SYNTHèSE asymétrique SAVogel

P. VOGEL, EPFL
Synthese-asym-2006-1.doc; 18.02.2008
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Synthèse asymétrique Pierre Vogel EPFL
1. La stéréochimie
La stéréochimie se réfère à la chimie en 3 dimensions (grec: stereos = solide). C'est
une science créée par Pasteur (1860), van'Hoff (1874) et LeBel (1874): carbone au
centre d'un tétraèdre. On distingue la stéréochimie statique: (architecture des objets
moléculaires) et la stéréochimie dynamique (stéréochimie des réactions, analyse
conformationelle).
Les Prix Nobel ont récompensé des spécialistes de la stéréochimie:
1902: Emil Fischer: structure du D-glucose
1937: Sir Walter Norman Haworth: structure des sucres et de la Vit. C; Paul Karrer:
structures des carotenoïdes, flavines, vit. A et B2.
1947: Sir Robert Robinson: alkaloides
1964: Dorothy Crowfoot Hodgkin: Rayons X, structures des protéines
1965: Robert Burns Woodward: art dans la synthèse organique
1969: Sir Derek H. R. Barton et Odd Hassel: analyse conformationelle; importance de
la conformation en chimie
1975: Sir John Warcup Cornforth: stéréochimie des réactions catalysées par les
enzymes
et Vladimir Prelog: stéréochimie des molécules et des réactions chimiques
1981: Kenichi Fukui et Roald Hoffmann: théorie sur la stéréochimie des réactions
péricycliques
1987: Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn et Charles J. Pedersen: sélectivité dans les
interactions molécules/molécules
1990: Elias James Corey: théorie et méthodologie de la synthèse organique
2001: William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless: synthèse asymétrique par
catalyse asymétrique
1.1. Chiralité
La chiralité (du grec: cheir = main) est une propriété fondamentale des objets
tridimensionnels (on peut aussi définir une chiralité pour des objets bidimensionnels se
déplaçant sur une surface non-Möbius).
Une molécule est dite chirale lorsqu'elle n'est pas superposable à son image dans un
miroir (image-miroir). Bien qu'il n'y ait pas de relation évidente entre la chiralité
macroscopique et la chiralité des molécules, il est accepté que l'homochiralité est une
propriété fondamentale de la vie sur Terre. La violation de la parité dans la force nucléaire
faible (le quatrième type des forces fondamentales à coté de la gravité,
l'électromagnétisme et la force nucléaire forte) est responsable de l'asymétrie des
électrons, en particulier ceux (particules β) émises par des noyaux radioactifs. Les
électrons L (lévogyres) se forment en plus grand nombre que les électrons D
(dextrogyres). Par conséquent, la chiralité existe au niveau des particules élémentaires, ce
qui fait dire que deux énantiomères n'ont pas exactement la même énergie. [Feringa, B.

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L., van Olden, R. A. Absolute asymmetric synthesis: the origin, control and amplification
of chirality, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3418-3438].
Déf. Deux stéréo-isomères (= stéréomères) image-miroir l'un de l'autre sont des
énantiomères (énantiomorphisme = molécules chirales; grec: enantios =
opposé; morphe = forme). Deux énantiomères sont énantiomorphes.
Déf. (Mislow, Cahn, Ingold, Prelog): un objet est chiral lorsqu'il ne possède aucun
plan de symétrie σ, de centre de symétrie (Ci), ou d'axe de symétrie impropre Sn
Les molécules avec un axe de symétrie Cn sont chirales. La chiralité
macroscopique est bien illustrée par les mains et les gants. Le gant droit
"reconnaît" mieux la main droite que la main gauche.
1.2. Exemples de composés achiraux/chiraux
Td:H
HH
H
H
H
H
HTd ≡ 4 C3 + 3 C + 6 σ
point
group éléments de sym
tétrahédrane (achiral)
H
Cl Cl
Cl en moyenne: C3V ≡ C3 + 3 σ
(achiraux)
chlo
r
ofo
r
me
C3V:O
HH
H
H
méthanol axe C3 + 3 σ contenant
l'axe de rotation
Cl
HCl
Hen moyenne: C2V
C2
≡ C2 + 2 σ
(achiraux)
O
HOMe
H
Me
axe C2 + 2 σ contenant
l'axe de rotation
CH2Cl2CH2(OMe)2
Cl
HCl
H
σ1Cl
HCl
H
σ2
Br
HCl
H
chlo
r
ob
r
omométhane
≡Br
HCl
H
σ
plan de symétrie po
CS
int group:
symétrie σ ⇒ ⇒ achiral
Br
HCl
I
(R)- chlorobromoiodométhane
pas d'élément de symétrie: C1
⇒ chiral
⇒ forme 2 énantiomères
Br
HCl
I
Br
H
Cl I
miroir
(R)- (S)-

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H
Cl H Cl deux plans de symétrie ⊥ ≡ C2V (achiral)
(Z)-1,2-dichloroéthène
H
Cl Cl Hun plan de symétrie ⊥ a C D2h 2 ≡(achiral)
σ
C2
COOH
Me
COOH
Me
COOH
Me
COOH
Me
Me COOH
Me
COOH
miroir
Ci (centre d'inversion)
images-miroir se superposent, sont identiques ⇒ achiral
C2Me
Me
miroir
Me
Me
un axe C2, par de plan de symétrie ⇒ chiral
ces 2 composés images-miroir ne se superposent pas,
ne sont pas identiques. Ils sont énantiomères
C2
C2C2
H
Me
Me
HH
Me Me
H
miroir
H
Me
HMe on tourne à
gauche autour
de l'axe C2
Me H
H
Me
≡
H
Me
Me
H
à droite autour
de l'axe C2
ces 2 composés images-miroir
ne sont pas identiques
⇒ chiraux
on passe d'un groupe méthyle
à l'autre en trounant à gauche
autour de l'axe de rotation
on passe d'un groupe méthyle
à l'autre en trounant à droite
autour de l'axe de rotation

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H
S
S
S
O
O
OC3
axe C3 ⇒ chiralaxe C3 ⇒ chiral
Les hélices avec pas d'hélice constant ont la symétrie C2 (hélices droites, hélices
gauches). On sait très bien qu'une vis à droite ne peut pas entrer dans un écrou réservé à
une vis à gauche. Elles sont donc chirales.
Atropisomérisme
Quand la barrière à la rotation autour d'une liaison σ devient suffisamment élevée (>25
kcal/mol, 298 K) on peut séparer des énantiomères qui sont des atropisomères. Ce
phénomène se manifeste avec les diènes conjugués et les diphényles hautement
substitués (grec: atropos: qui ne peut pas tourner).
EMe
Me Me
Me E
EMe
Me Me
Me E
EMe
Me Me
Me E
s-trans s-gauches-gauche déstabilisé par
effets gauches
E = COOMe
COOH(b)
(a')R H(b')
NO2(a)
COOH
NO2
R
H
COOH(b)
R(a')(b')H NO2(a)
COOH
NO2
H
R
racémisation
τ1/2
(R ou P)(S ou M)règle de Cahn-
Ingold-Prelog
R = Me
NO2
COOH
OMe
179 min à 118°C
125 min à 118°C
91 min à 118°C
9.4 min à 25°C
τ1/2

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Styrènes resolvables:
Cl CH3
COOH
Me
Br
Me Me
Me
Me
I Me3NMe Me
Hélices moléculaires:
B
XY
Z
C
XY
Z
H
1.3. Equilibres conformationels et énantiomères
Le (R)-phényléthanol n'est pas racémisé (équilibré avec son énantiomère (S)-
phényléthanol) à 25°C en milieu neutre. En milieu acide, la protonation de l'alcool favorise
une réaction SN1 qui conduit à la racémisation. La non-racémisation de deux
énantiomères implique qu'il existe une barrière d'énergie élevée qui interdit leur
interconversion. La différence entre stéréochimie statique et la stéréochimie dynamique
est une question de barrière d'énergie pour le processus de racémisation.
OH
Me H
Ph
miroir
(R)-phényléthanol (S)-phényléthanol
OH
Ph H
Me
des énantiomères
stables, qui ne racémisent
pas à 25°C dans H2O neutre
Me
Ph H + H2O
SN1S
N1
H
Les amines sont pyramidales, avec 3 substituants différents sur N on réalise des
molécules chirales. En général leur inversion est très rapide à 25°C.
R' R''
RNRR''
R'N
N
RR' R''