L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris Hypothalamus Hypophyse Ovaire La présence d’un cycle menstruel régulier est le reflet d’un fonctionnement normal de l’axe gonadotrope • Cycle menstruel : Intervalle entre 2 épisodes de règles Durée normale 26 à 32 jours • Cycle menstruel : J1 = 1er jour des règles 1ère phase = folliculaire 2ème phase = lutéale (durée 14 jours) HYPOTHALAMUS GnRH LH R LH Cellules de la thèque FSH HYPOPHYSE R FSH GONADE Cellules de la granulosa GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone : 10 acides aminés Pyro Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2 GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone : Sécrétion pulsatile ++ Pyro Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2 9 5 6 4 15 3 3 GnRH (Pg/ml) 10 0 2 LH (ng/ml) 5 1 0 0 4 Progesterone 10 (ng/ml) 25 3 20 5 2 15 10 0 1 5 0 0 -9 -6 -3 0 3 6 9 Time (h) relative to insertion of progesterone implant Dépolarisation neurones GnRH et sécrétion de LH Pulsatilité De la GnRH : 90 60 240 minutes Progrès importants dans la connaissance de l’axe HH grâce à l’identification de patient(e)s avec un hypogonadisme hypogonadotrophique Pitteloud N et al JCEM 2002; 87: 152 Syndrome de Kallmann de Morsier Hypogonadisme avec anosmie ou hyposmie Migration des neurones à GnRH Cerveau de souris Schwanzel-Fukuda & Pfaff, Nature 1989 Syndrome de Kallmann lié à l’X gène KAL1 = anosmine Le gène Kal 1 code pour une protéine = l’anosmine JP Hardelin 1999 Syndrome de Kallmann : KAL2 (FGFR1) Bras court du chromosome 8 Vermeulen S et al. 2002 Autres facteurs impliqués dans la migration des neurones à GnRH • Anosmine (KAL 1) / FGFR1 (KAL 2) + anosmine ? L’anosmine-1 serait un cofacteur du récepteur FGFR1. C. Dodé Le ligand de FGFR1 ou FGF8 (KAL6) est impliqué dans certains cas de syndrome de Kallmann Hypogonadisme hypogonadotrophique avec olfaction normale HYPOTHALAMUS GnRH HYPOPHYSE LH R LH Cellules de la thèque FSH R FSH GONADE Cellules de la granulosa GnRH J Bouligand NEJM 2009 Récepteur de la GnRH N de Roux NEJM 1997 GPR54 : un nouvel acteur impliqué dans la physiologie de l’axe gonadotrope De Roux et al PNAS 2003 Seminara et al. NEJM 2003 1 145 acides aminés Protéine Kiss-1 1 54 Métastine = Kiss Région extracellulaire Récepteur GPR54 Région intracellulaire Expression de Kiss et GPR54 au niveau hypothalamique ER alpha AR ER alpha AR Dungan Endocrinology 2006 Un nouvel acteur de l’axe gonadotrope Décembre 2008 TAC3 (codant pour neurokinine B) et récepteur de TAC3 Topaloglu 2009; Nature genetics Neurones KNDY dans le noyau arqué de l’hypothalamus Kiss/neurokinine B/dynorphine Récepteur GPR54 & PRL Dungan Endocrinology 2006 LH Luteinizing Hormone FSH Follicle Stimulating Hormone Glycoprotein hormone family J1 Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111 LH Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111 Le pic de LH possède trois fonctions : l ’ovulation du follicule la reprise de la méiose ovocytaire l’arrêt de la division des cellules de la granulosa et la formation du corps jaune GnRH LH R LH Cellules de la thèque FSH HYPOPHYSE R FSH Cellules de la granulosa GONADE • Le cycle menstruel nécessite 1.Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus Ovocyte Cellules de la thèque Cellules de la granulosa Follicule primordial et primaire • A: follicule primordial: ovocyte (1)+cellules épithéliales (2) • B: follicule primaire: ovocyte(1)+granulosa 1couche de cellules(2) NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX 6M 1M 300 000 5ème mois intra-utero PUBERTE 37 51 ans Le modèle de Wallace Plos 2010 5: 772 Follicule secondaire • 1 : ovocyte • 2 : ZP • 3 : granulosa (>2couches ) • Membrane basale • 4 : thèque en formation Follicule antral • • • • • Ovocyte+ZP+cumulus Cavité antrale Granulosa Membrane basale Thèque (I+E) Préovulatoire Antraux 20 2-5 Préantraux 0,15 Secondaires Primaires Primordiaux 0,03 Diamètre des follicules en mm LA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADE PREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS RARE : 400 follicules / 6 millions A Gougeon UN FOLLICULE MATURE POSSEDE DES RECEPTEURS DE LA FSH ET DES RECEPTEURS DE LA LH UN FOLLICULE MATURE POSSEDE DES RECEPTEURS DE LA FSH ET DES RECEPTEURS DE LA LH = THEORIE BICELLULAIRE Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111 FSH - Mutations FSHβ (11p13) - Mutation du récepteur FSH (2p) Follicular growth occur up to the stage of secondary recruitment Mutation du récepteur de la FSH • Familles d’aménorrhée primaire • Nord de la Finlande • Effet fondateur • Etudes de liaison : chromosome 2p Aittomaki K, Cell 1995; 82: 959 Doherty, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1151 Biopsie ovarienne des patientes avec RFSH muté Aittomäki K 1996 J Clin Endocrinol Metab 81: 3722 Préovulatoire Antraux FSH dépendant Préantraux Secondaires Atrésie Primaires Primordiaux FSH indépendant ?? > 120 71 14 jours Seuil de FSH DEFINITION : J.B. BROWN (1978) Valeur seuil de FSH au delà de laquelle le 1er follicule émerge de la cohorte folliculaire EN PRATIQUE : • Pour un follicule donné : une augmentation de 10 à 30% de la dose de FSH au dessus de la valeur seuil suffit à un développement folliculaire • D'un follicule à l'autre, seuils différents: Asynchronie Fenêtre de FSH Fenêtre de FSH DEFINITION : D. BAIRD (1990) • Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au dessus du seuil de développement folliculaire • La diminution physiologique de la FSH en milieu de phase folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie des follicules les moins sensibles • Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules recrutés est grand. Rôles de la FSH +++ • Multiplication des cellules de la Granulosa • Aromatisation des androgènes en E2 • Induction des récepteurs de la FSH et de la LH En l’absence de LH, pas d’élévation de l’estradiol Schoot J Clin Endocrinol Metab 1996 Le rétrocontrôle de l’ovaire : les stéroïdes : estradiol et progestérone les peptides : les inhibines Rétrocontrôle de l’estradiol • Rétrocontrôle négatif de l’estradiol sur la pulsatilité de la GnRH dans la majorité du cycle menstruel • SAUF avant le pic préovulatoire de LH où le rétroncontrôle est positif = inversion du rétrocontrôle Pulsatilité : 90 60 240 minutes Mécanismes du pic de LH: Le pic de LH, indispensable à la lutéinisation du follicule et à l’ovulation, résulte du feed back positif de l’Estradiol au niveau hypothalamique & au niveau hypophysaire Rétrocontrôle de la progestérone Progestérone synthétisée par le corps jaune • Transformation des celules des follicules après l’ovulation • Durée de vie du corps jaune est déterminée (14j), elle est LH dépendante • La lutéolyse fait intervenir l’apoptose Pulsatilité : 90 60 240 minutes Corps jaune • En cas de grossesse ce sont les taux d’hCG EXPONENTIELS qui permettent la survie du Corps Jaune SI PAS DE GROSSESSE • REGRESSION DU CORPS JAUNE = LUTEOLYSE Par un phénomène d’apoptose Le rétrocontrôle de l’ovaire : les stéroïdes : progestérone et estradiol +++ les peptides : les inhibines Origines des Inhibines • Inhibine B: Follicules immatures • Inhibine A: Follicule dominant & Corps Jaune • Activines et inhibine A sécrétées par le corps jaune • L’inhibine A rétrocontrôle la FSH et inhibe ainsi la croissance des autres follicules Un autre peptide ovarien : l’AMH hormone antimüllérienne AMH Hormone anti-mullérienne Produite par les cellules de la granulosa L’AMH L’AMH diminue avec l’âge chez la femme 2.6 years P<0.001 • Le cycle menstruel nécessite 1.Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus • 1ere partie du cycle : =Proliférationdel’endomètresous l’effetde E2 • 2ème partie du cycle : =différenciationdel’endomètre sousl’effetdelaP4 • Lafenêtred’implantation : J22-J24 du cycle • Les Règles : Sont la conséquence de la chute conjointe de l’estradiol et de la progestérone Durée normale 3 à 5 jours La quantification des règles • Changement de serviette toutes les heures • Ou test de Higham Score pathologique Si > 100
