزء منه و حين ذاك يسمى محدد مستضادي) ،نقول إنها تتميز بتعرف ثنائي (الذي يساهم فيه إضافة للمستقبل T المؤشر CD8الموجود على غشاء اللمفاوية .)T8 تنقل مولدات المضاد إلى العقد اللمفاوية المجاورة لمناطق التعفن ،حيث تتدخل االستجابة المناعية النوعية ،التي يمكن تقسيمها في حالة التدخل بوسيط خلوي إلى المراحل الثالثة التالية: طور الحت (طور التحريض) :يبدأ هذا الطور في العقد اللمفاوية بانتقاء لمفاويات ( T8و )T4نوعية ضد أجزاء مولد المضاد (المحدد المستضادي) المعروض على CMHغشاء خاليا بلعمية عارضة (الخلية العارضة لمولد المضاد.) C.P.A. تتعرف اللمفاويات T8النوعية على المحدد المستضادي المعروض على CMHIو تتعرف T4على المحدد المستضادي المعروض على .CMHIIفتفرز الخاليا العارضة وسيطا مناعيا هو األنترلوكين 1الذي يسبب تنشيط اللمفاويات T4التي تتفرق (تتحول) لخاليا TH المساعدة ،القادرة على افراز األنترلوكين ،)IL-2( 2و في نفس الوقت ينشط IL-1اللمفاويات T8فتركب مستقبالت لألنترلوكين .2 طور التضخيم :يثبت األنترلوكين 2على مستقبالته في T8مما يؤدي لتكاثرها (تكاثر لمي) و لتفريقها لخاليا Tcمهلكة الخاليا و لخاليا ذاكرة لها زمن عيش طويل. طور التنفيذ :تنتشر Tcمهلكة الخاليا في الجسم ،لتتعرف على خالياها الهدف بواسطة التعرف الثنائي (تتعرف على CMHذاتي و على محدد مستضادي غير ذاتي أو ذاتي مغير) .يلي هذا التعرف ارتباط اللمفاوية Tcبالخلية المعفنة. إثر هذا االرتباط يرتفع تركيز أيونات Ca2+في سيتوبالزم اللمفاوية القاتلة Tcمما يؤدي إلخراجها لبروتين البرفورين الذي يحدث ثقوب يدخل منها الماء للخلية الهدف التي تنفجر .كما تفرز Tcأنزيم الكرانزيم الذي يفكك ADNالخلية الهدف ،إنها السمية الخلوية. -3آلية االستجابة المناعية النوعية ذات وسيط خلطي : أ -مراحل االستجابة النوعية ذات وسيط خلطي: داخل األعضاء اللمفاوية المحيطية و في حالة التدخل بوسيط خلطي ،يتم تحسيس لمفاويات Bالتي تتحول لخاليا نشيطة و ذلك عبر األطوار التالية: وحدة علم المناعة – الثانية باك – SVTذ .البخاري -الصفحة |3 طور الحث :يتميز هذا الطور بمرحلتين: مرحلة التعرف :حيث يكون غشاء اللمفاويات Bمغطى بمستقبالت (صنف IgMو )IgDيمكن أن ترتبط بمحدد مستضادي نوعي بشكل مباشر مما يؤدي لتنشيط اللمفاويات .Bو تنتقى T4نوعية ،يبدي مستقبلها تكامال مع المركب -CMHIIمحدد مستضادي لخلية عارضة (قد تلعب لمفاوية Bدور الخلية العارضة). مرحلة التنشيط :يؤدي التماس بين الخاليا المناعية لعملية التنشيط حيث تفرز الخلية العارضة األنترلوكين 1الذي ينشط T4التي تتفرق ل THالمساعدة ،لتفرز هذه األخيرة األنترلوكينات 5، 4 ،2و .6 طور التضخيم :تحت تأثير األنترلوكين 2و 4تتكاثر لمة من اللمفاويات Bالنوعية و تتفرق لبلزميات و للمفاويات Bذاكرة تحت تأثير األنترلوكين 4و 5و . 6 طور التنفيذ :تفرز البلزميات مضادات أجسام تنقل بواسطة الدم و اللمف و ترتبط بمحدد مستضادي نوعي فيتشكل المركب المنيع الذي يحد نشاط مولد المضاد ثم يدمر بالبلعمة أو بواسطة مركب الهجوم الغشائي لعوامل التكملة. ملحوظة :في نهاية التدخل المناعي النوعي و عند القضاء على مولد المضاد ،تتدخل خاليا Tكابحة ( )TSلتنظيم و مراقبة االستجابة المناعية و ذلك بكبح تفريق اللمفاويات Bلبلزميات في التدخل الخلطي و T8للمفاويات قاتلة في التدخل الخلوي ،كما توقف نشاط اللمفاويات .T4 ب -بنية و أصناف مضادات األجسام( :و 3ص )206 مضادات األجسام ،المنتجة من طرف البلزميات خالل التدخل الخلطي ،عبارة عن كريونات مناعية من صنف γذات طبيعة بروتينية. تتكون مضادات األجسام بارتباط سلسلتان ببتيديتين ثقيلتان و سلسلتان ببتيديتين خفيفتان ،تكون هذه السالسل ملتوية و مرتبطة فيما بينها على شكل حرف .Y تتشكل كل سلسلة من: منطقة ثابتة متشابهة لدى جميع مضادات األجسام المنتمية لنفس الصنف ،تحدد إذن هذه المنطقة صنف مضاد األجسام (شكل ب وثيقة 3ص .)206 منطقة متغيرة في نهاية كل ذراع من ذراعي الحرف Yمشكلة موقعين لتثبيت مولد المضاد ،تميز هذه المنطقة مضاد أجسام نوعي لمولد مضاد (أو محدد مستضادي) معين. ج -كيفية عمل مضادات األجسام: يرتبط كل مضاد أجسام بمولد مضاد (محدد مستضادي) نوعي له نتيجة تكامل بنيوي بينه و بين المنطقة المتغيرة لمضاد األجسام ،مما يكون مركب منيع (مركب منيع= مولد مضاد مرتبط بمضادات أجسام نوعية) .فيتم إبطال مفعول مولد المضاد باتباع اآلليات التالية: تسهيل ظاهرة البلعمة (ظاهرة التعتيم) بتثبيت المناطق الثابتة لمضادات األجسام المرتبطة بالمركب المنيع على مستقبالت خاصة للبلعميات. تنشيط عوامل التكملة في حالة االرتباط ببكتيريات أو حمات ،فيتشكل ،بكيفية نوعية، مركب الهجوم الغشائي CAMالذي يحطم الخلية الهدف. كما يؤدي تثبيت مضاد أجسام من نوع IgEعلى مفصصات النواة إلى إفراز مواد مبيدة للجراثيم (ليزوزومات ،بروتياز)... -4مفهوم التعاون الخلوي و الذاكرة المناعية: أ .التعاون الخلوي في االستجابة المناعية النوعية: من خالل تجارب ( Mosierو 2ص )208و تجربة Clamanالملخصة في الجدول جانبه ،بين ضرورة التعاون الخلوي خالل االستجابة المناعية. تعتبر اللمفاويات Tcهي الخاليا المنفذة لالستجابة المناعية النوعية ذات وسيط خلوي ،لكنها ال تقدر التدخل وحدها للقضاء على مولد المضاد بشكل ناجح ،حيث تتعاون الخاليا العارضة و T4و T8في االستجابة الخلوية. كما تبرز تجارب Clamanضرورة التعاون بين اللمفاويات Bو Tفي حالة االستجابة الخلطية. ب .الذاكرة المناعية: يتضح من خالل مبيان الوثيقة جانبه أن االستجابة المناعية األولية (أول لقاء للجسم مع مولد مضاد معين) تختلف عن االستجابة الثانوية ،التي تتميز بكونها: فورية ،إذ تنتج خاليا منفذة لإلستجابة المناعية مباشرة بعد دخول مولد المضاد. قوية ،حيث ينتج الجسم كمية أكبر من تلك الخاليا و العناصر المنفذة التي توفر للجسم حماية أكبر( .يتضح من ذلك أهمية التذكير بالنسبة للتلقيحات). يمكن تفسير هذه االختالفات بين االستجابتين األولية و الثانوية بتخصص خاليا خالل طور التضخيم من االستجابة لتصبح خاليا ذاكرة ،تتميز بوجودها المستمر في الجهاز الدوراني (الدم و اللمف) و عمرها الطويل و تدخلها السريع عند تسرب مولد المضاد مرة أخرى للجسم. وحدة علم المناعة – الثانية باك – SVTذ .البخاري -الصفحة |4