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DOSSIER 2001 n°1-2

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Anticancéreux : utilisation pratique 7ème édition
D o s s i e r
d
u
C
N
H
I
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2001, XXII, 1-2
ÉVALUATION
THÉRAPEUTIQUE
SOMMAIRE
Médicaments
utilisés
en cancérologie
m2001, XXII, 12
(4ème édition)
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
M
Sommaire
Dossier du CNHIM
2001Tome XXII
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc
pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible.
Directeur de la Publication : J.M. Kaiser
RÉDACTION
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), I. Debrix
(Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin
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Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin
COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag
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IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault,
77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER
D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM)
Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P. 11
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex
Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 Email : [email protected]
Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi
1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse
et scientifique sur le médicament.
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Directrice : M.C. Husson
Promotion-Communication : N. Guillon
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sur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet
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Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A.
Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce
numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque
procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425).
Échos du CNHIM
MC Husson
3
Évaluation thérapeutique :
Médicaments utilisés en cancérologie
(4ème édition)
Éditorial :
JP Armand
5
Liste et caractéristiques administratives des médica- 8
ments utilisés en cancérologie
13
Aspect réglementaire
Administration et manipulation des anticancéreux
Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser un cycle
16
Protection du manipulateur
17
Recommandations concernant la manipulation des excreta et 28
des vomissures des malades recevant des anticancéreux
Mesures destinées à respecter l’abord vasculaire lors de trai- 32
tements de courte durée : le rinçage de veine
Systèmes d’administration des anticancéreux lors de perfusion 33
de longue durée : présentation, entretien, complications éventuelles
Attitude pratique en cas d’extravasation des anticancéreux
38
Prévention et traitement des principaux effets indésirables
liés au cancer et à son traitement
Alopécie
45
Infection
46
Myélotoxicité
48
Nausée-vomissement
50
Mucite, stomatite
57
Traitement de la douleur
59
Traitement des hypercalcémies
64
Principe des traitements anticancéreux
Mécanismes d’action des anticancéreux au niveau cellulaire
69
Principes de la polychimiothérapie
73
Principes des associations chimiothérapie-radiothérapie
75
Intensification thérapeutique en cancérologie
78
Mécanismes de résistance aux anticancéreux
et applications cliniques
82
Tarif 2001 (prix TTC)
Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 960,00 F,
Laboratoires : 1920,00 F,
Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 182,00F
Laboratoires : 364,00 F (tarif dégressif envisageable)
Monographies
Hormonothérapie ........................ 218
Trétinoïne .................................... 334
98
Hydroxycarbamide ...................... 226
Vinblastine .................................. 337
Amifostine ................................... 100
Idarubicine .................................. 228
Vincristine ................................... 341
Amsacrine ................................... 102
Ifosfamide ................................... 232
Vindésine ..................................... 344
L-Asparaginase ........................... 105
Interféron alpha ........................... 236
Vinorelbine .................................. 347
BCG lyophilisé ............................ 108
Bléomycine ................................. 111
Interleukine 2
(recombinante) ............................ 242
Protocoles
Busulfan ...................................... 114
Irinotécan .................................... 246
Capécitabine ............................... 118
Lomustine ................................... 250
Carboplatine ................................ 121
Melphalan ................................... 253
Carmustine .................................. 126
Mercaptopurine ........................... 257
Chlorambucil .............................. 131
Mesna .......................................... 259
Chlorméthine .............................. 133
Méthotrexate ............................... 262
Cisplatine .................................... 136
Miltéfosine .................................. 269
Cladribine ................................... 142
Mitoguazone ............................... 271
Cyclophosphamide ..................... 145
Mitomycine C ............................. 273
Cytarabine ................................... 149
Mitoxantrone ............................... 277
Dacarbazine ................................. 153
Oxaliplatine ................................. 280
Dactinomycine ............................ 156
Paclitaxel ..................................... 283
Daunorubicine ............................. 159
Pentostatine ................................. 287
Daunorubicine liposomale .......... 162
Pirarubicine ................................. 290
Dexrazoxane ............................... 164
Procarbazine ................................ 293
Altrétamine .................................
Docétaxel .................................... 166
Doxorubicine ............................... 170
Doxorubicine liposomale
pégylée ........................................ 176
Elliptinium .................................. 178
Épirubicine .................................. 180
Époétine ...................................... 184
Radiopharmaceutiques médicaments
(utilisés à but curatif)
. Iobenguane-131I .....................
. Iodure de sodium [131I] ........
. Lipiodol-131I .........................
. Samarium 153Sm lexidronam
. Strontium 89Sr ......................
. Yttrium 90 (silicate)..............
295
298
301
303
306
307
Estramustine ................................ 187
Raltitrexed ................................... 309
Étoposide ..................................... 188
Rituximab .................................... 312
Étoposide phosphate.................... 193
Facteurs de croissance hématopoïétique :
. G-CSF ................................... 196
. GM-CSF................................. 198
Fludarabine ................................. 200
5 Fluoro-uracile ........................... 203
Acide folinique............................. 209
Fotémustine ................................. 211
Streptozocine ............................... 314
Tégafur et Uracile........................ 316
Témozolomide ............................ 318
Thalidomide ................................ 321
Thioguanine ................................ 323
Thiotépa ...................................... 325
Topotécan .................................... 328
Trastuzumab ............................... 331
Gemcitabine ................................ 214
Dossier 2001, XXII, 1-2
2
368
Description d’une centaine d’associations les plus fréquemment
prescrites pour les pathologies les
plus courantes.
Annexes
1. Doses cumulées maximales 413
des anticancéreux.
2. Anticancéreux a conserver 414
entre + 2°c et + 8°C.
3. Médicaments anticancéreux à 414
perfuser à l’abri de la lumière.
4. Anticancéreux sous atu nomi- 415
native ou de cohorte et ne faisant
pas l’objet de monographie.
5. Effets toxiques aigus et subaigus 416
des anticancéreux : cotation
OMS.
6. Toxicité médullaire : nadir et 418
délai de récupération d'un taux
normal de leucocytes (avec doses
conventionnelles).
7. Utilisation pédiatrique des anti- 419
cancéreux hors AMM.
8. " Standards, options et recom- 423
mandations en cancerologie "
Federation nationale des centres
de lutte contre le cancer
(FNCLCC).
Bulletin d’abonnement
427
Échos du CNHIM
Informations sur les anticancéreux :
continuité, pluridisciplinarité, validité.
Voici, pour la quatrième fois, un numéro double de Dossier du CNHIM consacré aux "médicaments utilisés en can-
cérologie".
C’est donc un thème placé sous le signe de la continuité, la première édition datant de 1992. Pour être encore
plus précis, le travail sur les médicaments de cette classe avait débuté bien avant puisque la première fiche traitant de "l’utilisation des antinéoplasiques" a été publiée dans cette revue en 1985, puis un article détaillant les
recommandations relatives à la protection des personnes qui manipulent ces médicaments, en 1986, a longtemps
fait office de référence.
Pourquoi cette continuité ?
Les thèmes choisis dans Dossier n’obéissent pas à des impératifs promotionnels, de circonstance, lucratifs.
Choisis par le CNHIM avec l’aide du comité de rédaction, ils tentent avant tout d’éclaircir les problématiques
en matière de thérapeutiques médicamenteuses que rencontrent les pharmaciens, hospitaliers bien souvent, mais
aussi et de plus en plus nos collègues officinaux dans l’exercice courant de leur profession. Or ces problématiques sont devenues indissociables de celles du corps médical, et dans bien des cas elles rejoignent aussi celles
du personnel soignant.
Pharmaciens, médecins, infirmiers, préparateurs, c’est maintenant en terme d’équipe thérapeutique qu’il faut
envisager la cible de nos supports d’information. C’est tout le mérite de Jean-Louis Saulnier (CH, Gonesse), à
l’origine des premières fiches évoquées ci-dessus, puis de l’équipe pharmaceutique de l’hôpital Saint-Louis
(AP-HP), Pierre Faure et Isabelle Madelaine, Sylvie Crauste-Manciet au début, que d’avoir su traduire en écrits
régulièrement entretenus, le fruit de leur travail pluridisciplinaire, continu, d’intégration de nouvelles connaissances, de synthèses d’expériences validées, en ayant toujours à l’esprit l’utilisation pratique, dans le domaine
de la cancérologie.
À leur persévérance... est venu régulièrement s’adjoindre, au fil des éditions, le travail approfondi d’autres
auteurs, Jean François Latour qui a animé pour les deux dernières éditions un groupe de travail sur la délicate
question des stabilités physicochimiques des anticancéreux en solution pour administration intraveineuse, JeanLouis Cazin et Jacques Robert pour les mécanismes de résistance, Catherine Montagnier-Petrissans, et Pierre
Canal.
Pour cette 4ème édition, le contenu de la précédente a été entièrement actualisé et réévalué.
Certains chapitres ont été totalement réécrits, "protection du manipulateur", "systèmes d’administration", "principes des associations de chimiothérapie et de radiothérapie" par exemple.
D’autres ont été largement enrichis, notamment "mécanismes de résistance" et "protocoles".
Dossier 2001, XXII, 1-2
3
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Dans les monographies, les principaux éléments du résumé des caractéristiques du produit ont été repris; un
accent particulier a été mis sur l’utilisation de certains anticancéreux en dehors de l’AMM mais dans le cadre
d’études cliniques validées, et donc systématiquement référencées.
Je ne reviendrai pas sur les procédures de travail, les modalités de relecture des experts et des laboratoires pharmaceutiques, qui ont largement contribué à cette mise en commun de connaissances et d’expériences validées.
Le lecteur intéressé pourra se reporter aux "échos du CNHIM" que j’avais rédigés pour la 3ème édition (n°2-3,
1998), son contenu reste entièrement d’actualité.
Enfin, il n’échappera pas à tout lecteur fidèle de notre revue qu’au fil des éditions, les titres ont évolué…
1985 : "Utilisation des antinéoplasiques",
1992 et 1994 : "Anticancéreux : utilisation pratique",
1998 : "Cytotoxiques : utilisation pratique",
et 2001 : "Médicaments utilisés en cancérologie"...
Une mise au point lexicale s’imposait donc. Le petit glossaire ci-dessous justifie nos choix actuels de terminologie, tout en sachant que certains termes n’ont rien de consensuel ni de définitif.
* Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers; leur classification est
basée sur la structure chimique de la substance active et sur leur mécanisme d'action.
* Cytostatiques : anticancéreux qui agissent par blocage du cycle d'évolution naturelle de la cellule ; à ce jour
(AMM) les principaux cytostatiques sont les dérivés hormonaux et les agents anti-hormonaux.
* Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule
conduisant à sa mort ; ils sont aujourd’hui classés en : Alkylants, Médicaments induisant ou stabilisant les coupures d’ADN, Antimétabolites, Poisons du fuseau.
* Protocole : mot ambigu à plusieurs sens. C'est une attitude thérapeutique ou une prise en charge d'une maladie ; ex : LNH 93, FRALLE 2000. S'applique aussi à une association de médicaments : ex : CHOP ou ACVBP.
Bon nombre de protocoles sont validés. Il faut réserver le terme "essai clinique" aux protocoles régis par la Loi
Huriet.
* Cycle/cure : mots ambigus à plusieurs sens, ne faisant pas l’objet aujourd’hui d’un consensus quant à leur définition. À privilégier l’utilisation de cycle pour une ou plusieurs séances de chimiothérapie réparties sur un ou
plusieurs jours.
Le terme de cure pourrait être utilisé pour désigner une séquence de plusieurs cycles.
Rendez vous pour une future édition, sur papier, sur cd-rom, sur internet ?
Faites nous part de vos attentes.
Marie Caroline Husson
Rédacteur en chef Dossier du CNHIM
Directrice du CNHIM
Dossier 2001, XXII, 1-2
4
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
É d i t o r i a l
Nécessité d’une information actualisée,
reflet de la dynamique des thérapeutiques en cancérologie
La 4ème édition du Dossier du CNHIM concernant les médicaments anticancéreux est ainsi mise à disposition
presque trois ans après la précédente.Par rapport aux éditions antérieures, son contenu a beaucoup évolué.
Les principes de la 1ère édition qui constituent toute la force de ce travail, n’ont pas changé :
- associer des médecins et des pharmaciens à la rédaction des différents chapitres ;
- valider toutes les informations rapportées par des experts appartenant :
1. à la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) à l’origine des Standards Options
Recommandations (SOR) en cancérologie ,
2. à l'industrie pharmaceutique soucieuse d'une utilisation sécurisée des médicaments,
3. au groupe de travail sur les médicaments anticancéreux (GTMAC) de l'Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) qui fixe les règles d'utilisation,
4. au comité de lecture du CNHIM, garant de la qualité de l’édition ;
- reconnaître la dynamique de la mise à disposition des substances actives nouvelles à travers les autorisations
temporaires d'utilisation (ATU) ;
- affirmer, comme préoccupation essentielle, les principes de sécurité pour les malades qui reçoivent le médicament et pour le personnel qui le manipule et l'administre ;
- apporter une quantité d'informations pratiques et utiles allant bien au delà du classique résumé des caractéristiques du produit.
On retrouve la concrétisation de la dynamique de la recherche clinique française caractérisée par ses qualités
d'anticipation de mise à disposition de médicaments utiles, avec le souci essentiel de sécurité des malades.
Cette 4ème édition a permis :
- la réécriture complète des chapitres généraux comme la radio-chimiothérapie ;
- l'introduction de nouvelles substances actives issues en particulier des biotechnologies ;
- la description de nouvelles associations recommandées en traitement adjuvant ou métastatique, en particulier
dans le domaine de la cancérologie digestive où l'innovation des équipes françaises est reconnue au niveau mondial.
Rédigé en français, ce Dossier du CNHIM n'a pas d'équivalent en Europe. Il mériterait d’être mis à disposition
des prescripteurs d’autres pays européens qui utilisent notamment des médicaments disposant d’une AMM européenne. Pour cette raison, et du fait de l’augmentation importante du volume d’information, il conviendrait
maintenant de réfléchir à sa mise à disposition sur un support numérique, complémentaire du papier.
Le renouvellement extraordinaire des informations en matière de thérapeutiques des cancers impose cet ouvrage à tous ceux qui veulent répondre, dans leur activité, aux exigences de sécurité publique et à l'optimisation du
bénéfice thérapeutique que les malades réclament.
Jean-Pierre ARMAND
Chef de service de médecine
Institut Gustave Roussy, Villejuif
Président du GTMAC à l’AFSSAPS
Dossier 2001, XXII, 1-2
5
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation
thérapeutique
Évaluation thérapeutique
Médicaments utilisés en cancérologie
(4ème édition)
Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM)
Les auteurs
Généralités : Jean-Louis Cazin1, Pierre Faure 2, Christophe Hennequin 3, Jean-François Latour 4, Isabelle Madelaine 2,
Jacques Robert 5
Monographies :
Actualisation et nouvelles monographies : Isabelle Madelaine 2
Médicaments radiopharmaceutiques : Nathalie Rizzo-Padoin 6, Agnès Dumont 7
Stabilités physicochimiques : Jean-François Latour 3 et le groupe de travail : M. Barberi (Nancy), I. Benard (Nice),
S. Crauste Manciet (St-Germain en Laye), M. Duban (Dijon), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet (Montpellier),
E. Vergnes (Strasbourg)
Mécanismes d’action, Mécanismes de résistance : Jean-Louis Cazin1, Jacques Robert 5
Protocoles : Pierre Faure 2
1- Centre Oscar Lambret (Lille) - Service Pharmacie
2- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Pharmacie
3- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Cancérologie- Radiothérapie
4- Centre Régional Léon Bérard (Lyon) - Service Pharmacie
5- Institut Bergonié (Bordeaux) - Pharmacologie
6- Hôpital Saint-Louis (Paris) et Hôpital Lariboisière (Paris) - Services Pharmacie
7- Hôpital Saint-Antoine (Paris) et Hôpital Necker Enfants malades (Paris) - Services Pharmacie
Le comité de rédaction de Dossier du CNHIM
Remercient les laboratoires
ASTA Medica, Bristol-Myers Squibb, Chiron France,
Gaxo SmithKline, Merck Génériques,
Pierre Fabre Oncologie, Produits Roche, Servier
qui ont permis l’impression et la diffusion de ce numéro de Dossier du CNHIM.
Ils remercient aussi particulièrement :
Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris), Marie-Cécile Douard (Paris), Isabelle Fusier (CNHIM), Thierry
Leblanc (Paris), Thierry Philip (Lyon), Christine Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Corinne Tollier (CNHIM)
pour leur relecture attentive de ce travail.
Dossier 2001, XXII, 1-2
6
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Présentation
Presentation
Ce travail sur l'utilisation pratique des anticancéreux a été
réalisé sous l'égide du Centre National Hospitalier
d'Information sur le Médicament (CNHIM). C'est un
recueil d'informations pratiques destinées à optimiser la
prescription et le maniement de ces médicaments.
This article about the practical use of cytotoxics has been
realized by the National Drug Information Center
(CNHIM).
It consists in a collection of practical information in order
to optimize the cytotoxics prescription, dispensation and
handling.
- La première partie est composée d'informations générales
sur l'optimisation de la prescription des anticancéreux, ainsi
que les mesures de protection du personnel.
1. The first part is composed of general information such
as:
- Liste et caractéristiques administratives des anticancéreux.
- Aspect réglementaire.
* cytotoxics administrative features.
- Administration et manipulation des anticancéreux :
Introduction. Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser
une cure. Protection du manipulateur. Recommandations
concernant la manipulation des excreta et des vomissures
des malades. Mesures destinées à respecter l'abord vasculaire lors de traitements de courte durée : le rinçage de veine.
Système d'administration lors de perfusions de longue
durée : présentation, entretien, complications éventuelles.
Attitude pratique en cas d'extravasation.
* cytotoxics administration and handling: protective me
asure s for technici ans and nurse s from exere ta and vomit,
from handling and making up, and from administration,
management in cases of extravasation.
- Prévention et traitement des effets indésirables liés au
cancer et à son traitement : Alopécie. Infection.
Myélotoxicité. Nausée-vomissement. Mucite-stomatite.
Douleur. Hypercalcémies.
* cytotoxic therapy principles: cellular effect mechanisms,
polychemotherapy principles, chemotherapyradiotherapy
combination, therapeutic intensification, resistance mechanisms to cytotoxic effects.
* prevention and treatment of side effects: alopecia, infection, myelotoxicity, nausea-vomiting, mucitis-stomatitis,
pain, and hypercalcemia.
- Principes des traitements anticancéreux : Mécanismes
d'action au niveau cellulaire. Principes de la polychimiothérapie. Principe des associations chimiothérapie - radiothérapie. Intensification thérapeutique en cancérologie.
Mécanismes de résistance et applications cliniques.
2. The second part is composed of 80 cytotoxics monographies with several rubrics: presentations, physicochemical stabilities, conservation, pharmacological properties,
side effects, indications, posologies, contra indications, precautions, drug interactions, drug destruction, protective
measures.
- La seconde partie comprend 80 monographies, composées des rubriques suivantes : Renseignements généraux et
galéniques (Présentation. Stabilités. Conservation),
Propriétés pharmacologiques (Mécanisme d'action et de
résistance. Pharmacocinétique). Effets indésirables.
Renseignements thérapeutiques (Indications. Posologies.
Mode d'administration. Contre-indications. Précautions
d'emploi. Interactions médicamenteuses), Protection du
personnel. Excreta. Destruction du médicament.
3. The third part is composed of about a hundred protocols
selected from among the most used in France.
The bibliographic references are included in each chapter.
4. At the end of this article several annexes group together
practical infomation.
Key words : Administration, Antineoplastic, Cancer,
Extravasation, Handling, Malignant tumor, Preparation,
Prevention, Protection, Protovol, Resistance, Therapy, Side
effect.
- La troisième partie regroupe une centaine de protocoles
de chimiothérapie parmi les plus utilisés en France. Le but
est de dégager, dans l'esprit des SOR, au delà des variantes
et appellations locales, un certain nombre de «standards»,
au niveau des doses et des schémas d'administration.
Mots clés : Administration, Antinéoplasique, Cancer, Effet
indésirable, Extravasation, Manipulation, Préparation,
Prévention,
Protection,
Protocole,
Résistance,
Thérapeutique, Tumeur maligne.
Les références bibliographiques sont incluses dans chaque
grand chapitre. Pour les monographies les références bibliographiques ont été regroupées à la fin de ce chapitre.
- L'ouvrage se termine par des annexes reprenant des informations d'ordre pratique concernant la manipulation et l'utilisation des anticancéreux.
Dossier 2001, XXII, 1-2
7
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et
caractéristiques
administratives
des médicaments utilisés
e n c a n c é ro l o g i e
A s p e c t r é g l e m e n t a i re
Dossier 2001, XXII, 1-2
8
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie
DCI
Nom déposé
Autre dénomination
Sigle
Laboratoire
Statut
Altrétamine
HEXALEN®
Hexaméthylmélamine HMM, HXM
US Biosciences
ATU - RH
Amifostine
ÉTHYOL
Schering-Plough
RH
Amsacrine
AMSIDINE®
mAMSA,
AMSA
OTL Pharma
Asparaginase
- KIDROLASE®
- ERWINASE®
- ONCASPAR®
L-ASP,
ASPA, ASA
PEG-ASP
Aventis
CAMR (GB)
Medac
BCG
IMMUCYST®
BCG
Aventis Pasteur SA
Bléomycine
BLÉOMYCINE
BLM, BLEO
Aventis
BUS, BSF
Glaxo-Smith
Kline
Pierre Fabre
Oncologie
RH
ATU - RH
RH
ATU - RH
ATU - RH
Roger Bellon®
Busulfan
MYLÉRAN®
BUSULFEX®
ATU - RH
Capécitabine
XELODA®
CAP
Produits Roche
Carboplatine
PARAPLATINE®
CBDCA
Bristol-Myers
RH
Squibb, Faulding
Merck Génériques
Teva Pharm
BCNU
Bristol-Myers
Squibb
Aventis
Faulding®
CARBOPLATINE Merck®
CARBOPLATINE Teva®
CARBOPLATINE
Carmustine
BICNU®
GLIADEL®
Chlorambucil
CHLORAMINOPHÈNE®
Chlorméthine
CARYOLYSINE®
Cisplatine
- CISPLATYL®
- CISPLATINE ASTA Medica®
- CISPLATINE Dakota®
- CISPLATINE Merck®
- CISPLATINE Tev®a
Cladribine
LEUSTATINE®
Cyclophosphamide
ENDOXAN
Cytarabine
ARACYTINE®
Dacarbazine
DÉTICÈNE®
Méchloréthamine
Cytosine-Arabinoside
ATU : autorisation temporaire d'utilisation
NSFP : ne se fait plus
Dossier 2001, XXII, 1-2
TechniPharma
HN2
Génopharma
CDDP,
CisDDP,
DDP
Aventis
ASTA Medica
Dakota Pharm
Merck Génériques
Teva Pharm
RH
RH
RH
RH
RH
Janssen Cilag
RH
CPA, CPM,
CYP
ASTA Medica
RH
ARA-C
Pharmacia
RH
DTIC, DIC
Aventis
RH
RH : réservé à l’usage hospitalier
9
RH
CLB, CAB,
CHL
2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA
ASTA®
RH
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 1)
DCI
Nom déposé
Autre dénomination
Sigle
Dactinomycine
COSMÉGÈN®
Actinomycine D
DACT, ACD, MSD
AMD, ACTD
Daunorubicine
CÉRUBIDINE®
Daunomycine/
Rubidomycine
DNR, DRB
Daunorubicine
liposomale
DAUNOXOME®
Dexrazoxane
CARDIOXANE®
Docétaxel
TAXOTÈRE®
Doxorubicine
- ADRIBLASTINE®
Adriamycine
- DOXORUBICINE Dakota®
- Chlorhydrate de
doxorubicine2 % Teva®
- Chlorhydrate de doxorubicine
ASTA Medica®
Doxorubicine
liposomale
CÉLIPTIUM®
Épirubicine
FARMORUBICINE®
Époétine
EPREX®
Statut
ATU - RH
Aventis
Giléad Sciences
RH
ICRF - 187
Chiron France
RH
TXT
Aventis
RH
ADR, DOX,
Pharmacia
ADM
Dakota Pharm
RH (prêt à
l’emploi)
RH
ASTA
Teva Pharm
Medica
RH
RH
Schering-Plough
RH
CAELYX®
Elliptinium
Laboratoire
NMHE, 9HME Sanofi Synthélabo RH
4 EA, EDOX
Pharmacia
RH
Epo
NEORECORMON®
Janssen-Cilag
Produits Roche
RH*
RH*
Estramustine
ESTRACYT®
Pharmacia
Étoposide
base
- CELLTOP®*
- ÉTOPOSIDE Dakota®
- ÉTOPOSIDE Meram®
- ÉTOPOSIDE Merck®
- ÉTOPOSIDE Pierre Fabre®
4 Épiadriamycine
4 Épidoxorubicine
VP 16
Dakota Pharm
Aventis
Merck Générique
Pierre Fabre
Oncologie
Teva Pharm
Novartis
- ÉTOPOSIDE Teva®
- VÉPÉSIDE Sandoz®
Étoposide
phosphate
ÉTOPOPHOS
Fludarabine
FLUDARA®
Filgrastime
NEUPOGEN®
ATU : autorisation temporaire d'utilisation
NSFP : ne se fait plus
* en attente de passage en ville
Dossier 2001, XXII, 1-2
ASTA Medica
RH
RH
Bristol-MyersSquibb
RH
FAMP
Schering SA
RH
G-CSF
Amgen
Produits Roche
RH*
RH : réservé à l’usage hospitalier
10
RH
RH
RH
RH
RH
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 2)
DCI
Nom déposé
5 Fluoro-uracile
FLUORO-URACILE
Autre dénomination
Dakota®
Méram®
FLUORO-URACILE ICN®
Sigle
Laboratoire
Statut
5-FU
Dakota Pharm
Aventis
ICN
Pharmaceuticals
Teva Pharm
RH
RH
RH
FLUORO-URACILE
FLUORO-URACILE
Fotémustine
MUPHORAN®
Gemcitabine
GEMZAR®
Hydroxyurée
HYDRÉA®
Idarubicine
Teva®
RH
FTMU
Servier
2,2' difluorodéoxycytidine
ddC
Lilly
Hydroxycarbamide
HUR, HU
Bristol-Myers
Squibb
ZAVÉDOS®
DMDR,
IDA, IDR
Pharmacia
Ifosfamide
HOLOXAN®
IFM, IFX
ASTA
Interféron
- INTRONA®
- ROFÉRON®-A
IFNα2b
IFNα2a
Schering-Plough
Produits Roche
Interleukine 2
PROLEUKIN®
IL2-rh
Chiron France
RH
Iobenguane-131I
MIBG-131I
Schering CIS
bio international
RH
Iodure de
sodium [131I]
- Iodure [131I] de sodium
pour thérapie®
- CAPSION®, I-131-S-1®
I-131-S-2®
- Mallinckrodt
France
- Schering CIS
bio international
RH
Aldesleukine
RH
Medica
RH
RH
RH
Irinotécan
CAMPTO®
CPT 11
Aventis
RH
Lénograstime
GRANOCYTE®
G-CSF
Aventis, Chugaï
RH*
Lipiodol-131I
LIPIOCIS®
Lomustine
CECENU®
CCNU
Medac
Melphalan
ALKÉRAN®
MPH,
L-PAM
Glaxo-Smith
Kline
RH
(Inj)
6-mercaptopurine
PURINÉTHOL®
6-MP
Glaxo-Smith
Kline
RH
Mesna
UROMITEXAN®
Medica
RH
ATU : autorisation temporaire d'utilisation
RH : réservé à l’usage hospitalier
* en attente de passage en ville
Dossier 2001, XXII, 1-2
Schering CIS
bio international
ASTA
Exp : en expérimentation (ne font pas l’objet d’une monographie)
11
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 3)
DCI
Nom déposé
Méthotrexate
- LÉDERTREXATE®
Autre dénomination
Sigle
Laboratoire
Statut
MTX
Wyeth-Lederlé
RH (à partir
de 500 mg)
RH (Inj,
500 mg)
RH
- MÉTHOTREXATE Bellon®
Aventis
- MÉTHOTREXATE Teva®
Teva Pharm
Miltéfosine
MILTEX®
Mitoguazone
MÉTHYL
Mitomycine C
Héxadécylphosphocholine
HOC,
He-PC,
MIL
ASTA
MGZ,
mgGH
Dakota Pharm
AMÉTYCINE®
MTC,
MMC
SanofiSynthélabo
RH
Mitoxantrone
NOVANTRONE®
MITX,
DHAD,
NVT
Wyeth-Lederlé
RH
Molgramostime
LEUCOMAX®
GM-CSF
Novartis
Schering-Plough
RH*
Oxaliplatine
ÉLOXATINE®
LOHP
Sanofi-Synthélabo RH
Paclitaxel
TAXOL®
TXL
Bristol-Myers
Squibb
RH
Pentostatine
NIPENT®
2’-déoxycoformycine
DCF
Wyeth-Lederlé
RH
Pirarubicine
THÉPRUBICINE®
THP-Adriamycine
THPA, THP
Aventis
Procarbazine
NATULAN®
PCZ,
PBZ
Sigma Tau
Raltitrexed
TOMUDEX®
Rituximab
MABTHERA®
Samarium
QUADRAMET®
Streptozocine
ZANOSAR®
Srontium 89
GAG®
Medica
RH
Zeneca Pharma
RH
Anti-CD20
Produits Roche
RH
153SM
Schering CIS
bio international
RH
STZ
Pharmacia
RH
METASTRON®
89Sr
Nycomed
Amersham SA
RH
Tégafur et Uracile
UFT®
UFT
Bristol-Myers
Squibb
ATU - RH
Témozolomide
TEMODAL®
Schering-Plough
RH
Thalidomide
THALIDOMIDE®
Laphal
ATU - RH
ATU : autorisation temporaire d'utilisation
* = en attente de passage en ville
Dossier 2001, XXII, 1-2
Streptozotocine
RH : réservé à l’usage hospitalier
12
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 4)
DCI
Nom déposé
6-thioguanine
LANVIS®
Thiotépa
THIOTÉPA
Sigle
Laboratoire
Statut
6 TG
Glaxo-Smith
Kline
RH
TTP
Wyeth-Lederlé
RH
Topotécan
HYCAMTIN®
TPT
Glaxo-Smith
Kline
RH
Trastuzumab
HERCEPTIN®
Rhu-MabHER2
Produits Roche
RH
Trétinoïne
VÉSANOÏD®
Acide tout trans
rétinoïque
ATRA
Produits Roche
RH
Vinblastine
VELBÉ®
Vincaleucoblastine
VLB
Lilly-France
RH
Vincristine
ONCOVIN®
Leucocristine
VCR
Lilly-France
Pierre Fabre
Oncologie
Teva Pharm
RH
Lederlé®
Autre dénomination
Triaziridinyl
phosphine sulfure
VINCRISTINE
Pierre Fabre®
VINCRISTINE
Téva 0,1 %®
Faulding
VINCRISTINE
Faulding®
Vindésine
ELDISINE®
VDS,
DVA
Lilly-France
RH
Vinorelbine
NAVELBINE®
NVB,
VRL
Pierre Fabre
Oncologie
RH
Yttrium [90Y]
silicate
Silicate d’yttrium
Amersham [90Y]®
90Y
Nycomed
Amersham SA
RH
ATU : autorisation temporaire d'utilisation
RH : réservé à l’usage hospitalier
ASPECT REGLEMENTAIRE
Les différents textes
Cette mise au point se veut succincte et ne concerne ni la
réglementation des bonnes pratiques de fabrication, ni
celles des conditions de travail.
La circulaire de 1987 (1) préconise le recours à des précautions minimales pour la préparation, l'utilisation de matériel
adapté et de locaux spécifiques. Par ailleurs, tout producteur de déchets doit en assurer l'élimination (2, 3, 4, 5, 6).
La formation continue des infirmières participant aux chimiothérapies anticancéreuses est régit par une circulaire de
1990 (7).
Une circulaire-cadre de 1998 précise les principes d'organisation des soins en cancérologie (8).
Nous voulons attirer l'attention, d’une part sur la manipulation des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier et
sur l'élimination des déchets, d’autre part sur les modalités
de prescription des médicaments anticancéreux.
Dossier 2001, XXII, 1-2
13
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2.3. Médecins spécialistes (diplôme d’avant 1982) compétents en cancérologie.
Elle concerne la pluridisciplinarité des traitements, l'égalité
d'accès aux soins de qualité et la coordination des soins par
la constitution de réseaux. Les principes de fonctionnement
de ces réseaux notamment de soins préventifs, curatifs, palliatifs ou sociaux sont repris dans une circulaire de 1999 (9).
Ils ne peuvent exercer cette compétence que dans le cadre
de leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualification de médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie – radiothérapie.
Pour l’exercice libéral, le décret du 6 octobre 1989 (10)
définit la formation complémentaire nécessaire qui permet
aux infirmiers d’administrer des anticancéreux “ au travers
de montages d’accès vasculaires implantables ”, soit 3 jours
plein temps d’enseignement théorique, pratique et clinique,
dans un service hospitalier orienté en cancérologie.
L’attribution des qualifications est accordée par le Conseil
départemental de l’Ordre des Médecins, après avis de la
commission de qualification.
Les pharmaciens sont tenus de s'assurer, lors de la dispensation, de la qualité du prescripteur et de la conformité de la
prescription aux conditions exigées par l'AMM.
Prescription
La prescription des anticancéreux peut être soumise à certaines restrictions préconisées dans l’AMM.
La plupart d’entre eux sont réservés à l’usage hospitalier.
(11). La prescription est donc restreinte aux médecins hospitaliers des établissements de soins privés et publics. La
dispensation est effectuée par rétrocession dans les pharmacies à usage intérieur.
Références bibliographiques
1 - Circulaire DH/DPM 678 du 3 mars 1987 relative à la
manipulation des médicaments anticancéreux en milieu
hospitalier.
La prescription est parfois restreinte à certaines qualification de prescripteurs ou à des prescripteurs exerçant dans
certains services spécialisés.
2 - Loi 75-633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des
déchets et à la récupération des matériaux.
1. Services
3 - Loi 88-1261 du 30 décembre 1988 complétant la Loi 75633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des déchets et
à la récupération des matériaux.
Unités spécialisées dans l’administration des anticancéreux
et sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la
chimiothérapie anticancéreuse.
Cette définition figure dans le libellé d’A.M.M. de tous les
médicaments anticancéreux récemment commercialisés ;
elle sous-entend l’existence d’une équipe infirmière expérimentée à leur manipulation.
4 - Loi 92-646 du 13 juillet 1992 relative à l'élimination des
déchets ainsi qu'aux installations classées pour la protection
de l'environnement.
5 - Décret 97-1048 du 6 novembre 1979 relatif à l'élimination des déchets d'activité de soins à risques infectieux et
assimilés.
6 - Arrêté du 7 septembre 1999 relatif aux modalités d'entreposage des déchets d'activité de soins à risques infectieux
et assimilés et des pièces anatomiques.
2. Prescripteurs
7 - Circulaire DGS 381 du 2 mars 1990 relative à la formation continue des infirmières participant aux chimiothérapies anticancéreuses.
2.1. Médecins titulaires de D.E.S. spécialisés :
- oncologie médicale,
8 - Circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative à
l'organisation des soins en cancérologie dans les établissements d'hospitalisation publics et privés.
- oncologie radiothérapique,
- hématologie
9 - Circulaire DGS/DAS/DH/DSS/DIRMI 99-648 du 25
novembre 1999 relative aux réseaux de soins préventifs,
curatifs, palliatifs ou sociaux.
(qualification de médecin spécialiste en oncologie ou en
hématologie).
2.2. Médecins spécialistes titulaires du D.E.S.C. de cancérologie.
10 – Décret 89-723 du 6 octobre 1989 modifiant le décret
84-689 du 17 juillet 1984 relatif aux actes professionnels et
à l’exercice de la profession d’infirmier.
Ils ne peuvent exercer la cancérologie que dans le cadre de
leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualification
de médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie
- radiothérapie.
Dossier 2001, XXII, 1-2
11 – Décret 94-1030 du 2 décembre 1984 modifiant le CSP
relatif aux médicaments soumis à une prescription restreinte.
14
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Administration et manipulation
d e s a n t i c a n c é re u x
FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE
PROTECTION DU MANIPULATEUR
RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA
ET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX
MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE
LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE
SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS
DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES
ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX
Dossier 2001, XXII, 1-2
15
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE (38, 65, 89)
La prise en charge de la chimiothérapie anticancéreuse ne
se limite pas à la simple administration des médicaments
prescrits ; encore faut-il vérifier certains paramètres avant
l'injection, puis surveiller la tolérance du traitement.
Des résultats différents imposent :
- soit de réduire les posologies de 25 à 50 %,
- soit de ne pas administrer un anticancéreux à toxicité spécifique, par exemple :
. anthracycline et 5-FU en cas d'antécédents cardiovasculaires,
. cisplatine, méthotrexate en cas d'insuffisance rénale,
. vinca-alcaloïdes, cisplatine en cas de neurotoxicité.
Il faut veiller aussi à ne pas dépasser les doses cumulatives
(cf. infra Monographies et Annexe 2).
Au moment du diagnostic, avant traitement
Au moment du diagnostic et avant d’entreprendre un traitement anticancéreux, il convient :
- d’éliminer tout syndrome infectieux (bactérien, viral, parasitaire ou fongique) ; l'existence d'une fièvre peut être aspécifique,
- d’éliminer toute porte d'entrée aux infections : pathologie
dentaire, par exemple,
Pendant l'administration du traitement anticancéreux
- de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire,
rénale, ou hépatique et en mesurer le retentissement clinique et biologique,
Pendant l’administration du traitement anticancéreux, il
faut s'assurer que :
- les traitements associés destinés à protéger le malade des
effets indésirables des médicaments sont bien respectés :
hydratation, prémédication, protection de la lumière,
casque réfrigérant, antipyrétiques et antiémétiques...,
- d’étudier le capital veineux afin de prévoir, au besoin, un
site d'administration central,
- de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement,
d'un recours à une contraception adaptée et/ou à la cryoconservation du sperme.
- l'administration se déroule comme prévu en cherchant à
dépister les symptômes révélateurs d'une extravasation,
- le malade ne présente pas un effet inattendu : spasme coronarien au fluoro-uracile, hypotension par l’étoposide,
fièvre...
La veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique et clinique, doit être réalisé.
Avant l'administration du traitement anticancéreux
Pendant l'intercycle
Au moment de prescrire et/ou d'administrer un traitement
anticancéreux, il faut vérifier que :
- le nombre de leucocytes est > 2 ou 3 G/l,
Pendant l’intercycle, il faut surveiller les effets retardés des
anticancéreux et prendre immédiatement les mesures qui
s'imposent :
- le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1,5 ou 2 G/l*,
- prendre la température,
- le nombre de plaquettes est > 100 ou 150 G/l*,
- le bilan hépatique complet reste dans des limites tolérables :
. bilirubinémie < 20 µmol/l,
. transaminases < 3 N (trois fois la valeur normale),
- pratiquer une numération formule sanguine (NFS) hebdomadaire ; en cas d'aplasie fébrile, il faut le plus souvent
réhospitaliser le malade, en milieu protégé, jusqu'à récupération d'au moins 1 G/l de leucocytes,
- le bilan rénal reste normal : créatininémie < 140 µmol/l.
- prendre en charge régulièrement les sites implantables,
- si nécessaire, il faut retarder la chimiothérapie jusqu'au
retour à des valeurs biologiques correspondant aux normes
précédentes.
- prescrire au malade sortant : antiémétiques, bains de
bouche, antidiarrhéiques... en fonction des toxicités des
protocoles administrés,
- surveiller l'apparition de toute toxicité retardée en fonction
des anticancéreux utilisés (cf. Monographies), ces toxicités
peuvent amener le clinicien à ne plus prescrire le médicament responsable.
* Ces limites, volontairement imprécises, varient selon le
risque hématologique particulier à chaque traitement et à la
pratique de chaque chimiothérapeute.
Dossier 2001, XXII,
16
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
PROTECTION DU MANIPULATEUR
Nature et importance des risques potentiels liés à
la manipulation des médicaments anticancéreux
Les concentrations urinaires dépendent des quantités absorbées, variables, et sont estimés, à titre d’exemple pour le
cyclophosphamide à 0,5 ± 38 microgrammes. De même, le
nombre de prélèvements urinaires dans lesquels il est possible de détecter du cyclophosphamide varie de 9 ± 39 %.
Les effets indésirables des anticancéreux pour le manipulateur peuvent être immédiats ou retardés (31).
1. Généralités
Les substances anticancéreuses présentent, au cours de leur
manipulation, des risques d'autant plus préoccupants que
les connaissances restent encore insuffisantes pour en
apprécier avec certitude l'impact sur les manipulateurs (16,
20, 24, 26, 27, 28, 35, 59, 60, 69)
2. Toxicité immédiate (49, 51, 63)
Classiquement, les risques résultent essentiellement d'un
contact direct (peau, muqueuse, cornée...) avec la substance
anticancéreuse, ou de son inhalation sous forme d'un aérosol médicamenteux se formant pendant la préparation, de
l'administration sans précaution particulière ou à la suite
d'un accident (bris de flacon, projection cutanée ou oculaire, piqûre malencontreuse...).
Des données récentes semblent renforcer l'hypothèse que la
voie de pénétration cutanée est principalement responsable
des contaminations urinaires en anticancéreux, rapportées
chez des préparateurs et des infirmières administrant ces
médicaments (76). En effet, selon les auteurs, les quantités
d’anticancéreux présentes dans l'air ne peuvent expliquer
les conce,trations urinaires retrouvés, à l'inverse de ce qui
est observé après un contact avec une surface ou un objet
contaminé (a fortiori, avec le médicamentt lui même).
La toxicité immédiate est la conséquence de contacts avec
des quantités non négligeables d’anticancéreux, suite à des
accidents de manipulation ou à l’absence de mesures de
protection. Ce type de toxicité se rencontre de plus en plus
rarement grâce à une meilleure connaissance générale des
risques et des mesures de protection.
2.1. Réactions générales
Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash érythémateux ou réaction urticante des membres supérieurs,
ulcérations de la muqueuse nasale, réactions asthmatiformes et nausées ont été rapportés.
Céphalées, vertiges, étourdissements, perte des cheveux,
sont observés également mais de façon épisodique.
2.2. Réactions locales
La littérature s'est enrichie récemment de travaux démontrant de façon indubitable une contamination de l'environnement hospitalier, source potentielle de contamination
cutanée. Un travail récent a montré une contamination, parfois importante, de sites très variés à l'intérieur des hôpitaux, de la pharmacie aux salles de soins et chambres de
malades. La non-diffusion d’anticancéreux dans l'environnement doit être l'idée maîtresse guidant la mise en place de
procédures et de matériel tout au long du circuit de ces produits (19, 76).
Des irritations plus ou moins graves dues au contact direct
avec le médicament peuvent être observées, ainsi que des
nécroses cutanées localisées après piqûre malencontreuse.
3. Toxicité retardée
(16, 40, 41, 49, 51, 52, 53, 63, 78, 87)
La toxicité retardée, assimilable à une exposition plus ou
moins prolongée et à d'éventuelles "micro absorptions" itératives, est la moins objectivée à l'heure actuelle. Elle le
sera d'autant moins que seront mises en œuvre des mesures
efficaces de protection.
Les incertitudes actuelles doivent faire adopter un "principe
de précaution" conduisant à des mesures de protection
rigoureuses et validées.
L'exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postes
de préparation des anticancéreux doit actuellement être systématique.
Cette recommandation est désormais une obligation réglementaire suite à la parution au Journal Officiel du 01 février
2001 du décret 2001-97 :
Une contamination extérieure des flacons livrés par l'industrie pharmaceutique a été montrée (75, 76, 80). Cette information doit faire évoluer les procédures à mettre en œuvre
et étendre leur application aux différents postes de travail
concernés. La livraison de flacons décontaminés doit désormais devenir un critère de qualité supplémentaire pour la
fabrication des anticancéreux.
Enfin, il est maintenant établi que les anticancéreux peuvent
être retrouvés dans les urines du personnel hospitalier qui
les manipule, ce qui apporte une preuve irréfutable d'une
absorption accidentelle (32, 33, 46, 74).
Les médicaments le plus souvent retrouvés, car le plus souvent recherchés, sont le 5FU et le cyclophosphamide.
Dossier 2001, XXII, 1-2
17
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- établissant les règles particulières de prévention des
risques cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la
reproduction,
- et modifiant le code du travail qui stipule dans son article
13 que «les femmes enceintes et les femmes allaitantes ne
peuvent être affectées ou maintenues à un poste de travail
les exposant à des agents avérés toxiques pour la reproduction.
Il n'y a pas de commune mesure entre des centres ou des
unités de soins hautement spécialisés en cancérologie et des
services hospitaliers ne réalisant qu'occasionnellement des
chimiothérapies anticancéreuses.
3.1. Effets mutagènes et carcinogènes potentiels
- niveau I : préparation et administration occasionnelles,
La quantification de l'importance des dangers encourus
n'est pas aisée.
Il est possible de faire appel à des notions subjectives :
- niveau II : préparation et administration en quantité modérée,
En fonction d'un risque possible d'effet carcinogène à long
terme des anticancéreux chez les malades traités à long
terme, un effet de même type a été étudié chez les personnes
qui fabriquent, préparent ou administrent ces médicaments.
- niveau III : préparation et administration de façon intensive.
L'importance du contact, quantifiée par l’indice de contact
cytotoxique (ICC), peut également être appréciée (82) :
À ce jour, aucun cas de cancer formellement relié à la manipulation des anticancéreux n'a été observé. Les travaux les
plus récents ne mettent toujours pas en évidence un risque
avéré en ce domaine (40, 41, 68, 78).
Toutefois, certaines études, plus anciennes, laissent planer
de lourdes incertitudes car elles font état de résultats qui
n'ont pas de conséquences cliniques décrites :
ICC =
nH
nR : nombre de reconstitutions ou de préparations réalisées
par une même personne pendant une période déterminée.
nA : nombre d'administrations réalisées par une même personne pendant la même période.
- détection de certaines substances anticancéreuses ou de
leurs métabolites dans les urines de ceux qui les manipulent
(cyclophosphamide, platine, alkylants) ou dans l'ambiance
de travail (5 fluorouracile) (36),
nH : nombre d'heures de travail de la personne durant la
période déterminée.
Exemple : pour 10 préparations (si une cure comprend la
reconstitution de plusieurs anticancéreux, chacun d’entre
eux compte pour 1) et injections par une même infirmière
pendant une semaine de travail de 39 heures :
- mutagenèse in vitro, sur des bactéries, induite par l'urine
d'infirmières manipulant ces médicaments (8, 12, 20, 36, 88),
- altérations chromosomiques établies par dénombrement
des échanges de chromatides sœurs.
ICC =
10 + 10
39
3.2. Effets sur la descendance (71, 72, 73, 85, 87, 88)
Cet indice ne peut prétendre avoir une valeur scientifiquement établie et n'est donc donné qu'à titre indicatif. Son seul
mérite est de permettre de distinguer de façon chiffrée les 3
niveaux précédents :
Des études finlandaises et françaises rapportent une augmentation du nombre des malformations (une étude) et des
avortements (deux études) chez les personnes exposées aux
anticancéreux. Récemment, une augmentation de l'incidence des grossesses extra-utérines (2 %) lors de l'exposition
aux substances anticancéreuses pendant le premier trimestre (une étude) a été rapportée. Enfin, une étude de 1999
portant sur 2676 personnes exposées (et un total de 7094
grossesses) relève à nouveau un risque statistiquement
significatif d'avortements spontanés précoces (87).
Les effets sur la spermatogenèse ou les fonctions testiculaires chez les manipulateurs masculins ne semblent pas avoir
fait l'objet d'études particulières mais ne peuvent être écartés
en fonction des données connues chez les malades traités.
- niveau I : indice < 1,
- niveau II : indice compris entre 1 et 3,
- niveau III : indice > 3.
Son défaut essentiel est qu'il ne tient pas compte du degré
de risque qui diffère suivant la nature des médicaments, ni
d’une éventuelle toxicité cumulative.
Un niveau de risque coté III justifie l'existence d'une unité
de reconstitution centralisée équipée soit d'un isolateur, soit
d'une ou plusieurs hotte(s) à flux d'air laminaire vertical.
Pour un niveau de risque coté II, une unité de reconstitution
centralisée est souhaitable. Faute de mieux, la reconstitution des médicaments anticancéreux devrait être faite sous
hotte à flux laminaire vertical ou caisson étanche.
4. Quantification du niveau d'exposition
La nature des précautions à prendre lors de la manipulation
des anticancéreux diffère suivant l'importance du "contact"
potentiel.
Dossier 2001, XXII, 1-2
nR + nA
Pour un niveau de risque coté I, les dispositions précédentes
sont souhaitables. Faute de mieux, il est indispensable de
mettre en œuvre des mesures de précaution minimales.
18
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Bonnes pratiques de manipulation
des médicaments anticancéreux : généralités,
recommandations minimales niveau I
Il faut recommander une méthode d'apprentissage aux
gestes de base utilisant de la fluorescéine et publiée par un
pharmacien hospitalier américain (43).
(4, 5, 7, 18, 34, 43, 46, 47, 56, 61, 63, 79, 82, 83, 91)
2. Bonnes pratiques de manipulation
des médicaments anticancéreux : recommandations
minimales pour niveau d'exposition I.
(4, 34, 61, 62, 79, 82, 91)
1. Généralités
Le décret n° 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux
pharmacies à usage intérieur impose de "....fonctionner
conformément aux bonnes pratiques de pharmacie hospitalière dont les principes sont fixés par arrêté du ministre
chargé de la santé". La préparation des anticancéreux fera
l'objet d'un chapitre particulier de ces bonnes pratiques,
actuellement en cours de rédaction à l'AFSSaPS. Les
recommandations figurant ci-dessous seront donc à consulter en tenant compte du changement réglementaire attendu.
Lorsque la manipulation est occasionnelle (niveau I), il ne
semble pas indispensable, même si cela reste souhaitable,
d'avoir recours à une reconstitution sous hotte ou isolateur.
Les précautions minimales à respecter concernent :
- la bonne connaissance des médicaments utilisés,
- les locaux de préparation,
Il semble cependant important de souligner les points suivants.
- le matériel : vêtements, plan de travail, matériel de travail,
- le personnel qui manipule ou administre les médicaments,
— La circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative
à l'organisation des soins en cancérologie dans les établissements d'hospitalisation publics et privés va inéluctablement conduire à une centralisation des reconstitutions dans
les établissements hospitaliers.
- les méthodes de travail (reconstitution, administration),
- l'environnement.
2.1. Nécessité de bien connaître les anticancéreux utilisés
Aucune manipulation d’anticancéreux ne devrait être entreprise sans que soient connues des données indispensables
(cf monographies) :
— Dans le cadre de la procédure d'accréditation menée par
l'ANAES, qui examine la sécurité du circuit du médicament, un système informatique peut être désormais considéré comme indispensable, notamment en matière de médicaments anticancéreux, pour gérer l'ensemble de la chaîne
qui part du dossier du patient, passe par la prescription, la
préparation et l'administration. Par ailleurs, l'existence d'un
thésaurus des protocoles de chimiothérapie anticancéreuse
validés dans l'établissement est un autre point clé facilitant
la mise en place d'un circuit de prescription sécurisé.
Exemples de logiciels spécialisés existant en janvier 2001
sur le marché : Asclépios, Computer Engeneering,
Oncolog.
- présentation : poudre, liquide...,
- solvant de reconstitution : nature, volume,
- stabilité, conditions optimales de conservation,
- compatibilité avec le matériel utilisé : verre, poche souple,
filtre, site implantable...
- attitude à adopter en cas de contact accidentel.
2.2. Locaux de préparation
La chimiothérapie doit être préparée dans une pièce réservée, si possible, à cet usage et présentant les caractéristiques suivantes :
— Il faut mettre l'accent sur l'élaboration de procédures de
travail permettant de limiter au maximum la contamination
de l'environnement hospitalier. Cela passe par des équipements adaptés (isolateurs, hottes à flux d'air laminaire vertical) et correctement utilisés (notamment en minimisant les
projections de produit à chaque étape de la fabrication). Les
contrôles d'environnement par dosage de surface de certains
anticancéreux fréquemment prescrits vont probablement
devenir une méthode permettant de valider ces procédures
pour cet aspect particulier.
- isolée et calme,
- fenêtres pouvant être fermées de façon étanche pendant la
préparation,
- à l'abri des courants d'air (éviter tout mouvement d'air trop
important),
- entretien et désinfection faciles,
- présence d’une surface de préparation lisse, non absorbante et lavable,
— La formation du personnel appelé à préparer et administrer les anticancéreux est un point critique à particulièrement privilégier. Une réévaluation régulière des connaissances et du bon suivi des procédures est indispensable.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- présence d'un réfrigérateur et de rangements adaptés au
stockage des produits fragiles,
19
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- présence de tout le matériel nécessaire et des produits
indispensables à la préparation elle-même et à la sécurité du
personnel.
Les gants chirurgicaux en latex destinés habituellement aux
orthopédistes sont les plus souvent préconisés. Malgré leur
épaisseur, le manipulateur conserve une bonne sensation
tactile ; de plus, ils possèdent des manchettes longues.
Compte tenu de l'amélioration de qualité des gants vinyle et
d'un risque d’hypersensibilité au latex, cette préférence peut
être discutée.
Il est interdit de fumer, manger, boire dans ce local.
L'accès de la pièce, particulièrement pendant la phase de
reconstitution, est réservé au(x) seul(s) manipulateur(s) et
interdit aux autres personnes grâce à un panneau ou un logo
spécifique tel que celui retenu par la société française de
pharmacie clinique.
Assez souvent, deux paires de gants mises l'une sur l'autre
sont préconisées (deux paires latex ou une paire latex
recouverte d'une paire de vinyle). Pour un travail sous hotte,
des gants non poudrés doivent être préférés.
L'apparition de nouveaux matériaux (nitrile notamment)
présentés comme plus imperméables aux anticancéreux
peut présenter une avancée, qui reste à évaluer plus précisément.
Il convient d'éviter les termes : danger, cancer, toxique...
présentant un caractère inutilement dramatisant.
Exemple de panneau :
* Protection du plan de travail
MANIPULATION DE PRODUITS TRÈS ACTIFS
ENTRÉE RÉGLEMENTÉE
- Champs de soin (stérile ou non) comportant une face
absorbante et une face imperméable.
Exemple de logo :
- Conteneurs à large ouverture de même type que ceux retenus pour la collecte des aiguilles souillées et du matériel
contondant. Ils doivent être remplis, au plus, au trois quarts
de leur capacité, fermés de façon inviolable et incinérés.
- Sacs pour la collecte des déchets.
* Matériel de travail
- Compresses stériles.
- Papier absorbant (cellulose...).
- Seringues verrouillables de contenances diverses,
seringues et tubulures opaques.
2.3. Matériel
En dehors des médicaments eux-mêmes, les manipulateurs
doivent avoir à leur disposition immédiate un ensemble de
matériel approprié à leur manipulation.
- Aiguilles à usage unique de grand calibre.
- Prises d'air hydrophobes.
- Flacons stériles vides.
* Vêtements
- Antiseptiques.
- Blouses à manches longues et poignets tricotés réservées
à cet usage.
- Alcool à 70 %.
- Solution ophtalmique de rinçage oculaire.
- Masques de protection jetables de type chirurgical.
- Éventuellement calot.
- Matériel de transport rigide ainsi que diverses étiquettes si
la chimiothérapie est préparée dans une zone centrale.
- Lunettes de protection enveloppantes ou écran de protection en plastique.
Il peut être pratique et judicieux de confectionner un nécessaire comprenant le matériel utile.
- Gants à usage unique stériles ou non. Les gants, qu'ils
soient en vinyle ou en latex, peuvent être perméables à certains anticancéreux dans des conditions expérimentales
assez éloignées des conditions habituelles d'emploi. La
logique veut qu'un maximum de précautions soient prises
en utilisant des gants épais (54, 61).
2.4. Méthodes de travail (reconstitution, administration)
* Bonnes pratiques de reconstitution des médicaments
anticancéreux
Ces méthodes sont fondamentales pour travailler avec les
mesures de protection légères adaptées au niveau I.
Dossier 2001, XXII, 1-2
20
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Elles doivent être également suivies lorsque le niveau d'exposition exige des moyens de protection plus lourds (isolateur, hotte à flux d'air laminaire vertical).
Ne pas chauffer pour accélérer la dissolution.
— Prélèvement après dissolution éventuelle (90)
- La technique de prélèvement dépend de la méthode de
compensation utilisée :
. avec une prise d'air hydrophobe : éviter que du liquide
n’entre en contact avec le filtre,
. avec un système de transfert : aucune difficulté particulière,
. avec la technique de l'aspiration d'air (cf supra) : il y ajout
d'une quantité d'air emprisonné dans la seringue et aspiration d'une quantité équivalente de liquide et ainsi de suite
jusqu'à aspiration de la quantité nécessaire ; l'excès d'air est
rejeté dans le flacon.
** Cas des préparations en ampoules (83)
- Faire descendre dans le corps de l'ampoule, par simple
percussion, tout le médicament situé dans la pointe.
- Désinfecter la pointe de l'ampoule.
- Entourer celle-ci d’une compresse afin d'éviter, au
moment de la brisure, la projection de médicament ou une
coupure au niveau des gants ou des doigts.
- Prélever la quantité nécessaire dans une seringue d'un
volume au moins supérieur de 25 % au volume à injecter.
- Retirer avec précaution l'aiguille solidaire de sa seringue
en ayant soin de placer une compresse stérile autour du goulot.
- Recueillir le volume en excès et chasser l'air dans une
compresse stérile.
- Ajuster précisément le volume en rejetant l'excès de liquide dans une compresse stérile.
- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la
jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur
à large ouverture adapté à cet usage.
- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la
jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur
à large ouverture adapté à cet usage.
- Adapter sur la seringue à embout verrouillable («luer
lock») une aiguille munie de son cache protecteur ou un
bouchon, avant l'usage qui doit en être fait.
- Adapter sur la seringue à embout verrouillable (« luer lock »)
une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon,
suivant l'usage qui doit en être fait.
** Cas des préparations en flacon type pénicilline
Toute préparation correctement identifiée et datée doit être
administrée dans les instants qui suivent.
— Mise en solution des poudres (47, 83)
- Désinfecter le bouchon du flacon.
Tout transport d'une unité centrale de reconstitution au service utilisateur doit être fait dans un conteneur rigide. Une
étiquette attire l'attention des utilisateurs sur le caractère de
la préparation.
Exemple :
- Prélever dans une seringue à embout verrouillable la
quantité de solvant utile. Prévoir une seringue de contenance au moins supérieure de 25 % au volume à injecter.
- Transvaser lentement le solvant dans le flacon par petites
fractions qu’il faut faire couler doucement le long des
parois en ayant soin d'entourer le goulot et l'embase de l'aiguille d'une compresse stérile afin d'éviter toute dispersion
d'aérosol médicamenteux dans l'atmosphère.
Cette opération crée, si le volume de solvant est important,
une surpression qu'il est préférable de compenser par les
techniques classiques :
. soit utiliser une prise d'air hydrophobe dont le percuteur
est placé au dessus du liquide ; après ajout du solvant, aspirer dans la seringue une bonne quantité d'air du flacon afin
d'y créer une pression négative. L'air peut être maintenu
dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide,
. soit utiliser un dispositif de transfert muni d'un filtre : dispensing pin (Bruneau), cytosafe (Bioser),
. soit injecter du solvant par petite fraction mais en aspirant
un peu d'air du flacon entre chaque ajout. L'air aspiré sera,
au total, égal au volume de solvant transvasé ; il peut être
maintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide.
PRODUITS TRÈS ACTIFS
RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION
** Addition d'un médicament à un liquide de rinçage ou de
perfusion
- Maintenir en place ou placer un champ de soin.
- Prélever le produit comme énoncé ci-dessus.
- Ne pas désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement.
- Désinfecter le bouchon du flacon de perfusion ou de la
poche (si nécessaire).
- Transvaser le contenu de la seringue en ayant soin d'entourer l'aiguille et le bouchon d'une compresse stérile pendant toute la durée de l'opération et particulièrement lors du
retrait de l'aiguille. Pour les flacons, si le volume à transvaser est important, utiliser une prise d'air hydrophobe.
- Agiter le flacon de façon à dissoudre totalement la poudre
tout en maintenant piquée dans le bouchon l'aiguille solidaire de sa seringue. Certains anticancéreux (cyclophosphamide, ifosfamide) nécessitent une longue agitation.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Procéder aux opérations habituelles : mélange, mirage,
étiquetage.
21
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Bonnes pratiques d'administration des médicaments
anticancéreux
** Médicaments per os
— Éviter de manipuler à mains nues gélules et comprimés.
Si tel a été le cas, procéder à un lavage des mains suivi d'un
rinçage abondant.
** Médicaments injectables
Lors de l’administration de l’anticancéreux, les mesures
vestimentaires peuvent être moins rigoureuses que lors de
la reconstitution pour ne pas alarmer le malade ou son
entourage, et limitées, au minimum, au port de gants (une
ou deux paires) et une blouse à manches longues et poignets
serrés.
— Ne jamais broyer les comprimés ni ouvrir les gélules.
La possibilité d'une dispersion de particules dans l'atmosphère est trop importante et implique les risques d'inhalation ou d'irritation locale déjà évoqués.
Cette précaution rend aléatoire tout ajustement précis de
posologie par voie orale. Si le déconditionnement est imposé par les circonstances (pédiatrie, autogreffe de moelle
osseuse), cette pratique doit faire l'objet d'une préparation
en site central avec les précautions du niveau II ou du
niveau III, en ayant soin de choisir, dans ces conditions, une
enceinte à flux laminaire sans recirculation d'air.
— Flacons ou poches de perfusion
- Pour la connexion
. Expliquer le geste au malade.
. Vérifier la limpidité.
. Désinfecter le bouchon.
— Si des ampoules injectables sont utilisées pour l'administration orale, les plus grandes précautions doivent être
prises lors de la manipulation (gants, lunettes, blouses à
poignets serrés) et le transport vers le malade. Utiliser un
verre réservé à cette utilisation qui sera détruit à l'arrêt de la
cure. En l'absence de données précises sur la fixation potentielle des médicaments sur la cellulose ou le plastique, les
gobelets à usage unique ne peuvent être conseillés.
. Brancher le perfuseur en ayant soin d'entourer le percuteur
d'une compresse stérile.
. Procéder à l'amorçage du dispositif en recueillant le liquide dans un récipient approprié. Cette technique provoque
une perte de médicament. En conséquence, certains préconisent de réaliser l'amorçage par un petit flacon de solvant
seul puis de brancher la perfusion.
. Connecter tubulure et dispositif intraveineux en utilisant
toujours des embouts verrouillables.
** Instillation intravésicale
— La veille de l'intervention, préparer le patient, expliquer
le soin, la restriction hydrique, éventuellement l'alcalinisation des urines nécessaires.
. Régler le débit.
- Pour la déconnexion
. Procédure d'habillage identique.
— Pour la reconstitution et l'instillation, la tenue vestimentaire et le protocole de manipulation sont identiques à la
voie injectable.
. Faire un rinçage de veine. Certains préconisent de brancher un flacon de solvant seul pour purger la tubulure et éviter ainsi toute perte d’anticancéreux.
— Réaliser la dilution terminale avant instillation intravésicale :
- soit dans une seringue adaptée (de Guyon, avec embout
cathéter),
- soit dans un flacon ou une poche de solvant seul pour lavage vésical sur lequel est branché un nécessaire à lavage
vésical.
. Fermer le système de réglage de débit.
. Clamper l'extrémité distale de la tubulure.
. Désolidariser perfuseur et dispositif intraveineux en maintenant une compresse stérile au niveau de l'embout du perfuseur.
. Procéder à l'évacuation des déchets de manière à protéger
l'environnement (cf. infra).
— Relier le dispositif, avec les règles d'hygiène habituelles,
à la sonde vésicale à double courant.
— Instiller la solution préalablement tiédie, purger la sonde
puis la clamper ou la retirer.
— Seringue à débit constant
Bien penser à utiliser une compresse stérile dans toutes les
manœuvres de connexion et de déconnexion.
— Laisser dans la vessie le temps prescrit (habituellement
2 heures) puis faire uriner le malade.
— Injection intratubulaire
— Après l'instillation, le faire boire abondamment.
Utiliser de préférence un perfuseur muni d'un robinet à trois
voies, sinon entourer l'aiguille et le site d'injection d'une
compresse stérile.
Procéder à l'injection entre deux rinçages.
Dossier 2001, XXII, 1-2
— En cas de contact accidentel avec les urines (malade luimême, personnel soignant), laver abondamment les zones
touchées.
22
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
** Applications locales
* Projection sur les vêtements
Utiliser des gants à usage unique.
— Ôter immédiatement les vêtements souillés et les placer
dans un sac (ou double sac) étanche et solide. Faire suivre
le circuit prévu pour le traitement du linge en contact avec
un malade infecté.
3.6. Mesures de protection de l'environnement
* Matériel à usage unique
— Si le liquide a traversé la blouse, suivre le protocole
adapté à la projection cutanée.
Après reconstitution ou administration :
- collecter l'ensemble du matériel contondant dans des
conteneurs rigides étudiés pour cet usage,
* Blessure du manipulateur (autopiqûre, coupure...)
- enrouler dans le champ de soin tous les autres produits
ayant servi aux opérations et les placer dans un double sac
rigide (type sac Poupinel) et fermer solidement à l'aide de
sparadrap industriel ou par soudure ; l'étiqueter de façon
appropriée.
Exemple :
** Aiguilles ayant servi uniquement à la préparation ou à
une injection intratubulaire
PRODUITS TRÈS ACTIFS
À INCINÉRER SANS OUVRIR
— Éventuellement application des conseils prévus pour une
extravasation.
— Lavage à l'eau puis au savon de la zone touchée suivi
d'un rinçage abondant.
— Conseil ou consultation médical(e), le cas échéant.
— Surveillance de la zone touchée pendant 3 semaines.
Traiter l'ensemble selon le protocole local d'élimination des
déchets contaminés.
** Aiguilles ayant servi à l'injection intraveineuse ou à
toute autre injection en contact avec le sang du malade
* Flacons
— Protocole identique
** Vides
— Prendre en compte, éventuellement, l'existence d'une
pathologie associée (hépatite, VIH).
Sur le plan pratique, la déclaration auprès du médecin du
travail est obligatoire. Il est recommandé d’utiliser et d’appliquer les recommandations du GERES (cf infra).
Ils peuvent être traités de la même façon que le matériel à
usage unique.
** Contenant encore du médicament anticancéreux
— Ils sont à collecter dans un emballage étanche et incassable du même type que celui pouvant être utilisé pour le
matériel à usage unique.
* Bris de flacon, renversement, écrasement au sol
d'un comprimé
— Leur destruction peut se faire par incinération à condition de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlant
à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
Il convient d’isoler la zone contaminée, de préparer le matériel adapté (gants, masque, matériel absorbant, sacs ou
conteneurs épais) et de mettre deux paires de gants.
En raison de la variété des installations et des difficultés
techniques, il n'est pas possible de garantir l'absence de
résidus volatils carcinogènes dans les fumées.
** Pour les liquides
— Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du
renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absorbants répondent parfaitement à ce besoin.
— Procéder au ramassage méticuleux des particules de
verre et du liquide.
— Des techniques sûres et fiables sont publiées par l'OMS
et garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont
cependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs quelquefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.
— Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramassés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel).
— Ces techniques devraient être réservées à des centres
manipulant de grandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche.
— Procéder à l'élimination par incinération.
— Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là,
ou qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament,
aboutissent à la formation de résidus pouvant conserver un
pouvoir carcinogène.
Dossier 2001, XXII, 1-2
** Pour les solides
— Faire de même avec un matériel absorbant humidifié.
— Laver à plusieurs reprises la zone où a eu lieu l'incident,
avec un détergent, suivi d'un rinçage.
23
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel
qui risque d'entraîner la formation de dérivés toxiques.
- d'une formation pratique et d'une information complète
destinées à faire comprendre la nécessité de respecter dans
son intégralité le protocole établi ; des réévaluations périodiques
sont nécessaires pour vérifier l'absence de dérive des pratiques.
- d'une surveillance médicale plus fréquente en l'absence de
"marqueurs" d'exposition.
Bonnes pratiques de manipulation
des médicaments anticancéreux :
recommandations minimales niveaux II et III
2.2. Documents de fabrication
1. Généralités
Il y a une quasi nécessité dans un unité centralisée d'un support informatique permettant l'édition de fiches de fabrication, étiquettes, ordonnancier, plannings divers, statistiques.
Il est également souhaitable que la prescription soit elle
aussi informatisée et connectée par réseau avec l'unité de
préparation des anticancéreux. À défaut, un thésaurus des
protocoles de chimiothérapie validé par les responsables
cliniques constitue un élément de sécurité fondamentale ; il
est matérialisé par des ordonnances pré-imprimées à utiliser
le plus systématiquement possible.
Les niveaux d'exposition II et III nécessitent des moyens
supplémentaires par rapport aux techniques de base acceptables pour le niveau I. Cependant, les procédures et modes
opératoires d'utilisation de moyens de protection tels qu'isolateurs ou hottes à flux d'air laminaire vertical doivent intégrer la plupart des méthodes de travail décrites au chapitre
précédent (bonnes pratiques de niveau I) qui visent à minimiser les projections et la dispersion des anticancéreux dans
l'environnement.
Chaque préparation fait l'objet d'une fiche de fabrication qui
reprend :
Il faut mettre en place une structure sous responsabilité
pharmaceutique, avec des pharmaciens et préparateurs formés et régulièrement évalués. Il peut s'agir :
- les identifications complètes du malade (avec numéro d'identification permanent s'il existe), du prescripteur et du service,
- soit d'une salle blanche ou propre équipée d'une ou plusieurs hottes à flux d'air laminaire vertical. Il est difficile de
fixer rigoureusement, à l'hôpital, une frontière entre salle
blanche et salle propre et de définir, in fine, quelle solution
retenir.
- la date de fabrication et le "préparateur responsable",
- les médicaments utilisés : nature, dosage, nombre et
numéro de lot,
- le solvant de reconstitution et celui de dilution ainsi que
les quantités utilisées de chacun,
- soit d'isolateurs (travail en isotechnie).
- le contenant : poche, flacon, seringue, cassette,
Chaque établissement doit mener une réflexion globale et
retenir une solution compatible avec la sécurité des malades
et du personnel, l'efficacité, les contraintes économiques.
- la concentration finale,
- la durée de stabilité,
- le double de l'étiquette,
- le numéro d'ordonnancier.
2. Principe d'organisation du travail
en unité centralisée
2.3. Contrôle
Toutes les procédures doivent être écrites et s'inscrire dans
un plan d'Assurance Qualité.
Il comprend au minimum :
2.1. Personnel
- la concordance entre les produits utilisés et la prescription
par contrôle des flacons utilisés,
- les calculs effectués,
Le personnel affecté à la manipulation des anticancéreux
doit faire l'objet :
- la limpidité de la solution et une vérification visuelle du
volume final de la préparation,
- d'une sélection préalable qui vise à écarter, selon des procédures à établir localement avec la médecine du travail
et/ou le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de
travail (CHS-CT), les femmes enceintes ou qui allaitent
ainsi que les personnes qui présentent une intolérance
reconnue à ces médicaments,
Dossier 2001, XXII, 1-2
- la vérification de l'étiquetage.
2.4. Expédition vers l'unité de soins
Les préparations sont acheminées dans les unités de soins
avec un soin rigoureux selon des méthodologies adaptées à
chaque hôpital.
24
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Utilisation de la hotte
Le stockage dans les unités de soins doit être individualisé
et un contrôle par la pharmacie permet de récupérer les produits non utilisés pour les recycler ou pour les détruire.
Il ne faut pas :
- arrêter le moteur de la hotte (passer en vitesse de veille
pour les périodes d'inactivité),
3. Préparation sous hotte
à flux d'air laminaire vertical (5, 79, 82)
- y introduire du matériel non stérile ou non décontaminé,
- encombrer le volume de travail, ce qui perturbe l'écoulement laminaire,
La hotte doit être dans une salle propre ou blanche (voir
plus haut), faisant partie d'une unité centralisée ou décentralisée sous contrôle pharmaceutique.
La hotte est réservée à la seule manipulation des anticancéreux.
Les techniques de base décrites au chapitre traitant des précautions de niveau I sont à respecter.
- utiliser le flux pour d'autres types de préparations que
celles des anticancéreux.
Des contrôles périodiques doivent être institués :
- vitesse du flux,
- contrôle bactériologique,
3.1. Les locaux
- contrôle du colmatage des filtres.
* La salle propre (cf supra)
4. Préparation avec un isolateur (56, 79)
* La salle blanche
Compte tenu du coût et de la spécificité du type d'appareillage, il ne peut être question que d'un travail en unité
centralisée située dans un local pharmaceutique.
Une salle blanche doit répondre à quatre critères :
- hermétisme,
- surpression,
L'isotechnie, ou travail en isolateur, a la particularité de ne
pas demander de locaux particuliers puisque l'aire de travail
stérile est parfaitement isolée de l'extérieur.
- facilité de nettoyage,
- conformité à la norme AFNOR X44-102.
Néanmoins, par simple bon sens, il est prudent de placer
l'isolateur dans une pièce relativement vaste afin d'y stocker
les produits nécessaires à la préparation et à l'entretien du
matériel.
3.2. Organisation du travail
* Sas d'entrée
Le personnel après avoir mis une tenue adaptée (pyjama,
casaque chirurgicale, masque, gants et coiffe) et procédé à
un lavage chirurgical des mains doit pénétrer dans la salle
blanche par un sas d’entrée.
Les techniques de base décrites au chapitre traitant des précautions de niveau I sont à respecter.
Il faut cependant une bonne habitude pour travailler avec
des gants relativement épais et une bonne organisation permettant d'éviter les oublis de matériel disponible dans l'enceinte stérile.
* Matériel
Le matériel est introduit après décontamination. Tout le
matériel nécessaire à la reconstitution doit être préparé à
l'avance. Tout ce qui est introduit dans la hotte doit être stérile.
* Équipement des locaux : unité d'isotechnie
* Choix de la hotte
** Un isolateur principal
L'unité d'isotechnie comprend différentes parties.
Le choix devra se porter sur des hottes de type 2A répondant à la norme AFNOR X44-101, à flux d'air vertical et
présentant une vitre de façade, assurant la protection du
manipulateur des risques d'inhalation ou de projection oculaire. Il est recommandé que l'air sortant de la hotte après
filtration sur filtre HEPA soit évacué directement à l'extérieur du bâtiment.
C'est une enceinte close et stérile qui peut être :
- souple en PVC ("bulle") maintenue par une structure
métallique,
- rigide, d'apparition plus récente, en polymétacrylate de
méthyle (PMMA).
Le plus souvent, en France, cette enceinte est maintenue en
surpression d'air stérile (les enceintes souples sont obligatoirement en surpression).
Les hottes ne doivent pas être surdimensionnées sous peine
de risquer une entrée d'air extérieur non filtré : volume total
< 0,5 m3 et profondeur : < 75 cm.
Dossier 2001, XXII, 1-2
25
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Les enceintes rigides en dépression sont parfois utilisées
pour des préparations de produits pulvérulents et semblent
plus fréquentes dans certains pays (Grande Bretagne).
Les points critiques sont ceux au niveau desquels il y a
risque de communication entre l'intérieur et l'extérieur de
l'isolateur : principalement gants, manchettes, scaphandres;
les procédures de mise en œuvre de l'isolateur doivent préciser leur modalités d'entretien et de remplacement.
Conduite à tenir en cas d’incidents liés à la manipulation des anticancéreux
À l'intérieur de l'isolateur se trouvent une surface de travail,
des modules de rangement, un réfrigérateur.
1. Projection cutanée
Des incidents sont possibles lors de toute manipulation de
médicaments. Dans le cas des anticancéreux, ils prennent
un relief particulier et nécessitent de mettre en œuvre
immédiatement des mesures simples et connues de tous :
personnel pharmaceutique, infirmiers, aides-soignants...
En cas de projections cutanées lors de la reconstitution des
anticancéreux, il convient :
Cette enceinte est munie d'hémiscaphandres ventilés dans
lesquels vont se placer les manipulateurs. Les gants sont en
latex épais ou en néoprène (parfois doublés de gants vinyle
coté manipulateur).
- de laver abondamment à l'eau puis au savon doux suivi
d'un rinçage abondant,
- d’utiliser une pommade adoucissante (cold cream), en cas
de sensation de brûlure,
Dans les modèles les plus récents, l'hémiscaphandre central
ne sert qu'à la mise à disposition du matériel nécessaire à la
préparation. Cette dernière est réalisée grâce à des manchettes munies de gants disposées latéralement à la périphérie de l'isolateur.
- de faire une déclaration d'accident de travail et de consulter la médecine du travail.
Il est à noter qu’il est facile d'éviter les projections cutanées
par le respect des mesures d'habillement.
** Un isolateur satellite mobile
2. Projection oculaire
Rigoureusement identique au précédent, quoique de plus
petite taille et ne comprenant pas d’hémiscaphandre, il permet de stériliser le matériel et les médicaments destinés à
être introduits dans l'isolateur central.
En cas de projections oculaires lors de la reconstitution des
anticancéreux, il convient :
La connexion entre isolateur principal et satellite est possible par une double porte de transfert étanche qui permet
de mettre en communication les deux isolateurs stériles
sans jamais rompre cette stérilité.
- de laver immédiat à l'eau du robinet (au moins 5 minutes)
ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire,
- de faire une déclaration d'accident de travail et de consulter la médecine du travail,
- en cas de projection sur les lunettes, nettoyer celles-ci
abondamment à l'aide d'un détergent, puis procéder à un
lavage abondant.
** Des conteneurs de transfert
Ces conteneurs de petite taille permettent également d'introduire, par un système de connexion identique au précédent, des produits stérilisés à l'intérieur de l'isolateur principal. Ils permettent également d'évacuer les déchets des préparations de la journée.
Le port de lunettes de protection enveloppantes évite ces
incidents.
3. Contact avec les gants
Les isolateurs sont stérilisés suivant les besoins par des
vapeurs d'acide peracétique à 10 %, lequel est évacué par
poussée d'air stérile.
Changer immédiatement les gants.
4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon
ou d’écrasement de comprimés ou de gélules (7, 91)
** Contrôle
- Contrôle bactériologique de stérilité de la bulle.
4.1. Généralités
- Intégrité des gants ou de la bulle.
- Isoler la zone contaminée.
- Préparer le matériel adapté : gants, masque, matériel
absorbant, sacs ou conteneurs épais.
- Mettre deux paires de gants et deux masques.
Dossier 2001, XXII, 1-2
26
Évaluation thérapeutique
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
4.2. Cas des liquides
Elle peut se faire par incinération à condition de n'avoir
recours qu'à des fours homologués et brûlant à une température supérieure à 1 200°C. En raison de la variété des installations et des difficultés techniques, il n'est pas possible
de garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dans
les fumées. En conséquence, cette méthode est contestée
par certains qui préconisent plutôt une destruction chimique.
- Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du
renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absorbants répondent parfaitement à ce besoin.
- Procéder au ramassage méticuleux des particules de verre
et du liquide. Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les
débris ramassés dans un double sac non traversable (type
sac Poupinel) et procéder à l'élimination par incinération.
Des techniques sûres et fiables, publiées par l'OMS, garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs sont quelquefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.
Elles devraient être réservées à des centres manipulant de
grandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche. Il faut se méfier de
réactions simples publiées ici ou là et qui, bien qu'assurant
l'inactivation du médicament, aboutissent à la formation de
résidus gardant un pouvoir carcinogène ou mutagène.
4.3. Cas des solides
- Faire de même que pour les liquides avec un matériel
absorbant humidifié.
- Laver à plusieurs reprises la zone avec un détergent suivi
d'un rinçage.
Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel
qui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques.
5. Attitude immédiate en cas de réception
de cartons contenant des flacons endommagés
Recommandations concernant la réception, le
rangement et la délivrance des anticancéreux par la
pharmacie
- Isoler le(s) cartons(s) suspect(s).
- Enfiler deux paires de gants à usage unique et se munir de
2 masques chirurgicaux en cas de produits pulvérulents.
L'équipe pharmaceutique ne doit pas être oubliée dans les
mesures de sécurité, même dans les services qui ne procèdent pas à une reconstitution centralisée des médicaments
anticancéreux.
L'ensemble du personnel pouvant être en contact avec ces
médicaments, pour quelle que raison que ce soit, doit être
sensibilisé, sans dramatisation, aux précautions particulières qu'ils nécessitent lors de leur rangement ou de leur
délivrance et particulièrement si un incident se produit (bris
de flacon, colis endommagé...).
- Se protéger les avant-bras (blouse à poignets serrés).
- Placer les récipients cassés ou contaminés dans des conteneurs épais (type sac Poupinel) qui seront étiquetés puis
incinérés.
Exemple :
PRODUITS TRÈS ACTIFS
A INCINÉRER SANS OUVRIR
De plus la mise en évidence d'une contamination extérieure
des flacons livrés par l'industrie pharmaceutique (75, 76, 80)
Ces mesures ne sont en fait qu'un renforcement des mesures
habituelles.
- Placer les emballages souillés dans un ou deux cartons
rigides et de taille supérieure qui seront étiquetés et détruits
de la même façon.
- Se débarrasser des masques et gants de même.
- Se laver les mains à l'eau savonneuse à deux reprises et
rincer abondamment.
1. Réception et rangement
des médicaments anticancéreux
- Avertir le fabricant pour qu'il renforce la qualité de l'emballage ou qu'il revoie les conditions de livraison.
1.1. Établir une liste exhaustive des médicaments concernés par ces mesures.
Cette liste ne se limite pas forcément aux seuls anticancéreux.
Parmi les autres médicaments présentant un risque réel bien
que moindre en cas de bris de flacon, il peut être cité :
MITRAMYCINE®, neuroleptiques, aminosides, anesthésiques
volatils. Il faut insister sur les produits normalement en
stock dans l'établissement
.
6. Destruction des produits périmés
Il faut envisager avec le laboratoire fabricant ou distributeur
la meilleure méthode de destruction ou, mieux, la reprise
des médicaments périmés pour destruction (14).
Dossier 2001, XXII, 1-2
27
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Lors d'une commande et tout particulièrement s'il s'agit d'un
produit nouveau ou inhabituel, apposer sur le double de la
commande servant à la réception une marque (exemple :
tampon ”Précautions”) visant à renforcer la vigilance du
réceptionnaire.
Il faut regrouper lors du stockage l'ensemble des anticancéreux dans un endroit isolé des autres médicaments, et y
apposer les consignes de sécurité et la conduite à tenir en
cas de bris de flacon ou écrasement de comprimés.
- utiliser un conteneur rigide ou un sac de plastique portant
les noms du service et du malade, nécessaires pour la manipulation des médicaments et pour l'envoi au service.
Exemple :
PRODUITS TRÈS ACTIFS
RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION
1.3. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d'écrasement de comprimés ou de gélules
1.2. Distribution
Cf supra : Protection du manipulateur.
Lors de la distribution, il convient de :
1.4. Attitude immédiate en cas de réception de cartons
contenant des flacons endommagés
- prendre son temps,
- lire attentivement le nom et le dosage (ne pas accepter de
prescription en sigle) et comparer éventuellement la demande avec le protocole déposé à la pharmacie,
Cf supra : Protection du manipulateur.
- placer obligatoirement les flacons et ampoules dans un
récipient de collecte (plateau, haricot, sac, carton...), ne pas
toucher les comprimés avec les mains,
1.5. Destruction des produit périmés
Cf supra : Protection du manipulateur.
RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ET
DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX (13, 42, 52, 86)
Généralités
Les risques sont encore plus importants si les médicaments
anticancéreux sont administrés par voie intravésicale.
Les mesures destinées à protéger le personnel manipulant
les anticancéreux sont maintenant bien établies. Il est loin
d'en être ainsi à l'égard des excreta (urines, selles) et vomissures qui peuvent également être source d'incidents chez
une catégorie de personnel moins sensibilisée aux risques
que les infirmiers ou les préparateurs en pharmacie.
Il est donc tout à fait pertinent de prévoir un protocole de
protection destiné à protéger le personnel en contact avec
les excreta et les vomissures des malades traités par anticancéreux. Plus que sur des données bien établies, il repose
sur le simple bon sens.
Le risque tient au fait qu'une grande majorité des médicaments anticancéreux se retrouve inchangée, ou sous forme
de métabolites actifs, dans l'urine ou les selles et, vraisemblablement, dans la salive et la sueur des malades traités.
Information du personnel
Une information simple, non dramatisante, est la condition
indispensable à la compréhension des précautions à
prendre.
En outre, les médicaments administrés par voie orale peuvent se retrouver dans les vomissures consécutives à leur prise.
Dossier 2001, XXII, 1-2
28
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Il n'y a, à l'heure actuelle, aucun fait permettant d'envisager
une toxicité autre que locale pour les personnes manipulant
les excreta.
Le matériel "contaminé" peut être identifié avec un signe de
reconnaissance discret mais suffisant pour attirer l'attention
du personnel sur les précautions à prendre.
Le personnel ne doit pas oublier son devoir de réserve à
l'égard du malade qui peut ignorer la nature des médicaments administrés.
Élimination des excreta et vomissures
Aucune règle n'est clairement établie.
Mesures de protection vestimentaire
Certains préconisent l'incinération des excreta. Cette procédure semble abusive.
1. Gants (81)
Beaucoup de malades traités par anticancéreux sont autonomes et vont dans les toilettes du service ou de la chambre.
Il n'y a donc pas de raison de réserver un traitement particulier aux excreta.
En revanche, il est souhaitable de les inviter à uriner en
position assise «dite de sécurité» afin d’éviter une contamination accidentelle.
Le port de gant (une ou deux paires) est la mesure minimale à respecter. La nature des gants (vinyle ou latex) fait toujours l'objet de discussion (cf supra Protection du manipulateur). Toutefois les gants en latex semblent présenter certains avantages : ils sont plus confortables, peuvent être
épais, avoir des manchettes longues et serrées au poignet.
La possibilité de mettre une double paire de gants (vinyle
sur latex) est envisageable.
Durée pendant laquelle il est nécessaire de respecter les mesures de protection
2. Blouse à poignets serrés
Elle assure une protection supplémentaire en cas de renversement d'urine et de ce fait son port est fortement conseillé.
En outre, elle permet de compenser le défaut d'ajustement
des gants au niveau des poignets.
En aucun cas la manipulation des excreta ne devra se faire
avec un vêtement à manches courtes.
Le temps pendant lequel les mesures de protection sont
conseillées dépend de plusieurs facteurs (cf Tableau).
1. Le médicament
Il faut prendre en compte la demi-vie d'élimination, les
voies d'élimination, le métabolisme, l'importance de l'absorption et la causticité du médicaments anticancéreux.
3. Masque chirurgical et lunettes de protection
Si le médicament est donné pendant plusieurs jours, il
convient d'additionner la durée de la cure et la durée préconisée.
L'utilisation d'un masque et de lunettes de protection est une
mesure logique.
Cependant elle est peu réalisable en pratique dans la
chambre puisqu'elle contribue à créer un climat d'anxiété
chez le malade ou l'entourage. En conséquence, ils ne
devront être portés que lors du transvasement des excreta
hors de la chambre ou en cas d'administration intravésicale
des anticancéreux.
2. Le malade
Une insuffisance rénale ou hépatique sont susceptibles de
retarder l'élimination de certains médicaments.
Une constipation ou une diarrhée peuvent modifier le temps
de présence du médicament dans les selles.
Matériel de recueil des excreta
3. Traitements associés
Le matériel de recueil (bassin, urinoir, bocal), après utilisation, est rincé abondamment à l'eau du robinet puis lavé
avec un détergent habituel et à nouveau rincé. L'eau de
Javel, autrefois conseillée, semble à éviter puisqu'elle peut
entraîner la formation de composés toxiques avec certains
anticancéreux et altère le matériel en acier inoxydable.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Certains traitements peuvent modifier l'élimination rénale,
biliaire ou fécale des médicaments.
29
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines.
DCI
Durée pendant laquelle les mesures
de protection sont nécessaires (jours)
Urines
Selles
Remarques
Altrétamine
3
0
per os : prudence en cas de vomissures*
BCG
6
-
Bléomycine
3
-
uriner
Busulfan
12-24 h
inutile
per os : prudence en cas de vomissures
Capécitabine
1
NR
per os : prudence en cas de vomissures
Carboplatine
1-3
-
Carmustine
4
-
Chlorméthine
NR
NR
Chlorambucil
2
-
Cisplatine
7
-
Cyclophosphamide
3-4
6-7
Cytarabine
1
NR
Dactinomycine
5
8
Dacarbazine
2
-
Daunorubicine
2-6
7
Docétaxel
-
7
Doxorubicine
6
7
Elliptinium
7
7
Épirubicine
6-7
5-7
urines rouges
Étoposide
4
7
per os : prudence en cas de vomissures
Fluorouracile
1-2
1
per os : prudence en cas de vomissures
Fotémustine
2
2
Gemcitabine
1-2
NR
per os : prudence en cas de vomissures
urines rouges
urines rouges
* désinfecter par un volume égal d’hypochlorite de sodium à 0,5 %
et laisser en contact pendant 15 minutes avant élimination.
Dossier 2001, XXII, 1-2
30
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines. (suite).
DCI
Durée pendant laquelle les mesures
de protection sont nécessaires (jours)
Urines
Selles
Remarques
Hydroxyurée
2
-
Ifosfamide
2-4
7
Lomustine
4
-
per os : prudence en cas de vomissures
Melphalan
2
6-7
per os : prudence en cas de vomissures
Mercaptopurine
2
5
per os : prudence en cas de vomissures
Mitomycine C
3
7
en cas d’instillation vésicale : uriner en
position assise
Méthotrexate
3
7
per os : prudence en cas de vomissures,
présent dans la salive
Mitoxantrone
6
7
urines bleu-vert
Oxaliplatine
4
Pentostatine
60
-
Pirarubicine
3
6
Procarbazine
2
-
Raltitrexed
5-7
Streptozocine
3
Témozolomide
2
Thioguanine
5
5
Thiotépa
per os 1
-
IV 3- 4
Topotécan
5-7
Vinblastine
4
7
précautions prolongées au-delà de 7
jours pour les selles en cas de
constipation induite
Vincristine
4
7-10
idem
Vindésine
5
Vinorelbine
-
Dossier 2001, XXII, 1-2
per os : prudence en cas de vomissures
urines bleu-vert
per os : prudence en cas de vomissures
idem
7
31
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE
LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE
La majorité des anticancéreux est administrée par voie
intraveineuse.
Ceux-ci, ou leur répétition, doivent être limités aux examens indispensables. Chaque fois que possible, des examens dans d'autres territoires vasculaires ou au bout des
doigts sont réalisés.
Toutes les mesures susceptibles de protéger le faible capital
veineux disponible doivent être mises en œuvre compte
tenu du fait que les cures successives de médicaments généralement agressifs vont l'éprouver.
Chez les malades traités pour cancer du sein, les injections
dans le bras controlatéral à la lésion sont recommandées.
Cette précaution est destinée à éviter le risque, sans doute
faible, d'œdème lymphatique du membre supérieur, compliqué parfois de thrombophlébite.
Entre les ponctions, des pommades protectrices vasculaires
peuvent être recommandées.
Le matériel
Les injections intraveineuses directes doivent être exceptionnelles et remplacées par des injections dans la tubulure
de perfusion (injection dite intratubulaire).
Généralités
L'abord vasculaire est réalisé à l'aide d'un cathéter central
ou d'un cathéter court. Des ailettes facilitent le maintien du
dispositif qui doit être total. Chez ces malades, la mise en
place du matériel doit être réservée à un personnel infirmier
expérimenté.
Les traitements anticancéreux intensifs, inducteurs d'aplasies profondes et prolongées, imposent de disposer chez les
patients d'un abord veineux fiable de longue durée et permettant l'administration des diverses thérapeutiques pour
une bonne surveillance biologique.
Le site d'abord vasculaire peut être protégé de l'environnement par un film dermique transparent ou un pansement
VECAFIX®, PRIMAPORE®...) permettant une visualisation du
point d'injection.
Information du malade
Tout œdème ou réaction anormale (rougeur, allergie...)
entraîne l'arrêt immédiat de l'injection afin de ne pas risquer
les graves conséquences d'une extravasation (utiliser des
antiseptiques ne colorant pas les tissus). Cependant, certains anticancéreux : fluorouracile, doxorubicine, daunorubicine... entraînent parfois une intolérance locale qui ne doit
pas être confondue avec une extravasation (cf Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux).
Avant le début de l'injection, le patient est informé qu'il doit
immédiatement signaler toute réaction anormale au niveau
du territoire perfusé, telle que sensation de brûlure, picotement, douleur...
Le rinçage de veine
Avant toute injection, 5 à 20 ml de solution de perfusion
sont injectés puis une petite quantité de sang est aspirée afin
de vérifier le bon positionnement de l'aiguille et l'absence
de fuite. Au moindre doute, le dispositif est ôté et le malade repiqué à un autre endroit.
La zone d'injection
Elle est pratiquement limitée aux avant-bras.
Les veines situées à proximité des tendons, nerfs, artères
(pli du coude, poignet) ou dans un champ d'irradiation ainsi
que dans une zone soumise à un évidement ganglionnaire
lymphatique sont à éviter. Les ponctions doivent se succéder de façon que la dernière piqûre soit en amont de celle
qui la précède (du poignet vers le coude).
L’anticancéreux est ensuite injecté lentement (environ 5 ml
par minute) dans le site d'injection du perfuseur en respectant toutes les mesures destinées à protéger le manipulateur
(seringue à verrou, compresses stériles pour le retrait de l'aiguille, gants, blouse à poignet serré... ).
Aucune injection ne doit être faite en amont d'un prélèvement sanguin en raison des risques de porosité de la veine
Dossier 2001, XXII, 1-2
Aspirer du sang régulièrement dans la seringue pour tester
le retour.
32
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Après injection, 10 à 50 ml de solution de perfusion sont
perfusés afin d'entraîner l’anticancéreux dans le torrent circulatoire et rincer l'endothélium veineux.
Cette mesure, quelquefois contestée, ne se justifie plus lorsqu'il est important d'injecter des anticancéreux selon une
séquence particulière.
Si plusieurs anticancéreux sont à injecter, il faut utiliser des
seringues différentes.
Un rinçage de veine est pratiqué entre chaque injection.
En cas d'extravasation, adopter le protocole détaillé dans le
chapitre : Attitude pratique en cas d'extravasation de médicaments anticancéreux (cf infra).
Il est souvent préconisé de commencer par l’anticancéreux
le plus irritant (cf infra Attitude pratique en cas d’extravasation de l’anticancéreux) et d'aller par ordre décroissant de
toxicité.
Cet ordre est suggéré par le fait que le malade est plus attentif en début de traitement et que l'intégrité vasculaire tend à
décroître à chaque séquence d'administration d’anticancéreux.
Malgré ces précautions et du fait de la répétition des injections,
le réseau veineux devient souvent d'accès quasi impossible.
Le recours à ces techniques désormais courantes est logique
dès qu’il est sur que le malade est susceptible de recevoir
une chimiothérapie répétée : cathéters centraux tunnellisés
ou non, chambres implantables...
SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DE
LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES
L'abord veineux périphérique, malgré la facilité du geste
technique, ne répond pas à cet impératif puisque le capital
veineux disponible, pratiquement limité à l'avant-bras, se
dégrade rapidement.
L'abord veineux central répond mieux aux nécessités imposées par l'administration au long cours des médicaments
anticancéreux. Il économise le capital veineux et apporte un
"confort" relatif au malade traité.
Toutefois la pose et la maintenance de tout système exige
une technicité et une asepsie rigoureuse en raison du risque
de complications hémorragiques, infectieuses et thromboemboliques.
- axillaire : alternative en cas de troubles de l'hémostase,
technique difficile à maîtriser,
- fémorale : facile quant au geste technique mais exposant
plus facilement aux risques de thrombose en raison du trajet important dans la veine cave inférieure.
Les différents systèmes d’administration
1, 2, 3, 21, 50, 66, 84)
1. Cathéters longs extériorisés
Le choix du matériel est fonction de la voie d'abord, de la
durée du traitement, du rythme des cycles, des médicaments
utilisés et de son coût.
1.1. Description
Les matériaux constitutifs des cathéters longs extériorisés
doivent être choisis pour leur inertie vis-à-vis des tissus :
polyéthylène, silicone, polyuréthane.
Leur biocompatibilité avec les médicaments perfusés est
rarement connue.
L'abord central, dans un gros tronc veineux ou artériel, est
mis en place sous anesthésie locale ou générale au moyen
d'un introducteur.
Les abords veineux superficiels sont inutilisables de façon
durable. Les abords veineux peuvent être réalisés par voie :
- sous-clavière : la plus répandue, relativement facile pour
la pose et la tunnellisation mais exposant aux risques
d'épanchements liquidiens ou gazeux...
- jugulaire interne : moins dangereuse, mais plus difficile
sur le plan technique et exposant plus souvent le malade aux
complications infectieuses,
Dossier 2001, XXII, 1-2
Certains cathéters sont à double ou triple lumière et permettent l'administration simultanée ou séquentielle de
médicaments ayant des débits ou des viscosités différents
ou présentant des incompatibilités physicochimiques.
33
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Cathéter
La pose de ces cathéters majore le risque de complication
infectieuse.
D'autres cathéters, dits "à manchon" ou de BroviacHickmann, présentent à l'extrémité du trajet sous-cutané de
tunnellisation, juste avant l'émergence cutanée, un manchon
de Dacron®.
1.2. Remarques
Un cathéter en polyuréthane ou en silicone relie le réservoir
au site central qui peut être intraveineux, intra-artériel,
intrapéritonéal, intrarachidien, péridural ou intraventriculaire.
Le plus souvent, le cathéter est indépendant du réservoir
pour faciliter la pose.
Un système de verrouillage assure une étanchéité et une
solidité parfaite au niveau de la jonction avec la chambre.
* La manipulation des cathéters longs extériorisés comprend notamment :
2.2. Pose
- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque
manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injection de médicament,
La pose d’une chambre à cathéter implantable est un acte
chirurgical réalisé sous anesthésie générale ou locale. L'intervention dure une quinzaine de minutes (opérateur entraîné).
- une héparinisation (cf infra),
2.3. Remarques (1, 2)
* Certains gestes ne doivent jamais être effectués :
La manipulation des cathéters longs extériorisés demande
une rigueur extrême ; elle comprend :
- faire des manœuvres de désobstruction sous pression (cf
infra),
- le rinçage au chlorure de sodium isotonique après chaque
manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque médicament injecté,
- en cas d’un éventuel déplacement du cathéter : ne jamais
injecter avant d'avoir vérifié sa position grâce à un contrôle
radiologique.
- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque
manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injection de médicament,
* Pour limiter les risques infectieux, le cathéter peut être
tunnellisé sous la peau afin de faire ressortir le point de
ponction cutané à distance du point de pénétration vasculaire. Pour éviter tout déplacement ou ablation, volontaire
ou non, la pose de fils de maintien est indispensable.
- une héparinisation (cf infra).
Dans de plus en plus de centres, lorsque la chambre du
cathéter implantable n'est plus utilisée régulièrement, l'héparinisation est suspendue.
2. Chambres à cathéter implantable
3. Autres systèmes
2.1. Description
Une chambre à cathéter implantable ou site implantable est
un dispositif implanté sous la peau et permettant des injections intraveineuses, intra-artérielles ou autres, répétées ou
discontinues par simple injection sous-cutanée.
Les systèmes précédents peuvent être connectés à une
pompe qui améliore la sécurité, la régularité d'administration et la tolérance des médicaments.
Il est composé de 2 parties : un réservoir ou chambre et un
cathéter. A ce jour, plus de 280 dispositifs sont inscrits au
TIPS.
Les pompes sont le plus souvent externes, rarement implantables. Une variante de système d'administration est représentée par les pousse-seringues, dont la gamme est très
étendue de simple voie à programmable à plusieurs voies.
Le confort du malade en est le plus souvent amélioré.
* Réservoir ou chambre
Le réservoir se trouve directement en position sous-cutanée.
Il peut être en acier inoxydable, en titane ou de préférence
en silicone, en polyuréthane ou en résine.
4. Diffuseurs
4.1. Description
Il comporte des dispositifs de fixation. Sa partie supérieure
est constituée d'un septum épais pouvant être perforé à multiples reprises, sans risque de fuite, par des aiguilles spéciales dites de Huber. De nombreux modèles d'aiguilles
existent, certaines permettant un maintien solide à la
chambre.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Les diffuseurs pour chimiothérapie sont portables, autonomes, non réutilisables, inscrits au TIPS (tarif interministériel des prestations sanitaires). A ce jour, 138 dispositifs
sont inscrits.
34
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
1.2. Comment ?
Ces dispositifs externes fonctionnent sans apport d'énergie
extérieure et permettent l'administration de médicaments
par voie intraveineuse, à débit constant. Ils comprennent :
Il faut injecter l'héparine sodique dans la lumière du cathéter ou dans la chambre implantable préalablement rincée
par du chlorure de sodium isotonique afin d’éviter une précipitation éventuelle avec les médicaments anticancéreux,
notamment les anthracyclines.
- soit un réservoir en latex en forme de ballon et un corps en
plastique le protégeant ; soit une seringue de 60 ml dont le
piston est poussé sous l’action d’un dégagement d’hydrogène produit par une réaction électrochimique,
- une tubulure de raccordement munie d'un régulateur de
débit et d'un filtre.
Il en existe à l'heure actuelle plusieurs modèles. Le choix du
diffuseur se fait sur trois caractéristiques fixées à l'avance :
1.3. Quand ?
L’héparine doit être injectée près chaque manipulation :
injection, perfusion, prélèvement sanguin, transfusion.
- le volume (de 48 à 250 ml),
L’héparinisation doit se faire toutes les 4 à 6 semaines pour
les cathéters totalement implantés.
- le débit (de 0,5 à 250 ml/h),
- l’autonomie (de 1 à 120 heures).
Entre les cures de chimiothérapie, elle doit être pratiquée
tous les 15 jours pour les cathéters à émergence cutanée.
La dilution du médicament doit être ajustée en fonction du
diffuseur choisi.
1.4. Quelle solution injecter ?
Sur certains modèles, il est possible d'effectuer des bolus
s'ajoutant à la perfusion continue de base.
La concentration optimale des solutions d'héparine à utiliser n'est pas codifiée de façon formelle. Actuellement les
plus utilisées varient de 100 à 500 unités/ml. Des ampoules
ou des flacons prêts à l'emploi, contenant 100 UI/ml
(ampoules Dakota® 5 ml) ou 333 UI/ml (flacons SOLUDIA®
5 ml) sont commercialisés. Ils portent la mention "Ne pas
injecter" ou "pour rinçage du cathéter central" afin d'éviter
toute confusion avec l'héparine à dose thérapeutique.
4.2. Manipulation des réservoirs en latex
Le réservoir est rempli à l'aide d'une seringue à verrou
dans laquelle a été réalisée la dilution du médicament.
Après connexion de celle-ci sur le site de remplissage, la
base du piston est placée sur le plan de travail et une forte
pression verticale est exercée de haut en bas sur le corps de
la seringue pour effectuer le transfert de la solution.
Le diffuseur est prêt à l'emploi après retrait de la seringue,
purge et mise en place du protecteur.
1.5. Technique
Après utilisation du système d'administration centrale, il
convient :
4.3. Surveillance
- de rincer le cathéter avec 10 ml de chlorure de sodium isotonique,
La surveillance porte essentiellement sur le réglage du débit
qui peut s'accroître en cas d'hyperthermie. Dans ce cas, le
corps du diffuseur doit être placé dans un sac afin d'empêcher le contact cutané.
- de fermer le cathéter avec un bouchon obturateur à membrane,
- de désinfecter la membrane,
-d’ injecter au travers 500 à 1000 UI d'héparine sodique.
Au moment du retrait de l'ensemble de la seringue et de
l’aiguille, il faut veiller à maintenir une pression sur le piston de la seringue afin d'éviter tout reflux sanguin dans la
lumière du cathéter.
Héparinisation et désobstruction des cathéters
(3, 37, 64)
1. Héparinisation des cathéters
2. Désobstruction des cathéters
1.1. But
2.1. Gestes à ne pas effectuer
L’héparinisation des cathéters vise à éviter l'obstruction
cruorique du cathéter.
L'attitude est actuellement discutée. Les habitudes de certains tendent à ne faire qu'un rinçage au NaCl 0,9 %
Dossier 2001, XXII, 1-2
Lors de la désobstruction des cathéters, il ne faut jamais
tenter :
- de désobstruer un cathéter sous pression : le cathéter
risque de se fissurer, de se rompre et de migrer dans la circulation sanguine (embolie de cathéter),
35
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
1.2. Nature du cathéter
- d’utiliser de seringue de faible volume (seringue de 1 ou 2
ml, voire seringue à insuline) : leur utilisation est très dangereuse en raison de la très forte pression qu'elles permettent d'exercer sur un cathéter "bouché".
Le risque est décroissant suivant que le cathéter est en chlorure de polyvinyle, en téflon, en polyuréthane ou en silicone.
Le risque infectieux semble identique suivant que le cathéter est de type Hickman, chambre implantable ou simple.
En revanche les cathéters multilumières exposent le malade
à un risque supérieur.
2.2. Procédure à suivre
Sur prescription médicale.
En pratique, la procédure à suivre est la suivante :
1.3. Durée de présence dans l'organisme
- Préparer une seringue contenant 10 ml de chlorure de
sodium isotonique et une contenant 10 ml de solution
d'UROKINASE® à 5 000 UI/ml (1 ml du flacon d'UROKINASE®
Choay 100 000 UI + 9 ml de NaCl 0,9 %).
- Ouvrir le cathéter, en respectant les précautions d’asepsie,
le clamper, injecter, sans forcer, 1 à 2 ml de la solution
d'UROKINASE® diluée et laisser en contact 20 à 30 minutes,
au besoin 24 heures. Des manœuvres d'aspiration et de réinjection douces à l'aide de la seringue d’UROKINASE® sont
possibles. Privilégier les manoeuvres d'aspiration.
L'incidence des complications infectieuses est corrélée à la
durée d'implantation du système d'administration centrale.
2. Origine des infections
Les infections liées aux abords veineux centraux résultent
le plus souvent de leur colonisation le long du trajet souscutané par la flore saprophyte au niveau de l'émergence
cutanée. La colonisation du cathéter par sa lumière interne,
depuis les sites de branchement, est également fréquente.
- En cas d'échec, utiliser une préparation d'Urokinase® pure
sous contrôle médical.
- Dès que le sang reflue de nouveau dans la lumière du
cathéter, réaspirer l'UROKINASEe®, rincer le cathéter avec la
seringue de chlorure de sodium isotonique.
Les bactéries viennent s'agréger à la surface du matériel
d'autant plus facilement que certaines (staphylocoques coagulase négative) entraînent, à la surface interne, la formation d'une substance polysaccharidique (glycolyx ou slime).
* En cas de nouvel échec, il ne faut pas insister.
L'obstruction, vraisemblablement consécutive à l'injection
de médicaments incompatibles doit être considérée comme
définitive.
La seule solution consiste à ôter le système et à en reposer
un nouveau.
3. Diagnostic des infections
Le diagnostic clinique des infections liées aux abords veineux centraux n'est pas aisé en l'absence de suppuration
franche au point d'émergence cutanée. Il repose sur l'existence d'une inflammation douloureuse du trajet sous-cutané
et/ou d'un syndrome fébrile inexpliqué par ailleurs et
confirmé éventuellement par la découverte, à l'hémoculture, d'une bactériémie.
L'affirmation de cette infection n'est obtenue qu'après mise
en culture de l'extrémité du cathéter. Différentes techniques
existent (11, 17, 58).
Complications infectieuses liées aux abords veineux
centraux (3, 10, 11, 15, 17, 29, 30, 50, 58, 70, 84)
Les infections liées aux abords veineux centraux représentent près d'un quart des infections nosocomiales. Un cathéter sur dix en moyenne va s'infecter dont la moitié avec une
bactériémie décelable.
Cette pratique nécessite l'ablation du cathéter qui, dans bien
des cas, aurait pu être laissé en place puisque non infecté
d’où l'intérêt de développer des techniques comme les
hémocultures semi-quantitatives sur la ligne du cathéter et
sur la veine périphérique.
1. Facteurs de risque
La fréquence des infections sur cathéter est exprimée en
nombre d'épisodes infectieux / 1 000 jours de cathéter.
La prévalence est de 0,7 à 4,3.
4. Épidémiologie bactérienne
1.1. Localisation du cathéter
Actuellement il semble que la majorité des infections documentées, liées aux abords veineux centraux sont dues aux
Staphylocoques coagulase négatif (S. epidermidis surtout
puis saprophyticus, hominis et hæmolyticus) qui peuvent
être responsables de septicémies.
La voie jugulaire expose plus à l'infection que la voie sousclavière, en absence de tunnellisation du cathéter.
Dossier 2001, XXII, 1-2
36
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Les autres germes les plus fréquemment rencontrés sont
Staphylococcus aureus, les bactéries à Gram négatif en particulier : bacille pyocyanique et Acinetobacter, les Candida
(species, tropicalis, krusei...). Il convient de remarquer également l'incidence et la gravité croissante des infections à
Bacillus species et des infections polymicrobiennes.
En cas de staphylocoque coagulase négatif, le retrait du
cathéter ne se justifie que si l'état infectieux persiste malgré
l'introduction d'une antibiothérapie adaptée associant, selon
des combinaisons empiriques, différents antistaphylococciques (glycopeptides, rifampicine, fosfomycine, acide
fusidique, fluoroquinolones...) et éventuellement des bêtalactamines à large spectre, voire des aminosides.
5. Attitudes thérapeutiques
Lorsque les infections sont causées par d'autres germes
notamment Pseudomonas, levures, Bacillus, l'ablation est
considérée comme l'attitude la plus sage associée à une
antibiothérapie poursuivie 15 à 30 jours.
Dès qu'une infection liée au système d'administration centrale est suspectée, deux attitudes sont de règle :
- instituer une antibiothérapie systématique empirique,
Dans le cas où le dispositif d'administration centrale est
maintenu en place, la technique du "verrou antibiotique" est
souvent préconisée. Elle consiste à placer chaque jour dans
la lumière du cathéter 2 ml de chlorure de sodium isotonique mélangé à un antibiotique aminosidique ou glycopeptidique à concentration suffisante (ex : 3 à 5 mg/ml
d'amikacine). Dans le cas des cathéters multilumières, le
verrou doit être réalisé dans chacune d'entre elles.
- rechercher le germe et le foyer infectieux.
Les autres gestes dépendent de la gravité de l'infection et
amènent le médecin à s'interroger sur la nécessité du retrait
du dispositif central. Le retrait du cathéter ne doit pas être
systématique.
En cas de choc septique, et en dehors de toute autre origine vraisemblable, le retrait du cathéter ne se discute pas.
Il est accompagné d'une recherche bactériologique comme
précédemment exposé et d'une mise sous antibiothérapie,
particulièrement si le malade est aplasique.
Malgré quelques complications toujours possibles, la technologie actuelle permet de dispenser aux malades leur chimiothérapie anticancéreuse à domicile ou en hospitalisation
de jour sans les priver ou les éloigner trop longtemps de leur
environnement familial, affectif ou professionnel, mais en
les éloignant des germes hospitaliers sélectionnés et multirésistants.Le respect d’une technique appropriée d'injection
doit permettre de prévenir le risque d’extravasation.
En dehors du choc septique, il est possible d'adopter la
même attitude.
Mais il peut être envisagé de changer le cathéter ou de le
laisser en place sous contrôle d'une antibiothérapie systématique à large spectre.
Cette attitude doit être réévaluée après 48 à 72 heures en
fonction de l'état clinique du malade et des résultats bactériologiques.
Les contre-indications absolues au traitement d'une infection liée au cathéter [ILC] en place sont : le choc septique,
la thrombophlébite infectée, la septicémie à levures, à staphylocoque doré ou à Pseudomonas aeruginosa, de tunnellisation infectée, de syndrome septicémique prouvé ne
répondant pas à une antibiothérapie adaptée en 48 heures et
en cas de septicémie à germes rares : Corynebacter ou
Bacillus cereus.
Si l'état infectieux s'améliore et si les cultures sont négatives, le cathéter peut être laissé en place, mais l'antibiothérapie doit être maintenue jusqu'à disparition de la fièvre et
retour des neutrophiles à des chiffres acceptables.
Dossier 2001, XXII, 1-2
37
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX
(3, 6, 13, 22, 28, 44, 55, 67, 77, 90)
Conduite en cas d'extravasation (39, 44, 55)
Une extravasation survient au cours des traitements chimiothérapeutiques avec une fréquence de 0,1 à 5 %, et peut
conduire à des complications sévères si un traitement n'est
pas entrepris dès la prise de conscience de l'incident.
1. Traitement immédiat
Le traitement doit être immédiat.
Il doit tenir compte de la sévérité de la réaction réelle ou
anticipée en fonction du tableau précédent.
Reconnaissance d'une extravasation
et de ses complications (55)
La tendance est actuellement en faveur d'un lavage/aspiration en urgence sous anesthésie générale par des équipes
spécialisées. Il consiste en l'introduction dans la zone suspecte de fines canules de lipo-aspiration et en un
lavage/aspiration des tissus infiltrés. Ce traitement doit être
mis en oeuvre dans les 4/6 heures pour limiter la phase de
nécrose tissulaire.
Le traitement peut être divisé en plusieurs séries de mesures.
Une extravasation est :
- due à un mauvais repérage du septum ou lors de la désunion du raccord entre le site et le cathéter,
- consécutive à une injection sous pression dans un système
obstrué,
- due à une mobilisation secondaire d'une aiguille initialement bien placée dans le septum.
Une extravasation doit être suspectée dans les circonstances
suivantes :
2. Protocole général
en l'absence d'antidote spécifique
- patient se plaignant de brûlures, de picotements, de douleur ou de tout autre symptôme au point d'injection,
- induration ou œdème au point d'injection,
Le protocole développé ci-dessous est donné à titre
d’exemple ; d'autres peuvent être envisagés.
Il est à mettre en route pour tout anticancéreux quel que soit
le niveau de risque et est habituellement considéré comme
suffisant pour les médicaments anticancéreux irritants ou
n'entraînant pas de risque sévère.
- absence de retour sanguin après aspiration par la seringue.
Ces réactions locales peuvent évoluer vers une simple réaction inflammatoire jusqu'à une nécrose dermo-hypodermique ou un placard scléreux pouvant atteindre les tendons
et les os.
La réaction nécrotique survient dans la première semaine et
peut évoluer sur 3 à 6 semaines, voire plus.
2.1. Arrêter la perfusion
2.2. Conserver le dispositif d'injection en place (aiguille,
microperfuseur, cathéter...).
Si le dispositif a été ôté, il faut commencer le protocole
concerné à 2.5 ou 2.6.
Les conséquences d'une extravasation au niveau du poignet,
du dos de la main, de la surface antérieure de l'avant-bras ou
sur un "gros bras" sont à redouter tout particulièrement.
2.3. Aspirer, si possible, 3 à 5 ml de sang pour retirer le
maximum de l’anticancéreux
Les phénomènes liés à l'extravasation d'un médicament
anticancéreux ne doivent pas être confondus avec une intolérance locale propre à certains produits (fluorouracile, daunorubicine, doxorubicine...).
2.4. Injecter par l'aiguille 5 à 10 ml de chlorure de sodium
isotonique afin de diluer le médicament, sauf en cas de
liposomes (risque d’altération).
Risques potentiels des anticancéreux
2.5. À l'aide d'une aiguille courte, aspirer, par voie souscutanée, le maximum de liquide infiltré. Cette mesure douloureuse, non recommandée par tous les spécialistes, peut
être réalisée sous couvert d'un spray ou d'une crème anesthésique locale.
Il est habituel de distinguer 3 niveaux de risques liés à l'extravasation des anticancéreux : survenue de nécroses
sévères, d’irritation ou absence de réactions sévères. Les
médicaments non cités dans le tableau ci-dessous doivent,
par mesure de prudence, être considérés comme à risque
sévère.
Dossier 2001, XXII, 1-2
38
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Risques liés à l’extravasation des anticancéreux
Médicaments responsables de nécroses sévères (médicaments dits vésicants)
Actinomycine
Amsacrine
Carboplatine*
Chlorméthine
Cisplatine*
Daunorubicine
Doxorubicine
Elliptinium
Épirubicine
Idarubicine
Mitomycine
Mitoxantrone*
Pirarubicine
Plicamycine
Vinblastine
Vincristine
Vindésine
Vinorelbine
Oxaliplatine
Paclitaxel
Pentostatine
Streptozocine
Téniposide
Thiotépa
Gemcitabine
Irinotécan
Méthotrexate
Mitoguazone
Raltitrexed
Topotécan
Médicaments responsables d'irritation
Carmustine
Cyclophosphamide
Dacarbazine
Docétaxel
Ifosfamide
Melphalan
Médicaments n'entraînant pas de réactions sévères
Asparaginase
Bléomycine
Cladribine
Cytarabine
Daunorubicine liposomale
Étoposide
Fluorouracile
Fludarabine
(*) Avis divergents quant à l'importance du risque.
3. Mesures complémentaires générales
2.6. Délimiter les contours du territoire extravasé par un
crayon dermographique indélébile (certains préconisent de
prendre une photographie)
Les mesures complémentaires générales au protocole cidessus consistent en l'application fréquente de pansements
froids ou chauds au niveau de la zone d'extravasation.
Les pansements froids sont recommandés puisqu'ils empêchent, du fait de la vasoconstriction réflexe, la dispersion du
médicament. Ils favorisent l'action des antidotes quand ils
existent mais semblent inefficaces dans le cas des vinca alcaloïdes.
Dans ce cas, les pansements chauds, qui facilitent la dispersion de l’anticancéreux, sont préconisés. Certains alternent
pansements froids (1 à 2 heures après l'administration de
l'antidote), puis pansements chauds pendant 1 à 2 jours.
2.7. Prévenir immédiatement un médecin et envisager
l'administration d'un antidote spécifique - s'il existe (cf
protocole spécifique) - ou la suite des mesures à mettre en
œuvre. Noter sur le dossier du malade tous les paramètres
importants : médicament extravasé, concentration, volume
extravasé estimé, territoire, état du site...
2.8. En l'absence de mesures spécifiques, retirer le dispositif d'injection si celui-ci a été conservé (cf supra
Héparinisation et désobstruction des cathéters)
4. Protocole complémentaire au protocole général
pour les médicaments vésicants
2.9. Si possible, faire en sorte que le territoire extravasé
soit élevé au–dessus du niveau du cœur (une nuit pour un
hospitalisé, bras en écharpe, 2 jours pour un malade ambulatoire).
La littérature médicale est riche en conduites spécifiques
face à l'extravasation de certains anticancéreux. Le bénéfice réel de ces mesures n'est pas toujours démontré.
2.10. Appliquer fréquemment (toutes les 2 heures par
exemple) sur la zone extravasée une pommade calmante :
hydrocortisone 1 %, pommade antiœdémateuse, héparinoïdes (HÉMOCLAR®...), liniment oléo-zincique, cold cream
(crème à l’argent) (77).
4.1. Protocole concernant la daunorubicine, la doxorubicine, l’épirubicine et la pirarubicine (23)
* Instillation d’un corticoïde
2.11. Exercer une surveillance clinique au bout de 24 et 48
heures puis chaque semaine pendant au moins 6 semaines.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Au niveau 7 du protocole général, il faut instiller un corticoïde.
Exemples : 1 ml de dexaméthasone ou de bétaméthasone à 4
mg/ml ; 1 à 2 ml d'hémisuccinate d'hydrocortisone à 100 mg/ml.
39
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5. Antidotes
Cette administration se fait par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositif d'injection et/ou localement par
voie sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoire d'extravasation (5 à 6 injections "en pomme d'arrosoir").
Les antidotes peuvent être mis à la disposition des services
sous forme d'une trousse d'urgence.
* Application locale de DMSO (9)
6. Conduite en cas de complications tardives
Une application de DMSO (50 à 99 %) - 15 ml sur une
compresse ou un pansement absorbant maintenu en place
15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures au moins
pendant 48 heures - peut être envisagé.
La difficulté d’approvisionnement du produit rend cette
phase très aléatoire, cette solution risque de ne pouvoir être
réalisée à l'avenir.
Un traitement chirurgical comportant l'ablation des tissus
nécrosés ou sclérosés suivie de greffe est parfois nécessaire
pour redonner la mobilité au membre atteint.
7. Cas particulier de l'extravasation
après administration en chambre implantable (67)
* Application de pansements froids.
Le risque d'extravasation après injection d’anticancéreux en
chambre implantable est relativement fréquent.
Celui-ci est d'autant plus grand en cas de :
- administration nocturne : le malade endormi peut exercer
involontairement une traction sur le tube de connexion,
Les trois mesures sont habituellement mises en œuvre successivement.
Le bicarbonate de sodium, quelquefois préconisé, semble
être en réalité plus toxique que bénéfique car il est luimême responsable de nécrose.
- chambre avec un septum mince,
- utilisation d'aiguille normale ou d'aiguille à pointe de
Huber non coudée à 90°.
4.2. Protocole concernant les vinca alcaloïdes
- Insister sur le point 4 du protocole général : instillation de
chlorure de sodium 0,9 % pour diluer le médicament extravasé puis injecter 1 ml d’hyaluronidase 250 UIm/. Puis injecter cette solution d’hyaluronidase 250 UI/ml par voie souscutanée tout autour de la lésion (cinq à six injections en
"pomme d'arrosoir" pour faciliter la diffusion du médicament.
Prévention
La prévention est basée sur le suivi de règles simples :
- avant injection, rechercher le flux sanguin ou à défaut
injecter 20 à 30 ml de NaCl 0,9 % (pas de gonflement local
et phase indolore),
- Application de pansements chauds.
Ces trois mesures sont à mettre en œuvre successivement.
- en cas de doute, faire une opacification du cathéter,
4.3. Actinomycine, chlorméthine, mitomycine C
- surveiller le patient pendant la durée de la perfusion.
- Au point 8 du protocole général, administration de 4 ml de
thiosulfate de sodium 0,17 M (4 ml de thiosulfate de
sodium à 10 % + 6 ml d'eau ppi). Cette administration se
fera par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositif
d'injection et/ou localement par voie sous-cutanée ou intradermique et ceci tout autour du territoire d'extravasation
(cinq à six injections "en pomme d'arrosoir").
Conclusion
L'extravasation est responsable de lésions, identiques à
celles exposées précédemment, avoisinant le dispositif d'injection.
La tendance actuelle, en cas d'extravasation, est de faire
systématiquement et très rapidement (moins de 3 heures)
appel au chirurgien pour un nettoyage de la lésion.
- Application de pansements froids.
Ces 2 mesures sont à mettre en œuvre successivement.
4.4. Plicamycine
- Édétate de sodium (tétracémate disodique) 50 mg/ml 3 ml
par voie IV lente par le dispositif d'injection et/ou par voie
sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoire
extravasé (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir").
- Application de pansements froids.
Ces 2 mesures, non admises par tous, sont à mettre en
œuvre successivement.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Aucune autre règle de conduite bien définie ne semble
démontrée. Il peut cependant être proposé :
- le retrait de la chambre si le produit injecté est considéré
comme toxique ; l'implantation d'une nouvelle chambre se
fera dans une autre partie de l'organisme,
40
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- l'aspiration du maximum de liquide extravasé et de celui
restant dans la chambre,
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Dossier 2001, XXII, 1-2
43
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Prévention et traitement
des principaux effets indésirables
liés au cancer et à son traitement
ALOPÉCIE
INFECTION
MYÉLOTOXICITÉ
NAUSÉE-VOMISSEMENT
MUCITE, STOMATITE
TRAITEMENT DE LA DOULEUR
TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES
Dossier 2001, XXII, 1-2
44
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ALOPÉCIE
Risques d’alopécie et chimiothérapie
L'alopécie, totale ou partielle, est un des effets indésirables
fréquemment rencontré lors de certaines chimiothérapies
anticancéreuses (20).
Grade 0 : non alopéciant
Elle est toujours réversible mais représente un obstacle psychologique sérieux à une bonne observance du traitement.
La chute de cheveux débute 10 jours après le début de la
chimiothérapie. L'effet maximal n'apparaît qu'au bout d'un
à 2 mois.
Chlorambucil
Pentostatine
Cisplatine
Rituximab
Fotémustine
Streptozocine
Mercaptopurine
Thioguanine
Oxaliplatine
Thiotépa
Après l'arrêt de la chimiothérapie, la repousse des cheveux
demande plusieurs semaines à plusieurs mois. La texture et
la couleur de la chevelure peut être modifiée.
Altrétamine
Fluorouracile
Des mesures préventives doivent donc être mises en place :
Busulfan
Gemcitabine
- informer le patient sur la réversibilité de l'alopécie,
Carboplatine
Hydroxyurée
- préconiser l'achat d'une perruque avant le début du traitement (celles-ci sont remboursées par la Sécurité Sociale),
Carmustine
Interféron
Cisplatine
Lomustine
- prévenir la chute des cheveux par l'utilisation d'un casque
réfrigérant lors de la chimiothérapie.
Cladribine
Mitomycine
Chlorméthine
Procarbazine
Le casque doit être mis en place 5 à 10 minutes avant le
début de l'injection et maintenu jusqu'à deux heures après
son arrêt. Les oreilles doivent être protégées par un coton
ou autre pansement.
Elliptinium
Témozolomide
Asparaginase
Melphalan
L'efficacité est imprévisible, celle-ci dépend du temps de
perfusion, de la dose administrée et de l’anticancéreux utilisé. Elle semble modeste en cas de polychimiothérapie
comportant plusieurs agents alopéciants.
Bléomycine
Mitoxantrone
Dactinomycine
Raltitrexed
Grade 1 : peu alopéciant
Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant
Fluorouracile*
Certaines contre-indications théoriques s'opposent à l'utilisation du casque réfrigérant :
Grade 2 : moyennement alopéciant
- cancer pulmonaire à petites cellules,
- métastases crâniennes (cutanées ou osseuses),
- tumeurs à doublement rapide (leucémies),
- tumeurs cérébrales,
Amsacrine
Irinotécan
Cytarabine
Méthotrexate
Dacarbazine
Vincristine
Étoposide
Vinblastine
Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant
- tumeurs ayant un fort potentiel métastatique au niveau cérébral.
Actuellement les inconvénients et les limites d'efficacité de
ce type de prévention ne lui laissent qu'une place très
modeste.
Capécitabine
Pirarubicine
Cyclophosphamide
Topotécan
Idarubicine
Vinorelbine
Le minoxidil a été étudié dans cette indication : il ne semble
pas modifié la chute des cheveux mais permet une repousse plus rapide après la fin des cycles de chimiothérapie (43).
Ifosfamide
L'alopécie est fonction de la voie d'administration, de la
dose et du schéma d'administration : la voie orale ou les
perfusions hebdomadaires semblent moins toxique. Par
contre, les fortes doses, les schémas intermittents et les
associations augmentent la sévérité de la perte.
Daunorubicine
Épirubicine
Docétaxel
Paclitaxel
Grade 3 : très alopéciant
Doxorubicine
* en perfusion continue
Dossier 2001, XXII, 1-2
45
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
INFECTION
3. Neutropénie, agranulocytose, aplasie
Généralités
Les termes de neutropénie, d’agranulocytose et d’aplasie
sont définis par les taux de leucocytes et de polynucléaires
neutrophiles (32).
Le risque infectieux est majeur chez le malade cancéreux.
Il représente une cause fréquente de mortalité.
1. Agents infectieux impliqués (32)
* Neutropénie :
Tous les agents infectieux peuvent être rencontrés (bactéries, virus, champignons, parasites) mais les infections bactériennes demeurent de loin les plus fréquentes (90 %).
En cas d'hémoculture positive, 60 % des germes retrouvés
sont des cocci à Gram +, Staphylococcus aureus et surtout
les staphylocoques à coagulase - (SCN) ; pour les bacilles
Gram -, le plus rencontré est Escherichia coli.
Pseudomonas aeruginosa est le plus souvent associé à une
neutropénie et entraîne la plus forte mortalité.
- leucocytes < 2 G/l,
À coté des infections bactériennes, il est observé une prédominance des candidoses et des aspergilloses pour les
infections mycosiques, de l’herpès et du CMV pour les
infections virales, et de Pneumocystis carinii pour les
infections parasitaires.
- Hb < 6,5 g/dl,
Le risque d'infections majeures est lié à la profondeur
(nadir) de la neutropénie ainsi qu'à sa durée (risque augmenté au delà de 7 jours). Ces deux facteurs dépendent de
la posologie, du mode d'administration et/ou des associations anticancéreuses utilisées.
Les nadirs et les délais de récupération sont notés dans les
monographies et correspondent à un traitement en monothérapie à dose usuelle.
Il est indispensable de distinguer pour la prise en charge les
neutropénies courtes (< ou = à 7 jours) et les neutropénies
longues (au delà de 7 jours) associées ou non à un déficit
immunitaire.
2. Origine des infections
Les signes d’appel d’une infection nécessitant une
démarche diagnostique et thérapeutique immédiate sont :
L'origine des infections est surtout d'ordre thérapeutique :
- une fièvre ou hyperthermie définie par une seule détermination supérieure à 38,5°C ou deux déterminations ou
plus supérieures ou égales à 38°C sur une période de 12
heures,
- 1,5 G/l (Grade 1 - OMS).
* Agranulocytose ou neutropénie sévère :
- leucocytes < 1 G/l,
- neutrophiles < 0,5 G/l (Grade 4 - OMS).
* Aplasie :
- neutrophiles < 0,5 G/l,
- plaquettes < 100 G/l
(G = Giga = 109)
Signes d’appel d’une infection
- mécanique : utilisation de cathéters centraux et de sondes,
- liée à la chimiothérapie ou la radiothérapie neutropéniantes : la toxicité hématologique des agent anticancéreux
est quasi constante aboutissant à une neutropénie voire une
aplasie.
Cette aplasie est :
- des frissons, un collapsus.
Remarques :
- soit spontanément réversible : aplasie transitoire,
- une hypothermie (inférieure ou égale à 36°C) peut aussi
justifier du même type de prise en charge,
- soit durable après greffe de cellules souches hématopoïétiques ou consécutive à une atteinte métastatique de la
moelle osseuse.
Les déficits immunitaires (cellulaires et humoraux) et le
déficit fonctionnel des phagocytes, polynucléaires et monocytes/macrophages apparaissent comme les plus importants
facteurs d’infection.
- toute fièvre survenant chez un malade neutropénique doit
être considérée comme d'origine infectieuse ; par contre,
elle n'est pas toujours présente (5 à 10 % des cas) ou peut
être masquée par des traitements antipyrétiques et/ou une
corticothérapie.
Dossier 2001, XXII, 1-2
46
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Prévention
1.2. Traitement (14, 17, 26, 32, 41)
* Une antibiothérapie de large spectre est mise en œuvre
après la réalisation de 3 hémocultures, et sans en attendre
les résultats. Son instauration est une urgence.
La prévention des infections repose sur :
- des mesures d'hygiène :
. générales, notamment corporelles et de contact interhumains, avec des animaux domestiques, des fleurs coupées
ou des poussières,
Elle consiste en l’association systématique de bêtalactamine et d'aminoside à forte dose ; si nécessaire, elle est adaptée en fonction du germe, ou en cas d'altération de l'état
général, après 2 à 4 jours de traitement.
. buccales (cf. fiche hygiène buccale).
. relatives au soin de cathéter,
Une association bêtalactamine/fluoroquinolone est une
alternative chez l'insuffisant rénal.
La durée minimale du traitement n'est pas clairement définie, il faut au moins attendre la récupération hématologique
(neutrophiles > 0,5 G/l) et une apyréxie. En fonction du
foyer, elle peut être prolongée.
- le suivi de la numération formule sanguine.
Une antibiothérapie prophylactique par voie orale à large
spectre n'est pas recommandée du fait des risques potentiels
d'émergence de germes résistants.
L'introduction d'un glycopeptide, sauf circonstance clinique
particulière, doit être réservée à la seconde intention, soit 48
à 72 heures après le début du traitement, sans retour à l'apyrexie, ni amélioration clinique.
Une monothérapie par bêtalactamine à large spectre n'est
recommandable qu'en cas de neutropénie de courte durée et
sans signe de gravité.
La surveillance d'une neutropénie non fébrile est réalisée au
domicile et comporte le suivi hématologique et thermique.
L'apparition d'un syndrome fébrile impose une prise en
charge hospitalière.
Traitement (14, 17, 26, 41)
* Autres traitements anti-infectieux éventuels :
- Aciclovir (ZOVIRAX®),
- Amphotéricine B (FUNGIZONE®),
- Ganciclovir (CYMÉVAN®), Foscarnet (FOSCAVIR®),
- Cotrimoxazole (BACTRIM®, EUSAPRIM®).
1. Neutropénies fébriles de courte durée
1.1. Conduite à tenir
Le conduite à tenir consiste en :
- une hospitalisation (3 jours minimum) en cas d'hyperthermie,
1.3. Prophylaxie secondaire par les facteurs de croissance
hématopoïétique
- éventuellement un isolement du malade en chambre stérile, avec port de masques, de calots, de surchaussures, limitation des visites et apports extérieurs, et lavage des mains,
En cas de retraitement par la même chimiothérapie, une
prescription à titre de prophylaxie secondaire de facteurs de
croissance hématopoïétique (G ou GM-CSF) est à discuter
à une posologie de 5 µg/kg/j (cf infra)
- une surveillance clinique : pouls, TA, température, diurèse
et recherche de signes cliniques de gravité,
2. Aplasie durable
(avec ou sans greffe de cellules souches
hématopoïétiques CHS) (14, 17, 41)
- une surveillance biologique : NFS, ionogramme, enzymes
hépatiques, bilans rénal et glycémique,
- la recherche du germe impliqué en pratiquant :
. une hémocultures en cas de température > 38,5 °C ou < 36 °C
ou de frissons (deux hémocultures à intervalles d'au moins
une heure en 24 heures mais sur des sites de prélèvements
différents). En cas d'antibiothérapie préventive, faire de 4 à
6 hémocultures sur 48 heures (25),
. d’autres prélèvements bactériologiques et mycologiques
au niveau de la sphère ORL (bouche, gorge), des urines
(ECBU), des selles (coproculture), du vagin et du cathéter
et une radiographie pulmonaire.
Dossier 2001, XXII, 1-2
La durée de la neutropénie est plus longue de 10 à 15 jours
minimum (toujours > à 7 jours), elle est plus profonde (neutrophiles < 0,5 G/l) et la récupération hématologique est
fonction de la qualité du greffon. Le risque infectieux est
majeur chez ces patients.
2.1. Conduite à tenir
La conduite à tenir consiste en :
47
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- une hospitalisation : 30 à 100 jours en cas de greffe de
CHS, voire plus dans d'autres cas,
Dans tous les cas (neutropénie courte ou prolongée), ces
associations ne sont données que pour servir de base de travail et de réflexion pour les services, et les comités du
médicament. Elles doivent être adaptées en particulier à
l'écologie des services, et éventuellement aux conditions
locales de soin.
- un isolement en chambre stérile éventuellement avec lit
sous flux laminaire stérile.
2.2. Traitement
* Une antibiothérapie systématique doit être débutée dès
les prélèvements réalisés (cf. supra).
Les associations recommandées sont identiques à celles
préconisées pour les neutropénies courtes ; la bêtalactamines devra être active sur Pseudomonas aeruginosa et
choisie en fonction des épisodes infectieux précédents.
L'introduction du glycopeptide se fait selon les mêmes
règles. Il en sera fait de même pour l'aciclovir dans la prévention des infections virales à herpès virus et à CMV, ainsi
que des traitements antifongiques à base d'amphotéricine B
IV après 4 à 7 jours de fièvre persistante (8, 27).
3. Traitement préventif par les
facteurs de croissance hématopoïétique (23, 30, 45)
Deux facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) sont
actuellement commercialisés :
- le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) NEUPOGEN®, GRANOCYTE®,
- le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating
factor) LEUCOMAX®.
Ceux-ci sont indiqués en préventif afin de réduire la durée
de neutropénies sévères induites par les chimiothérapies
neutropéniantes et ainsi en limiter leurs complications.
* Décontamination digestive, soit "totale" à large spectre
ou "sélective" sur certains germes.
* Transfusions de culots globulaires. Le traitement de
l'aplasie est complété par des transfusions de culots globulaires (Hb < 10 g/dl) et plaquettaires si nécessaire.
Leurs modalités d'utilisations font l'objet de deux monographies spécifiques.
MYÉLOTOXICITÉ
La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fréquente des toxicités aiguës des médicaments anticancéreuses. Son mécanisme en est univoque : destruction des
cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation, alors que les cellules souches autorenouvelables sont
épargnées. Cette toxicité sera donc le plus souvent réversible, non cumulative et dose-dépendante ; sauf pour les
nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine), la mitomycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent des
toxicités cumulatives, retardées et durables.
L’anémie est définie par un taux d'hémoglobine pondérale
inférieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme.
Un taux de 10 g/dl,maintenu par transfusion de concentrés
érythrocytaires ou de culots globulaires, est le plus souvent
suffisant .
Une transfusion de 2 culots globulaires (200-250 ml pour
les unités adultes, 100-125 ml pour les enfants) par 24
heures est entreprise dès que le taux d'hémoglobine devient
inférieur à 8 g/dl. Elle devra suivre les règles de sécurité
transfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevet
du malade, surveillance tensionnelle, thermique, clinique
stricte tout au long de la transfusion, une numération de
contrôle sera effectuée en fin de transfusion afin de vérifier
son efficacité.
L'association de plusieurs substances myélotoxiques majore la toxicité hématologique (39).
Anémie
Certains concentrés peuvent avoir des caractéristiques particulières en fonction d'indications spécifiques : appauvris
en leucocytes, déleucocytés, déplasmatisés, phénotypés,
irradiés et/ou ayant subi une recherche de Cytomégalovirus.
L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Des
signes de dysérythropoïèse, notamment une macrocytose
sont souvent associées.
Dossier 2001, XXII, 1-2
48
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
L'anémie apparaît le plus souvent tardivement, après plusieurs semaines de traitement. Elle est d'installation progressive et souvent bien supportée.
Une administration continue à faible dose entraîne un déficit immunitaire plus grand qu'une administration discontinue. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle.
Des anémies causées par une hémolyse aiguë sont plus
rares et témoignent d'une toxicité spécifique de 2 agents
anticancéreux :
La réparation après arrêt du traitement est lente : 10 à 12
mois pour récupérer une population lymphoïde fonctionnelle.
- l’elliptinium responsable de l’apparition d'anticorps antielliptinium : toxicité fréquente (40 %) en cas de schéma
d'administration hebdomadaire,
Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les
alkylants, notamment le cyclophosphamide, potentialisés
par une radiothérapie et/ou une pathologie sous-jacente ,
ainsi que la pentostatine, la cladribine et la fludarabine qui
provoquent une lymphopénie persistante nécessitant une
surveillance attentive des risques infectieux.
- la mitomycine C responsable de micro-angiopathie
thrombotique après administration systémique, et d’une
hémolyse intravasculaire apparaissant à des doses cumulatives de 60 mg/m2.
La chimiothérapie anticancéreuse, et principalement les
sels de platine par leur toxicité rénale, peuvent provoquer
une anémie. Le traitement préventif ou curatif par un facteur de croissance de la lignée érythrocytaire, l’érythropoïétine (ÉPREX®, NEORECORMON®), est possible. En hématologie, son utilisation est validée par une AMM. Il doit être
administré dès le début de la chimiothérapie, si le taux d’hémoglobine est inférieur à 11 g/dl, à la dose initiale de 450
UI/kg/semaine (en 3 à 7 injections par semaine par voie
SC), jusqu’à 3 semaines après l’arrêt des cures (24, 33).
Thrombopénie
La thrombopénie apparaît pour des doses généralement plus
élevées que celles neutropéniantes, sauf en cas d'atteinte
préférentielle de la lignée mégacaryocytaire.
Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de plaquettes, mais il devient important quand ce chiffre descend
au dessous de 30 G/l, et est majoré en cas de fièvre, de
méningite et chez les enfants.
Une adaptation posologique est possible :
- si la réponse est majeure (augmentation du taux d’hémoglobine > 2 g/dl), la posologie sera diminuée de moitié,
Une transfusion de concentrés standards plaquettaires sera
donc entreprise en cas de thrombopénie inférieure à 30 G/l
et/ou de signes hémorragiques : hémorragie du fond de
l'oeil, hématurie, pétéchies...
- si le taux d’hémoglobine atteint 14 g/dl, il faut arrêter le
traitement et ne le reprendre à demi dose qu’à partir de 12
g/dl (cf. monographie).
Il est utilisé soit des concentrés standards (unité contenant
au moins 5.1010 plaquettes sous un volume de 25 à 60 ml,
prescription de 6 à 10 UP par 24 heures en fonction du
poids du malade), soit des concentrés unitaires ou CUP
obtenus par cytaphérèse d'un seul donneur (au moins 4.1010
plaquettes sous un volume inférieur à 50 ml).
La transfusion de concentrés unitaires permet de limiter les
phénomènes d’allo-immunisation.
Leuconeutropénie
La leuconeutropénie est la première manifestation de la
myélosuppression. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa
durée ; elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que la
neutropénie descend au dessous de 1 G/l.
Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs de
croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) (cf
Infections et monographies spécifiques) (9, 10, 23, 34).
Le nadir des thrombopénies est souvent retardé par rapport
à celui des leucopénies (2 à 4 semaines). La récupération de
valeurs normales est plus lente : jusqu'à 6 semaines pour les
nitroso-urées, la mitomycine C et le carboplatine ; pour ces
médicaments, la toxicité est cumulative.
En cas de toxicité sévère (Grade 2 : 50-75 G/l), une réduction de 30 % des doses est préconisée et symptomatique
lors de traitements antérieurs.
Lymphopénie
Une immunodépression peut intervenir parallèlement à la
neutropénie, mais elle est quantitativement plus brève et
moins sévère. L'appréciation du déficit induit est difficile
car non corrélé au chiffre des leucocytes.
Une réduction partielle du stock de cellules souches totipotentes (radiothérapie étendue, chimiothérapie intensive)
doit toujours être prise en compte.
Les manifestations cliniques sont d'origine infectieuse :
mycosiques, virales ou parasitaires.
Dossier 2001, XXII, 1-2
49
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Potentiel thrombopénique des anticancéreux (établi à partir des données des monographies)
Médicaments les plus thrombopéniants : G2-G3
Médicaments modérément thrombopéniants G1-G2
Nitroso-urées : carmustine, lomustine, fotémustine
Anthracyclines
Mitomycine C , témozolomide
Anthracène-diones
Carboplatine, gemcitabine, topotécan
Amsacrine, dacarbazine, dactinomycine, procarbazine
Busulfan, cyclophosphamide à fortes doses
Cisplatine à fortes doses, ifosfamide, chlorambucil
Melphalan en traitement continu ou à fortes doses
Antimétabolites : cytarabine, 5-Fluorouracile,
méthotrexate, hydroxyurée
Acaloïdes de la pervenche
Une réduction des doses d'anticancéreux doit être envisagée en fonction du taux plaquettaire :
- diminution de 50 % si le taux de plaquettes est < 50 G/l
- diminution de 25 % si le taux de plaquettes est < 100 G/l
NAUSÉE - VOMISSEMENT
Généralités
Des facteurs de risques liés au patient lui-même ont été
déterminés : âge, sexe, antécédents de vomissements pendant la grossesse et dans l'enfance, mal des transports, nausées et vomissements post-opératoires, antécédents de chimiothérapie anticancéreuse. Ces facteurs doivent aussi servir au prescripteur pour définir le traitement antiémétique
qui permettra un contrôle complet, déterminant essentiel du
maintien du contrôle lors de cures répétées (42).
Les anticancéreux présentent un potentiel émétisant
variable, tant sur le plan de la sévérité des manifestations
que sur les délais d'apparition et la durée des nausées et
vomissements (38).
L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant rend pratiquement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.
Deux notions sont à retenir dans le traitement antiémétique
adjuvant (28, 29, 35, 44) :
Potentiel émétisant des anticancéreux
- le potentiel émétisant propre de chaque anticancéreux,
(28, 29, 35, 44)
- le délai d'apparition et la durée des symptômes.
Cf Tableau I
Au mécanisme direct d'induction des nausées et vomissements par les anticancéreux, s'ajoutent des vomissements
dits d'anticipation.
Délai d’apparition et durée des symptômes
Chez un tiers des patients ayant déjà reçu au moins trois ou
quatre cures d'anticancéreux, les nausées et vomissements
se produisent dans la journée qui précède le début de la chimiothérapie, c'est à dire à l'arrivée à l'hôpital.
En règle générale, les nausées et/ou vomissements débutent de
une à quelques heure(s) après le début de la chimiothérapie.
Parfois, les nausées et/ou vomissements peuvent être immédiats (actinomycine D, chlorméthine).
Dossier 2001, XXII, 1-2
50
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau I : Potentiel émétisant des anticancéreux
(fréquence des vomissements en % de patients atteints)
Cas particulier du cisplatine
Les nausées et vomissements surviennent généralement 1 à
6 heure(s) après le début de la chimiothérapie.
Mais les symptômes peuvent être retardés au delà de 24
heures et persister jusqu'à une semaine après le début de la
chimiothérapie.
Très forte (> 90 %)
- Chlorméthine
- Cytarabine
(dose >500 mg/m2)
- Streptozocine
- Cisplatine
(≥ 75 mg/m2)
- Dacarbazine
Forte (60 à 90 %)
- Actinomycine D
- Carboplatine
- Cisplatine
(< 75 mg/m2)
- Interleukine 2
(en IV)
- Méthotrexate
(dose > 200 mg/m2)
Traitement (27’)
- Altrétamine
- Carmustine
- Cyclophosphamide
(> 1500 mg/m2)
- Lomustine
- Melphalan
(> 100 mg/m2)
- Procarbazine
1. Classes pharmacothérapeutiques utilisées
Antihistaminiques
Diphénhydramine (DRAMAMINE®)
Anticholinergiques
Scopolamine (VAGANTYL®)
Modérée (30 à 60 %)
- Amsacrine
- Cisplatine
(< 50 mg/m2)
- Doxorubicine
- Fluorouracile
- Gemcitabine
- Ifosfamide
- Mitomycine
- Oxaliplatine
- Raltitrexed
Neuroleptiques
- Asparaginase
- Daunorubicine
- Épirubicine
- Fludarabine
- Fotémustine
- Idarubicine
- Irinotécan
- Mitoxantrone
- Pentostatine
- Topotécan
— Phénothiazines :
- chlorpromazine (LARGACTIL®)
- métopimazine (VOGALÈNE®)
— Butyrophénones :
- halopéridol (HALDOL®)
- dropéridol (DROLEPTAN® NSFP)
— Benzamides :
- métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®)
- alizapride (PLITICAN®)
Faible (10 à 30 %)
- Bléomycine
- Cytarabine (faible dose)
- Étoposide
- Interleukine 2 (en SC)
- Mercaptopurine
- Navelbine
- Paclitaxel
- Thiotépa
- Vindésine
- Cladribine
- Docétaxel
- Hydroxyurée
- Melphalan
- Méthotrexate
(faible dose)
- Tamoxifène
- Vincristine
- Vinblastine
Antidopaminergiques
Dompéridone (MOTILIUM®)
Corticostéroïdes
- Dexaméthasone (SOLUDÉCADRON®)
- Méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®)
Très faible (< 10 %)
- Busulfan
- Thioguanine
- ACTH (SYNACHTÈNE®)
- Chlorambucil
Antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine
(12, 36, 37, 47, 49)
- Ondansétron (ZOPHREN®)
Dans d'autres cas, le délai d'apparition peut être retardé :
cisplatine, cyclophosphamide pour lesquels le maximum de
vomissement se situe entre 12 et 24 heures après le début de
la chimiothérapie et peut se poursuivre au delà de 24 heures.
La durée des symptômes persiste en général de quelques
heures à 48 heures.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Granisétron (KYTRIL®)
- Tropisétron (NAVOBAN®)
- Dolasétron (ANZEMET®)
51
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Protocoles d’utilisation des antiémétiques
(11, 22)
* En cas d’échec immédiat :
2.1. En monothérapie
- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les
habitudes (IV).
- sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),
Les antiémétiques, quand ils sont utilisés seuls, sont habituellement utilisés à forte dose (cf tableau II).
* Relais per os :
- ondansétron 8 mg x 2/j,
2.2. En bithérapie
- ou tropisétron 5 mg x 1/j,
Associations corticoïde/neuroleptique
- pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).
Exemples :
1.2. Cures suivantes
— Dexaméthasone/chlorpromazine,
— Méthylprednisolone/alizapride :
* Si le traitement préventif de la première cure s’est
révélé efficace : il faut refaire la même prévention.
- Avant le début de la chimiothérapie :
Méthylprednisolone : 500 mg en perfusion sur 20 à 30 min
Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min
* En cas de vomissements anticipés : il faut entreprendre
une prémédication anxiolytique (benzodiazépines).
- 4 heures et 8 heures après le début de la chimiothérapie :
Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min
* En cas d’échec (lors de la première cure) :
Préventif en IV :
- 8 heures après la dernière perfusion
Alizapride : 50 mg en relais per os
- changer de sétron,
- Les jours suivants la chimiothérapie
Alizapride : 50 mg toutes les 8 h per os
- augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg en association à un corticoïde,
- ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques.
2.3. Traitements associés (Prémédication)
* En cas d’échec immédiat
Anxiolytiques type benzodiazépine : lorazépam (TÉMESTA®), clorazépate dipotassique (TRANXÈNE®), alprazolam
(XANAX®).
- sétron, 2 prises maximum (IV),
- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les
habitude (IV).
Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrés
la veille de la chimiothérapie.
* Relais per os
- ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron 5 mg x 1/j pendant
2 à 3 jours (5 jours maximum) + corticoïdes per os,
Recommandation de prescriptions des antiémétiques
(d’après les «Standards, Options et Recommandations de la
FNCLCC» et auteurs de ce Dossier du CNHIM) (11, 22)
- neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP (le recours
au phénobarbital doit être réservé aux cas très résistants, à
cause du risque de régurgitation).
1. Chimiothérapie fortement émétisante
(y compris les conditionnements de greffe)
2. Chimiothérapie moyennement émétisante
1.1. Première cure
2.1. Première cure
* Préventif en IV
* Préventif en IV :
- ondansétron 8 mg (possibilité d’administrer 24 mg en cas
de cisplatine à dose > 75 mg/m2),
- ondansétron 8 mg, granisétron 3 mg, tropisétron 5 mg ou
dolasétron 100 mg,
- ou granisétron 3 mg,
- un corticoïde : 10 mg de dexaméthasone ou 60 mg de
méthylprednisolone.
- ou tropisétron 5 mg,
- ou dolasétron 100 mg,
- associé éventuellement à un corticoïde.
Dossier 2001, XXII, 1-2
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Préventif per os :
* En cas d’échec : passer à un sétron.
- ondansétron : 1 comprimé à 8 mg, 2 heures avant,
4. Chimiothérapie fractionnée
sur plusieurs jours
- ou granisétron :
. 1 comprimé unique à 2 mg dans l’heure qui précède
le début de la chimiothérapie,
. ou 1 comprimé à 1 mg dans l’heure qui précède le début
de la chimiothérapie et 1 comprimé à 1 mg 12 heures
après le début de la chimiothérapie (± 4 heures),
- ou dolasétron : 1 comprimé à 200 mg, 1 heure avant le
début de la chimiothérapie.
Préférer les neuroleptiques plus ou moins associés aux corticoïdes.
Les sétrons sont à réserver aux jours où sont perfusés les
anticancéreux connus pour être fortement émétisants.
* En cas d’échec immédiat :
5. Enfants
- sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),
- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les
habitudes (IV).
Les enfants de plus de 2 ans doivent être traités par ondansétron et granisétron et ceux de moins de 2 ans par le granisétron :
* Relais per os :
neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP.
- IV lente de 5 mg/m2 de ZOPHREN® ou solution buvable de
KYTRIL® 20 µg/kg (0,1 ml/kg) dans l'heure qui précède la
chimiothérapie et les 12 heures qui la suivent,
2.2. Cures suivantes
- puis relais per os : 4 mg (de 10 à 25 kg) ou 8 mg (> 25 kg)
pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum) pour le ZOPHREN®.
* Si le traitement préventif de la première cure s’est
révélé efficace : il faut refaire la même prévention
Le dolasétron et le tropisétron sont à réserver aux jeunes
adultes de plus de 15 ans.
* Prémédication : benzodiazépines.
* En cas d’échec :
6. Radiothérapie
- Préventif et/ou curatif en IV ou per os :
Les sétrons indiqués dans la prévention et le traitement des
nausées et vomissements induits par la radiothérapie anticancéreuse fortement émétisante (abdomen, irradiation corporelle totale) sont :
.changer de sétron,
. augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg,
. associer un corticoïde,
. ajouter un neuroleptique et/ou un anxiolytique.
- l’ondansétron (comprimé, solution injectable IV),
- Relais per os :
ondansétron : 8 mg x 2/j
ou tropisétron : 5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours
(5 jours maximum).
- le granisétron (solution injectable IV ou comprimés à
2 mg).
7. Vomissements anticipés
3. Chimiothérapie faiblement émétisante
Les vomissements anticipés peuvent être traités par les
anxiolytiques (benzodiazépines).
3.1. Première cure et cures suivantes
* Préventif et/ou curatif en IV : alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les habitudes.
Dossier 2001, XXII, 1-2
53
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie)
Neuroleptiques
Métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) : 1 à 3 mg/kg - et jusqu’à 10 mg/kg/j - per os, voie rectale, IM, IV en perfusion sur 15 minutes, à renouveler toutes les 2 à 4 heures.
Métopimazine (VOGALÈNE®) : jusqu'à 15 mg per os, 5 à 10 mg voie rectale, 10 mg par voie IM ou IV lente, à renouveler toutes les 4 à 6 heures.
Alizapride (PLITICAN®) : 2 à 4 mg/kg per os, IM, perfusion IV sur 15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures.
Sétrons
(12, 36, 47, 49)
Ondansétron (ZOPHREN®) :
1. En préventif chez l'adulte :
* En monothérapie
- Une injection unique de 8 mg en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie.
Jusqu'à 32 mg en cas de risque émétogène extrême : en une injection unique en IV lente 30 minutes avant le début de la
chimiothérapie ou de la radiothérapie ou répartis en 1 injection de 8 mg avant le début de la chimiothérapie suivie d'une
perfusion continue sur 24 heures (1 mg/h).
Relais per os : 1 comprimé de 8 mg 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours jusqu'à 5 jours , ou un suppositoire de 16 mg par jour.
- Ou 1 comprimé (lyophilisat) de 8 mg 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie, ou
un suppositoire de 16 mg.
* En association aux corticoïdes : cette association est recommandée afin d'améliorer la réponse et le maintien de l'efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie.
- Une injection unique de 8 mg d’ondansétron en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en association
avec dexaméthasone 16 mg en IV ou méthylprednisolone 120 mg en IV.
- Relais per os par 1 comprimé de 8 mg d'ondansétron 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours
en monothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes (exemple : méthylprednisolone 16 mg per os 2 fois
par jour pendant 5 jours).
2. En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans :
- Une injection unique d'ondansétron à raison de 5 mg/m2 en perfusion sur 15 minutes, 30 minutes avant le début de la
chimiothérapie.
- Relais per os par 1 comprimé de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 2 comprimés à 4 mg (enfant de plus de 25 kg) 2 fois par
jour et jusqu'à 5 jours. Il existe une forme sirop, dosé à 4 mg/5 ml, pour les malades ayant des difficultés à avaler.
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Dossier 2001, XXII, 1-2
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie) (suite)
Granisétron (KYTRIL®) : ampoule injectable de 3 mg/ml en perfusion IV. Dilution dans 20 à 50 ml d’une solution de glucose à 5 % ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % ou de soluté de Hartman, ou de lactate de sodium ou de mannitol.
1. En préventif :
- une ampoule de 3 mg par voie IV en perfusion 5 minutes avant le début de la chimiothérapie ou la radiothérapie. En cas
de nausées et vomissements, injection d’une 2ème ampoule.
- 1 comprimé unique de 2 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante ou de la radiothérapie hautement émétisante.
- Ou 1 comprimé de 1 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante et un autre 12 heures plus tard.
- Il existe une forme en solution buvable dosée à 200 µg/ml (30 ml) à utiliser à la posologie de 100 µg/kg à répartir en 2
prises, une dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie et l'autre dans les 12 heures qui suivent pour les enfants
et les nourrissons.
1.2. En curatif :
- en l'absence de traitement préventif préalable : une à trois doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes,
- en cas de traitement préventif préalable : une à deux doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes.
La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg par 24 heures.
Tropisétron (NAVOBAN®) :
- 1 ampoule injectable de 5 mg, dans 100 ml d’une solution isotonique en perfusion IV de 15 à 30 minutes, ou en IV
lente (> 1 minute) avant le début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.
- Relais per os : 1 gélule le matin au lever pendant 2 à 3 jours, jusqu’à 5 jours.
Dolasétron mésilate (ANZEMET®) :
1. En préventif
- 1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 minutes, 30 minutes avant le
début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.
- 1 comprimé dosé à 200 mg, 1 heure avant le début de la chimiothérapie moyennement émétisante.
2. En curatif
1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 à 30 minutes.
- Remarques
. Le phénobarbital se montre très efficace sur les nausées et les vomissements. Cependant, du fait de son effet sédatif, les
risques de régurgitation dans les bronches sont importants.
. Chez l'enfant, tous les protocoles antiémétiques sont utilisables avec une adaptation de dose.
Dossier 2001, XXII, 1-2
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Critères de choix d’un protocole antiémétique : arbre décisionnel
CHIMIOTHÉRAPIE
première cure : sujets de novo
sujets à risque
émétisant faible
sujets déjà traités
sujets à risque
émétisant élevé :
- terrain
- type de chimiothérapie
antécédents de
vomissements :
immédiats/
retardés/anticipés
pas d’antécédents
de vomissement
sujets à
risque élevé
Protocoles
antiémétiques
conventionnels
(neuroleptiques
± corticoïdes)
succès :
poursuite du
traitement
Protocoles
antiémétiques
conventionnels
(neuroleptiques
± corticoïdes)
Traitement antiémétique
majeur
sétron ± corticoïdes
échec
succès :
poursuite du
traitement
Dossier 2001, XXII, 1-2
sujets à
risque faible
échec
échec :
réévaluation du traitement
émétique et éventuellement
de la chimiothérapie
56
succès :
poursuite du
traitement
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MUCITE, STOMATITE
Mucite, stomatite (2, 40, 48)
Mesures préventives
1. Remise en état de la dentition
La bouche est chez les cancéreux particulièrement fragile.
Les lésions buccales (mucite, gingivostomatite, hémorragie...) et dentaires sont fréquentes et peuvent être causées par :
Elle doit se faire avant tout début de traitement et si l'état du
malade le permet (malade non aplasique...).
- le cancer lui-même, en raison de l’immunodépression ou de
l'évolution du processus tumoral,
1.1. Extraction des dents à haut risque infectieux, des chicots et des dents branlantes dans les 15 jours à 3 semaines
précédant la première cure de chimiothérapie ou d'irradiation.
Une absence complète d'hygiène buccale fait préférer l'exérèse à la réparation.
- la thérapeutique mise en œuvre, particulièrement la radiothérapie et la chimiothérapie.
L'apparition de mucite reste une toxicité limitante de certaines associations d'anticancéreux, notamment à fortes
doses, et à ce titre peut entraîner des reports de traitement,
une mauvaise alimentation, une réduction des posologies.
1.2. Détartrage, pulpectomie, soins parodontaux et
apprentissage du brossage hygiénique des dents.
En l'absence de traitement curatif, les traitements symptomatiques (antalgiques) et les mesures d'hygiène buccale,
préventives et/ou curatives, visent à maintenir une qualité
de vie chez le malade cancéreux en évitant, notamment, les
dysphagies, et à empêcher que la cavité buccale ne soit la
porte d'entrée d'une infection, notamment si la mucite est
contemporaine d'une neutropénie sévère.
1.3. Réajustement parfait des prothèses et des bagues d'orthodontie. Dans le cas de l'irradiation, les gencives se modifient et peuvent rendre le port de prothèse douloureux.
2. Soins de la bouche
Les manifestations cliniques vont d'un érythème déplaisant à
un œdème douloureux ou des ulcères. Elle touche la muqueuse labiale, les surfaces buccales, le plancher de la langue et le
palais. Elle est associée à d’une dysphagie, parfois totale.
2.1. Nettoyage des dents
- Si le taux des plaquettes est supérieur à 30 G/l, le nettoyage se fait par brossage régulier des dents avec une brosse souple (type chirurgical) et à l'aide d'un gel fluoré.
L’utilisation d’un fil dentaire est recommandée.
- Si le taux des plaquettes est inférieur à 30 G/l, le nettoyage s'effectue à l'aide d'un coton tige et d’un hydropulseur
(prescription spécialisée).
Anticancéreux impliqués
Amsacrine, bléomycine, busulfan, chlorméthine, cyclophosphamide, cytarabine, dactinomycine, daunorubicine,
docétaxel, doxorubicine, épirubicine, fluorouracile,
hydroxyurée, idarubicine, méthotrexate, paclitaxel, procarbazine, streptozocine.
2.2. Bains de bouche
Les bains de bouche s’effectuent à l’aide de produit commercialisé ou d'eau bicarbonatée (2,5 g/100 ml) ou de formules plus complexes.
Tous les autres anticancéreux peuvent induire des lésions
buccales à des degrés variables.
Ils sont à répéter 3 à 6 fois par jour.
Cette toxicité est non seulement dose-dépendante, mais
aussi schéma-dépendante. Par exemple, les perfusions
continues d'antimétabolites ou l'association à la radiothérapie aggravent les mucites. D'autres anticancéreux tels le
méthotrexate et l'étoposide sécrétés dans la salives sont
directement toxiques.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Exemples de formules de bains de bouche :
a) - Carbonate monosodique 1,4 %
57
100 ml
- Amphotéricine B (FUNGIZONE®)
suspension buvable
40 ml
- Bain de bouche commercialisé
75 ml
- Xylocaïne à 5 %, en cas de
dysphagie importante
24 ml
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
b) - Carbonate monosodique 1,4 %
250 ml
- Nystatine (MYCOSTATINE®)
suspension buvable
1à3
flacons
- Collargol 1 %
(solution colloïdale à conserver
dans un flacon coloré en raison de
son altération à la lumière péremption courte : 1 semaine)
2. Traitement antifongique
Les candidoses buccales sont fréquentes et peuvent être à
l'origine d'infections systémiques.
1 cuillère
à soupe
2.1. Traitement local
- Nystatine locale (100 000 U 4 fois par jour à continuer 2
jours après éradication des lésions)
- Clotrimazole (TRIMYSTEN®) (10 mg, 5 fois par jour pendant 14 jours).
3. Maintien de la salivation
Le maintien de la salivation est le plus sûr moyen d'empêcher le développement des caries.
Il est assuré en faisant sucer des glaçons, des cristaux de
citrate de sodium placés sous la langue, et par l’utilisation
de stimulants de la salivation (pilocarpine, teinture de
Jaborandi ou produits commercialisés), ou de la salive artificielle.
2.2. Traitement général
Fluconazole, 3 à 6 mg/kg/jour pendant 10 jours, le traitement est poursuivi en cas d'aplasie.
Il ne faut pas pas utiliser de formes galéniques contenant du
sucre.
Cas particulier de la radiothérapie : l'irradiation des aires
ganglionnaires cervicales affecte les 2 parotides et entraîne
une hyposialorrhée favorisant la survenue de caries
sérieuses.
3. Traitement antiviral
L'infection virale notamment à Herpès (HSV) est très fréquente chez les malades en greffe, elle est plus douloureuse
et prolongée. Le traitement par aciclovir (ZOVIRAX®) est le
plus souvent commencé en IV, les malades ne pouvant s'alimenter.
Des applications locales de gel fluoré à 2 % (FLUOCARIL®
bifluoré) sont préconisées.
Dans une gouttière de résine thermoformée adaptée à la
denture du malade est introduit régulièrement le gel fluoré.
Il faut appliquer et maintenir cette gouttière 5 à 10 minutes,
le soir de préférence. Il convient ensuite de brosser ou nettoyer à nouveau les dents (cf supra) jusqu'à disparition complète de la coloration rouge.
4. Traitement antibiotique approprié
5. Traitement de la douleur
Le traitement antalgique ne doit pas être oublié.
Certaines mucites sont très douloureuses et nécessitent un
recours aux antalgiques du palier III.
Le DOLOSAL® en perfusion continue semble très actif.
4. Traitement antifongique
Le fluconazole (TRIFLUCAN®), par voie systémique, est le
seul antifongique actuellement utilisé en prévention des
mucites et stomatites dues aux anticancéreux.
5.1. Irrigation locale des zones ulcérées par le chlorure de
sodium à 0,9 %.
Ses effets indésirables sont rares.
5.2. Application de différentes substances
Sa posologie est variable, habituellement de 50 à 100
mg/jour.
- Gel de lidocaïne,
- Gel de diphénhydramine (non commercialisé),
- Sucralfate (1 g dans 100 ml de liquide conservé 2 minutes
dans la bouche 4 à 6 fois par jour) et espacé de 30 minutes
avec d'autres thérapeutiques (bains de bouche),
Mesures curatives
1. Bains de bouche antifongiques (cf supra)
- Bêtacarotène,
Dans le cas des lésions secondaires à l'emploi du méthotrexate, il est possible d'ajouter une ampoule d'acide folinique dans chaque bain de bouche ou de l'administrer en
sublingual.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- allopurinol...
Toutefois l'efficacité et la sécurité d’emploi de ces agents ne
sont pas toujours établies.
58
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
TRAITEMENT DE LA DOULEUR (3, 5, 15, 16, 18, 21)
La douleur cancéreuse pose un problème important au
cours de la thérapie du cancéreux. 75 % des cancéreux ressentent des douleurs dont l'intensité est variable suivant le
type et le stade du cancer.
Sa fréquence élevée, notamment au stade terminal de la
maladie, impose une prise en charge et une maîtrise parfaite du traitement antalgique.
- extension régionale ou métastatique au niveau des os
longs et du rachis avec risques de fractures ou de tassements
vertébraux.
2. Causes secondaires
Les causes secondaires, moins fréquentes, sont des douleurs
associées au traitement du cancer :
- post chirurgicales : thoracotomies, amputations, mastectomies...
Il apparaît cependant que la douleur cancéreuse est encore
trop souvent négligée ou traitée de façon inadéquate.
Un traitement antalgique bien conduit permet de maîtriser
les douleurs chez 90 % des patients.
- post chimiothérapie : polynévrites, rhumatismes cortisoniques,
Ces dernières années, la prise en charge de la douleur a fait
l'objet, de la part des pouvoirs publics, de nombreuses
attentions : Plan d'action triennal de lutte contre la douleur
dans les établissements de santé publics et privés [circulaire DGS/DH 98/586 du 22 septembre 1998] (4), développement de la formation et de l'information des professionnels
de santé, mise en place des ordonnances sécurisées [arrêté
du 31 mars 1999] (6) : la durée de prescription des stupéfiants est de 28 jours avec des restrictions à 14 ou 7 jours
[décret 99-249 du 31 mars 1999] (7), création des Comité
de Lutte contre la Douleur [CLUD] et mise en place de protocoles de prise en charge de la douleur aiguë par les
équipes pluridisciplinaires médicales et soignantes : la mise
en œuvre de protocoles de soins, dans des conditions prédéterminées, peut être déclenchée à l'initiative de l'infirmier
[circulaire DGS/DH/DAS/ 99/84 du 11 février 1999] (5,
14).
- post radiothérapie : fibroses engainant les tissus nerveux,
- soins locaux.
3. Autres causes
D'autres facteurs sont également associés :
- dégradation de l'état général (dentition, infections, immobilisation),
- facteurs psychologiques participant au déclenchement, à
l'amplification ou à l'entretien des processus douloureux.
Mécanisme de la douleur cancéreuse
Deux types de mécanisme sont rencontrés et peuvent
coexister.
Nature de la douleur cancéreuse
La douleur cancéreuse est toujours de nature complexe.
Elle résulte non seulement de composantes physiques (stimuli physiques nocifs), mais aussi de composantes psychologiques tel la dépression due au contexte de la maladie
associant la fatigue, l'insomnie, la perte de position sociale,
l'anxiété...
1. Les douleurs d'origine somatique
Les douleurs d’origine somatique sont des douleurs par
excès de nociception dues à une hyperstimulation des neurorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction.
La douleur est de type névralgique avec une topographie
précise et des caractères bien définis. L'exemple type est la
compression ou l'envahissement tumoral.
Les causes de la douleur cancéreuse
2. Les douleurs de désafférentation
1. Cause principale
Les douleurs de désafférentation résultent d'une faillite des
systèmes de contrôle entraînant des sensations de brûlures
ou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes douloureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs
(hypo-esthésies, dysesthésies), des phénomènes d'hyperpathie (douleur retardée excessive et prolongée lors d'une stimulation) ou de causalgies (troubles vasomoteurs associés).
La cause principale de la douleur est l'extension de la
tumeur :
- extension locale de la tumeur : source d'inflammation,
d'infection, d'envahissement et de compressions vasculaires, lymphatiques (phlébites, lymphangites) des troncs
nerveux (névralgies) ou d'organes creux et rétropéritonéaux,
Dossier 2001, XXII, 1-2
59
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Traitement de la douleur cancéreuse
- radiothérapie pour les douleurs osseuses métastatiques ou
de compression,
A tous les stades de la maladie, il faut traiter la douleur.
Un tiers des patients soumis à un traitement cytotoxique
ressente une douleur, et plus des deux tiers des malades à un
stade avancé de la maladie.
La douleur cancéreuse peut et doit être traitée.
- blocs neurolytiques et neurochirurgicaux.
4. Règles de prescription
Les règles de prescription des analgésiques suivent 5
concepts de base (OMS) :
1. Évaluation de la douleur
- l'administration selon un horaire fixe,
La première étape du traitement est l'évaluation de la douleur chez le cancéreux. Elle est essentielle et consiste à
déterminer la cause de la douleur :
- l'administration par paliers,
- la préférence de la voie orale,
- douleur provoquée par le cancer lui-même,
- la prescription personnalisée,
- douleur provoquée par le traitement (douleur cicatricielle
chronique post-opératoire, stomatite après chimiothérapie...),
- la prescription ne devant négliger aucun détail.
4.1. Administration selon un horaire fixe
- douleur liée à l'état de faiblesse (constipation, escarres...),
Il ne faut jamais pratiquer "d'administration à la demande".
La dose est ajustée à la douleur ressentie et augmentée progressivement jusqu'au soulagement.
- douleur sans rapport avec le cancer (arthrose).
Aux stades avancés de la maladie, le malade souffre de plus
d'un de ces syndromes.
L'administration de la dose suivante doit être faite avant que
l'effet de la dose précédente n’ait cessé.
2. Évaluation de l'état psychologique
4.2. Administration par palier (cf Tableau I)
À la douleur, se superposent anxiété, crainte de la mort et
dépression. Le traitement antalgique devra être associé à un
traitement psychotrope adapté, l'échec du traitement pouvant être lié à la négligence du contexte psychologique du
sujet.
L'OMS définit trois paliers d'analgésiques :
- la classe des non-opioïdes,
- la classe des opioïdes faibles associés ou non à un non opioïde,
- la classe des opioïdes forts.
3. Stratégie thérapeutique
En premier lieu sont utilisés les non-opioïdes.
Si ceux-ci se montrent insuffisants aux doses et fréquences
recommandées, il est nécessaire de passer au palier supérieur opioïdes faibles associés à un non-opioïde.
Si le traitement reste toujours inefficace, il faut passer au
palier supérieur des opioïdes forts.
La stratégie thérapeutique du traitement de la douleur est à
adapter à chaque patient.
Le traitement doit d'abord s'intéresser à l'étiologie mais les
effets observables sont rarement immédiats. Ainsi un traitement symptomatique est instauré dès que possible.
Il faut cependant remarquer que toutes les douleurs ne
répondent pas de la même façon aux antalgiques.
Traitements co-antalgiques ou adjuvants utilisés
(cf Tableau II)
Les douleurs par désafférentation ne répondent généralement pas aux antalgiques ordinaires. Elles sont souvent
atténuées par les antidépresseurs. Elles peuvent de plus être
associées à des douleurs pongitives ou fulgurantes qui
répondent bien à un anticonvulsivant.
Les malades souffrant de douleur par désafférentation présentent en général un syndrome mixte où l'association antalgique/antidépresseur/anticonvulsivant peut être nécessaire.
A chacun des paliers du traitement antalgique de base peuvent être ajoutés un ou plusieurs traitements adjuvants :
- soit parce que la douleur ne répond pas aux antalgiques
communs (douleurs par désafférentation),
- soit pour améliorer d'autres symptômes pouvant apparaître chez les cancéreux.
L'utilisation des adjuvants ne doit pas être systématique
mais adaptée à chaque malade.
Des mesures non médicamenteuses doivent être envisagées
quand elles sont possibles et pourront être entreprises en
association à un traitement analgésique :
Dossier 2001, XXII, 1-2
60
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Techniques neurolytiques ou neurochirurgicales
- cancer du pancréas ou de l'estomac : alcoolisation du ganglion splanchnique,
Les techniques neurolytiques ou neurochirurgicales visent à
remplacer les traitements morphiniques quand ils ne permettent plus, malgré une bonne utilisation, le contrôle de la
douleur cancéreuse. Elles varient avec le type de cancer :
- cancer de la tête ou du cou : thermocoagulation sélective
du trijumeau ou du nerf glossopharyngien,
- cancer hormonodépendant avec métastase osseuse : hypophysiolyse par voie transnasale.
L'antalgie obtenue par ces techniques est le plus souvent de
courte durée n'excédant pas un an du fait de la progression
tumorale.
- cancer à développement unilatéral : cordotomie spino-thalamique au niveau cervical ou dorsal,
- cancer du bassin ou du périnée : phénolisation intrathécale,
Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse
Médicaments
Doses efficaces
Fréquence d'administration
1er palier : non-opioïdes
- Aspirine (nombreuses spécialités)
- 250 à 1000 mg
- toutes les 4 à 6 heures
- Paracétamol
(DAFALGAN®, DOLIPRANE®, EFFERALGAN®)
- 500 à 3000 mg
- toutes les 4 à 6 heures,
seul ou en association
- Naproxène
(APRANAX® ,NAPROSYNE®)
- 500 mg
- toutes les 12 heures
- Indométacine
(INDOCID®)
- 100 à 200 mg
- en 3 prises par jour
- Ibuprofène, kétoprofène...
- en 1 à 4 prises par jour
2ème palier : opioïdes faibles
- Dihydrocodéine
(DICODIN®)
- 60 mg
- toutes les 12 heures
- Codéine ± paracétamol ou ± aspirine
(ex : CODOLIPRANE®, CODÉINE-DAFALGAN®
EFFERALGAN-CODÉINE®, LINDILANE®)
- 30 à 150 mg en association
- toutes les 4 à 6 heures
avec 250 à 500 mg d'aspirine
ou 500 mg de paracétamol
- Dextropropoxyphène
(ANTALVIC®)
- 50 à 130 mg en association
- toutes les 4 à 8 heures
- Dextropropoxyphène ± paracétamol
- avec 250 à 600 mg d'aspirine
ou ± aspirine (ex : DIANTALVIC®, PROPOFAN®) ou 500 mg de paracétamol
Tramadol :
(TOPALGIC®, ZAMUDOL®)
Dossier 2001, XXII, 1-2
200 à 400 mg
61
Toutes les 6 heures
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 1)
Médicaments
Doses efficaces
Fréquence d'administration
3ème palier : opioïdes forts
- Buprénorphine
(TEMGÉSIC®)
orale, sublinguale, IV, IM, SC,
intrarachidien
- dose de départ :
0,2 - 0,4 mg
- toutes les 6 à 8 heures
Fentanyl
(DUROGÉSIC®)
Système transdermique (patch)
dosés à 25-50-75-100 µg/h
- 25 à 300 µg/h
- 1 tous les 3 jours
- Hydromorphone
(SOPHIDONE®)
- 8 à 48 mg/jour
- Morphine
- 1 mg/kg/jour
. par voie orale (solution buvable,
formes à libération immédiate
(ACTISKÉNAN®, SÉVRÉDOL®)
et formes à libération prolongée
(MOSCOTIN®, SKÉNAN®)
- pas de plafond de dose :
de 5 mg à plus de 200 mg
dose de départ : 5 à 10 mg
. par voie rectale
- 1 à 60 mg
. par voie parentérale (SC, IM)
- tiers ou demi de la dose utile
par voie orale
. par voie intrarachidienne
(morphine sans conservateur)
- 1 à 2 mg par jour
. par voie intracérébro-ventriculaire
(morphine sans conservateur)
- 0,2 à 0,4 mg
- toutes les 4 heures pour la
forme buvable,
- toutes les 12 ou 24 heures
pour les formes à libération
prolongée
- Nalbuphine
(NUBAIN®)
- 10 à 20 mg SC, IM, IV
dose maximale 160 mg/jour
- toutes les 3 à 6 heures
- Péthidine
(DOLOSAL®)
- 50 à 100 mg
- toutes les 3 heures
Dossier 2001, XXII, 1-2
62
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau II : Médicaments adjuvants utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 2)
Médicaments
Indication
Posologie
Anticonvulsivants
- Carbamazépine
(TÉGRÉTOL®)
- douleur par désafférentation
- 100 mg/j en début de traitement, augmentation de
posologie tous les 3 à 4 jours jusqu'à une dose
maximum de 1200 mg
- Clonazépam
(RIVOTRIL®)
- douleur par désafférentation
- 0,2 à 3 mg/j, augmentation progressive de la posologie
- Phénytoïne
(DI-HYDAN®)
- douleur par désafférentation
- début de traitement 100 mg/j ; augmentation par
paliers de 20 à 50 mg pour atteindre une dose totale
ne dépassant pas 250 à 300 mg
Neuroleptiques
- Chlorpromazine
(LARGACTIL®)
- à visée anxiolytique :
diminution de l'anxiété
exacerbant la douleur
- 10 à 25 mg toutes les 4 heures
- Halopéridol
(HALDOL®)
- syndrome d'agitation
confusionnel
- antiémétique
- jusqu'à 10 mg, 2 à 3 fois par jour
- 1 mg, 1 à 2 fois par jour
Anxiolytiques
- Diazépam
(VALIUM®)
- utile dans les douleurs
- dose d'attaque : 5 à 10 mg
dues à un spasme musculaire dose d'entretien : 2 à 10 mg au coucher
2 à 3 fois par jour
- Hydroxyzine
(ATARAX®)
- anxiolytique,
- 10 mg, 3 fois par jour
antihistaminique H1
jusqu'à 25 mg toutes les 4 heures voire plus
antiémétique,
- potentialise l'effet antalgique
de la morphine
Antidépresseurs
- Amitriptyline
(LAROXYL®)
- traitement de la dépression
- traitement antalgique des
douleurs dysesthésiques par
déafférentation
- 150 à 200 mg par jour
- début : 10 à 25 mg en une fois au coucher,
augmentation lente jusqu'à 50 à 75 mg
- Clomipramine
(ANAFRANIL®)
- traitement antalgique des
douleurs dysesthésiques par
déafférentation
- début : 10 à 25 mg, augmentation lente
jusqu'à 150 mg/j au maximum
Corticostéroïdes
- Prednisolone
(SOLUPRED®)
- analgésique adjuvant
- 10 mg x 3 par jour
- Dexaméthasone
(DÉCADRON®)
- compression nerveuse
- augmentation de la pression
intracrânienne
- compression médullaire
- 4 mg par jour
- 4 mg x 4 par jour
Dossier 2001, XXII, 1-2
63
- jusqu'à 100 mg par jour au début, puis 16 mg
pendant la radiothérapie
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES (1)
1. Traitement initial
Le traitement initial, avant la commercialisation des
diphosphonates, consistait en :
- une réhydratation,
Étiologie
L'hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fréquente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémies
sont d'origine maligne.
Elle est observée au cours de l'évolution de lymphomes,
myélomes, leucémies, cancer du poumon et du sein...
60 % des malades ayant des métastases osseuses peuvent
présenter une perturbation du métabolisme ostéoclasique ;
parfois aucune localisation secondaire n'est retrouvée.
- l'administration de diurétiques de l'anse (furosémide :
LASILIX®) afin de faciliter l'élimination urinaire du calcium,
- l'administration soit de calcitonine (CALSYN®, CALCITAR®,
CIBACALCINE®), soit de corticoïdes, soit de plicamycine
(MITHRACINE®) (toxicités hématologique et rénale limitantes), soit de phosphore.
Ces thérapeutiques présentent l'inconvénient d'avoir un
effet hypocalcémiant limité, rapide mais de courte durée.
De nombreux effets indésirables leur étant imputables, leur
emploi nécessite un strict suivi clinique.
Les signes cliniques sont toujours très évocateurs et sont
proportionnels à la gravité de l'hypercalcémie.
Dès que la calcémie atteint 2,62 mmol/l (avec une protidémie normale), il est noté :
- des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs
abdominales),
2. Diphosphonates
Cf Tableau I
- une anorexie,
- des troubles neurologiques (apathies, troubles du comportement, obnubilation),
- des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie,
polydypsie,
- des troubles cardiaques, une hypertension,
2.1. Mécanisme d’action
Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s'opposant à l'action de divers facteurs stimulants l'activité
ostéoclasique (prostaglandines, parathormone, cytokines...).
- une insuffisance rénale,
- un coma.
2.2. Effets indésirables
Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie voisine de 3,5 mmol/l et nécessite un traitement immédiat.
Les principaux effets indésirables sont des nausées et
vomissements.
Toute hypercalcémie non traitée peut être très grave.
Des cas de leucoses ont été décrits avec le clodronate, des
lymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoque
des hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à
48 heures.
Traitement
2.3. Indications
Le traitement palliatif de l'hypercalcémie ne doit pas retarder la mise en œuvre d'un traitement antitumoral qui par son
efficacité, préviendra l'éventuelle survenue de nouveaux
épisodes d'hypercalcémie (habituellement réapparition de
l'hypercalcémie dans le délai de 1 à 8 semaines).
En cas d'hypercalcémie ou d'ostéolyse importante, il est
prudent d'administrer du gluconate de calcium.
Les diphosphonates sont indiqués dans le traitement initial
des hypercalcémies sévères d'origine maligne. La durée du
traitement devra être limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie, sans risquer l'hypocalcémie. Le
traitement ne doit être entrepris qu'associé à une réhydratation optimale.
Le nitrate de gallium, actuellement commercialisé aux
USA, va sans doute venir augmenter l'arsenal thérapeutique
dans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans le
maintien à plus long terme d'une calcémie normale. Des
études comparatives seront nécessaires pour en évaluer
l'impact (46).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Le pamidronate est le seul à posséder une AMM dans le
traitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sans
lésion osseuse à la posologie de 90 mg tous les mois en perfusion IV (cf monographie).
64
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau I : Comparaison des diphosphonates injectables
DCI
Clodronate
Clodronate
Pamidronate
Acide ibandronique
Nom déposé
LYTOS®
CLASTOBAN®
ARÉDIA®
BONDRONAT®
Présentation
ampoule
300 mg/10 ml
ampoule
300 mg/5 ml
ampoule
15 mg/5 ml,
60 mg/10 ml
90 mg/10 ml
ampoule
2 mg/2 ml
Voie
IV
IV
IV
IV
Conservation
Température
ambiante
Température
ambiante
Température
ambiante
Température
ambiante
Posologie
300 mg/j jusqu'au
retour à la normale
de la calcémie
7 jours maximum
Un protocole de
1500 mg sur 1 jour
semble possible.
300 mg/j jusqu'au
retour à la normale
de la calcémie.
7 jours maximum
Un protocole de
1500 mg sur 1 jour
semble possible .
Cure d'un seul jour
La dose est fonction de
la calcémie :
Calcémie
Dose totale
initiale
recommandée
mmol/l mg/l par 1 cure (mg)
3
120
15-30
3-3,5 120-140 30-60
3,5-4 140-160 60-90
>4
> 160
90
La dose est fonction de
la calcémie* :
- hypercalcémie sévère
(≥ 3 mmol/l) : 4 mg
- hypercalcémie modérée
(< 3 mmol/l) : 2 mg
* calcémie corrigée en
fonction de l’albumine
Perfusion unique ou en 2
ou 3 doses dans la journée :
la dose de 90 mg peut être
répartie en 2 jours consécutifs
Modalité
d'administration
500 ml de
NaCl 0,9 %
Perfusion 2 heures
500 ml de
NaCl 0,9 %
Perfusion 2 heures
250 à 500 ml deNaCl 0,9 %
ou de G5 %
Perfusion de 2 à 24 heures
ou 2 perfusions de 2 à 6 heures
Début
significatif
effet hypocalcémiant
48 heures
48 heures
48 heures
NR
La cure peut être répétée
en cas de récidive ou de
persistance de l'hypercalcémie
4 à 5 jours
4 jours
Délai
2 à 5 jours
moyen de
normalisation
de la calcémie
NR : non renseigné
Dossier 2001, XXII, 1-2
65
500 ml de NaCl 0,9 %
ou de G5 %
Perfusion 2 heures
4 à 7 jours
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
De nombreuses études ces dernières années ont montré l'intérêt des biphosphonates dans le traitement palliatif notamment en terme de douleur, des métastases osseuses (sein ,
prostate …), qu'ils en diminuent les complications et qu'ils
réduisent l'apparition de nouveaux sites métastatiques (13,
19, 31).
6 - Anonyme. Arrêté du 31 mars 1999 fixant les spécifications techniques des ordonnances mentionnées à l'article
R.5194 du CSP.
7- Anonyme. Décret 99-249 du 31 mars 1999 relatif aux
substances vénéneuses et à l'organisation de l'évaluation de
la pharmacodépendance, modifiant le CSP.
8 - Anonyme. Conférence de consensus - prévention du
risque aspergillaire chez les patients immunodéprimés
(hématologie, transplantation). ANAES - 21 mars 2000.
2.4. Posologie
La posologie du pamidronate peut être adaptée au chiffre de
la calcémie initiale.
9 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert
panels : Recommendations for the use of hematopoietic
colony stimulating factors : Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2471 - 508.
Le relais de la voie parentérale par voie orale est possible
avec le clodronate, à la posologie de :
10 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert
panels : Update of recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors : Evidence-based, clinical
practice guidelines. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1957-60.
- CLASTOBAN® gélule à 400 mg
2,4 à 3,6 g/j en 2 à 3 prises en dehors des repas avec de l’eau
(pas de laitage) :
. hypercalcémies malignes : 6 à 8 gélules de 400 mg,
. ostéolyses malignes : 4 gélules par jour.
11 - ASCO - Recommendations for the use of antiemetics :
evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol
1999 ; 17 : 2971-94.
- LYTOS®, comprimé à 520 mg
2 comprimés en 1 prise, à distance des repas.
12 - Balfour JA and Goa KL. Dolasetron. A review of its
pharmacology and therapeutic potential in the management
of nausea and vomiting induced by chemotherapy, radiotherapy or surgery. Drugs 1997 ; 54 : 273-98
- BONDRONAT®, solution à 2 mg, à diluer pour perfusion
intraveineuse :
hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases : 2 à 4 mg.
Remarque :
La commercialisation du
courant 1993.
DIDRONEL®
13 - Berenson J and Lipton A. Bisphosphonates in the treatment of malignant bone disease. Ann Rev Med 1999 ; 50 :
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66
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
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Dossier 2001, XXII, 1-2
67
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Principes
d e s t r a i t e m e n t s a n t i c a n c é re u x :
MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE
PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE
PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE
INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE
MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES
Dossier 2001, XXII, 1-2
68
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MÉCANISMES D'ACTION DES
ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE
(1, 2, 6, 7, 8, 9,12, 13)
Classification
Les anticancéreux peuvent être classés en fonction de leurs sites d'action.
Médicaments induisant des modifications covalentes de l’ADN (alkylants)
Moutardes à l'azote
Chlorambucil, chlorméthine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan.
Aziridines
Mitomycine C, thiotépa.
Nitroso-urées
Carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine.
Organoplatines
Carboplatine, cisplatine, oxaliplatine.
Autres
Altrétamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, pipobroman, procarbazine.
Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN (intercalants)
Inhibiteurs de la
topoisomérase I
Irinotécan, topotécan
Inhibiteurs de la
topoisomérase II
Anthracyclines : Daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine,
pirarubicine
Autres intercalants : Amsacrine, dactinomycine (ATU), elliptinium, mitoxantrone.
Épipodophyllotoxines : Étoposide, phosphate d’étoposide, téniposide.
Autre : bléomycine.
Médicaments agissant sur la biosynthèse de l’ADN (antimétabolites)
Antagonistes foliques
Méthotrexate, raltitrexed.
Antagoniste puriques
6-mercaptopurine, 6 thioguanine (ATU), cladribine, fludarabine, pentostatine.
Antagonistes pyrimidiques
5-fluorouracile (5-FU), cytarabine, gemcitabine, UFT.
Autre
Hydroxycarbamide.
Médicaments interagissant avec la tubuline (poisons du fuseau)
Inhibiteurs de la
polymérisation de la
tubuline (vinca-alcaloïdes)
Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine.
Inhibiteurs de la
dépolymérisation de la
tubuline (taxoïdes,
ou taxanes)
Docétaxel, paclitaxel.
Dossier 2001, XXII, 1-2
69
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Cytokines
Interférons
Interféron α 2a, interféron α 2b
Interleukine 2
Aldesleukine
Hormonothérapie
Antiestrogènes
Tamoxifène, formestane
Analogues de la
somatostatine
Lanréotide, octréotide
Progestatifs
Médroxyprogestérone, mégestrol, noréthistérone
Anti-androgènes
Cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide.
Inhibiteurs
de l’aromatase
Aminoglutéthimide, anastrozole, exemestane, formestane, létrozole
Estrogènes
Diéthylstilbestrol, fosfestrol, estradiol di-undécanoate
Antagonistes
glucocorticoïdes
Mitotane
Immunothérapie
Bactéries BCG
Anticorps monoclonaux
Rituximab, trastuzumab
Autres cytotoxiques
Asparaginase, chlorure de strontium-89, mitoguazone, miltéfosine, plicamycine
trétinoïne.
Cytotoxiques locaux
Fluorouracile, miltéfosine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
70
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Autres médicaments utilisés en onco-hématologie
Facteurs de croissance
hématopoïétique
Érythropoïétine, lénograstime, filgrastime, molgramostime
Antiémétiques
(sétrons)
Dolasétron, granisétron, ondansétron, tropisétron
Cytoprotecteurs
Amifostine, dexrazoxane, mesna
Modulateurs
de l’activité des
antimétabolites
Acide folinique
Anabolisants
Fluoxymestérone, noréthandrolone
Traitement des
hypercalcémies malignes
(phosphonates)
Acide clodronique, acide pamidronique, acide ibandronique
Mécanismes d'action des principales classes de
médicaments cytotoxiques
1.1. Moutardes à l’azote
Le cyclophosphamide et l'ifosfamide ne sont pas euxmêmes réactifs ; ils devront être métabolisés (principalement au niveau hépatique) par différents enzymes (dont le
cytochrome P450 CYP3A4) en métabolites actifs.
L'action cytotoxique d'un médicament anticancéreux peut
être la conséquence d'une interaction directe de celui-ci
avec l’ADN cellulaire de la cellule tumorale : les alkylants
forment des adduits qui modifient la structure de l’ADN.
L'interaction entre médicament cytotoxique et ADN peut
être aussi indirecte : le médicament perturbe les fonctions
d'un système enzymatique impliqué dans les phénomènes
de transcription et/ou de réplication de l’ADN tel que les
topoisomérases, les tubulines ou encore les enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides.
Pour certains cytotoxiques, plusieurs mécanismes d'action
sont associés, certains correspondant à une interaction
directe et d'autres à une interaction indirecte avec l’ADN
(ex : classe des anthracyclines).
1.2. Organoplatines
Les composés commercialisés sont tous des dérivés du platine II. Après hydrolyse (selon un mécanisme non enzymatique) de leurs deux groupements "partants" (deux chlores
pour le cisplatine, deux fonctions carboxylates pour le carboplatine et l'oxaliplatine), les diaquoplatines formés vont
former des
adduits de platine au niveau de l’ADN : principalement des
ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine
d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents.
1. Les alkylants
Le carboplatine est un analogue de la molécule de référence, le cisplatine, puisque son hydrolyse aboutit à la formation du même diaquoplatine diaminé. C'est la plus grande
stabilité du carboplatine qui explique ses différences pharmacocinétiques et toxicologiques. En revanche, le groupement "restant" (qui persiste au niveau des adduits formés)
de l'oxaliplatine est le diaminocyclohexane. Cette différence
structurale explique le spectre d'activité antitumoral différent
de l'oxaliplatine par rapport aux analogues du cisplatine.
Les alkylants sont des dérivés organiques de synthèse possédant le groupement -CH2-CH2-C1. Cette structure commune leur confère un puissant caractère électrophile leur
permettant de former des liaisons covalentes avec l’ADN
cellulaire. De plus, la plupart des dérivés sont bifonctionnels ce qui permet la formation de ponts inter- et intrabrins.
La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcription et la réplication des régions d'ADN concernées.
Dossier 2001, XXII, 1-2
71
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Les intercalants
Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de
l'adénine (quand il s'agit de la fludarabine), la guanine (6thioguanine), l'hypoxanthine (6-mercaptopurine), l'uracile
(5-fluorouracile) et la désoxycytidine (aracytine et gemcitabine).
2.1. Les inhibiteurs des topoisomérases
Les topoisomérases sont des enzymes qui provoquent des
coupures provisoires au niveau de l’'ADN. Ces coupures
permettent de maintenir la structure de l’ADN en évitant les
phénomènes de surtension qu'occasionnent la réplication et
la transcription. Les topoisomérases peuvent également
intervenir dans les phénomènes de réparation. Les topoisomérases II et I provoquent, respectivement, des cassures
double-brin et simple brin. Elles agissent en plusieurs
étapes parmi lesquelles la formation d'un complexe clivable
enzyme-ADN suivie d'une religation de l’ADN. Les inhibiteurs des topoisomérases se lient au complexe topoisomérase-ADN au stade clivable et empêchent l'étape de religation. Cela rend définitive la cassure double-brin lorsqu’il
s'agit d'un inhibiteur des topoisomérases II (étoposide, téniposide). Pour les inhibiteurs de la topoisomérase I (irinotécan, topotécan), la cassure simple-brin ne s'accompagnera
d'un effet létal pour la cellule que lorsque la fourche de
réplication aura progressé jusqu'à cette cassure.
3.1. Antagonistes foliques
Les deux dérivés commercialisés, le méthotrexate et le raltitrexed, inhibent deux enzymes différents.
Le méthotrexate inhibe, de façon compétitive avec le dihydrofolate, la dihydrofolate réductase (DHFR). Or les folates
doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour
assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl. Le
déficit cellulaire en folates s'accompagne d’une inhibition
de la synthèse des purines et de thymidine.
Le raltitrexed inhibe la TS (Thymidylate Synthétase) en
rentrant en compétition avec le cofacteur de cet enzyme, le
tétrahydrofolate. A l'instar des folates cellulaires, méthotrexate et raltitrexed sont polyglutamatés dans la cellule par
la folate polyglutamate synthétase (FPGS), ce qui leur
confère une activité cytotoxique supérieure et prolongée.
Les anthracyclines et les anthraquinones présentent une
structure coplanaire leur permettant de s'intercaler au sein
de la double hélice d'ADN ce qui provoque sa déformation,
bloque la transcription et la réplication. À fortes concentrations, ces dérivés induisent également à la formation
d'anions superoxydes susceptibles de réagir avec l’ADN.
Ces dérivés possèdent de plus une affinité vis-à-vis de sites
(différents de ceux des épipodophyllotoxines) sur les topoisomérases II qu'ils vont inhiber. Enfin, ils présentent une
activité activatrice vis-à-vis des sphyngomyélinases,
enzymes membranaires qui dégradent la sphyngomyéline
en céramide qui va, au niveau nucléaire, déclencher les processus apoptotiques.
3.2. Antagonistes puriques
Les antipuriques (6-mercaptopurine, 6-thioguine, fludarabine) inhibent la synthèse des acides nucléiques en entrant en
compétition avec les nucléotides puriques physiologiques
au niveau de différents enzymes tels que la ribonucléotide
réductase, les ADN polymérases. Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon "frauduleuse".
3.3. Antagonistes pyrimidiques
L'activité cytotoxique du 5-Fluorouracile met en jeu trois de
métabolites. Le 5FUTP (5-fluoro uridine triphosphate) et le
5FdUTP (5-fluoro désoxyuridine triphosphate) sont susceptibles d'être incorporés, respectivement, dans l’ARN et
l’ADN. L'incorporation dans 1'ARN empêche la traduction de s'effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique.
L'incorporation dans l’ADN va s'accompagner d'une inhibition des polymérases et donc de la réplication. Le 5FdUMP
(5- fluoro désoxy uridine monophosphate) va inhiber la
Thymidylate Synthétase (TS) par compétition avec son substrat naturel, le dUMP. Cette inhibition entraîne un déficit
cellulaire en dTMP (désoxy thymidine monophosphate),
constituant nécessaire à la synthèse d'ADN. L'ara-C et la
gemcitabine vont, sous forme de triphosphate,
inhiber les ADN polymérases.
2.2. Bléomycine
La bléomycine, mélange de différents peptides de faibles
poids moléculaires, est considérée comme un agent "intercalant-scindant'' : elle provoque des cassures d'ADN
simple- et double-brin.
3. Les antimétabolites
Tous présentent une analogie structurale étroite avec les
bases pyrimidiques ou puriques ou l'acide folique leurs permettant d'inhiber des systèmes enzymatiques intervenant
dans la synthèse des nucléotides.
Pour les antipyrimidiques et les antipuriques, les médicaments sont des analogues des bases (ou d'un nucléoside pour
l'aracytine et la gemcitabine) qui devront être transformées
au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme
active de ces molécules.
Dossier 2001, XXII, 1-2
4. Poison du fuseau
Ces médicaments interagissent avec la tubuline.
72
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5. Cytotoxiques phase-dépendants
et cycle-dépendants
La tubuline est une protéine cytoplasmique qui existe sous
deux formes : une forme dimérique (hétérodimère constitué
des tubulines α et β) et une forme polymérisée. Cette dernière constitue l'appareil microtubulaire qui a un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cellulaires parmi lesquelles la mitose.
Certains médicaments anticancéreux exercent leur activité
cytotoxique quelque soit la phase du cycle de division cellulaire (à l'exception de la phase GO qui correspond à une
phase quiescente) ; leur action cytotoxique est alors qualifiée de cycle-dépendante.
C'est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d~entre eux
possèdent même un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cellules en GO: les nitrosourées et le melphalan sont considérés comme des cytotoxiques cycle- indépendant.
Les dérivés de la vinca inhibent la polymérisation de la
tubuline et ainsi inhibe la division cellulaire. En revanche,
les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée
mais cela va également s'accompagner d'un effet antimitotique car la fonctionnalité de la tubuline requiert cet équilibre dynamique qui existe entre forme dimérique et forme
polymérisée.
D'autres, au contraire, exerceront une action cytotoxique
sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s) du cycle de division. Sont phase-dépendants le
méthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsi
que les inhibiteurs des topoisomérases.
PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE
(3, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30)
Introduction
Majoration de l’activité
À quelques rares exceptions près, l'emploi d'un seul médicament cytotoxique ne permet pas d'obtenir de guérison ou
de rémission durable de la tumeur sensible malgré l'obtention, au début du traitement, d'une régression tumorale
spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au développement spontané de résistance à l'agent utilisé.
L'association de cytotoxiques vise à obtenir un effet cytotoxique de nature :
- additive : addition des effets de chaque substance individuellement,
- synergique : l'activité cytotoxique observée est alors supérieure à la somme des effets individuels.
L'association d'anticancéreux, à l'origine empirique ou surtout guidée par le faible nombre de substances disponibles
et actives sur une tumeur donnée, a permis d'augmenter la
fréquence, l'importance et la durée des rémissions.
Actuellement, l'apparition de molécules nouvelles, à mode
d'action proche, complémentaire ou opposé, a conduit à
rationaliser les modalités d'association des anticancéreux
selon de véritables règles.
La démonstration d'effets antitumoraux additifs ou synergiques est relativement aisée expérimentalement sur culture cellulaire, mais pratiquement impossible chez l'Homme,
tant la quantification de la réduction tumorale reste imprécise.
Pour les associations comportant plus de deux agents anticancéreux, la caractérisation de tels effets ne pourra se faire
qu'avec des études randomisées comparatives.
La conception et la réalisation d'une polychimiothérapie
reposent sur une amélioration de l'index thérapeutique par
rapport à une monochimiothérapie : il est recherché un gain
de l'efficacité sans augmentation pour autant des effets
toxiques, voire une diminution de cette toxicité par l'utilisation d’une posologie moins élevée de chaque médicament.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Les principes généraux de réalisation de polychimiothérapie se fondent donc sur des résultats expérimentaux cliniques.
73
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Association de cytotoxiques actifs individuellement sur la tumeur considérée
Cette résistance peut être primaire (adénocarcinome
colique, mélanome malin) ou plus souvent secondairement
acquise (cancer du sein métastatique, cancer bronchique à
petites cellules).
L'activité de chaque cytotoxique entrant dans une association doit au moins avoir été démontrée in vivo lors d'essais
cliniques précoces.
Elle peut être suggérée par l'activité trouvée in vitro sur :
La réduction de l'acquisition et/ou du degré de résistance
peut être obtenue par :
- l'administration discontinue des cytotoxiques,
- des lignées tumorales humaines,
- l'association d'agents cytotoxiques ne partageant pas de
mécanisme commun d'acquisition de résistance, conduisant
à une pression de sélection moins forte.
- des cellules clonogéniques tumorales provenant de
tumeurs du même type, voire de la propre tumeur du
patient.
Additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et recrutement
Association de cytotoxiques à mécanismes d’action différents, conduisant à postuler pour une
additivité des effets
1. Principe
Différents types d'additivité des effets sont observés lors de
l’association de cytotoxiques à mécanismes d’action différents :
La synchronisation des effets sur le cycle cellulaire des
cytotoxiques a pour but de bloquer spécifiquement les cellules à une phase du cycle cellulaire.
- additivité séquentielle, par l'inhibition successive de deux
étapes d'une voie métabolique,
Elle est obtenue par l'administration initiale d'un seul cytotoxique.
Les cellules s'accumulent ainsi toutes au niveau d'une
même phase, puis progressent dans le cycle cellulaire de
façon synchrone.
Elles deviennent alors beaucoup plus sensibles à l'action
d'un second cytotoxique fortement phase dépendant.
- additivité simultanée, par l'inhibition de deux voies métaboliques convergeant vers un même produit,
- additivité par complémentarité : l'action des anticancéreux
même si elle s'exerce sur des sites très divers, aura un effet
additif sur la létalité des cellules tumorales.
Ainsi, l'association d'un agent scindant l'ADN (bléomycine)
à un agent induisant des cassures réparables (alkylants,
intercalants) est additive.
De même, l'association d'un agent inhibant les réparations
induites par la topoisomérase II à un cytotoxique responsable de cassure inter ou intra-brin est souvent additive.
2. Application
L'administration d'un premier cytotoxique bloque les cellules en phase G1 qu'elles quittent, après élimination spontanée de ce premier cytotoxique, pour arriver de façon synchrone en phase S où elles sont sensibles à un deuxième
cytotoxique (phase S dépendant), entraînant une destruction
accrue des cellules tumorales.
Absence de compétition métabolique
La plupart des cellules cancéreuses se trouvent soit en
phase G0 soit en phase G1 où elles subissent l'action cytotoxique d'autres cytotoxiques.
Si deux cytotoxiques requièrent une activation métabolique
et que celle-ci s'effectue par le même système enzymatique,
une compétition peut se produire entre ces deux activations
avec, au total, une activation non additive. Ce type d'association est à éviter.
Non additivité des effets indésirables
Les polychimiothérapies cytotoxiques en terme d'activité
antitumorale n'ont de sens clinique que si l'augmentation
d'activité antitumorale est acquise sans majoration excessive des effets toxiques.
Absence de mécanisme de résistance croisée connue
L'existence de résistance de novo ou acquise constitue la
principale cause d'échec de la chimiothérapie cytotoxique.
Dossier 2001, XXII, 1-2
74
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Doses optimales des agents cytotoxiques
Certains principes généraux peuvent être dégagés pour
diminuer ce risque. Il faut :
L'emploi de doses sub-efficaces expose à un risque élevé de
sélection de populations cellulaires résistantes et peut comporter une réduction de l'activité antitumorale proportionnellement plus importante que celle entraînée par la réduction de dose.
- éviter l'association de cytotoxiques ayant une toxicité
aiguë semblable,
- recourir à l'association de cytotoxiques dont les effets
indésirables sont qualitativement différents ; ainsi l'association d'anticancéreux peu myélosuppresseurs (type bléomycine, CDDP, dactinomycine, 5-FU) à d'autres fortement
myélosuppresseurs (type alkylants ou anthracyclines) se
révèle d'une maniabilité aisée,
Bénéfice des associations
- recourir à des associations pour lesquelles il n'existe pas
de compétition pour l'élimination et/ou le catabolisme des
formes actives,
Le bénéfice des associations a clairement été démontré dans
le traitement :
- rechercher le schéma optimal d'administration puisque
dans quelques rares cas la séquence d'administration de
deux cytotoxiques peut influencer, notablement, les effets
toxiques globaux,
- des cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, des tumeurs
embryonnaires,
- prendre en compte les effets indésirables induits par
d'autres médicaments pris conjointement (antibiotiques,
antalgiques, neuroleptiques...). Ainsi, l’ototoxicité du cisplatine est cumulative avec celle des aminosides.
- des leucémies aiguës et leucémies chroniques,
- des cancers bronchiques à petites cellules,
- des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, sarcome
d'Ewing, choriocarcinome, tumeur de Wilms...
PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE
Introduction (31, 33)
L'existence d'une supra-additivité présuppose une interaction moléculaire, cellulaire ou tissulaire entre cytotoxique et
irradiation.
Le concept d'association radiothérapie-chimiothérapie
(ARC) s'est largement imposé ces dernières années dans la
stratégie thérapeutique des cancers afin d'améliorer les
résultats tant en terme de survie que de qualité de vie.
2. Mécanismes
1. Avantages
Les mécanismes incriminés dans ces interactions sont résumés ci-dessous (23).
Ce type d'association posséderait trois avantages théoriques :
2.1. Interaction moléculaire
- une coopération spatiale : la radiothérapie s'adresse au
traitement de la maladie locorégionale alors que la chimiothérapie anticancéreuse systémique agit sur les éventuelles
micrométastases présentes au moment du traitement,
- Création de nouvelles lésions génomiques, transformant
les lésions radio-induites réparables en lésions létales (ex :
cisplatine).
- une additivité des effets antitumoraux indépendante des
effets toxiques : l'additivité implique que les deux modalités
soient utilisées chacune à des doses cytotoxiques et dans
des conditions optimales,
- Inhibition de la réparation des lésions potentiellement
létales (PLD) ou sub-létales (SLD) (ex : étoposide).
2.2. Interaction cellulaire (essentiellement liées au cycle
cellulaire)
- une potentialisation (supra-additivité) d'un des traitements par l'autre : cette supra-additivité correspond à une
synergie des effets cytotoxiques, notamment par l'utilisation
de cytotoxiques dits "radiosensibilisants" (36).
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Cytotoxicité complémentaire dans le cycle cellulaire (ex :
hydroxyurée, camptothécine).
75
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Blocage des cellules en phase G2-M radiosensible (ex :
taxanes).
Elles permettent donc d'introduire rapidement la radiothérapie dans le schéma thérapeutique et d'utiliser des médicaments non tolérés en concomitance stricte (anthracyclines
par exemple).
- Recrutement des cellules dans le cycle cellulaire.
- Cytotoxicité complémentaire en fonction du degré d'hypoxie ou du pH.
Les avantages de cette association sont d'éviter l'apparition
d'une sous-population résistante à la chimiothérapie et de ne
pas allonger la durée du traitement, ce qui semble avoir un
impact important sur sa réussite (18).
Ces types d'association pourraient être utiles dans les
tumeurs à temps de doublement court, comme les carcinomes bronchiques à petites cellules et les lymphomes non
hodgkiniens. En vogue à la fin des années 80, elles n'ont
jamais réellement prouvé leur intérêt thérapeutique.
3.2. - Interaction tissulaires
- Réoxygénation tumorale.
- Inhibition de la repopulation.
- Recrutement des cellules en G0 dans une phase sensible
aux traitements.
- Diminution du volume tumoral après chimiothérapie anticancéreuse.
- Facilitation de la pénétration des cytotoxiques par diminution du volume tumoral.
Les associations concomitantes
En pratique clinique, trois types d’associations radiothérapie-chimiothérapie ont été testées : séquentielles, alternées,
concomitantes.
Les associations concomitantes sont devenues actuellement
la principale modalité d'association chimio-radiothérapique. Ce type d'association vise à mettre à profit la synergie cytotoxiques-rayonnements afin d'obtenir un meilleur
contrôle local ainsi qu'une limitation de la dissémination
métastatique.
Les associations séquentielles
La toxicité immédiate de telles associations est maintenant
bien connue : une majoration de la toxicité cutanée,
muqueuse et digestive a été retrouvée dans la plupart des
essais randomisés. Ceci nécessite soit une adaptation du
fractionnement ou des volumes d'irradiation, soit la mise en
place de soins de support plus importants (sondes naso-gastriques d'alimentation, traitements des mucites par laser,
réhospitalisations pour morphiniques et/ou nutrition parentéral,…). Les radioprotecteurs, en particulier l'amifostine
(ÉTHYOL®), auront peut-être là une place importante à jouer
dans le futur.
L'intervalle entre les deux modalités thérapeutiques est de 2
à 4 semaines.
Le but recherché lors de telles associations est la coopération spatiale et l’additivité des effets antitumoraux.
La chimiothérapie première, avant irradiation conventionnelle, permettrait une cytoréduction tumorale augmentant
ainsi l'efficacité de l'irradiation.
Ces associations séquentielles ont pour principal avantage
leur faisabilité tant logistique que sur le plan de la toxicité.
Cependant, dans la plupart des localisations pour lesquelles
des essais randomisés ont été réalisés, elles se sont avérées
décevantes (cancer ORL, du col utérin, de la vessie…).
L'association séquentielle a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie exclusive uniquement dans les
tumeurs bronchiques où elle n'a permis qu'une diminution
de l'incidence des métastases sans effet sur le contrôle local.
Certaines molécules étant de puissants radiosensibilisants
sont à déconseiller en administration concomitante : c'est le
cas des anthracyclines. La gemcitabine est également un
puissant radiosensibilisant, son administration concomitante à pleines doses avec l'irradiation pulmonaire a entraîné
une toxicité rédhibitoire : elle a donc été contre-indiquée.
Cependant à dose plus faible, il semble que son pouvoir
radiosensibilisant subsiste, tout en étant tolérable en clinique (14).
La toxicité tardive de telles associations reste mal connue,
probablement majorée par rapport à l'irradiation exclusive.
Elle dépend de plusieurs paramètres, notamment de la toxicité spécifique d'un cytotoxique pour un organe présent
dans le champs d'irradiation (ex : bléomycine et irradiation
pulmonaire).
Les associations alternées
Lors des associations alternées, des séquences de radiothérapie d'une semaine ou deux (soit 15 à 20 Gy) sont insérées
entre les cycles de chimiothérapie.
Dossier 2001, XXII, 1-2
76
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Plusieurs essais randomisés ont démontré leur importance
dans la prise en charge des tumeurs épithéliales localement
avancées :
- dose : l’effet toxique est proportionnel aux doses de chimiothérapie et de radiothérapie délivrées et au volume irradié,
- chronologie d'administration : un intervalle d'une semaine entre la chimiothérapie et la radiothérapie réduit la survenue d'une toxicité sévère pour la plupart des médicaments, mais le risque est maintenu pour certains anticancéreux dont la toxicité est cumulative comme la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine ou le cyclophosphamide,
- dans les cancers ORL, les essais de radio-chimiothérapie
concomitante comportant des sels de platine se sont montrés positif. Une méta-analyse récente a mis en évidence un
effet significatif en terme de survie (32); ceci est également
vrai pour les cancers du cavum (4),
- renouvellement cellulaire : l’effet toxique varie avec le
type de renouvellement cellulaire du tissu concerné ; ainsi
sur la muqueuse digestive, des complications immédiates
sont observées alors qu'elles seront retardées sur les poumons.
- dans les cancers du col de l'utérus, quatre essais randomisés récents ont clairement démontré le bien fondé de ces
associations concomitantes comportant des sels de platine,
- dans les cancers bronchiques, l'association concomitante
cisplatine-étoposide-irradiation est supérieure à l'association séquentielle (19).
- dans les cancers du canal anal (34) et de l'œsophage localisé inopérable (24), l'association concomitante est devenue
le traitement standard.
Conclusion
Les ARC sont devenues en 10 ans une approche thérapeutique standard pour de nombreuses localisations, en association ou non à la chirurgie.
Choix des cytotoxiques (5)
De nombreux agents cytotoxiques ont été employés en
association avec la radiothérapie.
Les modalités d'administration concomitantes ont clairement démontré leur intérêt et doivent être préférées, dans de
nombreuses circonstances, aux administrations séquentielles ou alternées.
Seuls quelques cytotoxiques ont un effet synergique reconnu avec la radiothérapie : le cisplatine et ses dérivés, le 5FU, l'étoposide, la mitomycine C, l’hydroxyurée et plus
récemment le paclitaxel ou les dérivés de la camptothécine.
A la lumière des nombreux essais de phase II et des
quelques phases III publiés, les résultats de ces associations
commencent à être évalués. Il faut maintenant les optimiser.
La bléomycine, initialement très employée, n'est pratiquement plus utilisée.
Trois voies de recherche sont actuellement expérimentées :
- Modifier le schéma d'administration de la radiothérapie :
du fractionnement classique, voire en "split-course" (18), il
est certainement important d'évaluer l'étalement dont les
résultats sont connus (tumeurs ORL ou bronchique notamment aux vues des résultats du CHART "continuous hyperfractionnated accelerated radiation therapy"). De nouvelles
approches d'ARC, avec une irradiation hyperfractionnée
et/ou accélérée sont en cours d'étude (35).
D'autres cytotoxiques, comme les anthracyclines, sont des
radiosensibilisants des tissus sains tellement puissants,
qu'ils sont inutilisables en clinique.
Toxicité cumulée des associations
chimiothérapie-radiothérapie
- Modifier le schéma d'administration des anticancéreux : il
s'agit d'optimiser la séquence radio-chimiothérapie , en se
basant sur des données expérimentales, en administrant par
exemple le cisplatine à faibles doses, répétées, ou le fluorouracile en perfusion continue. Le bénéfice thérapeutique
doit être évalué.
La toxicité cumulée des ARC dépend de différents paramètres :
- spécificité pour un organe : l’effet toxique est d'autant
plus élevé que le médicament a une toxicité reconnue sur un
organe critique (rein pour le cisplatine, coeur pour les
anthracyclines, peau et poumon pour la bléomycine, intestin et poumon pour le cyclophosphamide) ; à l'inverse les
cytotoxiques ne présentant pas de toxicité spécifique vis à
vis d'un organe inclus dans le volume irradié peuvent être
utilisés de façon concomitante lors de l'irradiation,
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Incorporer de nouvelles molécules (taxanes, gemcitabine,
inhibiteurs des topoisomérases I …) qui ont une efficacité
démontrée dans les localisations étudiées et qui possèdent
des propriétés radiosensibilisantes (22).
77
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE
1.2. Malades sans atteinte intercurrente des organes cibles
des effets indésirables des cytotoxiques, ni des organes de
métabolisation ou d'élimination de ces composés.
L'intensification thérapeutique (IT) constitue une nouvelle
approche thérapeutique. Sa place dans le traitement des
tumeurs solides n'est pas, à l'heure actuelle, totalement définie. Elle a déjà contribué à l'essor des connaissances sur la
pharmacologie et l'utilisation des agents anticancéreux.
1.3. Malades sans signe d'insuffisance médullaire provoquée par des traitements antérieurs (vérification de la
richesse de la moelle lors du prélèvement pour l'autogreffe).
Depuis la commercialisation des facteurs de croissance
hématopoïétique (FCH), l'administration de chimiothérapie
intensifiée (soit directement par augmentation de dose, soit
indirectement par diminution de l'intervalle entre deux
cycles) devient une étape dans la stratégie de traitement du
cancer dont l'importance est grandissante.
1.4. Malades sans atteinte médullaire métastatique.
1.5. Malades ayant donné leur consentement après information complète et aptes psychologiquement à supporter
environ un mois d'hospitalisation.
Bases théoriques
2. Tumeurs concernées
Le concept d'IT est basé sur l'existence in vitro d'une relation linéaire dose-effet pour de nombreux anticancéreux.
Plus les doses de cytotoxiques augmentent, plus le nombre
de lésions de l'ADN obtenu est important, les réparations
saturées et la lyse tumorale élevée.
2.1. Tumeurs très chimiosensibles (la chimiosensibilité
aura été testée lors du premier traitement) :
- en rechute après réponse complète,
- en réponse partielle majeure sans espoir de guérison,
Ce concept expérimental se vérifie lors de l'utilisation de
fortes doses de cytotoxiques dans le traitement des leucémies aiguës avec greffes auto ou allogéniques de moelle, de
la maladie de Hodgkin, des lymphomes, des myélomes et
de certaines tumeurs solides (ovaires, testicules).
- en réponse partielle de bonne qualité à optimiser.
2.2. Tumeurs de faible masse (une chirurgie de réduction
tumorale peut alors être utile).
Une augmentation de dose entraîne une exacerbation des
toxicités, qui ne doivent, bien évidemment, pas devenir irréversibles.
2.3. IT à réaliser dès l'obtention d'une réponse ou de
signes de rechute
La gravité et la durée des aplasies induites par la toxicité
hématologique des cytotoxiques peuvent être diminuées par
réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues, prélevées au niveau médullaire (autogreffe de moelle osseuse ou AGMO) ou plus récemment au niveau du
sang périphérique (autogreffe de cellules souches périphériques).
Le toxicité hématologique n'est donc plus le facteur limitant
de l’IT.
Cytotoxiques concernés
Les protocoles d’IT associent toujours des cytotoxiques à
efficacité synergique avec des toxicités non additives.
Ils présentent tous la caractéristique d'avoir une relation
dose-réponse linéaire.
Les agents les plus fréquemment utilisés sont les suivants :
* les alkylants : carboplatine, cisplatine, cyclophosphamide, lomustine, melphalan, mitomycine C, thiotépa,
Indications
* les inhibiteur de la topoisomérase II : étoposide,
1. Patients concernés
* les intercalants : mitoxantrone,
* les antimétabolites : cytarabine, méthotrexate.
1.1. Jeunes malades, d'âge inférieur à 50 ou 60 ans
Dossier 2001, XXII, 1-2
78
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Une radiothérapie peut être associée à la chimiothérapie :
Le recueil des CHS est réalisé en fin de traitement d'induction, après stimulation de l'hématopoïèse soit par une chimiothérapie neutropéniante, soit par des facteurs de croissance seuls (G-CSF ), soit par une association chimiothérapie-FCH. Les cellules souches médullaires stimulées passent alors dans le sang périphérique.
- soit par irradiation totale (T.B.I. : Total Body Irradiation),
- soit par irradiation locale (T.A.I. : Total Abdomen
Irradiation).
Les injections des cytotoxiques sont de brève durée mais
répétées pendant 2 à 6 jours afin d'améliorer la tolérance et
de diminuer les effets indésirables immédiats.
La mobilisation des cellules hématopoïétiques sanguines
(CHS) par les seuls facteurs de croissance se fait à la posologie de 10 µg/kg/j pendant 6 jours.
Les cytaphérèses, permettant le recueil des CHS, sont effectuées à partir de J4. Une à quatre séances semblent nécessaires au recueil d’un greffon suffisant.
Les cytaphérèses sont parfois suivies d’une séparation positive ou négative (technique ISOLEX® de Baxter ou CELPRATE® de Cellpro) afin de les enrichir en précurseurs
hématologiques CD34+ (sous type de cellules spécifique de
la récupération hématopoïétique), qui seront réinjectées au
patient (2 à 3.106 CD34+/kg) après la chimiothérapie myéloblastique.
Complications
1. Aplasie
1.1. Étiologie
La toxicité médullaire demeure inévitable avec les protocoles utilisés lors des IT. Elle survient 8 à 10 jours après la
chimiothérapie. Le malade doit alors rentrer en secteur protégé (chambre stérile ou propre).
Elle peut néanmoins être limitée dans le temps et en gravité par réinjection de cellules souches hématopoïétiques de
la moelle osseuse ou du sang périphérique.
Avant d’entreprendre un traitement, il faut attendre
quelques jours l'élimination de la plus grande part des anticancéreux perfusés.
Le pouvoir de reconstitution médullaire de cette technique
permet d'obtenir de meilleurs résultats que l'AGMO et
semble résoudre le problème de l'éventuelle contamination
par des cellules tumorales.
Les FCH peuvent être administrés après réinjection de CHS,
sans que le bénéfice en soit à l’heure actuelle démontré.
Un recours aux transfusions pallie l'anémie et la thrombopénie induites.
1.2. Traitement
* Prélèvement de moelle osseuse
2. Infections
Le prélèvement de moelle osseuse fut la première méthode
utilisée afin de reconstituer au plus vite le capital immunitaire du malade. Il est effectué sous anesthésie générale à la
fin de la première série de traitement. Il faut vérifier la non
atteinte médullaire et la richesse en cellules souches du
recueil iliaque et/ou sternal.
Les infections sont une cause majeure de mortalité au cours
d'une IT.
Elles surviennent dans 10 à 20 % des cas, et durent de 5 à
20 jours.
La réinjection de la moelle s'effectue en périphérie, environ
7 jours après le traitement cytotoxiques.
Afin d'éviter des infections gravissimes, certaines mesures
doivent être prises :
La reconstitution médullaire apparaît dans un délai d'environ 10 à 30 jours. Ce délai peut à l'heure actuelle être raccourci à 10-20 jours pour les lignées neutrophiles, par l'administration de facteurs de croissance (FCH). Dans ce cas,
la restauration de la lignée plaquettaire reste le facteur limitant de l'aplasie.
- isolement du malade en chambre stérile, éventuellement
sous un flux d'air laminaire,
* Réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines
- bains de bouche avec antiseptique, antifongique et alcalinisant,
La réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines
(CHS) après cytaphérèse tend à remplacer la méthode précédente.
- en cas de fièvre : dans les 3 heures, instituer une antibiothérapie à large spectre, avec antifongiques et antiviraux,
- décontamination digestive par des antibiotiques non diffusibles, administrés par voie orale avec vérification régulière de la stérilité des selles et nutrition entérale stérile ou en
cas d'impossibilité, d'une nutrition par voie parentérale,
- transfusion de produits sanguins irradiés (érythrocytes et
plaquettes),
Dossier 2001, XXII, 1-2
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Applications
- administration de FCH : G-CSF ou GM-CSF à la posologie de 5 à 10 µg/kg/j en SC, ou le plus souvent en perfusion
IV quotidienne de 30 minutes, en raison de la thrombopénie ;
la mise en place du traitement doit débuter au minimum 24
heures après la fin de la chimiothérapie et être arrêté quand
le taux de polynucléaires neutrophiles sera supérieur à 1G/l
(en moyenne 10 à 20 jours),
- la sortie du secteur stérile n'est recommandée que lorsque
le taux des polynucléaires neutrophiles dépasse 0,5 G/l.
L’IT fait l'objet d'études dans le traitement des tumeurs du
sein, de l'ovaire, des testicules, du cancer bronchopulmonaire à petites cellules, des cancers embryonnaires, des
lymphomes non hodgkiniens, des sarcomes et dans les neuroblastomes chez l'enfant.
Conclusions
3. Nausées, vomissements
L’intensification thérapeutique, nouvelle technique, fondée
sur des concepts théoriques sérieux, est encore au stade
expérimental pour la plupart des tumeurs solides ; elle est
cependant devenue une étape indispensable dans certaines
stratégies thérapeutiques (lymphome, myélome).
Les nausées, vomissements se manifestent systématiquement lors des IT et durent de 5 à 7 jours.
Un traitement antiémétique préventif doit être institué et
poursuivi pendant la durée de la chimiothérapie, puis pendant au minimum 5 jours.
La complexité des protocoles rend difficile la réalisation
d'études contrôlées randomisées par rapport aux traitements
conventionnels. Certaines études ont débuté aux USA et en
Europe.
4. Mucites
Les mucites se manifestent dans 50 % des cas d’IT, suivant
les agents administrés, et durent de 5 à 15 jours.
La sélection des malades doit être extrêmement rigoureuse.
Cette technique ne s'adresse à l'heure actuelle qu'à des
sujets jeunes en rémission complète ou partielle, ou en
rechute.
Le traitement consiste en l’application de bain de bouche et
d’antifongique par voie buccale.
Cette approche de la chimiothérapie a permis la modification de traitements de nombreux cancers avec une amélioration significative des résultats. Elle semble aussi représenter un biais à l'émergence de certaines résistances de
tumeurs aux agents anticancéreux.
En cas de douleur, un morphinique (péthidine par exemple)
peut être administré.
5. Maladie veino-occlusive du foie
L'essor considérable pris par les intensifications thérapeutiques depuis plus de 15 ans ne va sans doute pas cesser.
L'administration des FCH ou des méthodes facilitant la restauration de l'hématopoïèse permettent à de nombreuses
équipes d'inclure cette approche dans leur stratégie thérapeutique.
Dans 5 à 10 % des cas, une maladie veino-occlusive du foie
survient lors d’une IT.
De durée variable, elle est mortelle dans deux tiers des cas.
Les facteurs favorisants sont les chimiothérapies antérieures, une atteinte hépatique et une irradiation abdominale ou totale.
6. Déficit immunitaire
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX
ET APPLICATIONS CLINIQUES
1. Accessibilité de la tumeur
Introduction
Certaines tumeurs sont particulièrement difficiles d'accès
pour les médicaments cytotoxiques en raison de leur localisation anatomique (cerveau, foie...) ou de leur faible vascularisation. Elles demandent souvent des techniques d'administration spécifiques : injection intraventriculaire, intrahépatique, intrapéritonéale.
Découverte il y a maintenant près d'un demi-siècle, la chimiothérapie a permis des avancées remarquables dans le
traitement des cancers.
Certains cancers sont apparus chimiocurables, c'est-à-dire
susceptibles d'être guéris par chimiothérapie seule, d'autres
chimiosensibles, c'est-à-dire répondant de façon complète
ou partielle à une chimiothérapie. Toutefois, la chimiorésistance reste un problème majeur, apparaissant soit d'emblée
(résistance primaire), soit secondairement après une réponse tumorale favorable initialement.
2. Variabilité individuelle
Les cytotoxiques présentent de grandes variations pharmacocinétiques d'un individu à l'autre. Elles sont dues à des
facteurs génétiques, à l'âge, au sexe, au poids, à l’état des
fonctions hépatiques ou rénales, sans oublier l’influence de
l'heure d'administration. Elles expliquent que le résultat de
certains traitements soit souvent difficile à prévoir (13, 24).
Parmi les cancers chimiocurables, se trouvent les cancers
du testicule, les leucémies aiguës, certains cancers de l'enfant, le choriocarcinome, les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens.
À l'opposé, les cancers thyroïdiens, les mélanomes malins,
les cancers du rein sont le plus souvent intrinsèquement chimiorésistants et ne répondent qu'exceptionnellement à une
chimiothérapie.
Entre ces deux situations, de nombreux cancers sont chimiosensibles dans une proportion significative, mais ne
peuvent être guéris par chimiothérapie : cancers du sein, du
côlon, du col utérin, de la tête et du cou.
3. Adéquation entre cinétique tumorale
et cinétique du médicament
L'action cytotoxique d'un cytotoxique résulte de sa concentration (C) au niveau de sa cible et du temps d'exposition (t)
de la tumeur à cette concentration. En première approximation, il est admis qu'un même effet cytotoxique peut être
obtenu par différents schémas d'administration, pourvu que
le produit (C x t) soit constant.
La chimiorésistance a beaucoup été étudiée sur des modèles
in vitro, c'est-à-dire des cellules tumorales en culture. Il est
impossible, à l'heure actuelle, de savoir quel(s) est (sont)
le(s) mécanisme(s) réellement en cause dans les tumeurs
humaines en général et dans une tumeur donnée en particulier.
Seront présentés dans ce chapitre les différents mécanismes
de résistance identifiés aujourd'hui et les rares applications
cliniques actuellement disponibles.
Un cytotoxique qui n'est actif que sur une seule phase du
cycle cellulaire et qui a une demi-vie brève doit être administré de préférence en perfusion de longue durée (exemple
du 5-fluorouracile). Si sa demi-vie est prolongée, l'administration en bolus est efficace (exemple de la vincristine).
Pour les cytotoxiques agissant sur toutes les phases du cycle
cellulaire, les modalités d'administration sont moins décisives, et le bolus, de réalisation plus pratique, est généralement préféré (27, 38).
Résistance pharmacocinétique
La première condition pour qu'un médicament soit efficace
est qu'il atteigne ses cibles en quantité suffisante. Les caractères d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination vont donc conditionner son activité clinique.
Résistance pharmacodynamique
Les différents points d'impact de la résistance cellulaire aux
cytotoxiques se trouvent au niveau du passage du médicament dans la cellule, de son métabolisme, des altérations
éventuelles de sa cible et des phénomènes ultérieurs
conduisant à la mort cellulaire (Figure 1).
Ces caractères dépendent de la voie, de la durée et des
modalités de l'administration du médicament.
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
1a
o rd r e d e m o rt
c e l l u l a i re
4b
ré p a r a t i o n
AD N
3b
méd i c a men t
2a
a c t iv a t io n
3a
m e s s a ge s
de l és i o n s
1b
2b
i n a c t iv a t io n
ci ble s int r a
c e l l u l a i re s
4a
Figure 1 : Mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux
1. Passage du médicament dans la cellule
1.2. Augmentation de l'efflux
La diminution de l’entrée des cytotoxiques dans les cellules
peut concerner ceux qui ont besoin d'un transporteur spécifique. C'est le cas :
Plusieurs transporteurs ATPasiques membranaires facilitant
la sortie du médicament hors de la cellule ont été identifiés
et rendus responsables de mécanisme de résistance à de
nombreux médicaments anticancéreux (MultiDrug
Resistance ou MDR).
- du melphalan, qui utilise le transporteur de la phénylalanine (42),
* Glycoprotéine P
1.1. Diminution de l'entrée
** Structure
- du méthotrexate (39), qui utilise les transporteurs de
folates,
Le plus connu des transporteurs ATPasiques membranaires
est la glycoprotéine P (Figure 2).
Il s’agit d'une pompe membranaire, chassant les médicaments et de nombreux xénobiotiques hors des cellules, qui
a fait l'objet de très nombreuses recherches. C’est une ABCprotéine de poids moléculaire égal à 170.000 Da, constituée
de deux moitiés homologues, insérée dans la membrane
plasmique par une série de 2 x 6 segments transmembranaires séparés par des boucles intracellulaires et extracellulaires (19).
- ou de la cytarabine, qui utilise un transporteur de nucléosides (54).
La perte de l'expression d'activité du transporteur conduit à
une résistance à ces médicaments. Ainsi, il est souvent
observé une diminution de l'accumulation de cisplatine (4)
dans les cellules résistantes à ce médicament mais il n'a pas
été possible, jusqu'à aujourd'hui, d'identifier le transporteur
en cause.
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Évaluation thérapeutique
glycane
out
membrane
in
1
2
3
4
5
6
NBS
7
8
9
10 11 12
NBS
N
C
Figure 2 : Structure de la glycoprotéine P
Cette protéine est présente dans les tissus ayant un rôle
émonctoire (côlon, rein, foie), ainsi que dans les endothéliums spécialisés du cerveau et des testicules. Elle est codée
par le gène MDR 1, unique chez l'homme, qui est soumis à
des régulations complexes et qui est hyperexprimé dans de
nombreuses lignées tumorales après sélection par un agent
anticancéreux.
Des travaux coopératifs ont permis de dégager des protocoles consensuels pour la détermination du phénotype
MDR : cytométrie en flux pour les cellules leucémiques,
RT-PCR quantitative. Certaines tumeurs présentent un
niveau généralement élevé de glycoprotéine P (cancers du
rein, du côlon, du pancréas, hépatocarcinomes) ; d'autres
tumeurs ont, au contraire, un taux généralement faible (cancers de l'estomac, du sein, de l'ovaire, du poumon, lymphomes et sarcomes) mais leur teneur en glycoprotéine P
semble capable d'augmenter sous traitement, sans qu'il soit
possible de savoir si c'est par sélection de lignées résistantes
ou par induction de l'expression du gène MDR 1 (30, 36).
** Glycoprotéine P et résistance MDR
La glycoprotéine P est responsable du phénotype MDR
"classique", induisant une résistance aux anticancéreux
définie par :
- l’existence d’une résistance croisée entre de nombreux
cytotoxiques qui, pratiquement, sont tous des produits naturels (anthracyclines, épipodophyllotoxines, vinca-alcaloïdes, taxoïdes...), caractérisés par une lipophilie assez élevée et une charge positive à pH neutre (8),
- une diminution de l'accumulation intracellulaire des cytotoxiques, liée à l'activité ATPasique de la glycoprotéine P
(25),
- sa réversibilité sous l'action de nombreux composés pharmacologiques susceptibles d'inhiber l'activité de la glycoprotéine P : vérapamil, ciclosporine, quinine... (18).
— La réversion du phénotype MDR en associant un modulateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3).
— La réversion du phénotype MDR en associant un modulateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3). .
Les premiers modulateurs étudiés (vérapamil, ciclosporine
A) se sont révélés trop toxiques pour une utilisation de routine, mais ont montré qu'il est possible de "recruter" des
répondeurs en situation de résistance à la chimiothérapie
dans deux pathologies précises : myélome multiple et lymphome malin non hodgkinien (17, 47).
D'autres modulateurs ont fait l’objet d’un développement
clinique ; ils ont été conçus spécialement pour réverser la
résistance (dexvérapamil, S-9788, PSC-833, GF-120418,
VX-70, MS-209). Jusqu'à présent, l'ensemble des résultats
obtenus dans les tumeurs solides incite à une prudente
réserve.
** Recherches cliniques
Sur le plan clinique, deux types de recherche ont été menés.
— La caractérisation du phénotype MDR des tumeurs, par
méthodes immunologiques (cytométrie en flux, immunohistochimie) ou moléculaires (Northern blot ou RT-PCR)
(9, 37).
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Évaluation thérapeutique
site modulateur
site de liaison du
médicament
site ATP
ATP
Médicament
anticancéreux
modulateurs possibles
Figure 3 : Modulation de la glycoprotéine P
* Protéine MRP
Sur le plan clinique, les données sont encore trop parcellaires pour avoir une idée globale de son importance dans
les tumeurs humaines. Par ailleurs, peu d'agents semblent
susceptibles d'interférer avec son action.
Une deuxième protéine impliquée dans le transport des
cytotoxiques d'origine naturelle a été récemment identifiée
et nommée MRP (Multidrug Resistance associated Protein)
(12).
Elle appartient à la famille des ABC protéines. Son poids
moléculaire est de 190.000 Da.
Deux caractéristiques semblent l'opposer à la glycoprotéine
P:
* Protéine LRP
Une troisième protéine, LRP, a été identifiée dans des cellules originaires de cancers pulmonaires présentant un phénotype multidrogue-résistant sans hyperexpression de la
glycoprotéine P (45).
- une éventuelle localisation intracellulaire s'ajoutant à ou
remplaçant sa localisation sur la membrane plasmique ;
cette particularité entraînerait une redistribution des médicaments à l'intérieur de la cellule, les empêchant d'atteindre
leur cible, plutôt qu'un efflux proprement dit,
Cette protéine n'appartient pas à la famille ABC, mais est
analogue à la protéine constitutive des pores de la membrane nucléaire.
Elle jouerait un rôle dans le processus de transport intracellulaire des médicaments anticancéreux.
- l’éventuel transport de composés préalablement liés au
glutathion au cours d'une étape de détoxification précédente ; en effet, la déplétion cellulaire en glutathion est susceptible de réverser, au moins partiellement, ce mécanisme de
résistance.
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2. Métabolisme intracellulaire du médicament
* 5-fluorouracile (5-FU)
L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) a
été reconnue récemment responsable des taux de 5-FU circulants et donc de l'activité antitumorale de ce dernier (34).
Un moyen de circonvenir cette résistance fait l'objet de
recherches, et un inhibiteur de la DPD, l'éthynyl uracile, est
en cours de développement, de même que des formulations
orales dans lesquelles le 5-FU est associé à un inhibiteur de
DPD.
Les médicaments entrant dans une cellule peuvent subir de
nombreuses modifications avant d'atteindre leur(s) cible(s).
Certaines sont indispensables à l'activité du médicament
(réactions d'activation), d'autres conduisent à sa dégradation et à son élimination (réactions d'inactivation spécifiques ou non spécifiques).
2.1. Réduction de l'activation du médicament
* Méthotrexate
* Bléomycine
Le méthotrexate est majoritairement transformé en dérivés
polyglutamiques, constituant sa forme active, qui ne peuvent être expulsés par le transporteur des folates réduits. La
réduction ou l'absence de polyglutamylation conduit donc à
une résistance au méthotrexate (16).
L'activité de la bléomycine hydrolase, absente seulement
des tissus cutané et pulmonaire, explique que seules les
tumeurs qui dérivent de ces tissus soient sensibles à la bléomycine (1).
* Cyclophosphamide
* Cytarabine
L'hyperexpression de l'aldéhyde déshydrogénase a été rendue responsable de résistance au cyclophosphamide (28).
La cytarabine ou aracytine doit être convertie en ara CTP
pour être active ; une diminution de l'activité de la désoxycytidine kinase conduit à une résistance à l'aracytine. La
formation d'ara CTP intracellulaire est un déterminant prédictif important de l'activité de ce médicament (50).
2.3. Augmentation de la détoxification non spécifique des
médicaments
* Le système du glutathion
* 6-mercaptopurine et 6-thioguanine
Le déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase (HGPRT) entraîne un défaut d'activation de 6-mercaptopurine et de 6-thioguanine et donc une résistance (2).
** Structure
Le glutathion est un tripeptide à fonction thiol capable de se
conjuguer avec de nombreux substrats électrophiles en les
rendant inactifs et facilement éliminables car hydrosolubles. Cette détoxification concerne de nombreux cytotoxiques comme les agents alkylants ou les dérivés du platine (Figure 4).
* 5-fluorouracile (5-FU)
De nombreux enzymes participent aux réactions d'activation du 5-FU en 5-FdUMP ou en 5-FUTP, notamment l'uridine phosphorylase, l'uridine kinase, l'orotate phosphoribosyl transférase, les phosphatases alcalines. Leurs altérations, souvent complexes, participent aux mécanismes de
résistance au 5-FU.
Divers moyens de moduler les voies d'activation du 5-FU
ont été proposés : PALA, lévamisole (21, 22).
** Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance à ces composés ont été reliés :
- soit à une plus grande disponibilité en glutathion réduit
intracellulaire (par augmentation de sa synthèse),
- soit à une plus grande activité des glutathion S transférases ;
parmi ces derniers, il a été montré que l'isoenzyme α est plus
spécialement responsable de la détoxification des moutardes
à l'azote et l'isoenzyme µ de celle des nitrosourées (46, 52).
En outre, la glutathion peroxydase catalyse la détoxification
de peroxydes produits par certains agents anticancéreux et
par les radiations ionisantes, à partir d'intermédiaires radicalaires (OH°). Une augmentation de son activité a été observée dans des lignées résistantes à divers anticancéreux sans
que le lien exact entre hyperexpression et résistance ait pu
être établi (44)
* Des médicaments nécessitant une activation par les
cytochromes P-450 hépatiques, comme le cyclophosphamide ou l’ifosfamide, ont une activité restreinte en cas de
déficit notable de certains cytochromes, du fait notamment
de leur polymorphisme génétique (33).
2.2. Augmentation de l'inactivation spécifique du médicament
* Cytarabine
La cytarabine est transformée rapidement en uracile arabinoside par la cytidine désaminase ; une hyperactivité de
cette enzyme, liée à son hyperexpression le plus souvent,
conduit à une résistance à la cytarabine (48).
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AMINOACIDES
XÉNOBIOTIQUES
X
transférases
α, µ, π
GLUTATHION
X-SG
synthase
GSH
NADP +
peroxides R-OOH
reductase
peroxidase
NADPH+H +
hydroxyles R-OH
GSSG
Figure 4 : Le cycle du glutathion
** Réversion
3.1. Altérations quantitatives : augmentation de la cible
Pour circonvenir cette détoxification, plusieurs moyens ont
été proposés, mais ne sont pas entrés dans l'usage courant :
- la buthionine sulfoximine, inhibiteur de la biosynthèse du
glutathion par son action sur la g-glutamyl transpeptidase,
est capable de sensibiliser les cellules tumorales au cisplatine et aux alkylants (40),
Une augmentation importante des molécules cibles du
médicament dans la cellule tumorale peut conduire à l'inefficacité de celui-ci, dont les concentrations deviennent
insuffisantes pour l'inhiber dans sa totalité (Figure 5).
* Méthotrexate
- c'est le cas également de l'acide éthacrynique qui inhibe
les glutathion S-transférases (51).
L'amplification génique de la dihydrofolate réductase
(DHFR) est connue pour entraîner une résistance au méthotrexate. L'utilisation du méthotrexate à haute dose, dans certaines pathologies, semble susceptible de lutter contre ce
type de résistance (43).
Remarque : la protéine MRP transporte les cytotoxiques
sous forme liée au glutathion (au moins pour certains
d'entre eux) et la disponibilité en glutathion est une des
conditions de son efficacité.
* 5-fluorouracile (5-FU)
* Les métallothionéines
Les métallothionéines sont de petites protéines riches en
groupements thiol.
Elles sont connues de longue date pour leur rôle dans la
détoxification des métaux lourds et interviennent dans la
détermination de la sensibilité aux dérivés du platine (26).
L'amplification de la thymidylate synthétase (TS) a été rendue responsable de résistances cellulaires au 5-fluorouracile (3). Un moyen de sensibiliser les cellules au 5-fluorouracile, utilisé en clinique, est de piéger cette cible au moyen
de son second substrat, l'acide folinique, car le complexe
ternaire F-dUMP/TS/acide folinique est particulièrement
stable, ce qui empêche l'enzyme d'être disponible pour son
substrat naturel (15). C’est le schéma FuFol, qui peut être
optimisé grâce à la chronothérapie.
3. Altération de la cible des médicaments
Les mécanismes de résistance évoqués jusqu'ici concernaient le médicament lui-même et sa disponibilité sous
forme active au niveau de sa cible, mais des altérations de
cette cible peuvent empêcher le médicament d'agir et
conduire à une résistance.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3.2. Altérations quantitatives : diminution de la cible
La diminution de la cible, situation paradoxale se rencontre
pour les médicaments inhibiteurs de topoisomérase I ou II.
Ces composés agissent en fait en stabilisant le complexe
clivable ADN-topoisomérase et transforment ces enzymes
en poisons cellulaires.
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Évaluation thérapeutique
5-FUH2
5-FU
FH4
dUMP
5-FdUMP
thymidylate
synthase
dihydrofolate
reductase
FH2
dTMP
NADP
NADPH2
5-FUMP
5-FUDP
MTX-PG
MTX
DNA
5-FUTP
RNA
Figure 5 : Résistance aux antimétabolites
Une diminution de l'expression et/ou de l'activité de ces
enzymes, pourvu qu'elle reste compatible avec la vie cellulaire, va donc entraîner une diminution des coupures de
l'ADN et une résistance au cytotoxique.
Elles sont liées à des mutations ponctuelles permettant l'activité enzymatique mais ne permettant pas l'inhibition de
cette activité par le médicament (7).
* Inhibiteurs de topoisomérases
* Topoisomérase II
Dans le cas de la topoisomérase II, cette situation aboutit à
une résistance croisée, rappelant le phénotype MDR, car
elle concerne simultanément toute une série de composés
naturels agissant selon le même mécanisme (anthracyclines, épipodophyllotoxines, acridines) mais pas ceux agissant sur la tubuline (vinca-alcaloïdes et taxoïdes), d'où l'appellation de MDR "atypique" (5)
Des mutations ponctuelles des gènes des topoisomérases
ont été identifiées ; elles sont responsables des mêmes résistances que celles précédemment décrites pour les deux
types d'enzymes. Ces mutations concernent en particulier
les acides aminés voisins de la tyrosine responsable de la
liaison covalente de l'enzyme avec l'ADN ; elles ne perturbent pas la fonction de l'enzyme, mais la reconnaissance de
l'anticancéreux (31).
* Topoisomérase I
* Poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes et taxoïdes ou taxanes)
Dans le cas de la topoisomérase I, cette situation aboutit à
une résistance à la camptothécine et à ses dérivés en cours
de développement (49).
Des altérations de la tubuline par mutation de son gène sont
responsables du déplacement de l'équilibre tubuline —
microtubules et sont capables dans le cas des vinca-alcaloïdes d'empêcher l'activité des poisons du fuseau.
Ces mutations sont responsables d'une augmentation du
pourcentage de tubuline présente dans la cellule sous forme
polymérisée (de 40 % dans la cellule normale à 60 % dans
la cellule résistante) (23).
3.3. Altérations qualitatives
* Antimétabolites
Comme dans le cas des altérations quantitatives de la
DHFR ou de la TS, des altérations qualitatives ont été rencontrées dans les cellules résistantes respectivement au
méthotrexate et au 5-FU.
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Évaluation thérapeutique
Dans le cas des taxoïdes, ces mutations sont au contraire
responsables d'une diminution de ce pourcentage, qui n'atteint que 25 % dans les cellules résistantes, et même 15 %
dans les cellules dépendantes du paclitaxel (c'est-à-dire ne
pouvant vivre sans paclitaxel dans le milieu de culture)
(10).
* Réparation par excision de bases ou de nucléotides
3.4. Réparation des lésions de l'ADN
Il ne semble pas, à l'heure actuelle, que des faits précis rendent réellement compte de l'existence de tels mécanismes
de résistance à ces anticancéreux. L'aphidicoline, inhibiteur
des ADN-polymérases, a été proposée comme agent de sensibilisation aux alkylants et aux dérivés du platine (6).
Ces deux mécanismes de réparation de l'ADN sont complexes, font intervenir de nombreuses étapes et sont considérés a priori comme pouvant être responsables de résistance à l'action des agents alkylants ou des dérivés du platine,
lorsque leur activité est augmentée (35) (Figure 7).
Plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN peuvent être
exacerbés dans les cellules résistantes et expliquer l'inefficacité de certains médicaments.
Par ailleurs, deux groupes de protéines reconnaissent les
lésions du ADN induites par le cisplatine ont été isolés. Les
" mismatch repair proteins " constituent un système postreplication qui corrige les nucléotides non ou mal appariés.
Les " high-mobility group proteins " sont impliquées dans
la régulation des gênes et la maintenance de la structure de
la chromatine (41).
* Suppression des adduits alkyles
Le mécanisme le plus simple est celui de la suppression des
adduits alkyles produits lors de la première étape de l'action
des nitrosourées (Figure 6).
L'enzyme responsable est une enzyme-suicide, l'O6-alkylguanine-alkyltransférase (AT), qui retire simplement le
groupement méthyl de l'oxygène en 6 de la guanine alkylée,
le fixe sur une de ses fonctions thiol, et devient ainsi définitivement inactive (14).
4. Altération des mécanismes de mort cellulaire
La mort programmée, ou apoptose, est caractérisée par un
rétrécissement de la cellule, une condensation et une segmentation de la chromatine, une fragmentation du noyau en
corps apoptotiques, une perte de contact avec les cellules
adjacentes.
Même si la cible est correctement touchée, la cellule doit
mettre en œuvre ce processus de mort apoptotique pour être
détruite (20) : sinon, elle continue son cycle malgré les
lésions génétiques induites par les cytotoxiques, ce qui la
rend encore plus maligne (Figure 8).
Un moyen de réverser cette résistance est l'utilisation de
benzylguanine qui, administrée en même temps que la
nitrosourée, mobilise l'activité de l'AT dont elle est un
excellent substrat, en lui servant de leurre (52).
méthylation de base
déméthylation par
par un alkylant
ADN alkyltransférase
Figure 6 : Réparation directe de l’ADN
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Évaluation thérapeutique
lésion
dégradation
reconnaissance
polymérisation
excision
religation
Figure 7 : Mécanismes d’excision - réparation de l’ADN
La mise en jeu de l’apoptose peut se faire par activation de
processus endogènes, au niveau des points de contrôle de la
progression dans le cycle cellulaire (p53, protéine Rb), ainsi
que par transduction de " signaux de mort cellulaire " après
activation de récepteurs membranaires comme FAS. Un
contrôle de l’entrée en apoptose est exercé à à de nombreux
niveaux, en particulier par des protéines mitochondriales
comme BCL-2 et ses dérivés (BCL-X, BAX). Enfin, la
mort cellulaire interviendra sous l’action d’endonucléases
et de protéases appelées caspases.
La résistance à la mort apoptotique est certainement un des
mécanismes les plus universels de résistance aux anticancéreux. Elle s’installerait dans une cellule au cours de son
évolution vers une malignité croissante : perte des voies de
transduction du signal apoptotique, perte des effecteurs,
perte de fonction des systèmes de reconnaissance endogènes des lésions conduisant à l’apoptose (p53), ou au
contraire activation des voies et des régulations anti-apoptotiques (BCL-2).
Il semble que de nombreux anticancéreux soient susceptibles de provoquer la mort cellulaire par apoptose, ce
mécanisme venant s’ajouter ou remplacer le mécanisme de
mort mitotique. La mise en jeu des voies apoptotiques par
les médicaments anticancéreux est actuellement à l’étude
dans de nombreux laboratoires et n’est pas à l’heure actuelle entièrement comprise.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Conclusion
Malgré plus de dix ans de recherche, la chimiorésistance
demeure encore aujourd'hui un obstacle majeur en cancérologie (11). Les modulations entrevues initialement se sont
montrées assez décevantes, cela pouvant probablement être
expliqué par une adaptation permanente des cellules cancéreuses. Il existe à la fois des mécanismes de résistance pharmacocinétique et des mécanismes de résistance pharmacodynamique.
90
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Messages externes :
Récepteur
κB
NF-κ
p53
Radiations
ionisantes
Messages internes :
FAS ligand
cytokines
glucocorticoïdes
etc.
Transduction du message
Céramide, TRADD, TRAF
Régulation du signal : bcl-2, bax
lésions de l’ADN
C as p as e s
Médicaments
cytotoxiques
Cytochrome
C
Protéolyse, nucléolyse
DNA-PK, PARP
lamine, actine
Figure 8 : Mécanismes de l’apoptose
2 - Albertini RJ, O'Neill JP, Nicklas JA, Heinz NH,
Kelleher PC. Alterations of the HPRT gene in human in
vivo derived 6-thioguanine resistant T lymphocytes. Nature
1985 ; 316 : 369-71.
Les principaux mécanismes identifiés aujourd'hui sont :
- l'accessibilité de la tumeur,
- la variabilité pharmacocinétique individuelle,
- l'adéquation entre cinétique tumorale et cinétique du
médicament,
3 - Allegra CJ. Thymidylate synthase as a rational clinical
target for the treatment of epithelial malignancies.
Hema/Oncol Annals 1994 ; 2 : 203-11.
- le passage du médicament dans la cellule,
4 - Andrews PA, Velury S, Manu SC, Howell SB. Cis-diamminedichloroplatinum (II) accumulation in sensitive and
resistant human ovarian carcinoma cells. Cancer Res 1988 ;
48 : 68-73.
- le métabolisme du cytotoxique,
- les altérations de la cible,
- les phénomènes ultérieurs conduisant à la mort de la cellule.
Les applications cliniques de leur connaissance sont actuellement limitées.
5 - Beck WT, Cirtain MC, Danks MK, et al.
Pharmacological, molecular and cytogenetic analysis of
"atypical" multidrug-resistant human leukemic cells.
Cancer Res 1987 ; 47 : 5455-60.
6 - Beketico-Reskovic L, Osmak M. Modulation of resistance to cisplatin by amphotericin B and aphidicolin in
human larynx carcinoma cells. Cancer Chemother
Pharmacol 1995 ; 35 : 327-33.
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bleomycin hydrolase activities. Biochem Biophys Res
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Dossier 2001, XXII, 1-2
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Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
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Dossier 2001, XXII, 1-2
92
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
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Dossier 2001, XXII, 1-2
93
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Monographies
Dossier 2001, XXII, 1-2
94
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CONTENU DES DIFFÉRENTES RUBRIQUES
* Les durées de stabilité après dilution finale
Les rubriques suivantes sont retrouvées dans chaque monographie.
Pour administration au patient ont été relevées dans la littérature après sélection d' articles répondant à deux critères de
qualité essentiels, incontournables en 1998 :
Fiche d’identité
DCI - Sigles - Nom déposé - Autre nom - Laboratoire(s) Classe pharmacologique thérapeutique (pharm ther) Classe ATC - Statut et notions de réserve hospitalière et
éventuellement de restriction de prescription.
— La présence de l'ensemble des données suivantes :
1. Spécialité française commercialisée au 01/01/1998
2. Concentration finale de la substance active
3. Solvant de dilution
4. Exposition ou protection de la lumière
5. Température de conservation
6. Contenant
Renseignements généraux et galéniques
— La méthodologie de l'étude (1,2)
1. Présentation
1. Méthode de dosage (méthodes retenues : CLHP, CPG,
spectrophotométrie d'absorption atomique).
2. Analyse sur 3 échantillons distincts par condition testée,
chaque échantillon étant mesuré deux fois.
Cette rubrique comporte toutes les présentations sous lesquelles le médicament est disponible en France.
2. Conservation de la spécialité
Les études ne présentant pas ces conditions méthodologiques minimales n'ont pas été retenues. En l'absence de
données publiées répondant à l'ensemble de ces critères, les
auteurs ont retenu par défaut les données figurant dans
l’ampliation d’AMM.
Cette rubrique reprend les informations des laboratoires
fabricants concernant les conditions de conservation, sans
mention de durée. Il convient de respecter la date de
péremption indiquée sur l’emballage.
* Les durées de stabilité proposées ont été limitées aux
conditions pratiques de fabrication en pharmacie hospitalière et d'administration au patient
3. Reconstitution/dilution - Conservation
— Pour les poches et seringues, la durée de stabilité maximale proposée est de 96 heures. Cette durée correspond à
une conservation de 72 heures augmentée d'une durée d'administration de 24 heures.
3.1. Cette rubrique n’existe pas pour les formes orales.
3.2. «Avant propos» : concernant les données de stabilité des préparations d'anticancéreux après reconstitution éventuelle et dilution
— Pour les administrations réalisées par des dispositifs portables, la durée de stabilité maximale proposée a été limitée
à 7 jours : conservation de 48 heures prolongée par une
durée d'administration de 5 jours aux conditions de température adaptées à ce mode d'administration.
Les données relatives à la durée de stabilité après dilution
présentées dans chaque monographie concernent exclusivement les données de stabilité physicochimique.
Les informations relatives aux durées de stabilité après
reconstitution éventuelle et dilution proposées aux pharmaciens hospitaliers ont volontairement été limitées par les
auteurs aux données publiées ou, à défaut, aux données
figurant dans l’ampliation d’AMM.
Pour les durées de stabilité inférieures à ces limites, les
valeurs du "t 90" ou du "t 95" (durées de conservation pour
lesquelles le pourcentage de dégradation est inférieur ou
égal à 10 % ou 5 % respectivement) sont indiquées.
* Conditions d’utilisation de ces données
* Les durées de stabilité après reconstitution éventuelle
Ces données de stabilité ne peuvent être prises en compte
que pour une préparation aseptique d'anticancéreux en
zone protégée à atmosphère contrôlée sous responsabilité
pharmaceutique.
(d'une poudre ou d'un lyophilisat) ont été limitées aux données figurant dans l’ampliation d’AMM.
Dossier 2001, XXII, 1-2
95
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables
En dehors de ce cadre précis, les auteurs recommandent une
reconstitution et une dilution extemporanées.
Les effets indésirables habituels les plus souvent décrits
sont analysés de façon systématique : troubles hématologiques, digestifs, allergiques, locaux, alopéciants, stomatologiques. Chaque fois que possible, leur gravité est gradée
selon la cotation de l’OMS.
Les effets spécifiques à chaque médicament sont mentionnés mais rarement gradés.
Le cadre de ces données de stabilité est volontairement restrictif pour mettre à disposition des données complètement
validées et donc utilisables facilement en routine pour les
spécialités disponibles sur le marché français. Il reste que
les cas de figure particuliers continueront à relever de
recherches individuelles adaptées.
Un note annexe en fin de fiche analyse plus en détail certains d’entre eux.
De même, l'extrapolation de données concernant des spécialités étrangères restera de la responsabilité de chacun :
deux ouvrages, l'un américain (3), l'autre français (4) donnent pour chaque produit une vue synthétique de la littérature internationale.
Chaque fois que possible, des recommandations précisent
la conduite à tenir pour minimiser l’importance des effets
indésirables ou assurer une surveillance pertinente.
* Références bibliographiques
Renseignements thérapeutiques
1 - Trissel LA. Avoiding common flaws in stability and
compatibility studies of injectable drugs. Am J Hosp Pharm
1983 ; 40 : 1159-60.
1. Indication(s)
2 - Trissel LA. Stability studies : five years later. Am J Hosp
Pharm 1988 ; 45 : 1569-71.
Les indications sont celles de l’AMM ou de l’ATU. Elles
sont définies comme des «standards» dans l’esprit des
Standards Options et Recommandations (SOR).
L’ATU, délivrée par l’agence du médicament, d’une manière nominative ou pour une cohorte de malades traités pour
une même pathologie, se rapporte à l’article L-601-2 du
CSP et concerne les « pathologies graves », les « maladies
rares » ou les produits importés dès lors qu’ils sont autorisés à l’étranger. De nombreux anticancéreux importés, ou
non encore commercialisés, répondent à cette nouvelle disposition légale. Des modifications de ce statut du médicament peuvent intervenir à tout moment. Ces indications ne
peuvent être considérées comme exhaustives au plan des
utilisations cliniques.
3 - Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 9th ed.
Bethesda : American Society of Health-System
Pharmacists, 1996.
4 - Husson MC, Becker A. Médicaments anticancéreux.
Editions Médicales Internationales. Cachan, 1995.
Propriétés pharmacologiques
1. Mécanisme(s) d’action
Certaines utilisations hors AMM, y compris en pédiatrie,
sont étudiées et référencées.
Cette rubrique reprend les données essentielles et spécifiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au chapitre général «Mécanisme d’action des anticancéreux au
niveau cellulaire».
2. Mode d’administration
Cette rubrique indique les principales voies d’administration préconisées, ou interdites, ainsi que les modalités d’administration.
2. Mécanisme (s) de résistance
Cette rubrique reprend les données essentielles et spécifiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au chapitre général «Mécanisme de résistance aux anticancéreux».
3. Posologie(s)
Les anticancéreux sont utilisés à des posologies extrêmement variées. Celles retenues dans cette rubrique sont celles
préconisées par l’AMM ou retrouvées le plus souvent dans
la littérature. Elles ne peuvent être considérées comme les
seules utilisables.
3. Pharmacocinétique
Cette rubrique reprend les données essentielles de la cinétique du médicament après son administration.
Dossier 2001, XXII, 1-2
96
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Élimination des excreta
Certaines posologies rapportées ne sont pas celles de
l’AMM et sont référencées.
Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le chapitre correspondant dans la première partie «Généralités».
Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites.
4. Contre-indications
Ce sont celles de l’AMM.
Destruction du médicament
5. Précautions d’emploi
Ce chapitre reprend le principe de destruction des médicaments anticancéreux tel qu’il est préconisé par l’OMS pour
certaines utilisations en laboratoire de recherche. La technique détaillée peut être trouvée dans le recueil distribué
gratuitement par cet organisme. Ces techniques sont complexes et ne sont pas à la portée de la plupart des services
hospitaliers. C’est pourquoi elle mentionne systématiquement la destruction thermique des anticancéreux.
Cette rubrique regroupe les mesures spécifiques de surveillance du malade à mettre en œuvre.
En cas d’extravasation certaines mesures spécifiques peuvent compléter les mesures générales détaillées dans un
chapitre de la première partie «Généralités».
6. Interactions médicamenteuses
Dans cette rubrique figurent principalement les interactions
médicamenteuses cliniquement significatives.
Références bibliographiques
La quatrième partie est composée des références bibliographiques regroupées en différentes rubriques : administrations,
chronopharmacologie, cinétique...
Ces rubriques et les références au sein de chacune sont classées par ordre alphabétique.
La plupart des références renvoient à des articles de synthèse plutôt qu’à des articles princeps.
Protection du personnel
Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le chapitre correspondant dans la première partie «Généralités».
Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites.
Dossier 2001, XXII, 1-2
97
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ALTRÉTAMINE
DCI
Altrétamine
3.2. Distribution
Sigles
HMM, HXM
Nom déposé
HEXALEN®
La diffusion de l’altrétamine est bonne dans tous les tissus
y compris le liquide céphalorachidien.
Autre nom
Hexaméthylmélamine
Laboratoires
US Biosciences
3.3. Métabolisation
Classe ATC
L0XX03
L’altrétamine est transformée totalement par les microsomes hépatiques en dérivés N-déméthylés actifs.
Statut
ATU nominative
Médicament importé
3.4. Élimination
Classe pharm ther Le plus souvent classé comme alkylant
- La demi-vie d'élimination est de 3 à 13 heures.
- L’élimination se fait presque exclusivement par voie urinaire, sous forme de métabolites N-déméthylés (60 % en 24
heures, 90 % en 72 heures).
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Gélule blanche dosée à 100 mg d'altrétamine.
Boîte de 60, en blister de 10 gélules.
Renseignements thérapeutiques (201, 586)
* Excipients : lactose, stéarate de calcium
1. Indications
2. Conservation de la spécialité
- Cancers du poumon.
- Cancers de l'ovaire.
À température ambiante.
- Cancers du sein.
Propriétés pharmacologiques (201, 238, 314, 586)
2. Mode d’administration
1. Mécanisme d’action
La dose totale quotidienne doit être répartie en 3 ou 4
prises, données de préférence loin des repas et au coucher.
Dérivé proche de l'éthylène-imine agissant par un mécanisme complexe dominé par la méthylation anormale de
l’ADN. Le mécanisme d’action est mal connu.
L’altrétamine serait un agent alkylant, nécessitant une activation par le cytochrome P450.
3. Posologies
Les posologies les plus fréquentes selon l’indication sont
les suivantes :
- Cancers du poumon : 150 à 250 mg/m2/j pendant 5 jours,
avec un intervalle de 3 semaines entre les cures.
2. Mécanisme de résistance
- Cancers de l'ovaire : 150 à 250 mg/m2/j pendant 21 jours
consécutifs par mois.
Le mécanisme de résistance éventuelle n'est pas connu.
- Cancers du sein : 150 à 250 mg/m2/j pendant 15 jours
consécutifs par mois.
3. Pharmacocinétique (142)
3.1. Absorption
4. Contre-indications
L’altrétamine est rapidement absorbée par voie orale.
- Grossesse - Allaitement.
Dossier 2001, XXII, 1-2
98
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G1 -G2
Surveillance de la NFS. Nadir J21.
Réversible en 1 à 2 semaines et non cumulative.
G2
Antihistaminiques.
Digestive
- Nausées, vomissements
- Diarrhées
G2
G1
Protocole antiémétique.
Alopécie
G1
- Thrombopénie
Allergique
Rash cutané, prurit, eczéma
Troubles neurologiques
- Neuropathie périphérique, paresthésie,
aréflexie, fatigue musculaire)
Si utilisation prolongée (> 28 jours).
Réversibles.
Arrêt 15 jours, puis reprise à dose réduite.
- Symptômes d'origine centrale (hallucinations,
dépression, somnolence ou insomnie)
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
- Insuffisance médullaire.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- Hypersensibilité au médicament.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS.
- Bilan neurologique régulier.
Protection du personnel
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.
Les préparations magistrales ne doivent être réalisées qu'en
pharmacie, selon les bonnes pratiques spécifiques aux
formes orales.
Excreta
* Urines : mesures générales maintenues au moins 72
heures après administration du médicament.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* Selles : peu de risque (élimination rénale du médicament).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Destruction du médicament
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
99
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
AMIFOSTINE
DCI
Amifostine
Sigle
-
Nom déposé
ÉTHYOL®
Laboratoire
Schering-Plough (US Bioscience Inc)
Elle protège aussi de la cytotoxicité des radiations ionisantes.
L’amifostine est une prodrogue. Le métabolite actif est la
forme thiol libre obtenue par action d’une phosphatase.
2. Mécanisme de résistance
Classe pharm ther Cytoprotecteur
Classe ATC
V03AF05
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
Non renseigné
3. Pharmacocinétique
À reconstituer
La cinétique linéaire.
Renseignements généraux et galéniques (586)
3.1. Demi-vie d’élimination : < 10 minutes
1. Présentation
3.2. Métabolisation rapide en son métabolite actif (forme
thiol libre)
* Flacon de poudre pour usage parentéral :
dosé à 500 mg (boîte de 3) et 375 mg (boîte de 5).
3.3. Élimination urinaire pour 4 % de l’amifostine et de
ses métabolites
* Excipients : néant.
2. Conservation de la spécialité
Renseignements thérapeutiques (245, 328, 329, 345, 586)
À une température inférieure à 25°C.
1. Indications
1.1. Indications AMM
3. Reconstitution - Dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire)
- Avec 9,7 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour le flacon
de 500 mg et 7,3 ml pour le flacon de 375 mg soit une solution de concentration : 50 mg/ml.
- La solution reconstituée est stable 6 heures à température
ambiante (jusqu’à 25°C) et 24 heures entre +2°C et +8°C.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Chimiothérapie
- Prévention du risque de neutropénie suite à l'utilisation de
l’association cyclophosphamide - cisplatine chez les
malades atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade
III ou IV)
- Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (à
des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2), en association
à une hydratation adéquate, chez des malades présentant
des tumeurs solides avancées non germinales.
* Radiothérapie
Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers
ORL en association à une radiothérapie fractionnée standard.
3.2. Dilution
Possible dans 15 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
1.2. Indications hors AMM
Dans les syndromes myélodysplasiques, l’amifostine
semble efficace à faibles doses (200 mg/m2 /3 fois par
semaine) (329).
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
2. Mode d’administration
L’amifostine est un thiophosphate organique qui protège les
tissus sains contre les effets d’alkylation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Perfusion IV courte d’au maximum 15 minutes, 30
minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse.
100
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance - Caractères - Surveillance - Prévention
Digestifs
Nausées, vomissements
Accentuation des épisodes aigus.
Protocole antiémetique même avant l’administration en cas de radiothérapie
(sétron et corticoïde) 15 minutes avant.
Hypersensibilité
- Fièvre, frisson
- Prurit, rash, érythème
Cardio-vasculaire
Hypotension
Apparition dans les 10 premières minutes - dure 5 minutes.
Réversible en 5 - 15 minutes.
Surveillance stricte, notamment la tension artérielle systolique, pendant la perfusion
(cf Précautions d’emploi).
Hydratation par du sérum physiologique et maintien allongé pendant la perfusion et position de Trendelenburg en cas de baisse de la tension importante.
Surveillance - Compensation si nécessaire.
Hypocalcémie
- Perfusion IV courte de 3 minutes, 15 à 30 minutes avant
la séance de radiothérapie.
- Aucune donnée n’est disponible chez l’insuffisant hépatique, rénal, les enfants et les malades de plus de 70 ans.
3. Posologies
- Arrêt des traitements antihypertenseurs 24 heures avant la
perfusion d’amifostine.
- Associé au cyclophosphamide et au cisplatine : 910 mg/m2/j.
- Associé au cisplatine :
910 mg/m2 pour des doses de 100 à 120 mg/m2
de cisplatine
740 mg/m2 pour des doses de 60 à 100 mg/m2
de cisplatine
6. Surveillance
Malades hypotendus ou déshydratés.
- Associé à la radiothérapie : 200 mg/m2/j.
Protection du personnel
4. Contre-indications
Aucune mesure spécifique ne semble nécessaire.
- Hypersensibilité au médicament (aminothiols).
Excreta
- Grossesse- Allaitement.
L’amifostine étant perfusé avec des anticancéreux, se reporter à la monographie de l’agent correspondant.
5. Précautions d’emploi
- Arrêt de la perfusion d’amifostine quand la tension artérielle systolique descend de 20 mm/Hg pour une tension
initiale < à 100 mm/Hg, puis majoré de 10 mm/Hg par
tranche de 20 mm/Hg, et 50 mm/Hg pour une tension artérielle systolique initiale ≥ à 180 mm/H .
La perfusion peut être reprise si le malade retrouve une tension normale dans les 5 minutes et reste asymptomatique.
Dans les autres cas, il faudra réduire pour les cycles suivants la posologie de 20 % (910 à 740 mg/ m2).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
101
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
AMSACRINE
DCI
Amsacrine
Sigles
AMSA, m AMSA
Nom déposé
AMSIDINE®
Laboratoire
OTL Pharma
— Conservation : 48 heures à température ambiante et à
l’abri de la lumière.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Étude de stabilité issue de la littérature (565)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Classe pharm ther Intercalant
Classe ATC
L01XX01
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
— Étude AMSIDINE® (98)
Médicament étudié : AMSIDINE® (Parke Davis).
À reconstituer (dilution préalable)
Renseignements généraux et galéniques (1, 535, 586)
1. Présentation
* Ampoule de 1,5 ml de solution d'amsacrine dosée à 75 mg.
* Excipients : N N' diméthyl acétamide qsp 1,5 ml.
* Flacon de diluant (verre jaune) : acide L (+) lactique
(0,035 M), qsp 13,5 ml
Concentration
0,15 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %.
Contenant
verre, PVC
Lumière
oui
Température
ambiante
Durée
48 heures.
Dégradation (%)
<5%
Commentaire
ne pas utiliser de chlorure
de sodium à 0,9 %.
2. Conservation de la spécialité
Propriétés pharmacologiques (281, 535, 586)
À température ambiante et à l’abri de la lumière : risque de
précipitation entre + 2°C à + 8°C.
1. Mécanisme d’action
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution
Le contenu de l'ampoule (1,5 ml) est transvasé dans le flacon de diluant : il se forme une solution rouge orangée de
lactate d'amsacrine à 5 mg/ml.
L’amsacrine est un dérivé de l’amino-acridine qui s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN - topoisomérase II et provoquant
ainsi des coupures double brin de l’ADN.
Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN.
* Conservation
2. Mécanisme de résistance
En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec
une seringue en plastique doit être le plus court possible.
3.2. Dilution / Conservation
Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophyllotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitative (diminution d’expression) de la topoisomérase II.
* Recommandations du laboratoire fabricant (586)
— Dilution : dans 500 ml d’une solution de glucose à 5 %.
Il n’a pas été noté d'altération du matériel en PVC standard
par les solutions diluées d’amsacrine.
Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
ou de toutes solutions contenant des chlorures ou des sulfates en raison d’un risque de précipitation.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3. Pharmacocinétique
La cinétique bi ou triphasique.
3.1. Demi-vies
4 à 10 minutes, 1 à 3 heures et 6 à 8 heures.
102
Effets indésirables (361, 499, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 -G3
Dose-dépendante.
Nadir en 7 à 10 jours. Réversible en 21-28 jours.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
- Mucite
G2
G2-G3
- Protocole antiémétique.
- Hygiène buccale.
Locale
Veinite
Risque de phlébite. Pose d'un cathéter central veineux .
Rinçage de veine.
Hypersensibilité
Antihistaminiques, corticoïdes.
Alopécie
G2
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Atteinte rénale, hépatique
Augmentation réversible des transaminases et de la bilirubinémie.
Cardiaque
cf Effets indésirables doxorubicine (pp 172-174).
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
3.2. Distribution : volume de distribution = 60 à 100 l/m2.
2. Mode d’administration
3.3. Métabolisme hépatique en particulier après conjugaison avec le glutathion.
L’amsacrine est administrée exclusivement par voie intraveineuse : perfusion de 60 à 90 minutes en continu à l'aide
d'un cathéter veineux central.
3.4. Élimination biliaire majoritaire.
Clairance plasmatique totale : 12 à 20 l/h/m2.
3. Posologies
90 à 250 mg/m2 pendant 3 à 5 jours.
Renseignements thérapeutiques (535, 586)
Absence de dose cumulative.
1. Indications
* AMM (adulte)
Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques en
traitement d'induction et traitement d’entretien (plus précisément au cours de la consolidation) en cas de rechute ou
d'échec aux traitements conventionnels.
L'amsacrine n'est pas actif sur les tumeurs solides.
* Pédiatrie, Hors AMM
Dans ces mêmes indications, l’utilisation de l’amsacrine est
liée à une moindre toxicité cardiaque qui la fait prescrire à
la place d’une anthracycline classique (562).
Dossier 2001, XXII, 1-2
En entretien :
150 à 250 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours
toutes les 3 semaines.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
103
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5. Précautions d’emploi
Protection du personnel
- En cas d'extravasation, il existe un risque de nécrose (cf
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»).
Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipulateur»).
- Surveillance hématologique, rénale et hépatique, avant et
après chaque traitement.
En cas d'insuffisance hépatique et rénale, réduire la posologie de 30 % à 50 %.
Réduire les doses de 40 % si la bilirubinémie est > 20 mg/l.
Éviter d’administrer l’amsacrine si la bilirubinémie est > à
50 mg/l.
- En cas d'association avec la cytosine arabinoside (cytarabine), il ne faut pas dépasser la dose de 750 mg/m2 par cure,
en raison du risque de crise d'épilepsie.
- Surveillance cardiaque régulière car l’amsacrine présente
une toxicité cardiaque identique à celle des anthracyclines.
Ceci implique une surveillance particulière en cas de traitement antérieur par les anthracyclines, ou d'hypokaliémie.
Il est conseillé de corriger la kaliémie (> 4 mmoles/l) avant
la perfusion (risque de précipitation avec KCl).
Excreta
cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux».
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (118, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
104
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
L-ASPARAGINASE
DCI
L-Asparaginase
Sigles
L-ASP, ASPA, ASA, PEG-ASPA
Noms déposés
KIDROLASE®
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
(1), ERWINASE® (2)
ONCASPAR® (3)
* Reconstitution
- KIDROLASE® : par 2,5 ml d'eau ppi ou de chlorure de
sodium à 0,9 %.
Laboratoires
Aventis (1) - CAMR ou Ipsen Pharma
(UK) (2) - Medac (D) (3)
(2 et 3 : importés)
- ERWINASE® : par 1 ou 2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Classe pharm ther Enzyme cytotoxique inhibant
la synthèse protéique
* Conservation
- KIDROLASE® : 48 heures entre + 2°C et + 8°C.
Classe ATC
- ERWINASE® : utilisation extemporanée.
L01XX02
Statut
AMM (1)
ATU nominative (2 et 3)
À reconstituer (1 et 2)
A diluer (3)
3.2. Dilution / Conservation
* Dilution (données du laboratoire) (KIDROLASE®)
- Dans 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
Renseignements généraux et galéniques (586)
La L-asparaginase utilisée en thérapeutique est une enzyme
extraite de souche d’Escherichia coli (KIDROLASE®), ou
d’Erwinia chrysanthemi (ERWINASE®).
Une liaison covalente au monométhoxypolyéthylène (PEG)
a permis d'obtenir la pegasparaginase (ONCASPAR®)
- Ne pas agiter, ne pas administrer en cas de solution trouble.
- ERWINASE® : Ne pas diluer - risque de formation de précipité.
- ONCASPAR® : dilution dans 100 ml de glucose à 5 %.
* Stabilité (données des laboratoires)
- KIDROLASE® : en l’absence de données précises, recommandation d’utilisation extemporanée ; le verre est le seul
contenant recommandé.
1. Présentation
1.1. KIDROLASE®
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.
* Excipients : glycine 48,6 mg, hydroxyde de sodium qsp
pH de 6,8 à 7.
* Solvant : eau ppi 2,5 ml.
Propriétés pharmacologiques (586)
1.2. ERWINASE®
1. Mécanisme d’action
* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.
La L-asparaginase est une enzyme qui catalyse la réaction
d'hydrolyse de la L-asparagine extracellulaire en acide Laspartique et ammonium, au niveau sanguin et au niveau
intracellulaire.
* Excipients: monohydrate de glucose 5 mg.
* Solvant : chlorure de sodium 0,6 mg.
1.3. ONCASPAR®
* Solution dosée à 3 750 UI/5 ml.
* Excipients : dihydrogénophosphate de sodium, monohydrogénophosphate de sodium, chlorure de sodium.
Les cellules leucémiques ne pouvant synthétiser cet acide
aminé (déficit en asparagine synthétase), une inhibition de
la synthèse protéique des blastes est observée. Les cellules
sont alors lysées.
2. Mécanisme de résistance
2. Conservation des spécialités
Entre + 2°C et + 8°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Le mécanisme d'action particulier de l’asparaginase évite
l'existence de résistance croisée avec d'autres cytotoxiques.
105
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Pharmacocinétique (23)
3.2. Traitement d'entretien : 1 à 2 fois par semaine.
Cycle de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.
La pharmacocinétique de L-asparaginase est linéaire et
biphasique avec une première demi-vie d’environ 5 heures
et une demi-vie d'élimination de 8 à 46 heures, ce qui correspond à l'activité enzymatique.
La liaison au PEG a permis d'allonger sa demi-vie, qui est
est comprise entre 1,3 et 5,7 jours.
3.1. Biodisponibilité de la voie IM : 50 %.
3.3. Administration intratrachidienne : 50 à 100 UI/kg.
3.4. Administration intra-musculaire
5 000 UI / injection (reconstituer le flacon de 10 000 UI
avec 2 ml d'eau ppi
Le passage de KIDROLASE® à ERWINASE® s’accompagne d’un doublement de la dose.
3.2. Distribution
La diffusion de la L-asparaginase est faible dans les tissus
en raison de son poids moléculaire élevé ; elle pénètre faiblement dans le LCR mais à concentration active.
La présence d'anticorps circulants peut diminuer fortement
la demi-vie de l'activité enzymatique ; elle est fortement
diminuée avec la pegasparaginase..
3.5. Administration d'ONCASPAR®
2 500 UI/m2 tous les 14 jours.
Pour les enfants d'une surface corporelle inférieure à 0,6 m2 :
82,5 UI (ou 0,1 ml) /kg
4. Contre-indications
Renseignements thérapeutiques (586)
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
1. Indications (adulte, enfant)
- Insuffisance hépatique et pancréatique.
- Leucémies aiguës lymphoblastiques
(en induction ou en consolidation).
5. Précautions d’emploi
- Lymphomes non hodgkiniens (en consolidation).
- Méningites leucémiques.
- Leucémies aiguës myéloblastiques (abandonné depuis 1997).
2. Mode d’administration
* Perfusion intraveineuse
. de 30 ou 60 minutes et de 1 à 2 heures pour la pegasparaginase.
. ERWINASE® : pas de perfusion intraveineuse mais administration intraveineuse directe en bolus.
* Administration intramusculaire.
- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Risque
considéré comme faible.
- En cas de réaction allergique avec les préparations d'E
coli, la préparations d'Erwinia peut être utilisée, puis celle à
base de pegasparaginase (épitopes masqués par la liaison au
PEG). Il existe peu de réaction croisée entre les différentes
formes. Les injections IM sont à privilégiées, si le nombre
de plaquettes le permet, car elles sont responsables de
moins d'allergie.
- Dosage du fibrinogène avant et après traitement.
Il faut arrêter le traitement quand le taux de fibrinogène est
est compris entre 0,5 et < 1 g/l.
- Surveillance hépatique, glycémie, amylasémie et amylasurie pendant tout le traitement, aggravation possible d'un
diabète pré-existant.
* Administration intrathécale.
* Administration sous-cutanée (ERWINASE®).
- Possibilité de dose test en intra-dermique : un résultat
négatif doit être interprété avec prudence (2 UI en SC au
minimum avant le traitement).
3. Posologies
3.1. Traitement d'attaque (IM, IV)
500 à 1 000 UI/kg chez l’enfant ou 7 500 à 10 000 UI/m2/j
chez l’adulte, tous les jours pendant 6 à 21 jours, ou 3 fois
par semaine (hors AMM dans le cas de KIDROLASE®).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Protection du personnel
Non renseigné - Mesures générales
106
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (45, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
G0 - G1
Nadir J7-J10, réversible J14.
Allergique
- Hyperthermie, urticaire,
dyspnée
G1 - G2
Parfois choc anaphylactique et œdème de Quincke,
plus rare en IM qu’en IV, mais risque cumulatif.
Antihistaminiques et corticoïdes en prévention.
Arrêt du traitement et administration d'antihistaminiques, de
corticoïdes et éventuellement d'adrénaline en cas d'allergie
sévère au KIDROLASE®, utiliser les autres formes
d'asparaginase.
Fièvre
Alopécie
2 à 5 heures après l'injection.
G0 - G2
Digestive
Nausées, vomissements G2
Hépatique
- Hypo-albuminémie,
œdèmes périphériques
- Hypoprotidémie
- Augmentation des SGOT,
des PAL, de la bilirubinémie
Protocole antiémétique.
G2
Coagulation
G1 - G3
- Hypofibrinémie
- Diminution des facteurs
de coagulation V, VII, VIII,
IX, prothrombine-fibrinogène
- Diminution des facteurs anticoagulants
- CIVD
- Thrombophlébite
Pancréatique
- Pancréatite aiguë
- Amylasémie
Surveillance du bilan hépatique complet.
Surveillance du bilan protidique.
Réversible, risque hémorrhagique ou thrombotique.
Surveillance du fibrinogène avant et pendant le traitement.
Allongement du TP.
Hypo-insulinémie pouvant créer hyperglycémie et coma.
Diabète acido-cétosique. Adaptation du traitement chez les
diabétiques.
Neurologique
- Confusion, somnolence
- Encéphalopathie aiguë
Pouvant évoluer vers un coma.
Crise comitiale.
Rénale
- IRA-protéinurie-hyperuricémie
Allopurinol.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Destruction du médicament
Excreta
Pas de précaution particulière
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
107
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
BCG lyophilisé
DCF
BCG, souche Connaught
Sigle
B.C.G.
Nom déposé
IMMUCYST®
Laboratoire
Aventis Pasteur SA
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
Souche atténuée de Mycobacterium bovis, dite bacille de
Calmette et Guérin, souche Connaught.
Modification de l’immunité humorale et cellulaire locale
au niveau de l’urothélium.
Classe pharm ther Immunothérapie
Classe ATC
L03AX03
Statut
AMM
Soumis à une surveillance particulière
Prescription restreinte aux chirurgiens
urologues, aux néphrologues et aux oncologues
2. Résistance et Pharmacocinétique
Non renseignées
À reconstituer
Renseignements thérapeutiques (586)
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Indication
1. Présentation
Traitement curatif du carcinome in situ de la vessie.
* Flacon de lyophilisat dosé à 81 mg ou 9,6 à 19,2 x 108 unités formant colonies (UFC).
* Excipients : glutamate monosodique, hydroxyde de
sodium à 10 %.
* Solvant de reconstitution : chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophosphate de sodium anhydre, polysorbate 80, eau ppi.
Traitement prophylactique des rechutes de :
- carcinome in situ, primitif,
- tumeurs papillaires limitées à la muqueuse (stade Ta) de
haut grade,
- tumeurs papillaires envahissant la lamina propria mais
non la musculeuse de la vessie (stade T1),
- association des trois.
2. Mode d’administration
2. Reconstitution - dilution / Conservation
2.1. Reconstitution (données du laboratoire)
Administration par instillation intravésicale.
À l’aide de la solution de reconstitution (3 ml), reconstituer
1 flacon de BCG.
Chaque flacon contient une dose. Elle est diluée dans un
volume de 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, donnant un
volume final de 53 ml servant à l’instillation vésicale.
Une sonde urétrale munie d’un embout verrouillable doit
être mise en place dans la vessie. Il faut attendre le drainage de la vessie avant d’instiller lentement la suspension de
53 ml de BCG, par gravité. La sonde est alors retirée.
Le patient doit retenir la suspension pendant au maximum 2
heures avant d’uriner en position assise (position de sécurité).
2.2. Conservation (données du laboratoire)
Le patient devra rester en position allongée pendant les 15
premières minutes du traitement. Il est ensuite permis de se
lever.
Le médicament doit être administré immédiatement après la
reconstitution, sous peine d’inefficacité, et tout médicament
inutilisé doit être éliminé.
3. Posologies
3. Conservation de la spécialité
Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Chez l’adulte
Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire
3 semaines, après la biopsie ou la résection transurétrale et
en l’absence de toute hématurie macroscopique.
108
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Protection du personnel
Le traitement d’induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines.
Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois
par semaine pendant une à 3 semaines.
Le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement
d’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le
début du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois.
IMMUCYST® contient des mycobactéries vivantes atténuées,
potentiellement infectieuses.
La manipulation du médicament comme des excreta nécessite une protection du personnel qui doit porter masque et
gants. Après utilisation tout le matériel doit être éliminé ou
convenablement stérilisé.
Excreta
4. Contre-indications
L’urine évacuée pendant les 6 premières heures doit être
désinfectée dans un volume égal d’hypochlorite de sodium
à 5 % et laissée en contact pendant 15 minutes avant élimination.
- Traitement immunosuppresseur (chimiothérapie anticancéreuse et/ou radiothérapie).
- Déficit immunitaire, fièvre de cause indéterminée.
- Tuberculose active, infection des voies urinaires non résolue.
- Antécédents de réaction systématique au BCG.
Destruction du médicament
- Traumatisme avec hématurie ou résection transurétrale
au cours de la semaine précédente.
Solution d’hypochlorite de sodium à 5 %.
- Antécédent de radiothérapie l’aire vésicale.
Élimination selon le circuit des produits à risque biologique.
5. Précautions d’emploi
Les patients ne doivent pas être traités à proximité de
patients présentant un déficit immunitaire connu.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Les immunodépresseurs et les radiations peuvent diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®.
- L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®.
Dossier 2001, XXII, 1-2
109
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Réaction systématique
- Fièvre, malaise, pneumonie,
hépatite
- Granulomatose, septicémie,
détresse respiratoire, CIVD.
Rare
Début de traitement décalé par rapport
à un traumatisme (7 à 14 jours).
Rénale
- Cystite
- Pollakiurie, hématurie, dysurie
- Contraction vésicale
- Obstruction urétrale
Infection
Prostatite, orchite, abcès rénal
(inefficacité du BCG
en cas d’antibiothérapie).
Cutanée
Éruption cutanée, arthralgie migratoire
3 à 4 heures post instillation, transitoire 1 à 2 jours.
Surveillance de l’appareil urinaire.
Antispasmodique.
Si récidivante, isoniazide 300 mg/j, AINS, antalgique.
À conserver le matin de l’instillation et pendant 3 jours.
Temporaire. Traitement antituberculeux.
Interruption du traitement.
Réactions allergiques.
Prévention par isoniazide et antihistaminiques.
En cas de réactions sévères de type systémique, un traitement antituberculeux peut toujours être instauré (isoniazide, rifampicine, éthambutol).
Dossier 2001, XXII, 1-2
110
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
BLÉOMYCINE
DCI
Bléomycine
Sigles
BLM, BLEO
Nom déposé
BLÉOMYCINE
Laboratoire
Aventis
Il a été montré que la bléomycine n’est pas stable dans le glucose à 5 % (230).
Recommandation d’utilisation extemporanée.
Roger Bellon®
Propriétés pharmacologiques (308, 383, 586)
Classe pharm ther Médicament induisant ou stabilisant des
coupures d’ADN
Classe ATC
L01DC01
Statut
AMM
1. Mécanisme d’action
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (292, 586)
La bléomycine est un antibiotique radiomimétique. C’est
mélange de glycopeptides provoquant des cassures mono et
bicaténaires de l'ADN.
La bléomycine inhibe la division cellulaire.
1. Présentation
2. Mécanisme de résistance
Flacon de poudre lyophilisée dosé à 15 mg de bléomycine
sous forme de sulfate (1 mg de bléomycine = 1 unité).
La bléomycine présente une résistance métabolique (augmentation de l'hydrolase qui détruit la molécule). Cette
résistance n’est pas croisée avec la résistance pléïotropique.
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante.
3. Pharmacocinétique
3. Reconstitution - dilution / Conservation
La cinétique de la bléomycine est biphasique.
3.1. Absorption : 45 % par voie intracavitaire.
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution : dissoudre la poudre dans 5 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Concentration finale : 3 mg/ml.
3.2. Distribution : bonne diffusion tissulaire sauf SNC, pas
de liaison aux protéines plasmatiques.
* Conservation : 14 jours à température ambiante, jusqu'à
3 mois entre + 2°C et + 8°C.
3.3. Élimination rénale majoritaire :
- 50 à 70 % dans les 24 heures.
- Demi-vie d'élimination : 2 à 5 heures.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : possible dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Ne pas diluer dans du glucose à 5 % (instabilité décrite).
— Conservation : 24 h à température ambiante (dans du
chlorure de sodium à 0,9 %) ou 48 h entre + 2°C et + 8°C.
Les solutions très diluées (< 0,03 mg/ml) sont considérées
comme non stables. Ce cas est évitable en pratique courante.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Il n’y a pas de publication ni de document «laboratoire»
satisfaisant pour la spécialité BLÉOMYCINE Roger Bellon® .
Dossier 2001, XXII, 1-2
Effets indésirables
(38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586)
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante
2. Toxicité pulmonaire de la bléomycine
(132, 280, 295, 312, 320, 486)
2.1. Étiologie
La toxicité pulmonaire de la bléomycine est due à sa forte
pénétration dans cet organe. Elle est fréquente après des
doses cumulées de 300 mg. Son incidence dépasse alors les
10 %, elle est mortelle dans 2 % des cas.
111
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586)
Toxicité
Importance
Hématologique
G0
Nadir J10, réversible J14 , non cumulative.
G1 à G2 à fortes doses
Digestive
- Stomatite
G0 - G1
Hypersensibilité (70, 71)
- Rash
- Choc, bronchospasme
- Urticaire
Alopécie
Caractères - Surveillance - Prévention
Hygiène buccale.
Administration préventive ou curative d'antihistaminiques
ou de corticoïdes.
Dose test possible : 2 mg avant traitement.
G1 - G2
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Pulmonaire
Cf «Toxicité pulmonaire de la bléomycine».
Hyperthermie et frissons
Pendant 24 à 48 heures, antipyrétiques.
Cutanée
- Hyperpigmentation (peau, ongles)
Réversible, cumulative
- Dose-dépendante. Pour les ongles, plus fréquent chez
les sujets de race noire.
- Photosensibilité
- Éviter toute exposition au soleil.
- Érythème (mains, coudes, épaules)
- Peau violacée, épaissie, parfois squameuse et associée à une
mélanodermie.
- Syndrome de Raynaud
- Surtout en association avec vinca-alcaloïdes et cisplatine.
Rénale
Micro-angiopathie thrombotique.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
La clinique est peu évocatrice et tardive : dyspnée d'effort,
toux sèche, râles crépitants avec réduction du murmure
vésiculaire. La radiologie est peu spécifique (infiltrats). La
conjonction de ces signes impose l'arrêt définitif de la bléomycine sous peine de voir s'installer une fibrose pulmonaire interstitielle diffuse et irréversible.
2.3. Surveillance
2.2. traitement
2.4. Facteurs de risque
Le risque de toxicité pulmonaire de la bléomycine impose :
- un bilan respiratoire et radiologique avant et après chaque cure,
- le respect de la dose maximale cumulative,
Dès que la dose cumulée atteint 200 mg, il faut mesurer la
diffusion alvéolaire du monoxyde de carbone (Dco).
Il faut arrêter la bléomycine quand la Dco est diminuée de
plus de 40 % par rapport à la mesure initiale.
- dose > 300 mg
- âge > 70 ans
- radiothérapie pulmonaire
- un arrêt définitif en cas de toxicité.
La dose maximale doit être réduite en cas de radiothérapie
associée ou d'association à des anticancéreux à toxicité
pulmonaire, ou d'oxygénothérapie à forte concentration (> 24 %
en cas notamment d'anesthésie générale).
- pneumopathie,
- insuffisance respiratoire et/ou rénale
- administration en bolus
- oxygénothérapie
- lymphome non hodgkinien
Dossier 2001, XXII, 1-2
112
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Renseignements thérapeutiques (123, 586)
1. Indications
- Carcinomes épidermoïdes (voies aérodigestives supérieures,
œsophage, peau, tractus génito-urinaire : vessie, col utérin).
La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité
au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité
d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
- Lymphome non hodgkinien.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Maladie de Hodgkin.
- Carcinomes testiculaires.
Chez l’enfant, la bléomycine n’est pas recommandée en raison de sa toxicité pulmonaire.
2. Mode d’administration
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Les voies d’administration de la bléomycine sont diverses :
intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-cutanée, intracavitaire (pleurale, vésicale) ou intratumorale et
intrapéritonéale (56, 78, 121).
3. Posologies
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
AMM : 10 à 20 mg/m2 en 1 à 2 injections par semaine en
IV directe, en perfusion continue ou même sous-cutanée.
Hors AMM
- 20 mg/m2/j pendant 3 à 4 jours en perfusion continue.
- Par voie intracavitaire, les doses utilisées sont doubles de
celles prescrites par voie générale.
- 15 mg en IM ou SC.
Ne pas dépasser une dose totale maximale de 300 mg.
4. Contre-indications
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne par
l’anticancéreux.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne
par l’anticancéreux.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : anti-5HT3 (368), digitaliques (60, 296, 298).
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Insuffisance respiratoire sévère.
Protection du personnel
5. Précautions d’emploi
Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- En cas d'extravasation : risque mineur. (Cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux)».
- Surveillance pulmonaire
- Insuffisance rénale : adaptation de posologie
de la clairance à la créatinine : Clairance
> 60 ml/min
30 à 60
< 30
en fonction
% dose
100
75
50
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Excreta
Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux».
Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours.
Destruction du médicament
- Neutralisation par NaOH 1 %.
- Destruction thermique dans des incinérateurs homologués
à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
113
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
BUSULFAN
DCI
Busulfan
Sigles
BSF, BUS
Noms déposés
MYLÉRAN®
Laboratoires
Glaxo SmithKline (1), Pierre Fabre
Oncologie (2)
* Conservation pendant 8 heures à température ambiante
(perfusion comprise) ou 12 heures entre + 2°C et +8°C
(dans le chlorure de sodium) : le temps de perfusion doit
être intégré à ces 12 heures.
(1), BUSULFEX® (2)
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Classe pharm ther Alkylant
Classe ATC
L01AB01
Statut
AMM (1), ATU nominative (2)
Réservé à l'usage hospitalier (1 et 2)
Propriétés pharmacologiques (229, 537, 438, 586)
1. Mécanisme d’action
À diluer (2)
Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il induit des lésions de
l’ADN : pontages ADN-protéines et pontages inter-brins,
dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire.
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Comprimés (MYLÉRAN®) blancs, enrobés dosés à 2 mg de
busulfan. Flacon de 25. La forme à 25 mg n’est pas disponible en France (refus d’importation).
* Excipients : lactose, amidon de maïs, povidone, stéarate
de magnésium.
2. Mécanismes de résistance
Non renseigné
* Solution pour usage parentéral (BUSULFEX®) dosée à 60 mg
de busulfan, en ampoule de 10 ml (concentration de 6 mg/ml).
3. Pharmacocinétique
* Excipients : N,N-diméthylacétamide (33 %) et polyéthylèneglycol 400 (67 %, m/m).
La pharmacocinétique est linéaire pour des intervalles de
dose compris entre 2 mg et 4 mg/kg (avant greffe de moelle).
* Absorption
2. Conservation des spécialités
Le busulfan est très bien absorbé par voie orale en quatre
heures.
* MYLÉRAN ®
- Température ambiante.
* Métabolisme
- Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés.
La clairance du busulfan est extrarénale, principalement par
conjugaison hépatique avec le glutathion par les glutathions-S-transférases.
* BUSULFEX®
Entre + 2°C et +8°C
* Distribution
3. Dilution / Conservation
(Données du laboratoire fabricant)
Le busulfan, à fortes doses, passe la barrière hémato-encéphalique.
Les concentrations dans le plasma et le LCR sont voisines.
* Dilution dans du chlorure de sodium à 0, 9 % ou du glucosé à 5 %, dans un volume voisin de 10 fois le volume de
BUSULFEX® à perfuser. La concentration finale du busulfan
dilué doit être > ou égale à 0,5 mg/ml.
Il faut ajouter le diluant au busulfan et non l'inverse.
* Élimination
- 5 à 10 % (10-50 % en 48 h) de la dose sont éliminés par
voie urinaire sous forme inchangée (rapport : 1,3).
- Demi-vie d'élimination : 2 - 3 heures (586).
En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec
une seringue en plastique doit être le plus court possible.
Dossier 2001, XXII, 1-2
114
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (373, 505, 586)
1. Effets indésirables : Cf tableau ci-dessous
2. Toxicité pulmonaire du busulfan (132, 295)
Bien que rare (< à 5 % des malades traités), la toxicité pulmonaire du busulfan est importante.
La symptomatologie initiale est peu évocatrice : toux, dyspnée d'effort, hyperthermie.
À l'examen clinique, il est retrouvé quelques râles pulmonaires.
Le cliché pulmonaire montre souvent un infiltrat bilatéral
évoquant une pneumopathie interstitielle. Environ 12 % des
malades présentent des lésions histologiques de fibrose
interstitielle diffuse.
Effets indésirables (373, 505, 586)
Ils peuvent survenir très tardivement après introduction de la thérapeutique et quelquefois même après son arrêt.
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Pancytopénie
- Thrombocytopénie
Surveillance NFS - Nadir J11-J17, réversible en 42 à 56 jours
Avec la forme injectable, nadir à J4.
G2 - G3
G2 - G3
Hypersensibilité
G1
Digestive
- Nausées, vomissements
- Stomatite
G2
G2
Uniquement à forte dose dans la greffe de moelle - Préventif.
Alopécie
G1
Parfois totale. Réversible.
Pulmonaire
Cf infra.
Hyperpigmentation
Ressemble à une maladie d'Addison après un traitement
prolongé (cou, thorax, mamelons, plis ).
Varices œsophagiennes
En cas d'association avec la thioguanine à fortes doses (greffe
de moelle).
Convulsions
À forte dose (> 16 mg/kg). Prévention par anticonvulsivants
(benzodiazépines uniquement), notamment avec l'injectable.
Cataracte
Après utilisation à long terme (2 ans).
Hépatotoxicité
À forte dose, maladie veino-occlusive (ascite, hyperbilirubinémie)
Cardiaque
Tachycardie, troubles du rythme, hyper ou hypotension.
À relier à l'association au cyclophosphamide.
Cutanées
Urticaire, sécheresse
Gonades
Stérilité (80-100 %) - Aménorrhée.
Leucémogène (587)
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
115
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Cette toxicité semble survenir essentiellement dans les traitements prolongés (moyenne de 40 mois) et pour une dose
totale reçue de 3 000 mg, la dysplasie évoluant vers une
fibrose irréversible dans les 4 ans.
Une radiothérapie préalable ou ultérieure accroit le risque.
La toxicité pulmonaire semble plus fréquente chez les
malades qui développent, sous busulfan, une hyperpigmentation cutanée.
L'évolution reste très souvent défavorable malgré l'arrêt du
médicament.
Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité, la corticothérapie à dose intensive a une activité inconstante.
Renseignements thérapeutiques (586)
3. Posologies
* Leucémie myéloïde chronique
— Traitement d’induction
0,06 mg/kg/jour, avec une dose initiale maximale de 4
mg/jour, qui peut administrée en une seule fois, pendant 3 à
6 semaines jusqu'à une leucocytose de 10 à 20 G/l puis arrêt.
Des cures complémentaires peuvent être instaurées à la
remontée des leucocytes à 50 G/l.
— Traitement d’entretien
Lorsque les symptômes réapparaissent, un traitement d'entretien en continu, ou en schéma séquentiel (quelques jours
par semaine) peut être envisagé. La posologie usuelle est de
0,5 à 2 mg/jour, afin de maintenir le taux de leucocytes
entre 10 et 50 G/l.
Ne pas dépasser la dose cumulative en chronique de 3 000 mg.
1. Indications
* Transplantation de cellules souches sanguines
- MYLÉRAN®
*AMM (adulte, enfant)
- MYLÉRAN®
Traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de
résistance ou de contre-indication aux autres traitements et
préparation à la transplantation médullaire.
1 mg/kg 4 fois par jour, soit toutes les 6 heures, pendant 4
jours consécutifs (dose totale 16 mg/kg), associé au cyclophosphamide (hors AMM).
Pour les enfants de moins de 30 kg : 480 mg/m2 en 16 prises
de 30 mg/m2 sur 4 jours.
- BUSULFEX®
Conditionnement en association au cyclophosphamide en
vue d'une greffe allogénique de moelle ou de cellules
souches périphériques dans le traitement de la leucémie
myéloïde chronique.
* Pédiatrie (hors AMM) :
- Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH
dans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome et médulloblastomes (58, 172, 282).
- Conditionnement à la greffe de moelle de CSH dans les
maladies hématologiques (LA, LNH, MH) afin d’éviter le
recours à l’irradiation chez le jeune enfant (58, 172, 282).
- BUSULFEX®
0,8 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours (soit un total
de 16 injections) associé au cyclophosphamide 60 mg/kg/j
pendant 2 jours.
Chez les petits enfants, une adaptation des doses en cas de
conditionnement de greffe de moelle doit être discutée en
raison d’une clairance modifiée du médicament.
4. Contre-indications
- Grossesse : effet tératogène connu chez l’homme.
2. Mode d’administration
- Allaitement (déconseillé).
* MYLÉRAN®
- Hypersensibilité au médicament.
En une prise par jour.
- Résistance antérieure de la maladie au busulfan.
Le moment optimum de prise des comprimés au cours de la
journée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus.
* BUSULFEX®
Perfusion intraveineuse de 2 heures.
Le busulfan doit être perfusé avant le cyclophosphamide.
5. Précautions d’emploi
- Dose cumulative : il n'y a pas de vraie dose cumulative,
toutefois la toxicité pulmonaire du médicament a été la plus
souvent observée pour des doses totales reçues de 3 000 mg
de busulfan. (Cf ci-dessus).
- Surveillance de la NFS avant et après traitement.
Dossier 2001, XXII, 1-2
116
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Surveillance pulmonaire, clinique et radiologique.
- En cas d’atteinte hépatique biologique avant traitement
ou à un risque majeur de toxicité hépatique.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique
du cytotoxique par la phénytoïne.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
6.4. Thioguanine
Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pulmonaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hypertension portale, varices œsophagiennes).
Protection du personnel
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Peu de risque en raison du métabolisme du médicament.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Excreta
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Non renseigné
Destruction du médicament
6.3. Phénytoïne (30, 195, 245, 455)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité du
cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du
cytotoxique par la phénytoïne.
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Les comprimés ne seront pas broyés au préalable.
117
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CAPÉCITABINE
DCI
Capécitabine
Sigle
CAP
Nom déposé
XELODA®
Laboratoire
Produits Roche
3. Pharmacocinétique
Classe pharm ther Antimétabolite (pro-médicament du 5-FU)
Fluoropyrimidine)
Classe ATC
L01XA02
Statut
ATU de cohorte
La cinétique est linéaire, non cumulative mais avec une
large variation inter-individuelle, essentiellement due aux
différents systèmes enzymatiques impliqués dans la métabolisation de la capécitabine.
* Distribution
- Absorption : > 70 %
- T max : 1,5 heures (pic de 5FU en 2 heures)
Renseignements généraux et galéniques (167, 586)
1. Présentation
- Liaison aux protéines plasmatiques : 60 %
(albumine : 35 %)
* Métabolisme hépatique et tissulaire tumoral conduisant
au 5 fluorouracile puis en métabolites de celui-ci.
* Comprimés pelliculés, non sécables, dosés à 150 (beige)
et 500 mg (pêche).
en flacon de 60 comprimés pour les 150 mg et 120 pour les
500 mg.
* Excipients : lactose, croscarmellose de sodium, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium.
* Élimination
- Demi-vies : 45 minutes - métabolites : 3-4 heures
- Clairance plasmatique : NR
- Excrétion majoritaire par voie urinaire dont 3% sous
forme inchangée et le reste sous forme de métabolites.
Elimination biliaire faible (2,5%).
2. Conservation de la spécialité
Pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépatique ou rénale ; une surveillance accrue est néanmoins
nécessaire.
À température ambiante (entre + 15°C et + 30°C)
Propriétés pharmacologiques (167, 586)
Renseignements thérapeutiques (64, 167, 586)
1. Mécanisme d’action
1. Indications
La capécitabine est une fluoropyrimidine qui est transformée dans le foie par une carboxyestérase en 5'-déoxy5fluorocytidine, puis dans les tissus et dans le foie en en 5'déoxy-5fluorouridine (5'-DFUR) par une cytidine désaminase. Le 5'-DFUR est converti en 5 Fluorouracile principalement au niveau des tissus tumoraux par la thymidilate
phosphorylase.
* Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne de traitement (AMM européenne).
* Cancer du sein métastatique résistant
- Aux chimiothérapies anticancéreuses contenant du paclitaxel et/ou des anthracyclines
2. Mécanismes de résistance
Une activité insuffisante de la thymidine phosphorylase,
ainsi qu’une activité élevée de la dihydropyrimidine déshydrogénase au niveau des cellules tumorales sont des mécanismes de résistance potentiels à la capécitabine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
En cours d'évaluation
- Au paclitaxel et lorsqu'un traitement par anthracycline
n'est pas possible (dose cumulée de 400mg/m2 d'équivalent
doxorubicine atteinte).
118
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Hématologique
Caractères - Surveillance - Prévention
Essentiellement lymphopénie et anémie peu sévères.
Digestive
Nausées, vomissements
G1 - G2
Protocole antiémétique standard.
Ne pas reprendre la prise ou doubler la suivante.
Diarrhées
G2 - G4
Nécessite parfois une réhydratation.
Arrêt immédiat du traitement dès 4 à 6 selles/j.
Survient en moyenne après 30 jours (1-322).
Traitement antidiarrhéiques standard (lopéramide).
Diminution de la posologie de 75 % puis de 50 %.
Surveillance particulière après 80 ans.
Stomatite
G2
Hygiène buccale.
Arrêt du traitement.
G2 - G3
Réversible.
Gastralgies
Alopécie
Cardiaque
Antécédents cardiaques.
Cutanée
- Syndromes main-pied
G2-G3
Arrêt du traitement et réduction des doses aux cycles suivants.
- Dermatite
Dès le 1er ou 2ème cycle.
Hépatique
- Hyperbilirubinémie
Surveillance particulière chez les malades avec des métastases.
Arrêt transitoire du traitement.
G2-G3
- Élévation des transaminases
et des phosphatases alcalines
Fatigue
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
2. Mode d’administration
Un schéma de dose en traitement continu a été étudié à une
posologie de 1300 mg/m2/j.
En 2 prises par jour, en fin de repas (30 minutes maximum
après la fin du repas), matin et soir avec un intervalle de 12
heures approximativement.
Avec un verre d'eau.
En cas d'association à de l'acide folinique par voie orale (60
mg/j), la posologie de capécitabine est de 1650 mg/m2/j
pendant 14 jours (cycle de 3 semaines).
3. Posologies
4. Contre-indications
2 500 mg/m2/jour pendant 14 jours consécutifs, cycle de 3
semaines
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au 5 fluorouracile.
119
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5. Précautions d’emploi
6.3. Autres
- Surveillance hématologique avant et après chaque traitement.
* Antiacides : faible augmentation du taux plasmatique de
capécitabine
- Personnes âgées de plus de 80 ans (susceptibilité augmentée aux troubles gastro-intestinaux).
* Anticoagulant oraux coumariniques : altérations des paramètres
- Surveillance en cas d'antécédents coronariens (susceptibilité augmentée de la cardiotoxicité des pyrimidines fluorées).
- Adaptation de posologie en fonction de la clairance rénale à la créatinine (Cockroft) :
. réduction de la posologie à 75 % de la dose prévue en cas
d’insuffisance rénale modérée (clairance compris entre 30
et 50 ml/min),
. contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance avant traitement inférieur à 30 ml/min),
. aucun ajustement n’est recommandé chez les patients
ayant une insuffisance rénale légère.
Protection du personnel
Cf Généralités: “Protection du manipulateur”.
Ne pas écraser les comprimés
Excreta
Non renseigné
- Surveillance hépatique et rénale régulière.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477), d'autant plus que des altérations de ce paramètres ont été observés plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par capécitabine, et jusqu'à un mois à l'arrêt du traitement.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
120
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CARBOPLATINE
DCI
Carboplatine
Sigle
CBDCA
Noms déposés
PARAPLATINE®
Laboratoires
Ne pas associer à des médicaments ou à du matériel d'injection contenant de l'aluminium : risque de précipitation.
(1)
CARBOPLATINE Teva® (2)
CARBOPLATINE Merck® (3)
CARBOPLATINE Faulding® (4)
* Conservation
Bristol-Myers Squibb (1),
Teva Pharm (2), Merck Génériques (3)
Faulding (4)
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
- 8 heures à température ambiante.
- 24 heures entre + 2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.
3.2. Études de stabilité issues de la littérature (36, 54, 362)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Classe pharm ther Alkylant (Organoplatine)
Classe ATC
L01XA02
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
* Étude 1 : PARAPLATINE® (586)
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques
(115, 116, 482, 586)
1. Présentation
* Flacon de solution injectable pour perfusion prête à
l'emploi à 10 mg/ml :
- 50 mg : flacon de 5 ml,
Concentration
0,5 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
Contenant
verre, PVC.
Lumière
abri.
Température
4 ou 25 °C.
Durée
24 heures.
Dégradation
% non précisé.
* Étude 2 : CARBOPLATINE Faulding® (586)
- 150 mg : flacon de 15 ml,
- 450 mg : flacon de 45 ml.
- 600 mg : flacon de 60 ml (1)
* Excipients : eau ppi (1, 2, 3, 4), mannitol (2).
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l'abri de la lumière.
Concentration
0,3 mg/ml ; 0,5 mg/ml
2 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %, glucose 5 %.
Contenant :
verre, PVC.
Lumière :
abri et lumière fluorescente.
Température
21°C.
Durée
24 heures.
Dégradation
% non précisé.
3. Dilution / Conservation
* Étude 3 : PARAPLATINE® (420)
3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)
* Dilution
La dilution dans 500 ml de solution de glucose à 5 % est
recommandée par le laboratoire.
Le liquide de perfusion ne doit pas contenir d’ions chlorures (toutefois une dilution dans le chlorure de sodium à
0,9 % est possible, si la durée de la perfusion est inférieure
à 1 heure).
L'administration doit se faire extemporanément après la dilution. En cas de perfusion supérieure à 1 heure, diluer dans
du glucose à 5 %.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Concentration
3,2 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
Contenant
verre, polyéthylène,
polypropylène.
Lumière
abri.
Température
25 °C.
Durée
96 heures.
Dégradation
< 5 %.
121
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Étude 4 : PARAPLATINE® (453)
Concentration
1 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
Contenant :
verre, PVC, EVA.
Lumière :
abri.
Température
4 ou 22 ou 35 °C.
Durée
96 heures.
Dégradation
% non précisé
. par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de
la glutathion-S-transférase,
. par les métallothionéines,
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN.
3. Pharmacocinétique (386)
* Liaison aux protéines plasmatiques : faible, 10 à 25 %.
* Distribution : bonne diffusion dans le LCR.
* Étude 5 : CARBOPLATINE Merck® (586)
* Élimination
Concentration
- Excrétion urinaire 60 à 80 % sans sécrétion tubulaire.
0,5 mg/ml ; 2 mg/ml
3,5 mg/ml ; 5 mg/ml
- Demi-vie d'élimination très variable : platine total de 16 à
125 heures, platine ultrafiltrable de 2 à 8 heures.
Vecteur
NaCl 0,9 %, glucose 5 %.
Contenant :
PVC.
Lumière :
abri.
Température
4 ou 25°C.
Durée
96 heures (à 25 °C dans le
glucose 5% et à + 4°C
dans le NaCl 0,9 %).
Dégradation
- La clairance du platine ultrafiltrable est corrélée à la vitesse de filtration glomérulaire et 60 à 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines.
Renseignements thérapeutiques
(116, 123, 546, 574, 580, 582, 586)
% non précisé
Apparition à 25°C dans le NaCl 0,9% d'un composé apparenté au cisplatine (environ 2% de la surface du pic de carboplatine au bout de 96 heures)
1. Indications (adulte)
- Carcinome épithélial de l'ovaire (en 1ère ou 2ème ligne de
traitement).
- Carcinome du poumon à petites cellules.
Propriétés pharmacologiques (95, 113, 531, 586)
1. Mécanisme d’action
Le carboplatine est un dérivé du platine agissant par formation d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN.
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de
deux guanines consécutives.
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et carboplatine.
Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont
multifactoriels :
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante
de la résistance pléïotropique type MDR,
Dossier 2001, XXII, 1-2
Pédiatrie (hors AMM) :
Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH
dans les sarcome d’Ewing, neuroblastomes (21, 172, 282,
319, 551), rhabdomyosarcomes, néphroblastomes, tumeurs
cérébrales, rétinoblastomes, gliomes.
2. Mode d’administration
- Perfusion intraveineuse de courte durée : 15 à 60 minutes.
2. Mécanismes de résistance
- augmentation de la détoxification :
- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.
- Perfusion continue pendant 24 à 120 heures ou fractionnée
sur 5 jours.
- Injection par voie intrapéritonéale.
3. Posologies
3.1. Généralités
Une adaptation de posologie en fonction du débit de filtration glomérulaire doit être une règle pour le carboplatine.
122
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Deux formules sont utilisées actuellement pour calculer la
posologie : la formule de Calvert (95) (difficile en pratique
car elle nécessite une clairance à l'EDTA) et la formule
d’Egorin (voir ci-dessous).
La formule de Chatelut, qui nécessite la définition d’une
«AUC cible»dont la valeur usuelle est de 5 à 7 mg/ml x
min, n’est pas validée par l’AMM.
L'ordre de grandeur moyen de la posologie est de 300 à 400
mg/m2.
De plus fortes posologies sont utilisées (jusqu'à 1 600
mg/m2) suivies par une autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques.
Les posologies peuvent être fractionnées en cas de radiothérapie concomitante.
Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale
peut être recommandée chez les malades présentant des facteurs de risques tels qu'une chimiothérapie antérieure ou un
mauvais état général. Les modifications éventuelles de
posologies seront déterminées par la surveillance régulière
des paramètres hématologiques.
Les posologies recommandées chez l'insuffisant rénal sont
les suivantes :
Clairance de la créatinine
(ml/min.)
Posologie
(mg/m2)
41 - 60
20 - 40
< 20
250
200
Non renseignée
3.3. Polychimiothérapie
3.2. Monochimiothérapie
La posologie recommandée de carboplatine chez les
malades non prétraités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de
400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brève
durée (15 à 60 min).
Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3
à 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas
supérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre de plaquettes à
100 000/mm3.
Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des
toxicités, en particulier rénales et hématologiques, des
autres médicaments utilisés.
3.4. Formule de Calvert
Dose (mg) = AUC x (GFR + 25)
GFR : filtration glomérulaire (ml/min)
AUC : aire sous la courbe (mg/ml x min)
3.5. Formule d'Egorin (calcule la dose totale en mg/m2)
cf tableau ci-dessous
Formule d'Egorin
* Patient non pré-traité par chimiothérapie
Dose (mg/m2) =
0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100
surf. corpor. (m2)
+ 86
prett plaq
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).
* Patient pré-traité par chimiothérapie
Dose (mg/m2) =
0,091 x Clcr (ml/min)
surf. corpor. (m2)
x
(prett plaq. - nadir plaq.) x 100 -17
+ 86
prett plaq.
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).
Dossier 2001, XXII, 1-2
123
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (384, 398, 519, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
- Thrombopénie
G3 - G4
- Anémie
G2
- Dose-dépendante. Nadir entre J14 et J21, réversible J28-J42
Non cumulative
- Dose limitante et dépendante, réversible en 6 semaines.
Cumulative
- Administration possible d'érythropoïétine
Digestive
Nausées, vomissements
G2
Retardés de 6 à 12 heures. Protocole antiémétique
Alopécie
G1
Hypersensibilité
Corticoïdes. Antihistaminiques
Neurologique
- Ototoxicité
- Paresthésies
G2
- Cécité transitoire
Rénale
Insuffisance rénale
- Surveillance audiogramme
- Surtout si à fortes doses ou si prétraitement par le CDDP
Nécessite une surveillance
- À fortes doses en cas d'insuffisance rénale
Non limitante. Augmentation de la créatininémie dans 15 %.
Réversible. Adaptation de la posologie
Nécessite une surveillance stricte
Hypokaliémie
Apport de potassium
Hépatique
Bilan régulier. A fortes doses
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
4. Contre-indications
Une hyperhydratation ne semble pas nécessaire mais la surveillance rénale reste indispensable surtout en cas de prétraitement par le cisplatine ou d'altération de la fonction
rénale. L'adaptation individuelle de posologie décrite plus
haut est à appliquer systématiquement.
- Enfants : pas de posologie définie.
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
- Allaitement.
- Hypersensibilité au produit.
L'insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20
ml/min) ne constitue pas une contre-indication si une adaptation posologique correcte est effectuée (cf supra).
L’utilisation en cas d’hypoplasie médullaire sévère et/ou de
tumeurs hémorragiques est déconseillée.
5. Précautions d’emploi
- Pratiquer un bilan hématologique et rénal avant et après
chaque traitement.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- En cas d'extravasation, risque de nécrose. (Cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
124
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Protection du personnel
Pas de mesure particulière : cf Généralités : «Protection du
manipulateur».
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Excreta
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Suivre le protocole général pendant 3 jours pour les urines.
(Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux»).
L'élimination fécale du carboplatine étant négligeable, le
risque est considéré comme faible pour les selles.
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains anticancéreux)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par
l’anticancéreux.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Les méthodes préconisées pour le cisplatine sont vraisemblablement applicables au carboplatine :
- diéthyldithiocarbamate + nitrate de sodium,
6.5. Aminosides (234, 315)
- poudre de zinc.
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et
ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable (à fortes doses de carboplatine).
6.6. Autres (non validées par l’Agence du médicament)
- En cas d’association au cisplatine, il est préférable d’administrer le carboplatine avant le cisplatine.
- En cas d’association au paclitaxel, il est préférable d’administrer le carboplatine après le paclitaxel.
- Ne pas associer au mesna.
Dossier 2001, XXII, 1-2
125
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CARMUSTINE
DCI
Carmustine
Sigle
BCNU
Noms déposés
BICNU®
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb (1), Aventis (2)
- puis ajouter 27 ml d'eau ppi ou de chlorure de sodium à
0,9 % afin d'obtenir une solution incolore contenant 3,3 mg
de carmustine par ml (100 mg/30 ml).
(1), GLIADEL® (2)
* Conservation :
- 8 heures à température égale ou inférieure à 22°C et à
l'abri de la lumière,
Classe pharm ther Alkylant (nitoso-urée)
Classe ATC
L01AD01
Statut
AMM
- 24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
Réservé à l'usage hospitalier
À reconstituer (1)
Remarques
- Toute exposition à une température supérieure à 27°C
entraîne la liquéfaction de la carmustine avec formation
d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de
décomposition.
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
- Ne pas utiliser de flacon contenant une pellicule huileuse.
1.1. BICNU®
* Poudre lyophilisée jaune pâle de 100 mg de carmustine.
3.2. Dilution / Conservation
* Excipient : 3 ml d'éthanol pur.
* Recommandations du laboratoire fabricant
1.2. GLIADEL®
— Dilution : dans 100 à 250 ml de glucose à 5 % ou chlorure de sodium à 0,9 % dans des flacons en verre car il existe une incompatibilité avec les poches en PVC, EVA et
polyuréthane (décomposition en moins de 1 heure).
* Implant cérébral dosé à 7,7 mg, conditionnement unitaire
stérile, boîte de 8 (diamètre de 1,2 cm et épaisseur de 1,2 mm).
* Excipients : 192,3 mg de polifeprosan 20 (copolymère
polyanhydride biodégradable).
2.1. BICNU®
— Conservation :
- Température ambiante
. dans le chlorure de sodium à 0,9 % : 2 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière,
. dans le glucose à 5 % : environ 7 heures à température
ambiante et à l'abri de la lumière.
- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière.
- Entre + 2 et +8° C. 48 heures quel que soit le solvant.
- À température ambiante et à l'abri de la lumière : au moins
7 jours (si aucun signe de décomposition).
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée et diluée.
2.2. GLIADEL®
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
2. Conservation de la spécialité
- Au congélateur (- 20°C).
- Les sachets externes non ouverts peuvent être conservés 6
heures à une température inférieure à 22 °C et pendant cette
période être recongelés.
— Étude 1 : BICNU® (558)
Concentration
1,25 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
4 °C
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Durée
24 heures
* Reconstitution :
Dégradation
4%
3. Reconstitution - dilution / Conservation
(BICNU®)
- dissoudre la poudre dans les 3 ml de solvant,
Dossier 2001, XXII, 1-2
126
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 2 : BICNU® (51)
— Étude 6 : BICNU® (189))
Concentration
1,25 mg/ml
Concentration
0,1/0,5/1 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Contenant
Lumière
oui
poche tricouche, couche
interne = polyéthylène
Température
20 °C.
Lumière
non
Durée
7 heures
Température
4°C
Dégradation
8%
Durée
Commentaire
utilisation de glucose à 5 %
et verre exclusivement.
48 heures pour 0,1/0,5 mg/ml
24heures pour 01 mg/ml
Dégradation
< 10 %
— Étude 3 : BICNU® (44)
Concentration
0,2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
48 heures
Dégradation
<5%
— Étude 4 : CARMUBRIS®(commercialisé en Allemagne) (44)
Concentration
0,2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
ambiante
Durée
5 heures
Dégradation
<5%
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
La carmustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH
physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium
(responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable
de la carbamoylation).
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,
aboutit à la formation de lésions de l’ADN à type de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN-protéines. La
carbamoylation des protéines n’est plus considérée comme
seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées.
2. Résistance
Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
3. Pharmacocinétique
— Étude 5 : BICNU® (189)
Concentration
0,1/0,5/1 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vies : 2
à 6 minutes et 20 à 70 minutes).
Contenant
poche tricouche, couche
interne = polyéthylène
3.1. Distribution
Lumière
oui
Température
25°C
Durée
4 heures
Dégradation
< 10 %
La carmustine présente un important passage dans le liquide céphalo-rachidien.
Les taux plasmatiques après implantation ne sont pas quantifiables (GLIADEL®).
Le copolymère est dégradé dans les 3 semaines, les monomères éliminés par voie urinaire (GLIADEL®).
Dossier 2001, XXII, 1-2
127
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.2. Métabolisme
2. Mode d’administration
La carmustine subit une dégradation microsomale hépatique rapide en métabolites inactifs.
* Perfusion intraveineuse en 1 à 2 heures. La perfusion
(flacon et tubulure) doit être protégée de la lumière.
* Implant cérébral dans la cavité chirurgicale après exérèse.
3.3. Élimination
L’élimination se fait essentiellement par voie rénale (70 %
en 4 jours) et accessoirement par voie pulmonaire.
3. Posologies
3.1. En monothérapie
Effets indésirables (586)
* Première cure : 200 mg/m2 par voie intraveineuse en 1
ou 2 jours toutes les 6 semaines.
1. Effets indésirables : cf Tableau page suivante
* Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS.
2. Toxicité pulmonaire de la carmustine
3.2. En association
La fréquence de la toxicité pulmonaire de la carmustine est
dose-dépendante :
- 30 à 50 % avec des doses cumulées > 1 500 mg/m2,
Il faut réduire la posologie en cas d'association à d'autres
médicaments myélotoxiques et chez les malades présentant
une atteinte de la moelle osseuse.
- 20 % avec des doses cumulées > 1 200 mg/m2.
Posologie moyenne : 150 mg/m2 toutes les 6 semaines.
Elle peut survenir dès que les doses cumulées atteignent
650 à 750 mg/m2 en association avec d'autres anticancéreux
notamment le cyclophosphamide chez les sujets prédisposés tels les fumeurs ou anciens fumeurs.
Les manifestations pulmonaires à type de fibrose ou de
rétraction du lobe supérieur peuvent être précoces ou retardées (jusqu'à 12 ans après le début du traitement). Elles
débutent par une dyspnée brutale et peuvent évoluer vers la
mort plus ou moins rapidement ; tardivement, elle peut être
léthale chez l’enfant.
L'ambroxol pourrait réduire la toxicité pulmonaire de la
carmustine. En revanche, les stéroïdes semblent inefficaces.
3.3. Hautes doses (hors AMM)
L'injection dans la carotide interne et/ou l'utilisation de
doses massives (600-1 400 mg/m2) avant transplantation de
cellules souches hématopoïétiques ont été employées, mais
elles ont été responsables d'une forte toxicité neurologique.
3.4. Implant
Fonction de la forme et de la taille de la cavité de résection : au
maximum 8 implants. Les implants peuvent être cassés en
deux.
4. Contre-indications
Renseignements thérapeutiques (586)
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
1. Indications (adulte, enfant) (74, 94, 232, 240)
- Allaitement.
La carmustine est utilisée en monothérapie ou en association
dans le traitement des :
- tumeurs cérébrales primitives ou secondaires.
- Hypersensibilité au médicament.
- Enfant de moins de 5 ans (BICNU®).
GLIADEL® est réservé à l‘adulte.
- myélomes multiples.
5. Précautions d’emploi
- lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
- mélanomes.
La forme implant est indiquée en complément de la chirurgie des glioblastomes en rechute
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les médulloblastomes (58,
282).
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6
semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en
raison de la destruction cumulative et définitive des lignées
myéloïdes.
128
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Thrombocytopénie
G3 - G4
Dose-dépendante, cumulative.
- Surveillance de la NFS.
- Réduction de la posologie.
- Leucopénie
G2 - G3
Hypersensibilité
G2
Perfusion lente (1 à 2 h).
Rougeur et sensation de brûlure cutanée intense.
Antihistaminiques, corticoïdes.
G1
- 24 à 46 h. Dose dépendants. Protocole antiémétique.
mais efficacité inconstante.
Digestive
- Mucite
- Nausées, vomissements
retardés
Nadir : J21-J30. Récupération J35-J49.
- Stomatite, mucite
- Hygiène buccale.
Locale
Veinite
Agent nécrosant - rinçage de veine.
Alopécie
G1
Rénale
Rare
Peut être retardée. Plus importante chez l'enfant.
Pulmonaire
Fibrose
Rare
Éviter dose cumulée > à 1 200 mg/m2. Cf Toxicité pulmonaire.
Neurologique
- Neurorétinite
- Encéphalopathie
- Convulsions
- Œdème cérébral
Hépatique
Prudence en cas d'association à la procarbazine
ou d'injection intracarotidienne ou intra-artérielle.
Dans les 5 premiers jours suivant l'intervention
avec essai de masse, nécessite parfois une réintervention
avec retrait des implants.
Rare
Augmentation des transaminases - Maladie veino-occlusive.
Cutanée (GLIADEL®)
Anomalies de cicatrisation avec fistule de LCR, épanchements
Leucémogène (587)
Leucémie aiguë secondaire - Syndromes myélodysplasiques.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Le profil de toxicité des malades traités par la forme implant est superposable à celui des malades ayant bénéficié d'une
craniotomie, notamment les infections intracrâniennes (méningites, abcès…).
Dossier 2001, XXII, 1-2
129
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Clairance à la créatinine < 60 ml/min : administration
déconseillée.
- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de
traitement prolongé d'autant plus que l'on s'approche de la
dose cumulée de 1 200 mg/m2.
6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : amphotéricine B (80), digitaliques (60, 296,
298).
- Surveillance habituelle des malades ayant subi une craniotomie après mise en place des implants.
- En cas d'extravasation : cf Généralités «Attitude pratique
en cas d’extravasation d’anticancéreux». Utiliser le bicarbonate de sodium à 8,4 %, antidote spécifique des nitroso-urées.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Protection du personnel
- Mesures générales. Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- En cas de projection cutanée, une coloration brunâtre de
la peau peut survenir. Rinçage de la zone touchée par une
eau bicarbonatée tiédie.
- La manipulation des implants nécessite l'utilisation de 2
paires de gants chirurgicaux et des instruments (pinces…)
réservés à leur seul usage. Tout implant ou fragment d'implant doit être manipulé comme un anticancéreux, et suivre
la filière des déchets cytotoxiques mise en place dans
chaque établissement.
- Les implants sont conditionnés unitairement dans 2
sachets (feuillets laminés d'aluminium), l'interne est stérile,
l'externe possède une ouverture pelable et seul l'intérieur
est stérile.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Excreta
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
1. Urines
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18 , 265, 362, 411).
Mesures générales maintenues au moins 96 h après injection (cf supra : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux»).
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
2. Selles
Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament.
Destruction du médicament
En l'absence de méthodes chimiques recommandées par
l'OMS et de la sensibilité des nitroso-urées à la chaleur :
destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.4. Cimétidine (478, 542)
Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).
Dossier 2001, XXII, 1-2
130
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CHLORAMBUCIL
DCI
Chlorambucil
3.3. Métabolisation
Sigles
CHL, CAB, CLB
Nom déposé
CHLORAMINOPHÈNE®
Le chlorambucil est métabolisé en moutarde phénylacétique au moins aussi active.
Laboratoire
Techni-Pharma
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)
3.4. Élimination
Classe ATC
L01AA02
Statut
AMM
- Faible élimination urinaire pour le chlorambucil mais
forte pour les métabolites (15 à 60 % en 24 h).
- Demi-vie d’élimination : 1,5 à 2,5 heures.
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
Renseignements thérapeutiques (208, 586)
* Gélules blanches, opaques dosées à 2 mg. Boîte de 30.
1. Indications
* Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de
magnésium, cellulose microcristalline.
- Leucémies lymphoïdes chroniques.
- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
2. Conservation de la spécialité
2. Mode d’administration
À une température inférieure à 25°C.
Le chlorambucil est administré par voie orale.
Propriétés pharmacologiques (586)
3. Posologies
1. Mécanisme d’action
Le chlorambucil est un alkylant bifonctionnel appartenant à
la famille des moutardes azotées. L’alkylation, principalement au niveau de l’azote N7 de la guanine entraîne des
pontages intra- et interbrins sur l’ADN, responsables de la
mort cellulaire.
3.1. Adulte
* Désordre de la lignée lymphoïde :
- cure continue : 1 à 6 gélules par jour tous les jours,
- ou en cure discontinue : 6 à 10 mg/m2/jour pendant 5 jours
tous les 30 jours
* Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j.
2. Mécanismes de résistance
3.2. Enfant : 0,1 à 0,4 mg/kg/j (hors AMM).
Non renseigné
4. Contre-indications
3. Pharmacocinétique
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
- Allaitement.
3.1. Absorption digestive
L’absorption du chlorambucil est bonne et rapide.
La prise au cours d'un repas standard réduit la vitesse d'absorption et le pic plasmatique (jusqu'à 50 %).
3.2. Distribution
- Forte fixation protéique (> 95 %).
- Bonne diffusion dans les tissus sauf le SNC.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS d'autant plus que le traitement se
prolonge.
- Surveillance hépatique.
- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de
traitement prolongé.
131
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Dose-dépendante ; cumulative.
Surveillance de la NFS - Nadir J21, réversible J42-J56.
- Thrombopénie
Hypersensibilité
Rashs cutanés
G0-G1
Digestive
Nausées, vomissements
G1 - G2
Alopécie
G0
Protocole antiémétique.
Fibrose pulmonaire
Radio du thorax. Rare mais grave, si dose totale > 2 500 mg.
Hépatique
Bilans hépatiques.
Hallucinations, crises convulsives
Dose-dépendante.
Cutanée
- Hyperpigmentation
- Altération des ongles
- Kératites
Gonades
- Chez l’homme : oligospermie, azoospermie en général définitive.
- Chez la femme : aménorrhée, ménopause précoce.
Apparition rapide en 3 à 4 semaines.
Leucémogène (587)
LAM secondaire.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.
Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharmacie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales.
Excreta
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (207, 326).
Urines
Mesures générales maintenues durant la durée du traitement. (Cf Généralités : Recommandations concernant la
manipulation des excreta et des vomissures des malades
recevant des anticancéreux»).
Destruction du médicament
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326).
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
132
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CHLORMÉTHINE
3.2. Dilution - Étude de stabilité issue de la littérature (586)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Chlorméthine ou Méchloréthamine
Sigle
HN2
Nom déposé
CARYOLYSINE®
* Étude 1 : CARYOLYSINE®
Laboratoire
Génopharm
Concentration
0,02 à 0,1 mg/ml
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)
Vecteur
glucose 5 %, NaCl 0,9 %
Classe ATC
L01AA05
Contenant
verre
Statut
AMM
Soumis à surveillance particulière
Prescription restreinte aux oncologues,
cancérologues, hématologues et dermatologues
Lumière
oui
Température
ambiante
Durée
extemporanément
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Présentation
1. Mécanisme d’action
* Ampoule (A) de 10 mg de chlorméthine sous forme de
chlorhydrate en solution dans 2 ml de triéthylène glycol rectifié.
Boite de 6 ampoules.
* Solvant (B) : ampoule de 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
3. Conservation de la spécialité
La chlorméthine (dérivé de la chloréthylamine) appartient à
la famille des moutardes azotées.
Elle agit par formation d'ion éthylénammonium très réactif
avec l’atome N7 de la guanine de l'ADN. La formation de
cassures et de sites apuriniques inhibe la réplication de
l'ADN et sa transcription en ARN.
À température ambiante.
2. Mécanisme de résistance
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Non renseigné
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
3. Pharmacocinétique
* Reconstitution
Prélever 8 ml de chlorure de sodium à 0,9 % de l'ampoule
B et les transvaser dans l'ampoule A. La solution préparée
ainsi extemporanément a une concentration de 1 mg/ml.
Excrétion rénale en partie sous forme de métabolites inactifs (50 % dans les 24 premières heures).
En raison de la nature du solvant (non aqueux), le temps de
contact avec une seringue en plastique doit être le plus court
possible (fixation sur les poches en PVC).
Renseignements thérapeutiques
1. Indications (adulte)
* Conservation
1 heure à température ambiante, 24 heures entre + 2°C à + 8°C.
Ne pas injecter de solution décolorée.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* En injectable
Maladie de Hodgkin en polychimiothérapie (protocole
MOPP).
* En application cutanée
Lymphome cutané épidermotrope (mycosis fongoïde).
Dossier 2001, XXII, 1-2
133
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
G2
Nadir : J10-J14.
Réversible en 3 à 4 semaines.
Digestive
- Nausées, vomissements
G2 - G3
- Protocole antiémétique.
- Diarrhées
G2 - G3
- Antidiarrhéiques.
- Mucite, stomatite
G0 - G1
- Hygiène buccale.
Hypersensibilité
G2 - G3
Antihistaminiques.
- Choc, frisson
Corticoïdes.
- Hyperthermie
Sensibilisation fréquente par voie cutanée.
- Tachycardie
Alopécie
G1 - rare
Encéphalopathie
Rare
Locale
Veinite
G3
Risque de nécrose. Rinçage de veine. Cf supra : «Mesures destinées
à respecter l’abord vasculaire lors de traitements de courte durée».
Leucémogène
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
2. Mode d’administration
4. Contre-indications
- Injection intraveineuse en 3 à 5 minutes dans la tubulure
d'une perfusion.
- Application cutanée de la solution diluée (1 ampoule dans
50 ml d’eau ppi) à l’aide d’une compresse sur les lésions en
débordant sur la peau saine ; laisser sécher au moins 5
minutes avant de se rhabiller et ne pas laver durant les 3
heures suivantes.
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
- Injection intracavitaire (plèvre, péricarde, péritoine) : peu
recommandée à ce jour (hors AMM).
- Bilan hématologique avant et après traitement.
- Fixation sur les poches en PVC.
3. Posologies
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- Extravasation : risque de nécrose important. Cf
Généralités + antidote spécifique (thiosulfate de sodium
0,17 M) par voie IV, SC ou ID. Suivre par une application
de pansement froid (cf supra : «Attitude pratique en cas
d’extravasation d’anticancéreux)».
- La chlorméthine ne doit pas être prescrite en même temps
que la radiothérapie.
- 6 mg/m2 en 1 injection.
- Intracavitaire : 0,2 à 0,4 mg/kg (hors AMM).
- Application cutanée : 10 mg.
Débuter par une application par jour en traitement d’attaque, puis espacer progressivement les applications.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Allaitement.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent.
134
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité
au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité
d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Protection du personnel
Risque cancérigène par inhalation ou par contact. (Cf
Généralités : «Protection du manipulateur»).
En cas de contact cutané : laver avec une eau savonneuse ou
du thiosulfate de sodium à 2 %.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Précaution d'ordre général pendant au moins 24 heures.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Destruction du médicament
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Toutes les solutions non utilisées doivent être neutralisées
avec une solution (1 : 1 V/V) de bicarbonate de sodium à
4,2 % et de thiosulfate de sodium à 5 %, ainsi que le matériel en verre ayant été en contact avec la chlorméthine.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
135
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CISPLATINE
DCI
Cisplatine
Sigles
CDDP-Cis. DDP-DDP
Noms déposés
CISPLATYL®
Laboratoires
La concentration finale est de 1 mg/ml.
* Excipients du solvant
(1), CISPLATINE Merck Gé® (2),
CISPLATINE Dakota® (3), CISPLATINE Teva (4)
CISPLATINE Ebewe (5)
- Acide chlorhydrique qs pH 3,5.
- chlorure de sodium à 0,9 %.
- Eau ppi.
Aventis (1)
Merck Génériques (2)
Dakota Pharm (3)
Teva Pharm (4)
Ebewe (5) (NC)
2. Conservation des spécialités
Classe pharm ther Alkylant (Organoplatines)
Classe ATC
L01XA01
Statut
AMM
Réservés à l'usage hospitalier
2.1. Forme lyophilisée
* Cisplatine Aventis, Merck : : température inférieure à
25°C et à l'abri de la lumière.
Prêt à l’emploi (1) (2) (3) (4)
ou À reconstituer (2) (3)
* Cisplatine Dakota Pharm : entre +2°C et +8°C et à l'abri
de la lumière.
Renseignements généraux et galéniques
(115, 392, 501, 586)
2.2. Forme liquide prête à l’emploi
1. Présentation
Le cisplatine existe à l'heure actuelle sous forme de poudre
lyophilisée à reconstituer ou de solution prête à l'emploi,
présentées en flacon de verre brun.
1.1. Forme lyophilisée
* Dosage
- 1 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,
- 0,5 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,
sauf (1) entre 2°C et 8°C et à l'abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation des formes lyophilisées
(données des laboratoires)
Cisplatine 10 mg + 10 ml de solvant.
* Reconstitution
Cisplatine 25 mg + 25 ml de solvant.
Les formes lyophilisées dosées à 10, 25 et 50 mg sont
reconstituées avec 10, 25 et 50 ml de solvant. La concentration finale de la solution reconstituée est de 1 mg/ml.
La solution obtenue doit être limpide et incolore.
Cisplatine 50 mg + 50 ml de solvant.
La forme 50 mg n'existe pas chez Aventis.
La concentration finale est de 1 mg/ml.
* Excipients du lyophilisat
- Mannitol.
- Chlorure de sodium à 0,9 %.
- Solvant : eau ppi.
1.2. Forme liquide prête à l’emploi
* Dosages
- Cisplatine : 10 mg/20 ml - 25 mg/50 ml - 50 mg/100 ml.
La concentration finale est de 0,5 mg/ml (1).
* Conservation
— Cisplatine Aventis, Merck :
- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque
de cristallisation.
— Cisplatine Dakota Pharm :
- 72 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque
de cristallisation.
- Cisplatine : 10 mg/10 ml (1, 3, 4) - 25 mg/25 ml (4) 50 mg/50 ml (1, 3, 4) - 100 mg/ml (1, 3, 4).
Dossier 2001, XXII, 1-2
136
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.2. Dilution / Conservation
— Étude 2 : CISPLATYL® lyophilisat (47)
* Recommandations des laboratoires fabricants
Concentration
0,6 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
- Dilution des formes liquides prêtes à l’emploi.
Température
20 à 22 °C
Les solutions prêtes à l'emploi ont une concentration finale
de 0,5 mg/ml ou de 1 mg/ml.
Durée
96 heures
Commentaires
. Les solutions dont la concentration
est inférieure à 0,6 mg/ml peuvent
être conservées au réfrigérateur. Au
delà de cette concentration, il y a
risque de précipitation.
. Incompatible avec le matériel IV
contenant de l’aluminium.
— Dilution
- Dilution des formes lyophilisées reconstituées : de préférence dans du chlorure de sodium à 0,9 % (50 à 250 ml).
Il faut prélever le volume prescrit de cisplatine et le diluer
dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
— Conservation
Les solutions de cisplatine diluées dans une solution de
chlorure de sodium isotonique ont une conservation qui
dépend de la concentration (D) obtenue :
- D < 0,6 mg/ml : 72 heures à l'abri de la lumière, à température ambiante ou entre + 2°C à + 8°C.
— Étude 3 : CISPLATYL® solution prête à l’emploi à 1 mg/ml
(586)
Concentration
< 1 mg/ml
- 0,6 mg/ml < D < 1 mg/ml : 48 heures à l'abri de la lumière, à température ambiante.
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
verre, PVC, polypropylène
Il ne faut pas stocker ces solutions entre + 2°C et + 8°C en
raison du risque de cristallisation.
Lumière
abri
Température
ambiante
La stabilité dans du glucose à 5 % est moins bonne (5 % de
perte d'activité en 24 heures) avec risque de précipitation.
Il est conseillé de ne pas utiliser ce vecteur, considéré
comme incompatible par un fabricant (Dakota).
Durée
4 heures
Dégradation
% non renseigné
Commentaire
augmentation possible jusqu’à 3 %
de la concentration en ions chlorure
pour augmenter la stabilité du cisplatine (543).
L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % est préconisée
comme vecteur par certains auteurs pour des raisons de
moindre toxicité rénale, explicable par une stabilisation de la
molécule de cisplatine par l'excès d’ions chlorure (392).
Il existe un risque de précipitation avec l’aluminium.
* Études stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : CISPLATYL® lyophilisat* (453, 586)
Concentration
0,5 ou 0,9 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
EVA
Lumière
abri
Température
22 ou 35 °C
Durée
96 heures
— Étude 4 : CISPLATINE Merck® (586)
Concentration
0,6 mg/ml et 1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
verre, PVC, EVA, seringue polypropylène
Lumière
abri et ambiante.
Température
4°C ou 30 °C
Durée
NR
Commentaires
- A 0,6 mg/ml : 72 heures à 30°C
et à la lumière, et à + 4°C dans les
4 contenants. Au delà de 24 heures,
l'EVA est à préférer au PVC (dans
ce dernier cas, diminution après 48
heures de la concentration en cisplatine de l'ordre de 3 à 5 %).
- A 1 mg /ml : 72 heures à 30°C et
à la lumière dans les 4 contenants.
Non stable à + 4°C (cristallisation)
* forme qui n’est plus commercialisée en France
Dossier 2001, XXII, 1-2
137
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Propriétés pharmacologiques (586)
Effets indésirables (83, 363, 586)
1. Effets indésirable : Cf tableau page suivante
1. Mécanisme d’action
Le cisplatine est un dérivé du platine agissant par formation
d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN.
2. Toxicité rénale du cisplatine
(83, 146, 221, 286, 398, 472)
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de
deux guanines consécutives.
Le cisplatine peut provoquer dans 25 à 75 % des cas des
insuffisances rénales par nécrose tubulaire. Elles sont dose
-dépendantes (dose par cure et dose totale cumulée : dès
100mg/m2 , intervalle de 3 à 4 semaines) et se décomposent
en 3 phases :
2. Mécanismes de résistance
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine.
Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont
multifactoriels :
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante
de la résistance pléïotropique type MDR,
- augmentation de la détoxification :
. par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de
la glutathion-S-transférase,
. par les métallothionéines,
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN.
3. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du cisplatine est compliquée par la
présence concomitante de formes libres et de formes liées
aux protéines.
Le platine total (libre + fixé aux protéines) a une cinétique
bi ou triphasique.
3.1. Distribution
- phase de plateau (2-7 jours) avec réduction du débit de filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal,
- phase de récupération partielle.
Exceptionnellement, l'atteinte rénale peut être définitive.
La néphrotoxicité est la conséquence d'une vasoconstriction
intrarénale et d'une toxicité cellulaire tubulaire directe.
Sa prévention repose sur :
- la suppression des facteurs de risque associés (médicaments néphrotoxiques, hypovolémie...),
- une hyperhydratation de l'ordre de 100 ml/heure (2 à 4
litres par jour) de glucose à 5 % supplémenté à raison de 6
grammes de chlorure de sodium par litre. Cette hydratation
est mise en place 12 heures avant la chimiothérapie et poursuivie 36 heures après. La diurèse obtenue doit être supérieure à 100 ml/heure,
Divers substances ont été utilisées pour tenter de prévenir la
toxicité rénale du cisplatine. Le mannitol et les inhibiteurs
calciques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Le furosémide présente une utilité pour relancer la diurèse dans les
situations d'hypoperfusion rénale.
Le thiosulfate de sodium par voie IV présente un rôle protecteur de la toxicité du CDDP utilisé par voie intrapéritonéale ou intrapleurale. Il pourrait atténuer l'efficacité clinique du cisplatine et ne doit jamais être utilisé si le CDDP
est utilisé par voie veineuse.
- Faible passage dans le LCR.
- Liaison aux protéines plasmatiques : très forte (90 %).
3.2. Élimination
- Faible élimination biliaire (<10 %).
- Élimination rénale (30 % sur 24 heures) par sécrétion
tubulaire sous forme métabolisée, d'abord rapide, puis très
lente.
- La clairance du platine ultrafiltrable est de l’ordre de 300
à 500 ml/min/m2.
- La demi-vie terminale peut être très longue (3 à 8 jours).
La demi-vie du platine ultrafiltrable est très courte, de
l’ordre de 30 minutes.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- phase d'induction (48 heures) avec polyurie,
L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % comme vecteur de
perfusion est considérée par certains auteurs (310) comme
un moyen de diminuer cette toxicité (voir chapitre "stabilités").
Enfin, la néphrotoxicité du CDDP semble être aggravée par
la persistance des troubles digestifs responsables de déshydratation.
2. Utilisation de l’amifostine (ÉTHYOL®)
Cf monographie spécifique.
138
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (83, 363, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G1-G2
- Non cumulative, réversible. Prévention en association
au cyclophosphamide, par l’amifostine (ÉTHYOL®).
Nadir J14-J21. Dose-dépendante.
- Thrombopénie
- Anémie
G1-G2
G2
Digestive
Nausées, vomissements
G3
Immédiats mais pouvant persister 1 semaine avec anorexie.
Dose-dépendante. Protocole antiémétique indispensable.
Hypersensibilité
Rash, urticaire,
bronchospasme, hypotension
G1
Risque accru après 6 à 8 cures.
Prévention par antihistaminiques et corticoïdes.
Alopécie
G0
Locale
Veinite
G1
Pas d'IV directe ; rinçage de veine.
Rénale (224)
- Nécrose tubulaire
- IRA oligo-anurique
G2 - G3
Dose-dépendante - cumulative, ± réversible.
Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de
la créatininémie et faire une adaptation de posologie
(cf Toxicité rénale du cisplatine).
Administration d’amifostine (ÉTHYOL®).
Auditive (283)
- Acouphènes
- Surdité
G2 - G3
Cumulative - Audiogramme (> 400 mg/m2).
Toxicité irréversible dose-dépendante.
Enfant plus sensible.
- Cumulative. Administration d'érythropoïétine.
Oculaire-Rétinopathie
Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs.
Neuropathie
G2
- Périphérique sensitive
- Paresthésie sensitive
- Névrite optique et
rétrobulbaire uni ou bilatérale
Dose-dépendante, cumulative (400-600mg/m2) initialement
transitoire, puis évolutive, parfois invalidante, imposant l'arrêt
du traitement.
Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50 % des cas.
Biologique
- Hypocalcémie, hypomagnésémie
- Hypokaliémie, hyperuricémie
Premiers signes de l'atteinte tubulaire.
Apport d'électrolytes.
Surveillance du ionogramme
et de l'uricémie
Hépatique
G1
Pulmonaire
Elévation des transaminases.
Fibrose.
Cardiaque
Stérilité
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
139
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
L’amifostine est un protecteur sélectif des tissus sains vis à
vis des médicaments cytotoxiques agissant par alkylation
de la double hélice d’ADN. C’est un promédicament, son
métabolite actif déphosphorylé est un thiol qui va complexer au niveau intracellulaire les agents alkylants notamment les sels de platine.
Remarque.
La tolérance hématologique de l'association doxorubicine cisplatine est améliorée quand la doxorubicine est administrée à 6 heures et le CDDP à 18 heures.
3. Posologies
L’amifostine permet de prévenir :
- le risque de neutropénie et ses conséquences dues à l’association de cyclophosphamide et de cisplatine chez les
malades atteints de carcinome de l’ovaire avancé (stade
FIGO III ou IV),
- la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (seul ou en
association, à des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2)
chez les patients présentant des tumeurs solides avancées
non germinales.
3.1. En perfusion intraveineuse
- 50 à 120 mg/m2 par cycle, 1 cycle toutes les 3 à 6
semaines.
Le meilleur rapport efficacité-tolérance semble être obtenu
avec 1 mg/kg/heure.
- Jusqu'à 200 mg/m2 après hyperhydratation ou 40 mg/m2/j
pendant 5 jours après hyperhydratation ou une perfusion
dans du chlorure de sodium hypertonique à 3 %.
3.2. En perfusion intrapéritonéale
Renseignements thérapeutiques (586)
100 à 270 mg/m2.
1. Indications
3.3 Posologie cumulative
Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie.
- Cancers du testicule, ovaire, épidermoïdes.
- Tumeurs du col de l'utérus, de la sphère ORL, de la vessie de
l’endomètre et de l’œsophage.
Posologie cumulative : ne dépasser les doses cumulatives
de 600 à 1 000 mg/m2 qu'après s'être assuré que les fonctions rénales et auditives sont correctes.
4. Contre-indications
Pédiatrie (hors AMM) : ostéosarcomes (9), neuroblastomes (206).
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
- Allaitement.
2. Mode d’administration
- Hypersensibilité au médicament.
2.1. Voie intraveineuse
5. Précautions d’emploi
- Perfusion courte de 30 à 180 minutes.
- Perfusion longue de 6 à 8 heures.
- Extravasation : malgré des divergences, risque considéré
comme important (cf Généralités : «Attitude pratique en
cas d’extravasation d’ anticancéreux»).
- Perfusion continue sur 1 à 5 jours.
Flacons, seringues et tubulures sont à protéger de la lumière si la durée de la perfusion est supérieure à 1 heure.
2.2. Voie intrapéritonéale
- Surveillance avant et après chaque cure de la NFS, des
ionogrammes sanguins (incluant calcémie, magnésémie et
phosphorémie) et urinaires.
- Surveillance régulière du bilan hépatique, de l'audiogramme.
L’administration par voie intrapéritonéale se fait par injection directe dans un cathéter de Tenchkoff ou un réservoir
implantable (54, 160, 260, 261, 345).
2.3. Voie intra-artérielle, intracarotidienne, intravésicale
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Effectuer régulièrement un examen neurologique.
- Adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie :
- < 110 µmol/l : 100 % dose initiale,
- 110 < x < 130 µmol/l : 50 % dose initiale,
- > 130 µmol/l : arrêt du traitement.
140
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
cf supra : «Recommandations concernant la manipulation
des excreta et des vomissures des malades recevant des
anticancéreux».
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
* Urines : précautions pendant 7 jours après la perfusion.
Des traces de cisplatine sont encore décelées dans les urines
4 semaines après l'injection.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
* Selles : risque considéré comme faible.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Destruction du médicament
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
Protocole OMS : diéthyldithiocarbamate + nitrate de
sodium. Poudre de zinc.
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains anticancéreux)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par l’anticancéreux.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
6.4. Aminosides (234, 315)
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et
ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable.
6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : lithium (43), vérapamil (297).
Dossier 2001, XXII, 1-2
141
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CLADRIBINE
3.2. Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Cladribine
Sigle
2-CdA
Nom déposé
LEUSTATINE®
— Étude : LEUSTATINE® (586)
Autre
dénomination
2-chlorodéoxyadénosine
Concentration
dans le cadre de
l’utilisation AMM
Laboratoire
Janssen - Cilag
Vecteur
NaCl 0,9 %
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)
Contenant
PVC
Classe ATC
L01BB04
Lumière
abri, puis ambiante
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues et
oncologues
Température
4°C, puis ambiante
Durée
8 à 24 heures
Commentaires
dans ces conditions de
conservation, la solution
est stable 24 heures
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
Propriétés pharmacologiques (284, 325, 586)
* Flacon de 10 ml de solution prête à l'emploi contenant :
10 mg de cladribine (solution de concentration : 1 mg/ml).
1. Mécanisme d’action
* Excipients : chlorure de sodium, acide phosphorique,
hydrogénophosphate de sodium heptahydraté qsp pH : 5,5 à
8, eau pour préparations injectables.
La solution contient 90 mg de chlorure de sodium (= 115
mmol de Na).
La cladribine est un analogue des nucléosides puriques.
Après un passage transmembranaire passif, elle est métabolisée en dérivé cytotoxique (2-CdATP) qui est incorporé en
faux substrat (analogue des purines) dans la molécule d'ADN.
2. Conservation de la spécialité
Sont ensuite observés une inhibition de la synthèse de
l'ADN et un défaut des mécanismes de réparation de l'ADN
entraînant la mort cellulaire.
Le métabolite de la cladribine (2-CdATP) bloque la synthèse de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et
l’ADN polymérase alpha.
- Entre + 2° C et + 8° C, à l'abri de la lumière.
- Ne pas chauffer, si le produit a été congelé.
- À basse température, il peut se former un précipité qui se
dissout à température ambiante.
Le produit est actif aussi bien sur les cellules au repos que
sur les cellules en activité.
L’intérêt réside dans sa capacité à résister à la dégradation
par l'adénosine déaminase.
3. Dilution / Conservation
3.1. Recommandations du laboratoire fabricant
2. Mécanismes de résistance
— Dilution : dans 100 à 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Ne pas utiliser de glucose à 5 % : dégradation du médicament.
Utiliser du matériel en PVC.
Non renseigné
— Conservation
3. Pharmacocinétique
La solution est stable pendant la durée de la perfusion requise (24 h), à température ambiante et lumière fluorescente
normale.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
La cinétique de la cladribine est linéaire entre 0,2 et 2,5
mg/m2/heure, biphasique (demi-vies : 35 minutes et 5-8
heures).
142
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Renseignements thérapeutiques
3.1. Absorption
La biodisponibilité par voie orale (dans un tampon phosphate) est de 50 %.
(50, 88, 114, 241, 410, 442, 444, 465, 468, 511, 586)
1. Indication (274, 518)
3.2. Distribution
Leucémie à tricholeucocytes.
- Liaison aux protéines plasmatiques : 20 %.
D'autres indications sont en cours d'évaluation clinique :
LLC, LAM, LNH de faible et de haut grade à la posologie
de 5 mg/m2/j en perfusion de 2 heures pendant 3 jours...
- Passage dans le LCR.
3.3. Élimination
2. Mode d’administration
L’élimination est rénale et se fait par transport actif (30 à 50
% en 24 heures sous forme inchangée).
- La cladribine est administrée en perfusion IV continue.
- L'administration par voie sous-cutanée est possible (non
validée par l’AMM).
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leuconeutropénie
G2 à G4
Nadir 15-21 jours, réversible en 4 à 8 semaines.
Dose limitante.
Surveillance hebdomadaire de la NFS.
Lymphopénie persistante.
Digestive
- Nausées,
vomissements
G1
Éventuellement traitement curatif.
- Diarrhée
12 %
- Constipation
14 %
- Thrombopénie
- Anémie
Rénale
- Anurie
Réversible.
À fortes doses.
- IR
Neurologique
- Paresthésie-Neuropathie
À fortes doses.
Progressive, irréversible.
- Paraparésie
Cardiovasculaire
- Œdème
- Tachycardie
Allergie
- Fièvre sans infection
fréquente
Commence vers le 5-7ème jour de traitement.
Antihistaminiques, corticoïdes.
- Rash, prurit
Myalgies - Asthénie
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
143
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Posologies (274, 518)
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- 3,6 mg/m2/j (0,1 mg/kg/j) pendant 7 jours consécutifs en
perfusion intraveineuse continue.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- En cas de rechute, une seconde cure a été administrée dans
quelques études chez des patients répondeurs au traitement
initial.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
- 0,14 mg/kg pendant 5 jours toutes les 4 semaines (518)
(hors AMM)
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
4. Contre-indications
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
- Grossesse.
- Allaitement.
Protection du personnel
- Hypersensibilité au médicament.
- Patients VIH positifs.
En l'absence de données spécifiques, Cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
5. Précautions d’emploi
- Surveillance hebdomadaire de la NFS.
- Prudence chez les immunodéprimés ou les malades présentant une infection : antibiothérapie et antifongithérapie à
prévoir. Instauration rapide dès signes d'appel.
- Syndrome de lyse tumorale et hyperuricémie à prévenir en
cas de grosse masse tumorale.
Excreta
Aucune donnée sur l'élimination du produit n'est, à ce jour,
suffisante. (Cf Généralités : «Recommandations concernant
la manipulation des excreta et des vomissures des malades
recevant des anticancéreux»).
- Réaction aux sites d'injection. En cas d'extravasation :
interrompre immédiatement le traitement, réinitier le traitement dans une autre veine, surélever le bras et appliquer de
la glace (cf supra : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1 200° C.
- L’innocuité de la cladribine n’a pas été établie chez l’enfant.
Dossier 2001, XXII, 1-2
144
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CYCLOPHOSPHAMIDE
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Cyclophosphamide
Sigles
CPM, CPA, CYP
Nom déposé
ENDOXAN ASTA®
— Étude 1 :
Laboratoire
ASTA Medica
Concentration
0,1 ou 10 mg/ml
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe ATC
L01AA01
Contenant
PVC, verre
Statut
AMM - Forme à 1000 mg : Réservé à l'usage
hospitalier et prescription restreinte aux
oncologues, cancérologues et hématologues
Lumière
oui
Température
4°C
Durée
96 heures
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
— Étude 2 :
ENDOXAN ASTA®
ENDOXAN ASTA®
(586)
(586)
Concentration
0,1 ou 10 mg/ml
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
* Comprimés enrobés dosés à 50 mg. Boîte de 50.
Contenant
PVC, verre
* Flacons de poudre pour usage parentéral : : dosés à 200
(NC), 500, 1 000 et 2 000 mg (NC).
Lumière
oui
Température
25°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé.
1. Présentation
2. Conservation de la spécialité
Température inférieure à 25°C.
Propriétés pharmacologiques (28, 29, 127, 366, 586)
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
1. Mécanisme d’action
* Reconstitution : avec de l'eau ppi de manière à amener la
concentration finale à 20 mg/ml (2 %) soit :
Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel
de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées.
- 500 mg + 25 ml d'eau ppi,
- 1 000 mg + 50 ml d'eau ppi,
Dissoudre par agitation vigoureuse et continue.
La solution finale doit être limpide et incolore.
Le produit se dégradant à la chaleur, ne pas chauffer pour
accélérer la dissolution.
Il agit après transformation dans l'organisme.
La moutarde phosphoramide est responsable de la cytotoxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.
2. Mécanismes de résistance
* Conservation : Non renseigné.
Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les
glutathion S transférases.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
3. Pharmacocinétique
— Dilution : possible dans 50 à 100 ml de glucose à 5 % ou
de chlorure de sodium à 0,9 %.
— Conservation : 24 heures entre + 2 °C et + 8°C.
3.1. Absorption
La biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 90 %.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
145
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.2. Métabolisme
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée, essentiellement dans le foie, en 4-OH cyclophosphamide par les
cytochromes P450 3A4. Le 4-OH cyclophosphamide est en
équilibre avec sa forme tautomérique, l'aldocyclophosphamide.
Deux voies métaboliques sont alors possibles :
- la production de la forme active, la moutarde phosphoramide qui crée des pontages sur l'ADN, par élimination
d'une molécule d'acroléine qui est un résidu toxique responsable de cystites hémorragiques par contact prolongé
avec la muqueuse vésicale,
Une radiothérapie dans la zone pelvienne risque d'aggraver
fortement le processus toxique.
Il est à noter que cette toxicité vésicale est rare aux posologies conventionnelles de CPM, la prophylaxie incluant du
mesna décrite ci-dessous n'étant indispensable que lors de
l'administration de fortes doses (> 600 mg/m2/j). En
revanche, elle est fréquente après ifosfamide aux doses
usuelles : toute administration de ce médicament devant
être associée à une prophylaxie.
Renseignements thérapeutiques (28, 222’, 299, 586)
- l'inactivation par formation de carboxyphosphamide (et
d'autres métabolites) sous l'action des aldéhyde-déshydrogénases.
1. Indications (adulte, enfant)
(en oncologie-hématologie)
Il existe une voie mineure, la déchloroéthylation hépatique.
Le cyclophosphamide auto-induit son métabolisme hépatique lors d’administration fractionnée. Cette auto-induction est réversible d’un cycle à l’autre.
- Adénocarcinomes mammaires en traitement adjuvant, ou
métastatique.
- Cancers de l’ovaire.
- Cancers bronchiques notamment à petites cellules.
3.3. Distribution
- Séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires.
Faible passage des métabolites actifs dans le LCR (20 %).
- Cancers de la vessie.
- Sarcomes.
3.4. Élimination
- Le cyclophosphamide est excrété principalement sous
forme de métabolites et en partie inchangé dans les urines
(5 à 20 % suivant les doses administrées).
- Demi-vie d'élimination : 6 à 10 heures. Elle peut être
réduite chez l'enfant (1 à 6 heures).
- Neuroblastomes
- Lymphomes malins non hodgkiniens.
- Maladie de Hodgkin.
- Myélomes multiples.
- Leucémies aiguës, notamment lymphoïdes.
- À fortes doses : conditionnement des allo- et autogreffes
médullaires.
Effets indésirables (17, 136, 205, 586)
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : médulloblastomes (58,
282), rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales, rétinoblastome.
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante
2. Note : toxicité excréto-urinaire
des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier
2. Mode d’administration - Posologies
(212, 222’, 224)
Cf monographie Mesna
2.1. Voie orale
Le cyclophosphamide (CPM) et son analogue l'ifosfamide
(IFM) présentent une toxicité élective pour les muqueuses
de l'appareil excréto-urinaire.
Elle se traduit par une hématurie macro ou microscopique
et une cystite pouvant évoluer vers une fibrose de la vessie.
Les symptômes débutent habituellement 5 à 20 jours après
le début du traitement et peuvent persister 10 à 12 jours.
Cette cystite est provoquée par l'élimination rénale de métabolites toxiques, principalement l'acroléine, qui tendent à
s'accumuler dans la vessie d'autant plus facilement qu'une
rétention hydrosaline peut survenir avec ces cytotoxiques.
50 à 100 mg/m2/jour.
Dossier 2001, XXII, 1-2
2.2. Voie intraveineuse
* Doses conventionnelles
IV lente, ou en perfusion lente de 30 minutes à 2 heures :
150 à 1 200 mg/m2 (enfant) et 500 à 4000 mg/m2 (adulte),
habituellement cycle de 1 à 3 jour(s) toutes les 3 à 4
semaines, ou 2 injections à 7 jours d’intervalle.
146
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (17, 136, 205, 586)
Les effets indésirables sont dose-dépendants.
Toxicité
Importance
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Prévention par l’amifostine (ÉTHYOL®) en cas d’association
au CDDP dans le cancer ovarien avancé.
Nadir 7-14 jours - Réversibilité spontanée (J18 à J25).
(à fortes doses)
- Thrombopénie
Allergique
- Réactions cutanées
- Choc anaphylactique
Locale
Bouffées de chaleur
Caractères - Surveillance - Prévention
G1 à G4
Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.
Réaction croisée avec les autres alkylants.
G1
Digestive
Préférer les perfusions lentes.
Retardés de 12 à 24 heures.
- Nausées, vomissements
G1 à G3
- Prise à distance du repas.
Protocole antiémétique maintenu au moins 24 h après injection.
- Stomatite
G1
- Hygiène buccale.
Alopécie
G2 - G3
Réversible (éventuellement port du casque réfrigérant).
Rénale
- Cystite hémorragique
- Rétention hydrique
G3-G4
Hydratation importante et alcalinisation urinaire.
Prévention par du mesna pour les fortes doses (cf note Toxicité
excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier)
Syndrome "ADH like" favorisant les cystites hémorragiques.
Cardiaque
- Troubles du rythme
cardiaque
- Insuffisance cardiaque
congestive
À fortes doses : survient entre J1 et J10.
ECG avant traitement à fortes doses.
Surveillance du poids.
Acidose métabolique
asymptomatique
Ionogramme. Correction du trouble.
Pulmonaire
(pneumopathie interstitielle
fibrose pulmonaire)
Radios pulmonaires. Antibiothérapie et corticothérapie.
Favorisée par chimiothérapies multiples, radiothérapies et et
oxygénothérapie.
Cutanée
- Hyperpigmentation (peau, ongles)
- Desquamation palmo-plantaire
Pour les ongles, effet plus fréquent chez les sujets de race noire
Hépatique
À doses myélosuppressives dans le conditionnement pour greffe
de moelle : maladie veino-occlusive.
Leucémogène (587)
Gonades
Oligo voire azoospermie. Atrophie testiculaire parfois irréversible
Aménorrhée pendant 1 an.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
147
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Fortes doses
Avant autogreffe de moelle osseuse : 50 à 200 mg/kg sur 2
à 4 jours. La dose de 200 mg/kg ne doit pas être dépassée
(risque cardiaque).
Important : ces fortes doses nécessitent l'utilisation concomitante de mesna pour prévenir la toxicité urinaire, qui,
contrairement au cas de l'ifosfamide, n'apparaît qu'à des
posologies importantes (> 600 mg/m2/j). Cf «Toxicité
excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y
remédier».
2.3. Voie intramusculaire
5. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
5.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
5.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Possible mais douloureuse.
Même dose que par voie intraveineuse, sans dépasser la
dose de 500 mg par injection pour des raisons de tolérance,
et donc éventuellement à fractionner en 2 à 3 injections.
5.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : allopurinol (29, 72, 502), chloramphénicol,
ciprofloxacine (275), digitaliques (60, 296, 298), insuline
(401), prednisone (187), propofol (93, 564), suxaméthonium (364, 548, 585), vérapamil (297).
2.3. Voie intra-artérielle possible
Remarque : le produit est dialysable.
3. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
Protection du personnel
- Insuffisance médullaire sévère.
Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : «Protection du manipulateur»).
- Hypersensibilité au produit.
- Infection urinaire aiguë.
Les comprimés ne doivent être ni écrasés ni coupés
- Cystite hémorragique pré-existante.
4. Précautions d’emploi
Excreta
- Bilan hématologique avant et après traitement.
- Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale.
- Utilisation de mesna pour prévenir le risque de cystite
hémorragique.
- En cas d'insuffisance rénale, une réduction de posologie
devrait être envisagée.
Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au
moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf
Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des
cytotoxiques»).
- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.
En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole
général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alcaline par la soude (12 g/100 ml) : 1 volume + diméthyl formamide 2 volumes.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
148
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
CYTARABINE
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Cytarabine
Sigle
Ara-C
Noms déposés
ARACYTINE®, CYTARBEL®
Autre nom
Cytosine arabinoside
Concentration
1,25 ou 25 mg/ml
Laboratoires
Pharmacia
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique)
Contenant
EVA
Classe ATC
L01BC01
Lumière
abri
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
pour les dosages à partir de 500 mg
Prescription restreinte aux oncologues,
cancérologues, hématologues et internistes
Température
4 ou 22 ou 35°C
Durée
7 jours
(NSFP Déc 1999)
— Étude 1 : ARACYTINE® (454)
— Étude 2 : ARACYTINE® (586)
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (533, 586)
1. Présentation
* Flacons de lyophilisat pour usage parentéral dosé à :
100 mg (avec solvant) ; 500 mg, 1 g et 2 g (sans solvant).
Concentration
0,2 ou 1 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
oui
Température
4 ou 22°C
Durée
96 heures
* Solvant de reconstitution contenant :
- parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg,
Propriétés pharmacologiques (107, 413, 586)
- eau ppi qsp 5 ml.
1. Mécanisme d’action
2. Conservation des spécialités
La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse
proche de la cytidine, dont le ribose a été remplacé par l'arabinose. C'est donc un antimétabolite pyrimidique.
À température ambiante.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires)
* Reconstitution : avec 5 ml de solvant (forme à 100 mg).
* Conservation : 24 heures à température ambiante.
Après un passage membranaire par des mécanismes passif
et actif, la cytarabine est transformée en métabolite actif
l'ARA-CTP, par phosphorylations successives.
Les enzymes qui assurent son activation (kinases) sont
celles du ribonucléoside naturel, la désoxycytidine.
Le métabolite actif, s'incorpore à l’ADN à la place du dCTP
et en bloque la synthèse. Il inhibe aussi directement l'ADNpolymérase.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
2. Mécanisme de résistance
— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorure
de sodium à 0,9 %.
— Conservation : 48 heures à température ambiante.
Les phénomènes de résistance sont liés :
- soit à une diminution de l’activation de l’Ara-C : diminution de l’activité des kinases,
- soit à une augmentation de sa désactivation : augmentation de l’activité cytidine désaminase,
Dossier 2001, XXII, 1-2
149
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- soit à une diminution du transfert intracellulaire actif de
l’Ara-C,
2.2. Autres voies
- soit à une augmentation du pool intracellulaire de dCTP.
SC, intrathécale, intraventriculaire, intramusculaire, intrapéritonéale.
3. Pharmacocinétique
En cas d'injection intrathécale, il ne faut pas reconstituer
l'ARACYTINE® avec son solvant mais avec du chlorure
de sodium isotonique. L'utilisation doit être immédiate.
La cinétique est biphasique avec une demi-vie de distribution de l’ordre de 15 minutes et une demi-vie d'élimination
de 1 à 3 heures.
3.1. Distribution
3. Posologies (109)
3.1. Leucémie aiguë myéloblastique et transformation
aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies
- Liaison aux protéines plasmatiques : 14 %.
- Passage hémato-encéphalique après de fortes doses, pouvant atteindre 10 à 40 % des concentrations plasmatiques
après 2 heures de perfusion continue, et une diffusion dans
la salive, la rate, les reins, les larmes, la moelle osseuse.
Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle
sont utilisables chez l’adulte et l’enfant.
3.2. Métabolisme hépatique
Chimiothérapie d’association :
La cytarabine est transformée au niveau hépatique par la
cytidine déaminase en métabolite inactif : l’arabinofuranosyl uracile ou ara-U (80, 81).
* Induction
100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours ,
ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours.
Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de
la première.
3.3. Élimination :
* Entretien et consolidation
L’ara-U est éliminé à 90 % par voie urinaire (80, 81).
Une consolidation peut être faite avec le même protocole
que celui qui a permis d’obtenir la rémission.
La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures,
seule ou en association avec d'autres anticancéreux, par
cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’entretien.
Renseignements thérapeutiques
(25, 109, 136, 140, 174, 458, 494, 577)
- Leucémie aiguë myéloblastique de l’adulte et de l’enfant.
Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut
être utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.
- Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningée
de la maladie.
3.2. Leucémies aiguës lymphoblastiques
1. Indications (adulte, enfant)
- Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.
* Induction et entretien
Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400).
Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.
* Traitement des localisation méningées par voie intrarachidienne
2. Mode d’administration
2.1. IV lente
- en préventif : 20 mg/m2 chez l’adulte et 30 mg/m2 chez
l’enfant de moins de 3 ans,
L'administration se fait en perfusion IV lente en une à trois
heures dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %.
L’administration de bolus est possible dans les atteintes
méningées des leucémies en traitement préventif ou curatif.
- en curatif : 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
150
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (92, 104, 249, 510, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Dose-dépendante, réversible en 15 à 25 jours, non cumulative.
Apparition 7 à 12 jours après le traitement, réversible en
12 à 20 jours.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
- Fréquents, dose-dépendant. Protocole antiémétique.
- Ulcération gastro-intestinale
- Pouvant évoluer avec perforation et péritonite.
- Diarrhée
- Traitement antidiarrhéique.
- Mucite
- Hygiène buccale.
Hépatique
G2
Cytolyse hépatique dans 25 % des cas avec augmentation
des transaminases.
Immuno-allergique
G2
Poussées fébriles, myalgies, rashs maculopapuleux :
antipyrétiques, antihistaminiques. Syndrome survenant 6 à 12 h
après l'administration.
Cutanée
- Desquamation palmoplantaire
À fortes doses ou à doses répétées.
- Érythème palmoplantaire
Neurologique (78, 104, 195, 394, 404)
- Cérébellite parfois définitive
(dysarthrie, nystagmus, ataxie)
Surtout après utilisation intrarachidienne.
- Convulsions
- Troubles du comportement
- Somnolence
Oculaire
Conjonctivite et atteinte cornéenne pouvant être prévenue
par une corticothérapie en collyre ou par la déoxycytidine.
Auditive
Perte de l'audition. Audiogramme.
Alopécie
G3
Pulmonaire
À fortes doses. Totale, réversible, dose-dépendante,
casque réfrigérant.
Détresse respiratoire, œdème pulmonaire.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
151
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
4. Contre-indications
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Encéphalopathie toxique et dégénérative majorée par l'association à une irradiation crânienne ou un traitement par le
méthotrexate (hors AMM).
5. Précautions d’emploi
- En cas d'extravasation : risque modéré.(Cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
- Ne pas injecter les fortes doses en perfusion rapide ou en
bolus, ou en cas de trouble dans la solution reconstituée.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : digitaliques (60, 296, 298), gentamicine
(148), itraconazole et fluconazole (309).
Ne pas mélanger avec l'insuline, l'héparine, l'hémisuccinate
de méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®), le 5-fluorouracile,
la céfalotine, l’étoposide (326), la gentamicine, la pénicilline G et l’oxacilline.
- Les perfusions d'Ara-C en continu présentent une meilleure efficacité et une plus faible toxicité.
- Adaptation des doses en fonction de la NFS, de la clairance à la créatinine.
- En cas d'atteinte hépatique sévère, commencer par des
posologies réduites de moitié et augmenter progressivement
sous surveillance hépatique.
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance des fonctions hépatiques, rénales et hématologiques à chaque cure.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Excreta
Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
152
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DACARBAZINE
DCI
Dacarbazine
— Conservation : non renseigné
Sigles
DTIC, DIC
Nom déposé
DÉTICÈNE®
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Laboratoire
Aventis
— Étude 1 : DÉTICÈNE® (586)
Classe pharm ther Alkylant
Concentration
0,8 mg/ml
Classe ATC
L01XX13
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Statut
AMM
Contenant
PVC, verre
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
48 heures
Dégradation
% non précisé
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Flacon de poudre stérile dosée à 100 mg
* Excipients : acide citrique (100 mg), mannitol (50 mg).
* Solvant de reconstitution : 10 ml d'eau ppi.
2. Conservation de la spécialité
À température < 25°C et à l'abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
— Étude 2 : DÉTICÈNE® (586)
Concentration
0,8 mg/ml
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Contenant
PVC, verre
Lumière
abri
Température
25°C
Durée
48 heures
Dégradation
% non précisé
Commentaire
administration avec un
perfuseur opaque
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution : possible avec 10 ml de solvant (eau ppi,
glucose à 5 %, chlorure de sodium à 0,9 %, Ringer lactate).
La concentration finale est de 10 mg/ml.
La solution doit être incolore à jaune pâle.
Propriétés pharmacologiques (68, 91, 586)
1. Mécanisme d’action
* Conservation de la solution reconstituée
La dacarbazine est un agent alkylant affectant la synthèse
de l'ADN et davantage celle de l’ARN et de bases puriques,
après activation métabolique au niveau des microsomes
hépatiques.
- 8 heures à température ambiante.
- 24 heures entre + 2°C et + 8°C.
Tout changement de coloration du jaune pâle au rose traduit
une décomposition du produit.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
2. Mécanisme de résistance
Activité importante en O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les dommages induits sur l’ADN.
3.2. Dilution / Conservation
3. Pharmacocinétique
* Recommandations du laboratoire fabricant :
— Dilution : dans 50 à 500 ml de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer lactate.
Dossier 2001, XXII, 1-2
La cinétique est biphasique (demi-vies de 2,4 minutes et 0,5
à 3 heures).
153
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (159, 586)
Toxicité
Importance
Hématologique
- Leucopénie
G2
Caractères - Surveillance - Prévention
Apparaît en 21 jours - Réversible en 35 jours - Dose-dépendante.
- Thrombopénie
- Anémie
Digestive
- Nausées, vomissements
G3
Immédiats mais parfois retardés (12 heures). Administration ,
d'antiémétiques, restriction liquidienne et alimentaire.
Hypersensibilité
Photosensibilisation
G1
Prévenir l'exposition au soleil.
Alopécie
G2
Port éventuel du casque réfrigérant.
Locale
Veinite
G1
Algie. Préférer la perfusion aux injections intratubulaires
ou intraveineuses directes.
- Anorexie
- Constipation
Hyperazotémie
Paresthésie faciale
Hépatique
Maladie veino-occlusive.
Flush
Syndrome pseudo-grippal
Hyperthermie, myalgie
rare
Apparaît en 7 jours - Durée : 7 à 21 jours - Antipyrétiques.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
3.1. Distribution
- Élimination biliaire et pulmonaire minoritaires.
- Liaisons aux protéines plasmatiques : 20 %.
- Diffusion dans le LCR : 14 % de la concentration plasmatique.
Renseignements thérapeutiques
3.2. Métabolisme hépatique variable.
1. Indications (adulte)
Le métabolite principal actif est le 5 amino-imidazole-4carboxamide (AIC) dont la demi-vie est comprise entre 2 et
6 heures.
- Mélanome malin.
3.3. Élimination
- Maladie de Hodgkin.
- Sarcomes des tissus mous
- Élimination urinaire majoritaire : 50 % du médicament
inchangé en 6 heures.
Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400).
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Lymphome non hodgkinien.
154
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mode d’administration
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
2.1. Voie intraveineuse
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Perfusion d'au moins 30 minutes.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Poches, flacons et tubulures sont à protéger de la lumière
2.2. Voie intra-artérielle (dans certains cas)
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
3.1. Voie intraveineuse
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
* Monochimiothérapie :
2,4 à 4,5 mg/kg pendant 4 à 5 jours
6.3. Fotémustine (166)
3. Posologies
* Polychimiothérapie :
250 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines.
Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire
(syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)
lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses
élevées de dacarbazine.
Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine respecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’attaque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.
3.2. Voie intra-artérielle (hors AMM)
100 mg/j en 2 cycles de 5 jours espacés de 48 heures.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : lévodopa (355).
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
Protection du personnel
- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.
Adapter au besoin la posologie à la NFS.
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance du bilan rénal. Adapter les doses en cas d'insuffisance rénale.
- En cas d'extravasation : risque de moyenne importance (cf
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»).
- Lors d'association dacarbazine-fotémustine, l'administration de la fotémustine en premier permet d'atténuer la toxicité.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Excreta
Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
155
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DACTINOMYCINE
* Étude de stabilité issue de la littérature (586)
(cf «Avant propos» pp 96-96)
DCI
Dactinomycine
Sigles
AMD, DACT, ACD, ACTD
Nom déposé
LYOVAC - COSMÉGEN®
— Étude : LYOVAC - COSMÉGEN®
Autre nom
Actinomycine D
Concentration
0,0075 mg/ml
Laboratoire
MSD
Vecteur
glucose 5 %
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)
Contenant
polyoléfine, verre
Classe ATC
L01DA01
Lumière
oui
Statut
ATU nominative - Médicament importé
Température
20-25°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
Propriétés pharmacologiques (49, 586)
* Flacon de poudre jaune lyophilisée de dactinomycine
dosée à 500 µg.
* Excipient : 20 mg de mannitol.
1. Mécanisme d’action
La dactinomycine est un antibiotique du groupe des actinomycines n'appartenant pas à la famille des anthracyclines.
2. Conservation de la spécialité
C’est un inhibiteur de la topoisomérase II.
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
Du fait de ses propriétés intercalantes, elle inhibe la synthèse des ARN ADN–dépendants, par fixation sur les résidus
guanine de l'ADN puis des protéines.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Ne pas utiliser de filtres antibactériens ou de membranes
d'ester de cellulose car le risque d'adsorption est important.
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
2. Mécanisme de résistance
Résistance croisée de type MDR.
* Reconstitution : avec 1,1 ml d'eau ppi.
La solution obtenue est limpide et jaune doré.
Sa concentration est de 500 µg/ml et de pH 5,5 à 7.
3. Pharmacocinétique
* Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C
et à l’abri de la lumière.
La cinétique (étudiée à partir de [3H]-dactinomycine) est
biphasique.
3.1. Distribution
3.2. Dilution / Conservation
- Demi-vie de distribution = 2 minutes.
* Recommandations du laboratoire fabricant
- Bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR.
— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure
de sodium à 0,9 %.
* Élimination
— Conservation : au moins 24 heures à température
ambiante et à l’abri de la lumière.
- Majoritaire dans les fèces (50 à 90 %) ; urines (10 %).
- Demi-vie d'élimination de la radioactivité : 36 heures.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
156
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Caractères - Surveillance - Prévention
Dose-dépendante. Apparaît en 14 à 21 jours.
Réversible à 21 jours.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
- Retardés. Protocole antiémétique.
- Diarrhées
- Mucite
- Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours.
Alopécie
G1 - G2
Cutanéo-muqueuse
- Érythèmes, rash
Corticoïdes.
- Photosensibilisation
Avec hyperpigmentation cutanée.
Locale
Veinite
Rinçage de veine.
Pulmonaire
Surtout en cas de radiothérapie associée.
Hépatique
Maladie veino-occlusive.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
2. Mode d’administration
Renseignements thérapeutiques (586)
1. Indications
(ATU nominative)
- Carcinome du testicule.
- Carcinome de l'utérus.
- Tumeur de Wilms.
* Voie intraveineuse directe lente : utilisation déconseillée.
* Voie intratubulaire : injection dans une perfusion de
solution de glucose à 5 ou 10 % ou de chlorure de sodium
à 0,9 %. La perfusion doit se faire à l'abri de la lumière.
* Injections loco-régionale, intratumorale.
- Rhabdomyosarcome.
3. Posologies
- Sarcome d’Ewing.
- Sarcome des tissus mous.
- Néphroblastome.
Dossier 2001, XXII, 1-2
* Adulte : 400 à 600 µg/m2/j pendant 5 jours au maximum
tous les 21 jours.
157
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Enfant : 15 µg/kg/j sans dépasser 500 µg/j x 5 jours ou
2,5 mg/m2 sur une semaine.
À éviter chez l'enfant de moins de 6 mois.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
* Perfusion loco-régionale : 35 à 50 µg/kg.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (207, 326).
4. Contre-indications
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- Grossesse - Allaitement.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326).
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- En cas d'extravasation : risque très important.
. Appliquer le protocole général + antidote spécifique (thiosulfate de sodium 0,17 M) par voie IV, SC ou ID.
. Poursuivre par une application de pansements froids (cf
Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux).
Protection du personnel
Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.
Adapter la posologie à la NFS.
- Réduire les doses chez les malades soumis à une radiothérapie.
Excreta
Protection vis-à-vis des selles pendant 8 jours.
- Éventuellement réduire les doses de moitié en cas d'insuffisance hépatique et réaugmenter progressivement en fonction de la surveillance clinique.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
158
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DAUNORUBICINE
* Études de stabilité issues de la littérature (162, 418, 586)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Daunorubicine
Sigles
DNR, DRB
Nom déposé
CÉRUBIDINE®
Autres noms
Daunomycine - Rubidomycine
Concentration
5 mg/ml
Laboratoire
Aventis
Vecteur
eau ppi
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
48 heures
Dégradation
% non précisé
— Étude 1 : CÉRUBIDINE® (586)
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II
Classe ATC
L01DB02
Statut
AMM - Réservé à l’usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
— Étude 2 : CÉRUBIDINE® (586)
1. Présentation
Concentration
5 mg/ml
* Flacon de poudre rouge lyophilisée dosée à 20 mg
Vecteur
eau ppi
* Solvant de reconstitution : ampoule de 4 ml d’eau ppi.
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
20-25°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l'abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
— Étude 3 : CÉRUBIDINE® (418)
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution
La solution reconstituée par de l’eau ppi doit avoir une
concentration de 5 mg/ml.
Bien agiter la solution afin d'atteindre une dissolution totale.
Concentration
0,02 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
ambiante
* Conservation
Durée
24 heures
- 24 heures à température ambiante.
Dégradation
% non précisé
- 2 semaines entre + 2°C à + 8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
— Étude 4 : CÉRUBIDINE® (575)
Concentration
0,016 mg/ml
3.2. Dilution / Conservation
Vecteur
NaCl 0,9 %
* Recommandations du laboratoire fabricant
Contenant
PVC
— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure
de sodium à 0,9 %.
Lumière
abri
Température
20-25°C ou 4°C
— Conservation
Durée
96 heures
- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
Dossier 2001, XXII, 1-2
159
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 5 : CÉRUBIDINE® (575)
Le daunorubicinol est un dérivé 13 dihydrogéné, 10 fois
moins cytotoxique que la molécule mère mais éventuellement responsable de la cardiotoxicité.
Concentration
0,1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
PVC
3.2. Élimination
Lumière
abri
- Élimination biliaire majoritaire.
Température
4°C
- Demi-vie d'élimination : 20 heures.
Durée
96 heures
- Clairance plasmatique : 50 à 60 l/h/m2.
— Étude 6 : CÉRUBIDINE® (586)
Renseignements thérapeutiques (506, 553, 586)
Concentration
0,016 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
- Leucémies aiguës.
Température
4°C
- Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë.
Durée
96 heures
- Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens.
Commentaire
photosensibilité (576).
1. Indications (adulte, enfant)
2. Mode d’administration
- Par voie intraveineuse stricte dans la tubulure d'une perfusion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % en
2 ou 3 minutes.
Propriétés pharmacologiques (450, 586)
1. Mécanisme d’action
La daunorubicine appartient à la famille des anthracyclines.
Elle s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et
provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
- Préférer des perfusions plus longues (moins cardiotoxiques chez l’enfant) : de 30 minutes à 72 heures.
Cf monographie Doxorubicine.
3. Posologies
Par ailleurs, elle provoque la formation de radicaux libres.
2. Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
épipodophyllotoxines :
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
* AMM
Habituelle :
30 à 60 mg/m2/semaine, 3 à 5 jours toutes les 3 à 4 semaines
Ne pas dépasser la dose cumulée de 600 mg/m2 chez l’adulte
* Hors AMM
- Leucémie aiguë myéloïde : 40-60 mg/m2/j x 3.
- Polychimiothérapie : des utilisations à d'autres posologies
dans des protocoles de polychimiothérapie sont possibles.
- Doses cumulées enfants :
> 2 ans : 300 mg/m2.
< 2 ans : 10 mg/kg.
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
4. Contre-indications
3. Pharmacocinétique
- Grossesse - Allaitement.
La cinétique est bi ou triphasique.
- Hypersensibilité au médicament.
3.1. Métabolisme
- Antécédents cardiaques et/ou coronariens.
Le métabolisme est hépatique.
La daunorubicine est transformée en daunorubicinol inactif
(demi-vie = 20 à 40 heures).
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Toxicité cardiaque induite par d’autres anthracyclines ou
doses cumulées maximales obtenues pour une autre anthracycline.
160
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Dose-dépendante- Dose limitante.
Nadir à 10-14 jours - Réversible à J21-J28.
- Thrombopénie
Locale
Veinite
Risque de phlébite ou de nécrose.
Rincer la veine
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
- Mucite
Dose-dépendante.
- Antiémétiques.
- Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours (567).
Alopécie
G3
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Hypersensibilité
G1
Antihistaminiques, corticoïdes.
Cardiaque
Cf monographie doxorubicine.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
5. Précautions d’emploi
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
- Extravasation : risque de nécrose sévère.
Protocole spécifique en supplément du protocole général :
corticoïdes IV, SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux).
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
- Bilan cardiaque, hématologique et hépatique avant et
après chaque traitement.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
- Réduire les doses en cas d'insuffisance hépatique (cf
monographie Doxorubicine).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : gentamicine (148), itraconazole et fluconazole (309).
Protection du personnel
Mesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur».
En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
décontamination de la zone à l'eau de Javel.
Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Assurer un délai de 6 jours pour l’urine et de 7 jours pour les selles.
Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Méthode chimique : oxydation par le permanganate de
potassium (0,3 mol/l) dans l'acide sulfurique 3 M.
161
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DAUNORUBICINE LIPOSOMALE
DCI
Daunorubicine liposomale
Sigle
-
Nom déposé
DAUNOXOME®
Laboratoire
Giléad Sciences
Propriétés pharmacologiques (154, 170, 586)
1. Mécanisme d’action
Après pénétration intracellulaire par endocytose, la daunorubicine est libérée. Elle stabilise le complexe clivable
ADN-topoisomérase II (cf monographie Daunorubicine).
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II
Classe ATC
L01DB02
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
2. Mécanisme de résistance
cf monographie Daunorubicine
Prêt à l’emploi
3. Pharmacocinétique (218)
Renseignements généraux et galéniques (586)
La cinétique est monophasique, linéaire.
1. Présentation
3.1. Distribution
La daunorubicine est encapsulée dans des liposomes unilamellaires (50-80 nm de diamètre) composés de distéaroylphosphatidylcholine et de cholestérol 2:1 = VesCan®).
* Flacon de 25 ml de solution prête à l’emploi, de couleur
orange-rouge, de 50 mg de chlorhydrate de daunorubicine.
Concentration de la solution : 2 mg/ml.
Un léger trouble de la solution est possible.
* Excipients : glycine, saccharose, cholestérol, acide
citrique, chlorure de calcium dihydraté, hydroxyde de
sodium et/ou acide chlorhydrique qs pH 5,5.
- Diffusion intratissulaire tumorale supérieure aux tissus sains.
- Accumulation possible.
3.2. Métabolisme dose-dépendant
3 métabolites dont le daunorubicinol dès 60 mg/ml.
3.3. Élimination
- Demi-vie d’élimination : 4 heures.
- Clairance corporelle moyenne : 10,5 ml/min.
Renseignements thérapeutiques (586)
2. Conservation de la spécialité
1. Indication (adulte)
Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler
Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA, cutanéo-muqueux extensif ou viscéral chez des patients à un
stade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 200/mm3).
3. Dilution / Conservation (données du laboratoire)
* Dilution :
Dans 25 à 225 ml d’une solution de glucose à 5 % exclusivement afin d’obtenir une concentration de 0,2 à 1 mg/ml.
Ne pas utiliser de filtre de moins de 5 µm.
En cours d'évaluation dans certaines hémopathies : LAL ou
LAM en rechute (101, 441).
2. Mode d’administration
Perfusion IV de 30 minutes à 1 heure.
Ne pas mélanger avec une solution saline ou des agents bactériostatiques détergents (acide benzylique) qui provoquent
l’agrégation et/ou l’altération des liposomes.
* Conservation
24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3. Posologies
40 mg/m2 toutes les deux semaines.
Possibilité d’utiliser jusqu’à 60 mg/m2 toutes les deux
semaines dans les formes sévères ou avec localisations viscérales.
162
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G3
Réversible, adaptation posologique ou retard des cures.
Recours possible au G-CSF.
- Anémie
- Thrombopénie
G3
Digestifs
Nausées, vomissements
Cardiaque
Traitement antiémétique préventif.
Pas de toxicité cumulative particulière observée.
Surveillance néanmoins indispensable de la fraction d’éjection
ventriculaire.
Divers
- Malaise
- Douleur dorsale, flush
- Douleur thoracique
- Réactions allergiques avec hypotension
Parfois dès la première injection.
dans les 10 minutes, ralentir la perfusion.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité à l’un des composants.
- Autres chimiothérapies anticancéreuses induisant une
myélosuppression.
La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité
au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité
d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Cf Daunorubicine (par extrapolation)
5. Précautions d’emploi
- Surveillance régulière de la NFS.
- Surveillance cardiaque indispensable : FEV, ECG.
Des précautions particulières sont à prendre en cas d’antécédents cardiaques ou d’insuffisance cardiaque.
- Aucune dose cumulée n'est disponible. La cardiotoxicité
n'étant pas à exclure (notamment avec des doses supérieures à 60 mg/m2), il faut notamment prendre en compte
les doses cumulées reçues d'autres anthracyclines.
- Risque d’extravasation considéré comme faible.
Cependant une attention particulière est demandée lors de
la pose de la perfusion.
Ne jamais administrer de solution saline ou de DMSO en
cas d’extravasation (risque d’altération des liposomes avec
risque d’augmentation de la toxicité locale).
- Surveillance chez l’insuffisant hépatique.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Protection du personnel
Cf Généralités : «Protection du manipulateur» (par extrapolation).
Excreta
Aucune donnée n’est disponible.
Se reporter à la fiche daunorubicine (par extrapolation).
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
163
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DEXRAZOXANE
DCI
Dexrazoxane
Sigle
ICRF-187
Nom déposé
CARDIOXANE®
Laboratoire
Chiron
* Conservation : stable pendant 8 heures.
Il est recommandé de conserver la solution diluée entre +
2°C et + 8°C à l’abri de la lumière et de l’utiliser dans les 4
heures.
Classe pharm ther Cytoprotecteur - Cardioprotecteur
Classe ATC
V03AF02
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
A reconstituer
Au niveau intracellulaire, le dexrazoxane doit être transformé en ICRF-198 qui est la molécule active.
La cardioprotection semble être le résultat d'une chélation
des ions ferriques, et donc une inhibition de la formation de
complexes Fe3+ - anthracycline, et de radicaux libres.
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Flacon de lyophilisat pour usage parental
Dosé à 500 mg.
2. Mécanisme de résistance
* Excipients : néant.
Non renseigné
2. Conservation de la spécialité
3. Pharmacocinétique
À température inférieure à 25°C, et à l’abri de la lumière et
de l’humidité.
3. Reconstitution - Dilution / Conservation
3.1. Reconstitution/Conservation
* Reconstitution
À l’aide de 25 ml d’eau ppi.
La solution reconstituée a une concentration de 20 mg/ml et
un pH d'environ 1,6.
* Conservation
- 24 heures à température ambiante et en lumière ambiante,
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
3.2. Dilution / Conservation
(Recommandations du laboratoire fabricant)
La cinétique est biphasique, linéaire.
* Distribution tissulaire rapide, avec un mauvais passage
hémato-méningé.
Liaison aux protéines plasmatiques faible : < 2 %
* Élimination
- Demi-vie d’élimination : 140 minutes.
- Élimination rénale sous forme inchangée dans les urines
(40 %).
Renseignements thérapeutiques
(244, 245, 328, 496, 539, 571, 586)
1. Indication
Prévention de la toxicité cardiaque chronique cumulative
liée à l’utilisation de la doxorubicine chez des malades
atteints de cancers avancés et/ou métastasés ayant déjà reçu
un traitement comportant une anthracycline.
* Dilution : dans 200 à 500 ml de Ringer lactate ou de lactate de sodium
2. Mode d’administration
Perfusion IV de 15 minutes, environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline.
Dossier 2001, XXII, 1-2
164
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
G1
Accentuation - Surveillance de la NFS.
Effets rares
- Coloration noire des ongles
- Réaction au site d’injection
- Phlébite
À doses plus élevées (4500 mg/m2, dose maximale tolérée)
- Leucopénie
- Thrombocytopénie
- Nausées, vomissements
- Alopécie
- Élévation transitoire des paramètres hépatiques
À doses proches de la dose maximale tolérée
- Malaise, fébricule
- Augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc
- Anémie
- Anomalies de la coagulation
- Élévation transitoire de la triglycéridémie et de l’amylasémie,
diminution passagère de la calcémie
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
3. Posologie
Protection du personnel
Dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou
10 fois celle de l’épirubicine.
4. Contre-indications
Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : “Protection du manipulateur”).
Le port de gant est recommandé lors de la manipulation de
la poudre et de la préparation de la solution.
- Grossesse, allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS avant chaque cycle.
Excreta
Pas de précaution particulière, le médicament étant associé
à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet
agent.
- Vérifier la fonction hépatique avant administration.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
165
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DOCÉTAXEL
DCI
Docétaxel
Sigle
TXT
Nom déposé
TAXOTÈRE®
Laboratoire
Aventis
2. Conservation
Entre + 2°C et 25 °C, à l'abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Classe pharm ther Poison du fuseau - Inhibiteur de la dépolymérisation de la tubuline (taxoïdes)
Classe ATC
L01CD02
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Restriction de prescription : spécialistes ou
services spécialisés en oncologie médicale
ou en cancérologie
3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)
* Dilution
À diluer
Le protocole de reconstitution - dilution est le suivant :
— Première dilution
- Laisser reposer 5 minutes à température ambiante les flacons de TAXOTÈRE® avant d’effectuer la reconstitution.
- Reconstituer avec la totalité du flacon de solvant.
- Agiter manuellement le mélange pendant 15 secondes.
Renseignements généraux et galéniques (586)
- Laisser reposer pendant 5 minutes, flacon retourné, à température ambiante (la formation de mousse est normale).
La concentration du médicament après cette première dilution est d’environ 10 mg/ml à 15 % près.
1. Présentation
* Solution à diluer pour usage parentéral dosée à :
Il est recommandé, pour obtenir une meilleure précision (10 %
environ) de mesurer, selon les cas, 7,3 ou 1,8 ml de solvant.
- 20 mg/0,5 ml (capsule verte),
- 80 mg/2 ml (capsule rouge).
La concentration de la solution est de 40 mg/ml.
* Excipient : polysorbate 80.
La solution est visqueuse, limpide et de couleur jaunâtre à
brun jaunâtre.
— Deuxième dilution
Avant la perfusion intraveineuse, le docétaxel doit être
dilué une seconde fois, dans 250 ml de chlorure de sodium
à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Si la dose totale est supérieure
à 240 mg, utiliser 500 ml de solution.
La concentration finale ne doit pas dépasser 0,74 mg/ml.
Le mélange se fait par rotation manuelle.
* Solvant
* Conservation
Flacon de solvant hydro-alcoolique à 13 % (m/m) d’éthanol
dans de l’eau ppi, soit 1,5 ml pour le dosage à 20 mg, et 6
ml pour le dosage à 80 mg.
- 8 heures à température ambiante,
Les flacons de solution de docétaxel et de solvant présentent un surremplissage afin de compenser les pertes du prémélange (formation de mousse, adhésion sur les parois du
flacon et volumes morts).
En pratique, la quantité exacte de docétaxel et de solvant
dans les flacons est de :
- 24 heures entre + 2 °C et + 8° C.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Il existe cependant une étude, méthodologiquement correcte (513) qui conclut à 4 semaines de stabilité de la solution
reconstituée à + 4°C et à température ambiante, à l’abri de
la lumière.
- dosage à 20 mg/0,5 ml :
substance active : 23,6 mg/0,59 ml + solvant : 1,83 ml,
- dosage à 80 mg/2 ml :
substance active : 94,4 mg/2,36 ml + solvant : 7,33 ml.
Dossier 2001, XXII, 1-2
166
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.2. Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la fragmentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est
impliquée dans le mécanisme d’action.
— Étude 1 : TAXOTÈRE® (586)
Concentration
0,9 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
oui
- Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines,
les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines.
Température
4°C ou 25°C
- Altération qualitative ou quantitative de la tubuline.
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
Commentaire
ne pas utiliser de contenant
en PVC (poches, tubulures) :
risque de relargage de
phtalates
2. Mécanisme de résistance
3. Pharmacocinétique (65, 87, 169, 389)
La cinétique est triphasique et linéaire (demi-vies : 4
minutes, 0,5 heure et 11 heures.
3.1. Distribution
Liaison aux protéines plasmatiques : 95 %.
— Étude 2 : TAXOTÈRE® (513)
Concentration
0,3 et 0,9 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
polyéfine (polyéthylène,
polypropylène)
Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome P450.
Lumière
abri
3.3. Élimination
Température
ambiante
Durée
96 heures (durée supérieure
montrée par l’article)
Dégradation
<3%
Commentaire
éviter le stockage du taxotère en poche PVC (relargage de phtalates et baisse
de la stabilité dès 8 heures
de stockage) (353)
3.2. Métabolisme hépatique
L’élimination biliaire est majoritaire (en 48 heures - 80 %
en 7 jours), l’élimination urinaire négligeable (< 9 %).
Renseignements thérapeutiques (186, 301, 404, 586)
1. Indications (adulte) (196, 3306)
1.1. Monothérapie
- Cancer du sein localement avancé ou métastatique résistant ou en rechute après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.
Propriétés pharmacologiques (267, 307, 586)
1. Mécanisme d’action
Le docétaxel est un taxoïde extrait de l’if. Il est obtenu par
hémisynthèse à partir de la 10 déacétyl-baccatine III, extraite des aiguilles de Taxus baccata.
- Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure.
1.2. Polychimiothérapie
Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en microtubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe
leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
En association à la doxorubicine : traitement du cancer du
sein localement avancé ou métastatique chez les patientes
n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure
dans cette affection.
Le docétaxel est essentiellement actif en phase S du cycle
cellulaire.
Dossier 2001, XXII, 1-2
167
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leuconeutropénie
- G3 - G4
- Dose-dépendante. Réversible. Non cumulative.
Réduire les doses en fonction de la NFS à 75 mg/m2.
Nadir : J5 - J8, dure 7 jours - Réversible à J21.
- Thrombopénie
- G2 - G3
- Rare, réduction des doses.
- Anémie
- G2 - G3
- Si malade lourdement traité.
Digestive
- Nausée, vomissements
- Mucite
G1
Traitement antiémétique éventuel.
Alopécie
G3 - G4
Dose-dépendante, totale, réversible, apparaît à la 3ème semaine.
Hypersensibilité
- Prurit, rash, flush
- Bronchospasme,
hypotension
G1 - G4
Prémédication indispensable.
Précoce ou tardive (cf Précautions d’emploi).
Arrêt de la perfusion.
Traitements symptomatiques IV.
Fatigue
Neurologique
- Paresthésies
- Sensitive
Cumulative- Peut imposer l’arrêt du traitement.
G1 - G2
Cutanée
- Érythèmes maculopapuleux, syndrome
main-pied,
Altérations des phanères
Pigmentation des ongles
Œdèmes périphériques
Dose-dépendante, cumulative, réversible, réduire les doses si
prétraitement au CDDP ou aux alcaloïdes de la pervenche, à
75 mg/m2 ou en cas de neuropathies sévères.
Application de glycérine + chlorhexidine.
Réversible - Apparition dès la 1ère semaine de traitement.
Diminution des posologies à 75 mg/m2.
G1
Dose-dépendante, cumulative, apparaît à la 3ème semaine ou à
la 4ème cure mais parfois dès la 1ère semaine de traitement, sans
prémédication et à 8 cures en moyenne avec prémédication.
Imprévisible, lentement réversible. Corticothérapie locale.
Réduction des doses.
Prise de poids
2-18 %, lentement réversible, dose cumulative.
Nécessite parfois l’arrêt du traitement.
Peu d’amélioration sous corticoïdes ou antihistaminiques,
réversible en 15 jours (cf Précautions d’emploi).
Rétention hydrique
- Ascite
- Épanchements pleuraux péricardiques
Prémédication indispensable (cf Précautions d’emploi).
Cardiaque
- Hypotension ou hypertension
- Trouble du rythme
- Insuffisance cardiaque
Rare.
Arthralgies - Myalgies
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
168
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mode d’administration
- En cas d’œdèmes ou d’épanchements, l’administration de
furosémide ou d’un autre diurétique (spironolactone), est
possible. Les œdèmes apparaissent, semble-t-il, après la
4ème cure (dose cumulée de 400 mg/m2 à 500 mg/m2). La
prise pondérale peut conduire à l’arrêt du traitement. La
régression est lente. La prémédication préconisée supra en
diminuerait la fréquence et leur apparition serait retardée
(800 mg/m2).
La réduction de dose du docétaxel n’en modifierait pas
l’apparition.
Voie intraveineuse stricte.
Perfusion IV sur 1 heure.
3. Posologies
3.1. Monothérapie
- 100 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer du sein).
- 75
mg/m2
toutes les 3 semaines (cancer bronchique).
- En cas d’association à d’autres cytotoxiques, une diminution de la posologie à 70 ou 80 mg/m2 est indispensable.
De même cette posologie doit être administrée aux malades
lourdement prétraités.
- Schéma hebdomadaire : 30 à 45 mg/m2/semaine (330)
3.2. Polychimiothérapie
- Extravasation : risque considéré comme modéré. (Cf
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
75 mg/m2 associé à la doxorubicine (50mg/m2) toutes les 3
semaines (cancer du sein)
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
4. Contre-indications
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament ou au polysorbate 80.
- Insuffisance hépatique sévère :
. ASAT-ALAT > 3,5 N,
. phosphatases alcalines > 6 N
- Neutrophiles <
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
1500/mm3.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS hebdomadaire indispensable. En
cas de neutropénie fébrile ou de grade G4 > 7 jours, réduire la dose de 25 % (75 mg/m2).
- Adaptation des doses en fonction du bilan hépatique :
. ASAT-ALAT > 1,5 N,
. phosphatases alcalines > 2,5 N
Réduire de 25 % la dose (75 mg/m2).
En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
Excreta
- Prémédication avant administration du docétaxel
. MÉDROL® 40 mg (2 comprimés et demi à 16 mg) ou sOLUPRED® 50 mg 13 heures, 7 heures, 1 heure avant la chimiothérapie et 7 prises toutes les 6 heures en postchimiothérapie,
. ou dexaméthasone 16 mg/j pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Protection du personnel
En l’absence de données spécifiques : cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»).
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
169
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DOXORUBICINE
DCI
Doxorubicine
Sigles
ADR, DOX, ADM
Noms déposés
ADRIBLASTINE®
- Solution «prête à l’emploi» : entre 2°C et + 4°C et à l’abri
de la lumière.
(1)
Doxorubicine Dakota Pharm® (2)
Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® (3)
Chlorhydrate de doxorubicine 0,2 % Teva® (4)
Autre nom
Adriamycine
Laboratoires
Pharmacia (1) - Dakota Pharm (2)
Asta Medica (3) - Teva Pharma (4)
3. Reconstitution - dilution/Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires)
* Reconstitution :
L'ADRIBLASTINE® possède une formulation permettant une
reconstitution avec l'eau ppi ou le chlorure de sodium à 0,9 %,
la solubilisation étant très rapide.
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II)
La Doxorubicine Dakota Pharm® doit être préférentiellement dissoute dans de l'eau ppi sous agitation.
Classe ATC
L01DB01
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier (1*, 2 ,3, 4)
* Conservation
À reconstituer (1, 2, 3) ou prêt à l’emploi (1, 4)
* forme prête à l’emploi et lyophilisat 150 mg
- ADRIBLASTINE® : 24 heures à température ambiante et 48
heures entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière.
Renseignements généraux et galéniques (586)
- Doxorubicine Dakota Pharm® : 7 jours à 25°C et à lumière ambiante et 30 jours à 4°C et à l’abri de la lumière
1. Présentation
1.1. ADRIBLASTINE®
- Doxorubicine Teva Pharma® : 7 jours entre 15 et 25°C et
à l’abri de la lumière.
* Lyophilisat à dissolution rapide :
- Doxorubicine ASTA Medica® : 7 jours à température
ambiante et 15 jours à 4°C.
- Dosé à 10 mg, 50 mg, 150 mg.
- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle (10 %).
3.2. Dilution / Conservation
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi”
* Recommandations des laboratoires fabricants
- Dosée à 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml,
200 mg/100 ml.
— Dilution : une dilution dans le glucose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 % est possible.
Une concentration maximale de 5 mg/ml doit être respectée.
- Excipients : acide chlorhydrique (pH 3), chlorure de
sodium, eau ppi.
1.2. Doxorubicine Dakota Pharm®, chlorhydrate de
doxorubicine ASTA Medica® (
- Lyophilisat pour usage parentéral : 10 mg, 50 mg.
— Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C
et à l'abri de la lumière.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
- Excipients : lactose
* Études de stabilité issues de la littérature (162, 71, 287)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
1.3. Chlorhydrate de doxorubicine Teva®
— Étude 1 : ADRIBLASTINE® (586)
* Solution injectable prête à l’emploi
- Dosée à : 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml
et 200 mg/100 ml.
- Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.
2. Conservation des spécialités
- Lyophilisat : à température ambiante et à l’abri de la lumière.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Concentration
2 ou 3,3 mg/ml
Vecteur
eau ppi
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
170
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 2 : ADRIBLASTINE® (418)
— Étude 7 : ADRIBLASTINE® (448)
Concentration
0,01 - 0,02 - 2 - 3,3 mg/ml
Concentration
0,1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Contenant
PVC
Lumière
abri
Lumière
abri
Température
4°C
Température
4°C
Durée
24 heures
Durée
96 heures
Dégradation
% non renseigné
Dégradation
% non renseigné
— Étude 3 : ADRIBLASTINE® (586)
— Étude 8 : ADRIBLASTINE® (575)
Concentration
2 mg/ml
Concentration
0,1 ou 0,18 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Contenant
verre
Lumière
abri
Lumière
abri
Température
4°C
Température
4°C
Durée
48 heures
Durée
40 heures
Dégradation
% non renseigné
Dégradation
% non renseigné
— Étude 4 : ADRIBLASTINE® (586)
— Étude 9 : ADRIBLASTINE® (586)
Concentration
0,04 mg/ml
Concentration
2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
EVA
Contenant
PVC
Lumière
abri
Lumière
abri
Température
4°C - 20-25°C - 35°C
Température
25°C
Durée
7 jours
Durée
24 heures
Dégradation
% non renseigné
— Étude 5 : ADRIBLASTINE® (575)
Concentration
0,1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
4°C ou 25°C
Durée
96 heures
— Étude 6 : ADRIBLASTINE® (586)
Concentration
0,04 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
96 heures
Dossier 2001, XXII, 1-2
— Étude 10 : ADRIBLASTINE® (576)
Concentration
0,5 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
EVA
Lumière
abri
Température
4°C - 20-25°C - 35°C
Durée
7 jours
— Étude 11 ADRIBLASTINE® (586)
Concentration
1,25 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
EVA
Lumière
abri
Température
4°C - 20-25°C - 35°C
Durée
7 jours
171
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Commentaires
- Demi-vies : 5 minutes, 1 heure, 30 heures.
- Utilisation validée pour le verre, le PVC et l’EVA.
- Clairance plasmatique : 30 l/h/m2.
- Photosensibilité.
Remarque : la doxorubicine présente une grande variabilité
intra-individuelle rendant difficile les adaptations de posologie.
Propriétés pharmacologiques (586)
Effets indésirables
(5, 17, 37, 134, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549)
1. Mécanisme d’action
La doxorubicine appartient à la famille des anthracyclines.
Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases
de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
Par ailleurs, la doxorubicine provoque la formation de radicaux libres.
2. Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
épipodophyllotoxines :
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante
2. Toxicité cardiaque des anthracyclines
(20, 17, 166, 168, 215, 278, 283, 304, 306, 498, 544, 549)
Le mécanisme de la cardiotoxicité des anthracyclines n'est
pas parfaitement connu. Elle pourrait résulter d'une formation de radicaux libres superoxydes ou d'une toxicité cellulaire par lésions membranaires.
Deux types de toxicité cardiaque sont individualisées :
aiguë et chronique.
2.1. Toxicité aiguë
La toxicité aiguë des anthracyclines survient dans les 48
heures suivant leur injection et est indépendante de la dose,
du mode d'administration et de l'état du malade.
Elle se manifeste par :
- des modifications du tracé électrocardiographique chez
30 % des malades sans retentissement clinique net,
3. Pharmacocinétique (311, 446, 447, 450, 495)
La cinétique est triphasique, linéaire et indépendante de la
dose et du schéma d’administration.
3.1. Distribution
- Liaisons aux protéines : 80 %.
- Tissulaire et rapide.
- plus rarement par des troubles du rythme : tachycardies
supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, bloc auriculoventriculaire...
- exceptionnellement par des formes graves de myocardopéricardite rapidement évolutives et imprévisibles ; cette
complication survient habituellement dans les premières
heures après la première ou la seconde perfusion d'anthracyclines.
- Volume de distribution : 500 à 1 000 l/m2.
La surveillance doit être clinique, échocardiographique et
électrocardiographique avec enregistrement de Holter en
cas de suspicion de troubles du rythme.
3.2. Métabolisme
La doxorubicine est métabolisée en doxorubicinol (dérivé
13 dihydrogéné) très peu actif.
Des aglycones peuvent se former dans le foie mais leur présence dans le plasma ou les urines est faible, inconstante et
transitoire.
3.3. Élimination (14)
- Essentiellement hépatique, cumulative : 45 % en 7 jours ;
urinaire : 10 %.
Dossier 2001, XXII, 1-2
2.2. Toxicité chronique
La toxicité chronique des anthracyclines se manifeste entre
quelques jours et 8 mois après la dernière injection (moyenne voisine de 1 mois). Elle est corrélée à la dose totale
administrée ; elle est cumulative entre les différentes
anthracyclines.
Le risque de toxicité cardiaque est accru en cas de facteurs
de risques associés :
172
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (5, 17, 37, 111, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549, 586, 587)
Toxicité
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
- Anémie
Locale
Veinite
Digestive
- Nausée, vomissements
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
G2 - G3
Dose-dépendante. Non cumulative.
Commence 7 à 11 jours après la cure. Réversible à 17-21 jours.
G2 - G3
G2
- Mucite
Risque de thrombose, phlébite. Nécrosant si extravasation.
Cumulative surtout en cas de perfusion continue.
Rinçage de veine.
Dose-dépendants
- Antiémétiques - Apparition au 5ème jour, dure 10 jours.
- Hygiène buccale.
- Hémorragies digestives
Alopécie
G3
Cardiaque
Hypersensibilité
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Cf infra Toxicité cardiaque des anthracyclines.
Prévention secondaire par le dexrazoxane (CARDIOXANE®) :
Cf monographie dexrazoxane.
G1
Antihistaminiques, corticoïdes.
Pulmonaire
Surtout en cas de radiothérapie pulmonaire.
Leucemogène (111, 587)
Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.
De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).
Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.
Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
- combinaison à d'autres cytotoxiques cardiotoxiques,
- antécédents de radiothérapie thoracique ou de pathologie
cardiovasculaire,
Des perfusions lentes, étalées sur 96 heures, permettent de
réduire les pics sériques toxiques sans altérer l'effet thérapeutique.
- sujet jeunes ou âgés.
* Prévention par le dexrazoxane (cf monographie spécifique)
Les troubles les plus fréquents sont des troubles du rythme,
une cardiomyopathie. L'évolution peut se faire vers une
défaillance cardiaque congestive ou une insuffisance cardiaque évolutive conduisant à la mort du malade dans un
tiers des cas environ.
En cas de traitement intensif, l'état des patients peut se stabiliser ou s'améliorer dans les 4 ans qui suivent. Toutefois
des défaillances cardiaques tardives ne sont pas à exclure.
Elles nécessitent une surveillance cardiaque très prolongée
après arrêt du traitement.
2.3. Prévention
Les nombreux travaux visant à réduire la toxicité cardiaque
des anthracyclines sont plutôt décevants. La digoxine 0,25
mg/jour pendant toute la durée de la chimiothérapie pourrait avoir un rôle protecteur.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Le dexrazoxane (CARDIOXANE®) est un cardioprotecteur
destiné à la prévention de la toxicité cardiaque cumulative
liée à l’utilisation de la doxorubicine, chez les malades
ayant déjà reçu un traitement par anthracycline. Son efficacité n’a pas été établie chez l’enfant.
* Surveillance de la fonction cardiaque
—Clinique
— Échocardiographie à 300, 450 mg/m2 puis tous les 100
mg/m2 de dose cumulée de doxorubicine et équivalent. Les
critères de surveillance sont ceux de la fonction ventriculaire gauche et devraient se référer à une échographie avant
traitement.
173
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Fraction d'éjection isotopique qui donne des résultats
fiables, sensibles et précoces.
Le débit de dose recommandé doit se rapprocher de :
* Autres mesures à respecter
- épirubicine : 2 mg/m2/heure.
— Les doses cumulées suivantes sont considérées comme
des seuils au delà desquels toute prescription devient un cas
particulier car les risques de toxicité, notamment cardiaque,
deviennent très importants :
La perfusion prolongée continue doit durer 24 à 48 heures.
daunorubicine :
600 mg/m2, 450 mg/m2 chez l’enfant
(à adapter en fonction de la surveillance cardiaque)
doxorubicine
:
550 mg/m2,
épirubicine
:
900 mg/m2,
idarubicine
:
400 mg/m2,
pirarubicine
:
600 à 900 mg/m2.
- doxorubicine : 1,5 mg/m2/heure,
L'administration se fait à débit constant en utilisant de préférence un "pousse-seringue", et en adoptant un débit minimal d'environ 1 ml/heure (de 0,5 à 3 ml/heure).
Il est conseillé de diluer l'anthracycline, dans une solution
de glucose à 5 %, à une concentration de 1 mg/ml.
La solution diluée n'est stable que 24 heures maximum à
température ambiante.
Renseignements thérapeutiques
(179, 81, 122, 191, 559, 581, 586)
— Respecter les contre-indications cardiaques
1. Indications (adulte, enfant)
— Éviter les associations cardiotoxiques
- Cancer du sein et de l'ovaire.
- Sarcome des os et des parties molles.
2.4. Toxicité cardiaque chez l’enfant
Recommandations de la Société française d’oncologie
pédiatrique (SFOP)
La présence d'anthracyclines dans de nombreux protocoles
thérapeutiques oblige à une surveillance stricte de leur cardiotoxicité à court et à moyen terme.
- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin.
- Pédiatrie : tumeurs solides de l'enfant (neuroblastome et
néphroblastome, cancer ORL, ostéosarcomes, sarcomes d’Ewing).
- Cancer du poumon.
- Leucémies aiguës et chroniques.
- Cancer de la vessie.
Le problème du long terme se pose de plus en plus souvent
en raison de l'augmentation des taux de guérison, notamment dans les pathologies pédiatriques.
Le risque de toxicité tardive des anthracyclines (doxorubicine et épirubicine) est lié à :
- la dose cumulative reçue : il est de 16 % si la dose est <
500 mg/m2, et de 37 % pour des doses supérieures,
- le schéma d'administration (bolus-perfusion),
- le recul depuis le diagnostic : 18 % d'anomalies dont 3 %
sévères à 15 ans et 41 % dont 19 % sévères au delà de 15
ans de recul ; le risque global est de 21 % avec un recul
médian de 8 ans pour une dose cumulée médiane de 435
mg/m2 de doxorubicine administrée à dose conventionnelle
en bolus (anomalies échographiques de la fonction myocardique) ; ces anomalies peuvent survenir d'un à vingt ans
après l'arrêt du traitement.
La SFOP recommande donc un strict suivi cardiologique
des enfants guéris, à court, moyen et long terme. Elle préconise pour les mesures préventives un allongement du
temps de perfusion ; ceci permet de diminuer le pic plasmatique, corrélé à la cardiotoxicité, sans aggraver le risque
de mucite, ni modifier l'efficacité cytotoxique.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Cancer de l'estomac.
2. Mode d’administration
Après reconstitution de façon à obtenir une concentration
de 5 mg/ml au maximum et dilution, perfusion intraveineuse lente à l'aide d'un accès veineux central (cathéter,
chambre...) de préférence ou par voie intratubulaire (3 à 5
minutes minimum).
Autres voies utilisées (en recherche clinique) : perfusion
lente (6 à 96 heures), intra-artérielle et instillation vésicale.
La solution reconstituée ne semble pas se fixer sur les filtres
0,22 µm.
Ne pas injecter par voie intrathécale.
3. Posologies
- 40 à 75 mg/m2 par cycle toutes les 3 semaines.
- 15 à 20 mg/m2/j en perfusion de 96 heures.
174
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
La doxorubicine est utilisée à d’autres posologies dans de
nombreux protocoles de polychimiothérapie.
Ne pas dépasser la dose cumulée de 550
mg/m2
Cette dose est réduite à 300 mg/m2 en cas d'irradiation
médiastinale incluant le cœur, ou en cas d'association à un
anticancéreux cardiotoxique.
La dose cumulée pourrait être supérieure en cas d'administration sous forme de perfusion continue.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire
documentés.
- Dysfonction ventriculaire gauche chronique documentée.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
5. Précautions d’emploi (92, 106, 138)
6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de
la ciclosporine) (33, 40, 290, 426)
- Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spécifique en complément du protocole général : corticoïdes IV,
SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cf
Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux). Préférer la perfusion par accès veineux central.
À prendre en compte. Immunodépression excessive avec
risque de pseudolymphomes.
- Bilan hématologique et hépatique avant et après traitement.
- Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique,
en fonction de la bilirubinémie et de la SGPT :
. bilirubinémie : 35 - 50 µmol/l : diminuer de 50 % la dose,
. bilirubinémie > 50 µmol/l : ne pas administrer.
. si SGPT > 100 UI/ml : diminuer les doses de 50 %.
- Bilan cardiaque : suivi ECG, Doppler, échographie :
. Prévention par le dexrazoxane (cf monographie).
. Surveillance cardiaque accrue chez le malade âgé, l'enfant et en cas de radiothérapie médiastinale.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6.5. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des
données : vérapamil (285, 421, 429).
Protection du personnel
- Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipulateur»).
- En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
décontamination de la zone à l'eau de Javel.
Excreta
Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
Protection et traitement des urines pendant 6 jours, des
selles pendant 7 jours.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Destruction du médicament
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
175
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
DOXORUBICINE LIPOSOMALE PÉGYLÉE
DCI
Chlorhydrate de doxorubicine
Sigle
-
Nom déposé
CAELYX®
Laboratoire
Schering-Plough
3. Pharmacocinétique
La cinétique est linéaire, cumulative.
* Distribution
- Biphasique (5 heures et 55 heures) avec diffusion tissulaire importante.
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II)
Classe ATC
L01DB
Statut
AMM
- Volume de distribution : 2 à 3 l/m2.
* Clairance d’élimination : 0,03 l/h/m2.
Réservé à l'usage hospitalier
* Elimination biliaire majoritaire.
À diluer
Renseignements généraux et galéniques (586)
Renseignements thérapeutiques (586)
1. Présentation
Flacon de 10 ml de suspension de couleur rouge, translucide de chlorhydrate de doxorubicine.
Solution de concentration : 2 mg/ml (quantité totale : 20 mg).
2. Conservation de la spécialité
- Entre + 2°C et + 8°C.
1. Indications (adulte) (223, 369)
- Cancer de l’ovaire à un stade avancé après échec d’une
chimiothérapie de première intention à base de platine.
- Sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les malades
ayant un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 et présentant
des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues.
- Ne pas congeler.
Études cliniques dans les cancers du sein en cours
3. Dilution / Conservation
La suspension doit être diluée avant administration.
2. Mode d’administration
* Dilution
À diluer dans 250 ml de glucose à 5 %.
Pour une dose supérieure à 90 mg, diluer dans 500 ml de
glucose à 5 %.
Perfusion intraveineuse stricte d’au minimum :
- 30 minutes pour les doses de 20 mg/m2,
- 60 minutes pour les doses de 50 mg/m2.
Ne pas utiliser d'alcool benzylique : risque de précipité.
Ne pas administrer en bolus.
Ne pas administrer par voie intra-musculaire ou sous-cutanée.
* Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.
3. Posologies
Propriétés pharmacologiques (586)
- Cancer de l’ovaire : 50 mg/m2 toutes les 4 semaines.
1. Mécanisme d’action
- Cf doxorubicine
- Cette suspension contient du chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes, greffés en surface par un
polymère linéaire, hydrophyle de méthoxypolyéthylène
glycol (MPEG), ou pégylés.
Le diamètre des liposomes est d’environ 100 nm.
2. Mécanisme de résistance
Cf doxorubicine
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Sarcome de Kaposi : 20 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines
(intervalle minimal < 10 jours).
Des posologies de 35 à 70 mg/m2 dans d'autres localisations sont possibles toutes les 3 à 6 semaines (hors AMM).
4. Contre-indications
- Hypersensibilité au médicament.
- Grossesse - Allaitement.
176
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (462, 586)
Cette nouvelle formulation de la doxorubicine peut présenter tous les effets indésirables de la forme non liposomale (cf.
Doxorubicine)
Toxicité
Importance - Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
Leucopénie
G2-G3 Dose dépendante, limitante, réduction des doses de 25 % et report du traitement.
Prévention des surinfections ou l’apparition de maladies opportunistes.
- Anémie
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissement
- Diarrhées
- Mucite
Traitement préventif.
Dose dépendante, parfois sévère, réduction des doses de 25 %.
Alopécie
Traitement symptomatique.
Hypersensibilité
Cutanée
Syndrome main-pied
Érythème maculaire douloureux - Apparition retardée : 6 semaines.
Disparition en 7-15 jours avec ou sans corticothérapie.
Cardiaque (DLP3)
Cardiomyopathie
Surveillance ECG régulière et fréquente, FEV avant perfusion dès 450 mg/m2 (dose cumulée).
Risque d'insuffisance cardiaque congestive - Prendre en compte la prescription préalable
d’anthracycline dans le calcul de la dose cumulée.
Malaise
- Céphalées, frissons,
- Dyspnée, œdème de la face
- Hypotension
En cours de perfusion : diminution de la vitesse de perfusion ou arrêt.
Éventuellement traitement symptomatique.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
5. Précautions d’emploi
- Extravasation : risque considéré comme sévère - La formulation liposomale semblerait diminuer le risque de
lésions. Cf protocole général.
- Surveillance hématologique : NFS hebdomadaire.
- En cas d’insuffisance hépatique, adaptation de posologie :
. 1,2 à 3 mg/dl de bilirubine sérique : diminution de 25 %
à l’initiation du traitement,
. > 3 mg/dl : diminution de 50 % à l’initiation du traitement.
- En cas de fortes doses, la gravité des syndrome main-pied
s'accroît, des mesures préventives peuvent être recommandées : pendant la semaine qui suit la perfusion, faire des
bains d'eau froide, retirer chaussettes et gants, ne pas s'exposer à la chaleur, éviter le port de chaussure trop serrées,
éviter les traumatismes et les exercices violents. Si ces
mesures sont insuffisantes, retarder le cycle suivant en diminuant
la posologie.
- Prendre en compte la présence de saccharose dans la suspension.
- Surveillance cardiaque régulière notamment en cas de
dose cumulée > 450 mg/m2 (462). Cf Doxorubicine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
6. Interactions médicamenteuses
Cf Doxorubicine (par extrapolation)
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta : Non renseigné
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
177
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ELLIPTINIUM
DCI
Acétate d'elliptinium
Sigles
NMHE, 9 HME
Nom déposé
CÉLIPTIUM®
Autre nom
Ellipticine
Laboratoire
Sanofi Synthélabo
Propriétés pharmacologiques (371, 458, 586)
1. Mécanisme d’action
Renseignements généraux et galéniques (586)
L’elliptinium interagit avec l'ADN et l'ARN par intercalation entre deux paires de bases, stabilisées par des liaisons
hydrogènes surnuméraires. C’est une ellipticine.
L'oxydation de la molécule au niveau cellulaire par les
enzymes du système des cytochromes P450 conduit à des
dérivés quinones-imines très réactifs.
L’elliptinium est par ailleurs un inhibiteur de la topoisomérase II, stabilisant ainsi des complexes clivables double brin.
Les ellipiticines ont une action sur les phospholipides membranaires, entraînant une modification des fonctions membranaires.
1. Présentation
2. Mécanisme de résistance : Non renseigné.
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50
mg exprimé en elliptinium base, poudre rouge orangée.
3. Pharmacocinétique
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)
Classe ATC
Non renseigné
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
À reconstituer
La cinétique est triphasique.
* Solvant : 10 ml d'eau ppi.
* Métabolisme hépatique en dérivés glycuroconjugués.
* Distribution
- Tissulaire importante. Pas de diffusion dans le LCR.
- Liaison aux protéines plasmatiques : 78 %.
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
* Élimination rénale
- 16 % sous forme de médicament inchangé.
- Les métabolites sont éliminés par voie urinaire ou biliaire.
- Demi-vie d'élimination = 24 heures.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
* Reconstitution
Dans 10 ml d'eau ppi, la concentration finale est de 5 mg/ml.
Renseignements thérapeutiques (586)
* Dilution
1. Indication (adulte)
Dans 250 ml de glucose à 5 %.
Cancer du sein métastatique.
Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 %
* Conservation
2. Mode d’administration
— De la solution reconstituée : 48 heures à température
ambiante.
- Voie intraveineuse stricte. - Perfusion de 60 à 90 minutes.
— De la solution diluée : utilisation extemporanée.
3. Posologies
* Étude de stabilité issue de la littérature
80 à 100 mg/m2 pendant 3 jours toutes les 3 à 4 semaines.
Ne pas dépasser la dose cumulée de 2 g.
- Origine commerciale : CÉLIPTIUM®
- Commentaire : aucune donnée n’étant disponible, la préparation extemporanée est recommandée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
100 mg/m2, en perfusion hebdomadaire (abandonnée en raison de l'augmentation de la formation d'anticorps anti-elliptinium).
Il est souvent associé à l'étoposide (hors AMM).
178
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
G0 - G3
Anémie hémolytique auto-immune par formation d'anticorps
anti-elliptinium - Ne pas administrer de façon hebdomadaire.
Alopécie
G1
Port éventuel du casque réfrigérant.
Locale
Veinite, phlébite
Douleur au point d'injection - Rinçage de veine.
Digestive
- Nausées, vomissements
G1 - G2
- Diarrhées
plus rares
Protocole antiémétique.
Asialie
Peu réversible - Hygiène buccale.
Crampes musculaires, myalgies
Antagonisées par le propranolol.
Rénale
tir
G2 - G3
Arrêt en cas de créatininémie > 130 µmol/l - Cumulative ; à parde 1 000 mg/m2, la plupart du temps irréversible.
Asthénie
Hyperthermie
Antipyrétiques.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
4. Contre-indications
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Pathologie rénale intercurrente. - Grossesse - Allaitement.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- Hypersensibilité au médicament.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
5. Précautions d’emploi
- Extravasation. L'elliptinium est très caustique : cf
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux», en l'absence de conduite spécifique.
- Recherche des anticorps de type IgM anti-elliptinium
avant toute administration.
- Vérifier le bilan de l'état rénal régulièrement avant et
après chaque traitement, particulièrement si la dose cumulée atteint 1 000 mg/m2.
- Ne pas administrer simultanément de médicaments néphrotoxiques.
- Il peut survenir des intolérances aiguës à type de : hypotension ou hypertension artérielle, tachycardie et dyspnée.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Dossier 2001, XXII, 1-2
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 7 jours.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
179
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ÉPIRUBICINE
DCI
Chlorhydrate d’épirubicine
Sigles
4 EA, EDOX
Nom déposé
FARMORUBICINE®
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution de la poudre pour usage parentéral
Autres
Épiadriamycine, 4-épidoxorubicine,
dénominations 4-épiadriamycine
Reconstitution par de l'eau ppi ou du chlorure de sodium à
0,9 % :
Laboratoire
- 5 ml pour le flacon de 10 mg,
Pharmacia
- 25 ml pour le flacon de 50 mg,
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II)
Classe ATC
L01DB03
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier : Solution
prête à l’emploi et lyophilisat à 150 mg
- 75 ml pour le flacon de 150 mg.
Une concentration finale de 2 mg/ml au maximum doit être
respectée.
Il faut agiter le flacon pour obtenir la dissolution complète
de la poudre pour usage parentéral.
À reconstituer ou prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (387, 586)
* Conservation
- 24 heures à température ambiante à l'abri de la lumière.
1. Présentation
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
* Lyophilisat rouge orangé pour usage parentéral à dissolution rapide
Tout changement de coloration de la solution reconstituée
traduit une altération du médicament.
- Dosé à 10, 50 et 150 mg.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle.
La présence de parahydroxybenzoate de méthyle permet
une dissolution rapide (15 secondes), sans agitation.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi”
Solution rouge orangée contenue dans les flacons de polypropylène
- Dosée à :
10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml
(flacon multiponctionnable).
Concentration de la solution : 2 mg/ml.
- Excipients : acide chlorhydrique qs pH 3,0, chlorure de
sodium (9 mg/ml) et eau ppi.
— Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.
— Conservation
- 24 heures à température ambiante.
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C.
* Études de stabilité issues de la littérature (162, 287,
550) (cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : FARMORUBICINE® (466)
2. Conservation de la spécialité
Concentration
2 mg/ml
Vecteur
eau ppi ou NaCl 0,9 %
Contenant
verre
À température ambiante et à l'abri de la lumière.
Lumière
abri
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi”
Température
4 ou 23°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non renseigné
* Poudre pour usage parentéral à dissolution rapide
Entre + 2°C et + 8°C, 7 jours à température ambiante.
Dossier 2001, XXII, 1-2
180
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 2 : FARMORUBICINE® (575)
— Commentaires
Concentration
0,1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
- Stabilité fortement dépendante du pH et donc de la
concentration.
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
20°C-25°C
Durée
96 heures
Dégradation
% non renseigné
- Photosensibilité de la substance active entraînant un
risque de dégradation à la lumière.
Propriétés pharmacologiques (105, 263, 387, 586)
1. Mécanisme d’action
— Étude 3 : FARMORUBICINE® (575)
Concentration
2 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
24 heures
Dégradation
% non renseigné
L’épirubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
2. Mécanisme de résistance
— Étude 4 : FARMORUBICINE® (575)
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
épipodophyllotoxines :
Concentration
2 mg/ml
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
Lumière
abri
Température
20°C-25°C
Durée
48 heures
Dégradation
% non renseigné
— Étude 5 : FARMORUBICINE® (586)
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
3. Pharmacocinétique
(446, 447, 449, 459, 508, 527)
3.1. Distribution
Concentration
0,04 mg/ml
- Forte fixation tissulaire.
Vecteur
glucose 5 %
- Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
4°C
Le chlorhydrate d’épirubicine est métabolisé :
Durée
96 heures
- en 13-dihydroépirubicine ou épirubicinol, métabolite
inactif,
— Étude 2 : FARMORUBICINE® (575)
3.2. Métabolisation hépatique
Concentration
0,1 mg/ml
- ainsi qu’en O-ß-D glucuro-glucuronides d’épirubicine et
d’épirubicinol.
Vecteur
glucose 5 %
Tous les métabolites sont peu ou pas actifs.
Contenant
PVC
Lumière
abri
3.3. Élimination
Température
4°C
- Élimination biliaire (40 à 45 %) et élimination urinaire.
Durée
96 heures
- Demi-vies : 13 min, 1 h et 20 heures.
- Clairance plasmatique : 60 l/h/m2.
Dossier 2001, XXII, 1-2
181
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (211, 304, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Dose-dépendante. Nadir J7-J14.
Réversible à J21.
- Thrombopénie
G1 - G2
Alopécie
G2 - G3
Constante. Réversible après 3 à 4 semaines.
Dose-dépendante - Début à J10-J20.
Éventuellement port du casque réfrigérant
Digestive
G2 - G3
Dose-dépendante.
- Nausées, vomissements
- Mucite
- Protocole antiémétique.
G2
- Hygiène buccale, toxicité limitante à haute dose.
Cardiotoxicité (EPIx)
Cf Doxorubicine.
Locale
Veinite
Rinçage de veine.
Leucemogène (111, 587)
Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.
De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).
Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.
Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Renseignements thérapeutiques (387, 586)
- Administration en perfusion continue dans une veine centrale.
- Perfusion en intra-artériel hépatique (recherche clinique)
(177).
1. Indications (adulte)
- Administration intravésicale (hors AMM).
- Carcinomes mammaires.
- Cancers de l'ovaire.
3. Posologies
- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin.
- Cancers microcellulaires du poumon.
3.1. Voie injectable
- Sarcome des parties molles.
* Monothérapie
- Cancer de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas.
- Cancer hépato-cellulaire.
- Cancer épidermoïde de la sphère otorhinolaryngologique.
Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome, rhabdomyosarcome,
par analogie avec la doxorubicine.
* Polythérapie (hors AMM)
20 à 100 mg/m2 sur 1 à 2 jours.
L'épirubicine est utilisée dans de nombreux protocoles à
différentes posologies.
2. Mode d’administration
- Perfusion intraveineuse lente de 5 à 10 minutes dans la
tubulure d'une perfusion de solution de glucose à 5 %.
Dossier 2001, XXII, 1-2
40 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines et jusqu’à 120
mg/m2 dans les carcinomes mammaires métastatiques.
Haute dose : 120 à 180 mg/m2.
182
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Ne pas dépasser la dose cumulée de 900 mg/m2 (tenir
compte des doses antérieures d'anthracyclines et de radiothérapie médiastinale).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
3.2. Voie intravésicale
50 mg dans 30 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, à
laisser en contact 1 heure.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Cardiopathie avec insuffisance myocardique.
- Antécédent de toxicité avec les anthracyclines.
6.3. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des
données : anti5HT3 (sétrons) (368).
5. Précautions d’emploi
* En cas d'extravasation, risque de nécrose cutanée sévère.
Délai d'apparition 1 à 2 semaines.
Protocole de traitement spécifique en complément du protocole général : corticoïdes IV, SC, ID/ application locale de
DMSO / pansements froids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
* Surveillance hématologique, hépatique, rénale et cardiaque (ECG) avant et après chaque traitement.
* Adaptation des doses en cas d'insuffisance hépatique ou
de toxicité hématologique, en fonction de :
- la bilirubinémie : dose adaptée en fonction de la dose théorique :
. > 50 µmol/l : ne pas administrer
. 35 - 50 µmol/l : 50 % de la dose
. < 35 µmol/l : 100 % de la dose
Protection du personnel
- cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Port de gants épais lors de la reconstitution.
- En cas de bris de flacon : décontamination de la zone à
l'eau de Javel ou au Dakin.
Excreta
Le produit colore les urines en rouge.
Précaution pendant 6 jours pour les urines, 7 jours pour les
selles.
En cas d'instillation intravésicale, recommander d'uriner en
position assise (de sécurité).
- le taux d’ASAT : son suivi paraît être un meilleur paramètre d'adaptation de la posologie d'épirubicine.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Le flacon de polypropylène peut être incinéré.
183
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ÉPOÉTINE
DCI
Époétine alpha (1) et béta (2)
Sigle
Epo
Noms déposés
ÉPREX®
* Excipients :
- ÉPREX ® : polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate
mono et disodique, glycine et eau ppi.
(1)
NEORECORMON®
- NEORECORMON® : urée, chlorure de sodium, polysorbate
20, mono et dihydrogénophosphate de sodium, chlorure de
calcium, glycine, leucine, isoleucine, thréonine, acide glutamique, phénylalanine et eau ppi.
- Solvant de reconstitution pour le NÉORECORMON® (multidose et cartouche) : eau ppi, alcool benzylique, chlorure de
benzalkonium.
(2)
Autre
dénomination
Érythropoïétine
Laboratoires
Janssen-Cilag (1)Produits Roche (2)
Classe pharm ther Facteur de croissance hématopoïétique
Classe ATC
B03XA01
Statut
AMM
Restriction de prescription : Prescription
Initiale Hospitalière Annuelle
En réserve hospitalière en attente d'une
sortie en officine de ville
2. Conservation des spécialités
Entre +2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler. Ne pas agiter.
Renseignements généraux et galéniques (586)
3. Dilution / Conservation
1. Présentation
3.1. Dilution
* Flacons de solution prête à l'emploi (1 et 2) et de
poudre pour solution injectable (2) dosés à :
ÉPREX®
- 1 000 UI/0,5
- 2 000 UI /1 ml
- 4 000 UI /1 ml
- 10 000 UI /1 ml
Si besoin, reconstituer les flacons avec les ampoules de solvant fournis.
NEORECORMON®
- 500 U
- 1 000 UI
- 2000 UI
- 5000 UI
3.2. Conservation
* Seringues pré-remplies de solution injectable dosées à :
ÉPREX®
NEORECORMON®
—
500 UI /0,3 ml
1 000 UI /0,5 ml
1 000 UI /0,3 ml
2 000 UI /0,5 ml
2 000 UI /0,3 ml
3 000 UI 0,3 ml
3 000 UI /0,3 ml
4 000 UI /0,4 ml
—
—
5 000 UI /0,3 ml
10 000 UI /1 ml
10 000 UI /0,6 ml
—
20 000 UI /0,6 ml
Les flacons reconstitués de NEORECORMON®® doivent être
utilisés dans les 2 heures.
Pour NEORECORMON® multidose, la solution est stable 1
mois au réfrigérateur;
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
* Flacons multidose de poudre pour solution injectable
dosés à 50 000 et 100 000 UI (10 ml de solvant avec conservateur) (2)
L’époétine alfa est une glycoprotéine recombinante dont la
composition en acides aminés (165 aa) et hydrate de carbone (4 chaînes) est identique à celle de l'érythropoïétine
endogène humaine.
Elle stimule la formation (multiplication et maturation) des
hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.
Sont observées une augmentation de la numération des érythrocytes, des réticulocytes et du taux d'hémoglobine.
* Cartouches pour RecorPen® dosées à 10 000 et 20 000
UI de solution injectable (2).
2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
Dossier 2001, XXII, 1-2
184
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Pharmacocinétique
2. Mode d’administration
* Injection sous-cutanée : 3 injections par semaine.
Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi
abdominale antérieure. Varier les sites d'injection.
La cinétique linéaire.
* Biodisponibilité : 20 à 40 %
* Demi-vie d’élimination : 24 heures
* Injection intraveineuse possible en cas d'impossibilité
d'utiliser la voie sous-cutanée :; en 1 à 5 minutes.
* Distribution : pic atteint en 12 à 18 heures après injection
sous-cutanée
Ne pas perfuser.
3. Posologie
Renseignements thérapeutiques (586)
150 UI / Kg / injection.
1. Indications en cancérologie
* ÉPREX® : traitement de l'anémie et réduction des besoins
transfusionnels chez les adultes à risque transfusionnel, traités par chimiothérapie anticancéreuse pour des tumeurs
solides, des lymphomes ou des myélomes multiples.
* NÉORECORMON® : prévention et traitement de l'anémie des
adultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothérapie anticancéreuse à base de sel de platine (cisplatine : 75
mg/m2/cycle et carboplatine : 350 mg/m2/cycle) et dans le
traitement des lymphomes malins non hodgkiniens, des leucémies lymphoïdes chroniques et des myélomes.
Augmentation de :
Réticulocyte
≥ 40 000/µl
ou Hb ≥ 1 g/dl
L'efficacité de cette posologie doit être ré-évaluée au bout
de 4 semaines et, en cas d'échec ou de réponse insuffisante,
augmentée à 300 UI / Kg.
Le traitement doit être adapté au chiffres de l'hémoglobine
et poursuivi pendant 1 mois après la fin du dernier cycle.
Cf protocole ÉPREX® ci-dessous
Continuer
150 UI/kg
3 x semaine
150 UI/kg
3 x semaine
pdt 4 semaines
Hb cible
= 12 g/dl
Augmentation de :
Réticulocyte
≥ 40 000/µl
ou Hb ≥ 1 g/dl
Augmentation de :
Réticulocyte
< 40 000/µl
ou Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3 x semaine
pdt 4 semaines
Augmentation de :
Réticulocyte
< 40 000/µl
ou Hb < 1 g/dl
Dossier 2001, XXII, 1-2
Continuer
300 UI/kg
3 x semaine
185
Arrêter le
traitement
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Hématologique
Thrombocytose
Rare - Dans les 8 premières semaines de traiteement.
Hypersensibilité
- Prurit, rash
- Syndromes grippaux
En début de traitement.
Cardio-vasculaire
Hypertension artérielle
Contrôle régulier de la TA, traitement antihypertenseur parfois nécessaire.
Biologique
Hyperkaliémie
Taux d'hématocrite augmenté
Ferritine sérique baissée
Caractères - Surveillance - Prévention
Ionogramme régulier - Arrêt de l'Epo.
Administration de fer.
4. Contre-indications
Protection du personnel - Excreta
- Hypersensibilité au produit.
Produit non cytotoxique.
Pas de protection particulière.
- Hypertension non ou mal contrôlée.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance régulière de la NFS, du taux d'hémoglobine,
et des plaquettes notamment dans les 8 premières semaines
du traitement.
- Surveillance régulière de la tension artérielle. Il est parfois nécessaire d'instaurer ou d'augmenter un traitement
antihypertenseur.
- Surveillance particulière en cas d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.
- Supplémentation en fer ferreux (200 à 300 mg/j par voie
orale) est recommandée si la férritinémie est inférieure à
100 µg/L.
Le taux d'hémoglobine cible à atteindre est de 12 g/dl. Des
adaptations de posologie sont parfois nécessaires.
Dossier 2001, XXII, 1-2
186
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ESTRAMUSTINE
DCI
Estramustine phosphate
Noms déposé
ESTRACYT®
Laboratoire
Pharmacia
3. Posologie
- 2 gélules matin et soir.
- Augmentation possible jusqu’à 15 mg/kg/j en 3 prises.
Classe pharm ther Alkylant
Classe ATC
L01XX11
Statut
4. Contre-indications
AMM
- Hypersensibilité au médicament.
- Thrombophlébites ou maladie thrombo-emboliques.
Renseignements généraux et galéniques (586)
5. Précautions d’emploi
1. Présentation
Surveillance régulière de la NFS et du bilan hépatique.
* Gélules blanches dosées à 140 mg d’estramustine.
Flacon de 40 ou 100 gélules.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* Excipients : talc, laurylsulfate de sodium, aérosil, stéarate de magnésium.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
2. Conservation
A température ambiante.
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
Le phosphate d’estramustine est déphosphorylé en estramustine et estromustine, métabolites responsables de l’activité cytotoxique (de type alkylation) eux-mêmes hydroxylés en estradiol et estrone responsables de l’effet antigonadotrope. Après 4 semaines de traitement, le taux de testostérone est équivalent à celui d’un blocage complet (castration).
Renseignements thérapeutiques (586)
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Association déconseillée. Risque de majoration des effets
indésirables à type dœdème angioneurotique.
6.4. Sels de calcium (voie orale)
Précaution d’emploi. prendre les sels de calcium à distance
de l’estramustine (plus de 2 heures si possible).
1. Indication (adulte)
Protection du personnel : ne pas ouvrir les gélules.
Cancer de la prostate hormono-résistant en cas d’échec à un
traitement de première intention.
Excreta : Non renseigné.
Destruction du médicament
2. Mode d’administration
Prise en dehors des repas (1 heure avant ou 2 heures après).
À avaler entier avec un verre d’eau.
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Effets indésirables (586)
Toxicité
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
Troubles thrombo-emboliques
En cas d’antécédents, association à un anticoagulant.
Digestive
- Nausées, vomissements
- Mucite
Dose-dépendante.
En début de traitement.
Traitement antiémétique.
Impuissance gynécomastie
Dossier 2001, XXII, 1-2
187
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ÉTOPOSIDE
DCI
Étoposide
Sigle
VP 16
Noms déposés
VÉPÉSIDE
2. Conservation de la spécialité
- À température ambiante.
Sandoz® (1), CELLTOP® (2),
ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® (3),
ÉTOPOSIDE Dakota Pharm® (4),
ÉTOPOSIDE Merck® (5),
ÉTOPOSIDE Teva® (6), ÉPOSIN® (NC) (7)
- Ne pas conserver au réfrigérateur.
3. Reconstitution/Conservation (236)
Autre nom
Épipodophyllotoxine
* Reconstitution (données du laboratoire)
Laboratoires
Novartis (1), ASTA Medica (2)
Pierre Fabre Oncologie (3), Dakota Pharm (4)
Merck Génériques (5),
Teva Pharm (6), Pharmachemie BV (7)
Concentration préconisée à 0,2 à 0,4 mg/ml.
Habituellement 1 ampoule de 100 mg est diluée dans au
moins 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % (2 ampoules dans 500 ml etc....).
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II
Classe ATC
L01CB01
Statut
AMM
Une dilution inférieure entraîne inévitablement la formation
d'un précipité dans un temps plus ou moins court (Cf
Conservation). Il en est de même avec les solutions concentrées (≥ 0,4 mg/ml).
Réservé à l'usage hospitalier
À diluer
En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec
une seringue en plastique doit être le plus court possible.
Renseignements généraux et galéniques (586)
Il est noté :
1. Présentation
- une absence d'incompatibilité avec les filtres,
- une possibilité d'absorption sur les poches en PVC avec
perte d'activité d'environ 10 %.
1.1. Solution injectable
* Ampoule de 5 ml contenant 100 mg d'étoposide (1).
Solution pour usage parentéral dosée à :
Du fait de la présence d’un solvant non aqueux, possibilité
de relargage dans les poches en PVC de DEHP (di-éthylhexylphtalate) ; préférer l’utilisation d’un matériel de perfusion exempt de PVC (flacons, poches et tubulures),
notamment à fortes concentrations (10 mg/ml ou plus) (202).
* Flacon de :
- 100 mg/5 ml (2) (3) (4) (5) (6) (7),
- 200 mg/10 ml, 500 mg/25 ml, 1000 mg/50 ml (6).
Solutions de concentration : 20 mg/ml.
* Conservation (données du laboratoire)
* Excipients
Solvant partiellement non aqueux (polysorbate 80, alcool
benzylique, acide citrique, éthanol, macrogol 300 ou 400
suivant les spécialités).
À température ambiante : 3 à 24 heures selon la concentration finale.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Toute solution nuageuse doit ne pas être injectée.
1.2. Capsule
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
* VÉPÉSIDE -Sandoz®
— Capsule rose saumon dosée à 50 mg.Pilulier de 10 capsules.
— Excipients : acide citrique, glycérol, macrogol 400, parahydroxybenzoate d'éthyle et de propyle, eau purifiée.
* CELLTOP®
— Capsules dosées à 25, 50 et 100 mg en blister de 40, 20
et 10 capsules.
- Excipients : acide citrique, hydroxypropylcellulose, glycérol, macrogol 400.
Dossier 2001, XXII, 1-2
— Étude 1 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 41, 272)
Concentration
0,25 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Lumière
oui
Température
20°C-23°C
Durée
96 heures
188
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 2 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
— Étude 6 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
Concentration
0,40 mg/ml
Concentration
1 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Lumière
oui
Lumière
oui
Température
20°C-23°C
Température
20°C-23°C
Durée
96 heures
Durée
5 heures
Dégradation
Précipitation à 6 heures
avec un pourcentage de
dégradation supérieur à 10 %
— Étude 3 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
Concentration
0,50 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Lumière
oui
Température
20°C-23°C
Durée
24 heures
Dégradation
Précipitation à 30 heures
avec un pourcentage de
dégradation supérieur à 10 %
— Commentaires
- Ne pas exposer au froid, risque de précipitation.
- Ne pas utiliser des contenants en PVC : risque de relargage de phtalates (36), surtout aux concentrations supérieures
à 0,4 mg/ml (586).
Propriétés pharmacologiques (84, 118, 119, 158,
197, 237, 246, 248, 273, 372, 385, 501, 534, 586)
— Étude 4 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
1. Mécanisme d’action
Concentration
0,60 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Lumière
oui
Température
20°C-23°C
Durée
18 heures
Dégradation
Précipitation à 24 heures
avec un pourcentage de
dégradation supérieur à 10 %
L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyllotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, perturbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables
ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de
transcription et de réparation de l’ADN.
2. Mécanisme de résistance
- Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et
les dérivés de la pervenche.
- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase II.
— Étude 5 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
Concentration
0,50 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre, polyoléfine (36)
Lumière
oui
Température
20°C-23°C
Durée
8 heures
Dégradation
Précipitation à 10 heures
avec un pourcentage de
dégradation supérieur à 10 %
3. Pharmacocinétique (119, 197)
3.1. Absorption
Après administration orale, les concentrations maximales
sont atteintes entre 0,5 et 4 heures après la prise.
La biodisponibilité est de 50 % mais peut varier :
- d'un patient à l'autre (25 à 75 %),
- en fonction de la dose administrée (absorption non linéaire) ;
la biodisponibilité est maximale pour les faibles doses ; la
saturation intervient à partir de 200 mg,
Dossier 2001, XXII, 1-2
189
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- en fonction de la pathologie traitée : ainsi la biodisponibilité
peut devenir inférieure à 10 % chez le malade présentant un
cancer de la tête et du cou et/ou des antécédents d'alcoolisme.
- cancers bronchiques à petites cellules,
- cancers bronchiques non à petites cellules,
La biodisponibilité n'est pas affectée par l'alimentation.
- lymphomes non hodgkiniens et maladie de Hodgkin :
intensification thérapeutique,
3.2. Distribution
- leucémies aiguës : traitement d'induction des formes en
rechute et traitement d'entretien et intensification thérapeutique,
- Volume de distribution : 3-10 l/m2.
- choriocarcinomes placentaires,
- Forte liaison aux protéines plasmatiques : 94 %.
- cancers du sein antérieurement traités.
- Faible pénétration dans le LCR (environ 1 % de la dose
administrée).
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome, ostéosarcome, gliome, néphroblastome, rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous, tumeurs cérébrales,
rétinoblastomes, et dans le traitement des hémopathies (LA,
LNH, MH) (58, 172, 232).
3.3. Élimination
- Demi-vie d’élimination voisine de 6,4 heures (± 2,4 heures).
- Élimination par voie urinaire (30 à 50 %, en grande partie
sous forme inchangée), biliaire sans accumulation.
- Clairance corporelle totale de 20-30 ml/m2.
2. Mode d’administration
2.1. Perfusion IV lente
- Perfusion IV lente sur une durée de 1 à 2 heures.
Effets indésirables (22, 261, 291, 586)
- Pas d'injection intraveineuse directe.
1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante
- La perfusion devrait débuter dans l'heure qui suit la préparation et dans le cas des poches plastiques en PVC, être
limitée à 2 heures.
2. Toxicité cardiaque de l’étoposide
L'étoposide est responsable d'hypotension chez environ 1 à
2 % des malades sans que cela soit associé à un trouble cardiaque défini et à des modifications de l'électrocardiogramme. Une injection rapide et l'âge semblent être les seuls facteurs de causalité.
Le traitement est alors purement symptomatique. Pour la
prévention de cet effet, il faut préférer des perfusions lentes
sur 30 à 60 minutes.
Dans quelques cas exceptionnels, l'étoposide provoque une
hypertension et risque de déclencher un infarctus ou une
insuffisance cardiaque.
Ces troubles ne sont apparus que chez des patients recevant
des perfusions continues d'une durée dépassant 5 jours ou
chez lesquels préexistait un terrain cardiaque déficient.
Le facteur responsable ne semble pas être le médicament
mais la quantité importante de liquide à perfuser.
Renseignements thérapeutiques (82, 443, 579, 586)
2.2. Autres voies injectables (197, 258, 262)
L'étoposide fait l'objet d'études par voie intrapéritonéale
dans les cancers ovariens. Cette voie n'est habituellement
pas recommandée par le laboratoire fabricant en raison de
réactions toxiques, parfois mortelles, observées chez l'animal.
2.3. Voie orale (227, 403)
Préférer l'administration de faibles doses (prise 2 fois par
jour si besoin).
3. Posologies
3.1. Perfusion IV
* Posologie usuelle (AMM) : 50 à 150 mg/m2/j le plus
souvent pendant 1 à 3 jours selon les protocoles.
* Autres posologies habituelles (hors AMM) :
1. Indications (adulte)
- 60 mg/m2/j en cycles de 5 jours, l'intervalle entre chaque
cycle étant de 5 à 10 jours suivant la tolérance hématologique,
L’étoposide est utilisé en monochimiothérapie et plus habituellement en association dans des protocoles de polychimiothérapie dans le traitement des :
- carcinomes embryonnaires du testicule,
- 50 à 100 mg/m2/jour en cycles de 5 jours tous les 21 jours,
Dossier 2001, XXII, 1-2
- 100 mg/m2 à J1, J3, J5 tous les 21 jours,
- 150 mg/m2 sur 3 jours par cycle.
190
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (22, 261, 291, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
(surtout granulocytopénie)
G3
Non cumulative. Dose-dépendante - Surveillance hématologique
- Nadir J7-J10. Réversible en 3 semaines.
- Thrombopénie
- Nadir 9-16 jours. Réversible en 28 jours.
- Remarque : les nouvelles gélules de VÉPÉSIDE Sandoz® sont
plus myélotoxiques en raison du changement d’excipients.
Digestive
- Nausées, vomissements
G1 - G2
Toxicité limitante (principalement la mucite).
- Protocole antiémétique.
- Mucite
G1
- Ni dysgueusie, ni agueusie - Hygiène buccale.
Limitante dès dose > 2000 mg.
Allergique
- Hyperthermie,
bronchospasme
- Dyspnée...
G1 - G3
Locale
Veinite
Uniquement par voie injectable (solvant non aqueux incriminé)
Antihistaminiques, corticoïdes...
Respecter la dilution préconisée .
Alopécie
G2
Port du casque réfrigérant.
Neurologique
- Neuropathies
rare (< 3 %)
Réversible, pas fortement lié aux fortes doses.
- Myasthénies aiguës
- Encéphalopathie
Cardiovasculaire
Hypotension
Hépatique
Augmentation
des transaminases
Exceptionnel.
G2 - G3
Perfusion lente : 30 à 60 minutes.
Cf Toxicité cardiaque de l’étoposide.
G2 - G3
À fortes doses.
Leucémogène (587)
- Leucémie aiguë secondaire
- Lymphome non hodgkinien
Lié aux fortes doses ou aux doses cumulées élevées.
Après 1 à 3 ans de latence dès 9 g/m2 - Schéma hebdomadaire
et polychimiothérapie.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
* Exceptionnellement
- 400-800 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs, associé
à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
- ou 40 à 60 mg/kg en dose unique associé à une irradiation
corporelle totale et une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Le recours à une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas systématique.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Pour ces fortes doses, une administration fractionnée diminue les effets toxiques, notamment la mucite.
3.2. Voie orale
* Posologie usuelle (AMM)
- 100 à 300 mg/m2/j le plus souvent pendant 1 à 3 jours
selon les protocoles.
- ou 50 mg/m2/jour en cycles de 21 jours consécutifs tous
les 28 jours ou en traitement continu.
191
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Autres posologies habituelle (hors AMM) :
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- 120 mg/m2/jour en cycles de 5 jours consécutifs en 2
prises, l'intervalle entre chaque cure étant de 5 à 10 jours
suivant la tolérance hématologique.
- 80 à 300 mg/m2/jour pendant 3 à 5 jours tous les 21 ou 28 jours.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
- Éviter la voie orale chez le malade atteint de cancer de la
tête et du cou et/ou ayant des antécédents d'alcoolisme.
6.3. Phénytoïne (30, 243, 455)
- Les capsules de VÉPÉSIDE Sandoz® étant non sécables, si
une adaptation des doses est nécessaire, elle doit se faire sur
plusieurs jours. Exemple : 85 mg/j x 3 J = 255 mg
Administrer : 100 mg (J1) + 100 mg (J2) + 50 mg (J3).
4. Contre-indications
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de
l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique de l’anticancéreux par la phénytoïne.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
de l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux.
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament (485).
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS.
6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de
la ciclosporine) (33, 290, 426)
- L'insuffisance rénale allonge la demi-vie de l'étoposide si
la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/minute.
Il existe un toxicité hématologique liée à la clairance rénale. Une adaptation posologique est alors nécessaire.
À prendre en compte. Immunodépression excessive avec
risque de pseudolymphomes.
- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.
(cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»). En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole général.
- Surveillance cardiaque chez le malade présentant des
antécédents.
- En cas d'association au cisplatine, perfuser celui-ci avant
l'étoposide.
Protection du personnel
Ne pas broyer, ni couper les capsules.
En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant
à l'eau.
- Surveillance hématologique accrue chez les patients traités par voie orale.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Excreta
Procédures générales à maintenir au moins 96 heures après
la fin de la cure (cf Généralités : «Recommandations
concernant la manipulation des excreta et des vomissures
des malades recevant des anticancéreux»).
Destruction du médicament
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
192
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ÉTOPOSIDE phosphate
DCI
Phosphate d’étoposide
Nom déposé
ÉTOPOPHOS®
Autre nom
BMY 40481
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb
Concentration de 0,1 mg/ml à 20 mg/ml (au lieu de 0,2 à 0,4
mg/ml pour l'étoposide).
Pas d'incompatibilités avec le PVC ni avec aucun autre type
de plastique.
L'intérêt principal du phosphate d'étoposide réside dans la
possibilité d'administrer de fortes doses sous un faible volume.
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II
Classe ATC
L01CB01
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
— Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7
jours entre 2 et 8°C.
À reconstituer
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Renseignements généraux et galéniques (586)
— Étude 1 : ÉTOPOPHOS® (557)
1. Présentation
Concentration
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 113,6
mg de phosphate d'étoposide, soit 100 mg d'étoposide.
17 mg/ml (15 mg/ml
équivalent étoposide)
Vecteur
NaCl 0,9 %
* Excipients : citrate de sodium, dextran 40.
Contenant
PVC (cassette)
Lumière
abri
Température
20-23°C
Durée
7 jours
2. Conservation de la spécialité
- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière.
- À température ambiante, la conservation est d'au moins 7
jours (si aucun signe de décomposition).
— Étude 2 : ÉTOPOPHOS® (557)
Concentration
17 mg/ml (15 mg/ml
équivalent étoposide)
Vecteur
NaCl 0,9 %
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Contenant
PVC (cassette)
* Reconstitution : par ajout de 5 ou 10 ml d'eau ppi, de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
Solution de concentration : 10 ou 20 mg/ml.
Lumière
abri
Température
37°C
Durée/dégradation
4 jours (4 % dégradation),
7 jours (6,6 % dégradation)
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Les solutions reconstituées peuvent être administrées en
perfusion ou en intraveineuse directe de 5 minutes.
* Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7
jours entre 2 et 8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Étude 3 : ÉTOPOPHOS® (557)
Concentration
1,7 mg/ml (1,5 mg/ml
équivalent étoposide)
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC (cassette)
Lumière
abri
Température
20-23°C
Durée
7 jours
— Dilution : possibilité de dilution dans le chlorure de
sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
Dossier 2001, XXII, 1-2
193
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.2. Métabolisme
— Étude 4 : ÉTOPOPHOS® (557)
Concentration
1,7 mg/ml (1,5 mg/ml
équivalent étoposide)
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC (cassette)
Lumière
abri
Température
37°C
Durée/dégradation
4 jours (4 % dégradation),
7 jours (6,6 % dégradation)
Le phosphate d'étoposide est métabolisé rapidement et totalement par déphosphorylation en étoposide dans le plasma.
Les deux médicaments sont bioéquivalents.
3.3. Élimination
- Demi-vie d élimination de 3 à 12 heures.
- Élimination urinaire majoritaire sous forme d'étoposide.
— Commentaires : pour la pratique d’administration en
continu en ambulatoire, les auteurs recommandent (557) :
Renseignements thérapeutiques (586)
. la conservation à température ambiante du réservoir avant
administration,
1. Indications (adulte, enfant)
. le changement du réservoir tous les 4 jours lors de l’administration.
Le phosphate d’étoposide est utilisé en monothérapie ou en
association dans des protocoles de polychimiothérapie :
- Carcinome embryonnaire du testicule.
- Cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules.
Propriétés pharmacologiques (109, 586)
- Lymphome malin hodgkinien et non hodgkinien.
- Leucémie aiguë : traitement d'induction des rémissions
complètes des formes en rechute et traitement d’entretien.
1. Mécanisme d’action
Le phosphate d’étoposide est un pro-médicament de l'étoposide, hydrosoluble.
Il est rapidement et totalement métabolisé en étoposide,
substance active, par déphosphorylation.
L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyllotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, perturbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables
ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de
transcription et de réparation de l’ADN.
2. Mécanisme de résistance
- Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et
les dérivés de la pervenche.
- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase II.
- Choriocarcinome placentaire.
- Cancer du sein antérieurement traité.
Intensification thérapeutique : leucémie aiguë, lymphome
non hodgkinien, lymphome hodgkinien.
2. Mode d’administration
- Perfusion IV de durée variable de 5 minutes à 4 heures
pendant plusieurs jours consécutifs en fonction des protocoles de polychimiothérapie, avec un intervalle entre 2
cycles de 21 ou 28 jours.
- Perfusion continue.
3. Posologies
- 50 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours.
3. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique est linéaire.
3.1. Distribution
- À fortes doses : 40 à 60 mg/kg/j associé à une irradiation
corporelle totale ou 300 à 400 mg/m2 pendant 3 jours associé à d'autres chimiothérapies en conditionnement de greffe
de moelle.
4. Contre-indications
Liaison aux protéines plasmatiques : 94 %.
- Grossesse - allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
Dossier 2001, XXII, 1-2
194
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, tous les effets indésirables de l'étoposide se produisent lors d’administration d’ÉTOPOPHOS®.
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G3-G4
Non cumulative. Dose-dépendante.
Nadir : J7-J10. Réversible à J21.
- Thrombopénie
G2-G4
Nadir J9-J16. Réversible à J28.
Digestifs
- Nausées, vomissements
G2
- Traitement antiémétique classique.
- Diarrhées/Constipation
G1-G2
- Douleurs abdominales parfois associées.
- Mucite
- À fortes doses toxicité limitante. Hygiène buccale.
Allergie
- Fièvre, frissons, dyspnée
- Bronchospasme
- Anaphylaxie, tachycardie, hypotension
Arrêt de la perfusion. Traitement symptomatique :
antihistaminiques, corticoïdes, vasopresseurs,
solutions de remplissage.
Locale
Rinçage de veine.
G2-G3
Alopécie
Parfois totale. Réversible.
Leucémie aiguë myéloïde secondaire (2 à 6 ans).
Leucémogène
Aucun cas d'hypotension n'a été observé chez les malades recevant des injections en bolus de phosphate d'étoposide.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
5. Précautions d’emploi
Protection du personnel
- Surveillance de la NFS. Adaptation de la posologie en
fonction de la tolérance hématologique.
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale à
partir d'une clairance à la créatinine à 60 ml/min.
- Une adaptation de posologie en cas d'administration à
l'insuffisant hépatique sévère n'est pas nécessaire.
- Risque d'extravasation considéré comme élevé. Pas de
traitement spécifique recommandé (cf Généralités : «Attitude
pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
Excreta
En raison de l'élimination majoritaire urinaire, protection
vis à vis des urines pendant 5 jours.
Destruction du médicament
6. Interactions médicamenteuses
Cf Étoposide (par extrapolation)
En l'absence de méthode chimique recommandée par
l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs à
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
7. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique dont l’efficacité soit
démontrée. L'étoposide n'est pas dialysable.
Dossier 2001, XXII, 1-2
195
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUE
1. G-CSF (filgrastime, lénograstime)
2. Conservation des spécialités
DCI
Filgrastime
Sigle
G-CSF
Nom déposé
NEUPOGEN®
Laboratoires
Amgen - Produits Roche
2.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) : entre + 2°C et + 8° C.
(1)
2.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)
Classe pharm ther Cytokine
Facteur de croissance hématopoïétique
Classe ATC
L03AA02
Statut
DCI
- Du lyophilisat : à température ambiante (< 25°C)
(supporte une température de 30°C jusqu'à 2 semaines).
- Ne pas congeler.
Prescription initiale hospitalière annuelle
Actuellement en réserve hospitalière en
attente d'un passage en officine de ville
- Ne pas agiter, formation de mousse.
3. Reconstitution / dilution
* * *
Lénograstime
3.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)
Sigle
G-CSF
Noms déposés GRANOCYTE® 13 (2)
GRANOCYTE® 34 (2)
Laboratoires
Dilution dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % ; pour
des concentrations inférieures à 15 µg/ml (1,5 MU), ajouter
0,2 ml d'une solution d’albumine humaine à 20 %,
Chugaï - Aventis
Classe pharm ther Cytokine
Facteur de croissance hématopoïétique
Classe ATC
L03AA10
Statut
Prescription initiale hospitalière annuelle
Actuellement en réserve hospitalière en
attente d'un passage en officine de ville
Prêt à l’emploi (1)
3.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)
Dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %
jusqu'à une concentration > 2,5 µg/ml (1 flacon dans 100
ml de solvant).
À reconstituer (2)
3.3. Conservation : 24 h entre + 2°C et + 8°C.
Renseignements généraux et galéniques (586)
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Présentation
1. Mécanisme d’action
1.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)
* Flacon et seringue pré-remplie à usage unique de
solution prête à l'emploi
* Dosé à 300 µg/1 ml (30 MU) et 480 µg/1,6 ml (48 MU)
1.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)
* Flacon de lyophilisat :
Dosés à :
. GRANOCYTE® 13 : 105 µg (13,4 MUI),
. GRANOCYTE® 34 : 263 µg (33,6 MUI),
Solvant dans une seringue pré-remplie : eau ppi 1 ml.
* Excipients : mannitol, polysorbate 20, solution tampon.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Le G-CSF ("Granulocyte Colony Stimulating Factor") - filgrastime ou lénograstime -, est un facteur de croissance
hématopoïétique stimulant spécifiquement la croissance et
le développement de la lignée neutrophile.
Le filgrastime est un G-CSF humain recombinant non glycosylé, contrairement au lénograstime qui est glycosylé car
produit par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).
2. Pharmacocinétique
- L’absorption complète en 6 heures.
- Le métabolisme et l’élimination ne sont pas modifiées
après administration répétée.
196
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Rythme d’administration
Effets indésirables (586)
- Douleurs osseuses traitées par des antalgiques du palier I.
Une surveillance de la densité osseuse (ostéoporose) est recommandée pour les traitements d'une durée supérieure à 6 mois.
- Myalgies.
- Réactions au point d'injection en cas d’injection SC : il
faut donc changer les sites d'injection quotidiennement.
Risque de vascularite.
Renseignements thérapeutiques (198, 277, 390, 586)
1. Indications en onco-hématologie
- Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence
des neutropénies fébriles :
- chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique
pour un pathologie maligne (néoplasie non myéloïde), chez
les patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive
suivie de greffe de moelle,
- en cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) :
. soit après une chimiothérapie myélosuppressive,
. soit seul, en vue de la réinjection de ces cellules souches
afin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après chimiothérapie myélosuppressive.
Remarque : L'innocuité de l'emploi de G-CSF n'a pas été
démontrée avec les agents anticancéreux doués de myélotoxicités cumulatives ou prédominant sur la lignée plaquettaire (nitroso-urées, mitomycine C).
2. Mode d’administration
* Voie SC
* Perfusion IV de 30 minutes
La première injection doit être effectuée au plus tôt 24
heures après la fin de la chimiothérapie (en général 3 à 7 jours).
La durée de traitement est voisine de 10-14 jours. Il faut
continuer le traitement jusqu'à ce que la date attendue du
nadir soit passée et que le taux de neutrophiles soit revenu
à une valeur normale. En cas de nadir éloigné, il convient
d’encadrer le nadir.
3.2. Après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe
de moelle
* Filgrastime :
10 µg/kg/j (1 MU/kg/j) en traitement initial puis en fonction
de la réponse, diminuer de 5 µg/kg/j.
* Lénograstime :
150 µg/m2/j.
* Rythme d’administration
La première injection doit être réalisée au minimum 24
heures après la fin de la chimiothérapie et au maximum 24
heures après la greffe de moelle osseuse.
Le traitement est de 28 jours maximum.
3.3. En cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques
sanguines
* Filgrastime
— Après chimiothérapie :
5 µg/kg/j jusqu’à la fin des cytaphérèses.
— seul :
10 µg/kg/j pendant 6 jours.
* Lénograstime :
— Après chimiothérapie :
150 µg/m2/j
— seul :
10 µg/kg/j pendant 4 à 6 jours.
3. Posologies
3.1. Après chimiothérapies cytotoxiques
4. Contre-indications
Hypersensibilité aux divers constituants.
* Filgrastime : 5 µg/kg/j (0,5 MU/kg/j).
* Lénograstime : 150 µg/m2/j.
Dossier 2001, XXII, 1-2
197
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. GM-CSF
DCI
Sigle
Nom déposé
Laboratoires
Classe pharm ther
Classe ATC
Statut
Effets indésirables (586)
Molgramostime
GM-CSF
LEUCOMAX®
Novartis Pharma SA - Schering-Plough
Cytokine
Facteur de croissance hématopoïétique
L03AA03
- Fièvre, rashs, hypotension artérielle, nausées, œdème,
douleurs osseuses et diarrhées.
- Hypersensibilité retardée : bronchoconstriction - angioœdème --> traitement symptomatique.
- Réactions au site d'injection : il faut changer de point de
ponction quotidiennement.
Prescription initiale hospitalière annuelle
Actuellement en réserve hospitalière en
attente d'un passage en officine de ville
Renseignements thérapeutiques (198, 277, 390, 586)
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Indications en oncohématologie
1. Présentation
Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurs
complications :
* Flacons de lyophilisat :
. 150 µg (16,7 MUI),
. 400 µg (74,4 MUI).
- lors de chimiothérapies connues pour être associées à une
incidence significative de neutropénies fébriles,
. 300 µg (33,3 MUI),
- chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive
suivie de greffe de moelle (autogreffe).
- Solvant : 1 ml d'eau ppi
* Excipients : solution tampon, sérum albumine humaine
1 mg, mannitol 50 mg, polyoxyéthylène glycol 0,10 mg.
Les allogreffes ne sont pas une indication du LEUCOMAX®.
2. Mode d’administration
2. Reconstitution
* Voie SC
- Le reconstitution du GM-CSF se fait avec 1 ml d'eau pour
préparation injectable.
- Pour une perfusion IV, il faut effectuer la dilution de la
spécialité dans des poches ou des flacons de 25, 50 ou 100
ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Il faut conserver une concentration supérieure
ou égale à 7 µg/ml.
- Il ne faut pas agiter : risque de formation de mousse.
3. Conservation
- De la spécialité : entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière
- De la solution reconstituée : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.
* Perfusion lente de 4 à 6 heures après dilution dans au
moins 25 ml dde chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose
à 5 %. L'utilisation d'un filtre de 0,22 µm est recommandée.
3. Posologies
* Chimiothérapie anticancéreuse : 5 à 10 µg/kg/j en SC.
Le traitement doit être commencé au plus tôt 24 h après l'arrêt de la chimiothérapie et poursuivi pendant 7 à 10 jours.
La posologie initiale conseillée est de 5 µg/kg/j.
* Greffe de moelle osseuse : 10 µg/kg/j par voie IV de 4 à
6 heures du lendemain de la greffe jusqu’à l’obtention d’un
taux de neutrophiles ≥ 1 G/l pendant 30 jours maximum.
4. Contre-indications
Propriétés pharmacologiques (586)
- Antécédents de purpura thrombopénique idiopathique.
1. Mécanisme d’action
- Hypersensibilité aux différents composants.
Le "Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor"
est un facteur de croissance hématopoïétique multipotent.
- Hémopathies myéloïdes.
- Radiothérapie concomitante
Il agit sur plusieurs lignées cellulaires ett plus particulièrement les granulocytes et les macrophages.
Le molgramostime n'est pas glycosylé.
5. Incompatibilités physicochimiques
2. Pharmacocinétique : Non renseigné
L'utilisation du système Port-A-Cath n'est pas recommandée (adsorption).
Dossier 2001, XXII, 1-2
198
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique
(d’après les SOR de la FNCLCC et les auteurs) (198, 277, 390)
Ces recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) ont été élaborées en fonction
des mentions légales de l’AMM, éclairées par les recommandations de la FNCLCC.
Chimiothérapie anticancéreuse
* Premier cycle de chimiothérapie anticancéreuse
La posologie des agents anticancéreux, administrés seuls ou
en association, doit être connue car ces médicaments sont
responsables de neutropénies sévères ; l’incidence des neutropénies fébriles rapportées doit être démontrée supérieure
à 40 % dans les essais publiés.
Il doit, de plus, être tenu compte de certains facteurs de
risques individuels associés tels que : un âge supérieur à 65
ans, des antécédents de radiothérapie étendue, une sérologie
VIH, des antécédents de chimiothérapie de plus de 6 mois
et/ou d’intensification thérapeutique suivie de greffe de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS).
* Cure antérieure après un épisode de neutropénie fébrile
(avec complication ayant nécessité une hospitalisation) ou
prophylaxie secondaire
La première démarche est de diminuer, au cycle suivant, la
posologie des anticancéreux connus pour être les plus myélotoxiques, et non d’ajouter un FCH.
En cas de chimiothérapie justifiant un strict respect de la
dose intensité, la prescription de FCH est validée, et possible en préventif pour toutes les cures suivantes.
* À titre curatif (traitement de la neutropénie fébrile ou de
ses complications infectieuses à partir du moment où elles
sont déclarées)
À n’envisager que pour les malades présentant une neutropénie sévère (PNN < 500/µl), fébrile, prolongée, compliquée d’une infection tissulaire avérée (pneumopathie...) ou
à haut risque septique (syndrome septique, infection fongique systémique...).
* Posologie
* Débuter le FCH entre 24 et 72 heures suivant la fin de la
chimiothérapie.
* Arrêter le FCH dès le retour à la normale des PNN, soit
1000/µl, après passage du nadir.
* Aucune utilisation concomitante des FCH avec la chimiothérapie n’est admise par l’AMM, ainsi qu’avec les anticancéreux dotés d’une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (mitomycine C, nitrosourée).
Recueil des cellules hématopoïétiques sanguines
Le recueil des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) à
l’aide de FCH est possible soit au décours d’une chimiothérapie, soit à l’«état stable» avec du G-CSF seul.
* Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j ou 150 µg/m2/j à débuter 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie et jusqu’au dernier jour de cytaphérèse.
* À l’état stable (seul le G-CSF possède une AMM dans
cette indication) : 10 µg/kg/j pendant 6 jours.
Greffe de cellules souches hématopoïétiques
En cas d’autogreffe de moelle, la prescription de FCH est licite.
En cas d’autogreffe de CHS, l’intérêt des FCH reste à
démontrer formellement, mais semble identique à celui
obtenu après greffe de moelle autologue.
Le GM-CSF n’est pas indiqué au cours des allogreffes.
— Le schéma de traitement par FCH est identique et doit
être arrêté quand les PNN sont au moins de 500/µl.
— En cas d’inefficacité, une posologie de 10 µg/kg/j est possible.
Cas particuliers
— Syndromes mélodysplasiques
L’utilisation transitoire des FCH semble intéressante en cas
de neutropénie profonde avec infections graves et/ou récurrentes.
— NEUPOGEN® (G-CSF) : 5 µg/kg/j.
. Pour les malades de moins de 80 kg, la posologie est de
300 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 30 par jour.
. Pour les malades de plus de 80 kg, la posologie est de 480
µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 48 par jour.
— Pédiatrie : les recommandations d’utilisation semblent
être applicables aux enfants.
— GRANOCYTE® 34 (G-CSF) : 150 µg/m2/j.
La posologie est de 263 µg soit un flacon par jour.
Pour les enfants de moins de 0,80 m2, il faut utiliser un flacon de GRANOCYTE® 13.
— Ne pas agiter les flacons (risque de formation de mousse).
Recommandations pratiques
— Ne pas conserver un flacon ouvert.
— LEUCOMAX® (GM-CSF) : 5 µg/kg/j.
Dossier 2001, XXII, 1-2
199
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
FLUDARABINE
DCI
Phosphate de Fludarabine
Sigle
FAMP
Nom déposé
FLUDARA®
Autre nom
Fludarabine
Laboratoire
Schering SA
* Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude (586)
- Médicament étudié : FLUDARA® (Schering SA).
- Commentaire : les données du laboratoire ne portent que
sur la solution reconstituée pour une durée de 8 heures. Il
n’y a aucune donnée sur la durée de stabilité des solutions
diluées.
Recommandation de préparation extemporanée.
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)
Classe ATC
L01BB05
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues
et oncologues
Propriétés pharmacologiques
À reconstituer
(117, 241, 252, 414, 457, 586)
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Mécanisme d’action
1. Présentation
Analogue de l’adénine, le phosphate de fludarabine est
déphosphorylé en 2-fluoro-ara-adénine puis rephosphorylé
à l’intérieur de la cellule en 2-fluoro-ara-ATP par la déoxycytidine kinase.
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 mg
de phosphate de fludarabine (sel de sodium).
* Excipients : mannitol 50 mg, hydroxyde de sodium qsp
pH 7,7.
Une forme orale (comprimé) est en expérimentation.
Le 2-F-ara-ATP va agir en faux substrat (analogue des
purines) entraînant l’inhibition de la synthèse de l’ADN via
l’inhibition de l’ADN polymérase et de la ribonucléotide
réductase.
2. Conservation de la spécialité
2. Mécanismes de résistance
À une température inférieure à 30°C.
La fludarabine est relativement résistante à l’action de
l’adénosine désaminase, inactivatrice.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
3. Pharmacocinétique (274)
* Reconstitution : avec 2 ml d'eau ppi. La solution obtenue
a une concentration de 25 mg/ml.
* Conservation : après reconstitution, la solution doit être
utilisée dans les 8 heures qui suivent.
La cinétique est linéaire. Le composé inchangé n’est plus
détectable dans le plasma 5 minutes après l’injection ; la
pharmacocinétique décrit le devenir du 2-F-ara-ATP .
- Demi-vie d’élimination terminale entre 10 et 30 heures.
3.2. Dilution / Conservation
- Elimination urinaire majoritaire.
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution :
Renseignements thérapeutiques (252, 434, 457, 586)
- pour une injection en bolus, diluer la dose nécessaire dans
10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %,
- pour une perfusion intraveineuse d’environ 30 minutes,
diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
— Conservation
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
1. Indications (adulte) (15, 100, 278)
* AMM
Leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B en deuxième intention chez les malades ayant des réserves médullaires suffisantes en rechute ou résistants après au moins un
protocole standard comportant un agent alkylant.
200
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (457, 566, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologie
- Leuconeutropénie
G2 - G3
Dose-dépendante, cumulative - Récupération J21-J28.
Nadir J13 - Effet immunosuppresseur (CD4) à long terme (566).
- Thrombopénie
G2 - G3
Nadir J16 - Risques d’infections opportunistes avec parfois
nécessité de réhospitalisation et antibiothérapie systémique.
- Lymphopénie
Persistante (2 ans)
Risque infectieux augmenté par une corticothérapie.
- Anémie
G1 - G2
- Anémie hémolytique
Digestive
- Nausées, vomissements
Quelques cas isolés d’anémie hémolytique auto-immune,
l’interruption du traitement est recommandée.
G2
- Diarrhée, stomatite
- Anorexie, hémorragies
gastro-intestinales
Neurotoxicité
- Asthénie, agitation
- Confusion, troubles visuels
- Neuropathies périphériques
- Cécité, coma, décès
À doses élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours).
Pulmonaire
- Dyspnée, toux
- Pneumopathie interstitielle
Réversible, corticoïdes.
- Pneumonie
Cardio-vasculaire
Œdème
Surveillance du poids.
Génito-urinaire
Cystite hémorragique
Rares cas.
Hypersensibilité
- Fièvre, frissons
- Rash cutané
Antihistaminiques, corticoïdes.
Syndrome de lyse tumorale
Hyperhydratation. Hypo-uricémiants.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
* Hors AMM (228)
- D’autres indications sont en cours d’évaluation clinique :
LNH de faible et de haut grade, LLC en première ligne de
traitement.
- La fludarabine est en cours d'évaluation dans le conditionnement non myéloblatif d'allogreffe ou «minitransplant».
- La fludarabine est de plus en plus utilisée en association
avec d'autres anticancéreux.
2. Mode d’administration
- Perfusion intraveineuse de 30 minutes.
- Injection IV en bolus.
Dossier 2001, XXII, 1-2
201
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Posologies
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* AMM
25 mg/m2/j pendant 5 jours tous les 28 jours (en général 6
cycles).
* Hors AMM
- 25 à 30 mg/m2/j pendant 3 jours tous les 28 jours.
- "mini-transplant" : 25 mg/m2/j pendant 5 jours.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (207, 326).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326).
4. Contre-indications
- Hypersensibilité.
- Grossesse - allaitement.
Protection du personnel
- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
- Anémie hémoytique décompensée.
5. Précautions d’emploi
- Syndrome de lyse tumorale en cas de forte masse tumorale. Traitement préventif au cours des 2 premières cures
(hyperhydratation, traitement hypo-uricémiant).
Le port de gants de latex et de lunettes de sécurité est
recommandé afin d’éviter une exposition au médicament en
cas de bris du flacon ou d’autre incident.
En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses,
laver soigneusement les zones atteintes avec de l’eau et du
savon.
En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à
grande eau. L’inhalation du produit doit être évitée.
- Ajustement de la fréquence des cures en fonction de la
NFS. Surveillance hebdomadaire de la NFS.
- Adaptation des doses chez l’insuffisant rénal. Réduction
de la posologie, jusqu’à 50 %, si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/mn.
- Administration avec précaution chez les sujets âgés de
plus de 75 ans.
Excreta
Aucune donnée concernant l'élimination du médicament
n'est à ce jour suffisante.
En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux».
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme, des
mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Destruction du médicament
- Pendant et après le traitement, une vaccination avec des
virus vivants doit être évitée.
- En cas d'extravasation : en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent,
s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral,
d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).
Dossier 2001, XXII, 1-2
202
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5 FLUORO-URACILE
DCI
5 fluoro-uracile
Sigles
5-FU, 5FU
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Les solutions précipitent au froid. Elles se redissolvent à
température ambiante.
Noms déposés Fluorouracile Méram® (1)
Fluorouracile Dakota® (2)
Fluorouracile Teva® (3)
Fluorouracile ICN®* (4)
Laboratoires
* Études de stabilité issues de la littérature (32, 357, 407,
525) (cf «Avant propos» pp 99-100)
(1) Aventis
(2) Dakota Pharm
(3) Teva Pharm BV (4) ICN Pharmaceuticals
— Étude 1 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique)
Concentration
1 mg/ml ou 10 mg/ml
Classe ATC
L01BC02
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier sauf
Fluorouracile ICN® dosé à 250 mg
Contenant
PVC
Lumière
oui
Température
21°C
Durée
96 heures
Prêt à l’emploi
* ancien Fluoro-uracile ROCHE
Les deux études suivantes (2 et 3) concernent la stabilité
dans des cassettes réservoir pour pompe portable :
Renseignements généraux et galéniques
(22, 256, 284, 322, 414, 586)
— Étude 2 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
1. Présentation
* Flacon de solution injectable contenant (1, 2, 3, 4) :
Concentration
50 mg/ml
Vecteur
solution non diluée
- 250 mg/5 ml
- 500 mg/10 ml
Contenant
EVA (cassette)
- 1 000 mg/20 ml
- 5 000 mg / 100 ml (2, 3)
Lumière
abri
Solution de concentration = 50 mg/ml
Température
33°C
Le solvant utilisé est de l'hydroxyde de sodium (qsp pH 9,4).
Durée
3 jours
* Excipients : hydroxyde de sodium (qs pH 8,6 à 9,4), eau
ppi et acide chlorhidrique dilué (4).
— Étude 3 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
Concentration
50 mg/ml
Vecteur
solution non diluée
Contenant
PVC (cassette)
Lumière
abri
Température
33°C
Durée
7 jours
* Dilution (données des laboratoires) : : la solution mère
peut être diluée dans une solution de glucose à 5 %, 10 %,
de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer.
En fonction de la posologie et du mode d'administration des
concentrations de 25 à 1 mg/ml peuvent être réalisées.
Commentaires
Ne pas exposer le 5 fluorouracile au froid : risque
de précipitation (348).
Risque d’interaction avec
l’élastomère (a)
* Conservation (données des laboratoires) :
8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière.
(a) Selon certains auteurs (100), il existe une interaction
contenu-contenant de la solution de 5 fluoro-uracile avec les
composés élastomériques entraînant une microprécipitation.
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l' abri de la lumière.
3. Dilution / Conservation
Dossier 2001, XXII, 1-2
203
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
En conséquence, il convient selon eux de ne pas utiliser les
diffuseurs portables dont le réservoir est en latex naturel ou
synthétique (polyisoprène) et de ne pas utiliser les seringues
trois pièces (joint en élastomère) pour conserver la solution
de 5 fluoro-uracile (microcristallisation dès la 4ème heure)
(131). Ces résultats ont été contestés sous forme de deux
lettres à l'éditeur (19, 524) dont les auteurs attribuent la
cause des précipités à une évaporation du solvant.
— Étude 4 : FLUORO-URACILE® (163)
Concentration
25 mg/ml et 50 mg/ml
Vecteur
glucose 5%
Contenant
PVC (cassette)
Lumière
abri
Température
37°C
Durée
7 jours
Dégradation
< 10 %
Commentaire
libération de Cl* (a)
Fluorouracile Dakota® 50 mg/ml
Folinate de calcium Dakato ® (racémique) ou ELVORINE®
(forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)
Vecteur
chlorure de sodium 0,9 %
Contenant
verre, poche PVC,
cassette 100 ml PVC.
Lumière
oui
Température
20-25°C
Floculat
dans les 24 heures
Commentaire :
La stabilité du mélange 5 FU – acide folinique ne semble
pas liée ni à la forme de l’acide folinique (racémique ou
lévogyre) ni à sa concentration.
Le manque de stabilité du mélange avec une concentration
de 5FU de 50 mg/ml semble du à un recul de solubilité du
5 FU.
— Étude 6 : FLUOROURACILE ROCHE® (348)
Les réservoirs stérilisés par β-irradiation sont susceptibles de libérer des radicaux Cl* dans la solution d’anticancéreuxs. Ces radicaux se recombinent rapidement en
acide chlorhydrique (HCl) et diminuent donc le pH de la
solution ce qui a pour conséquence de diminuer également
la stabilité du 5FU.
Ce phénomène est plus important dans les réservoirs de 250
ml que dans ceux de 100 ml (surface de contact supérieure)
et ne se produit qu’à partir de 14 jours.
(a)
Concentration
1 ou 10 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
oui
Température
4 et 21°C
Durée
14 jours
— Étude 7 : FLUOROURACILE ROCHE® (348)
— Étude 5 (332)
Il apparaît intéressant de donner, exceptionnellement, des
indications sur un mélange présent dans de nombreuses
publications cliniques : le mélange 5-fluorouracile / acide
folinique, base du protocole "FuFol" très fréquemment
administré en ambulatoire. L'utilisation pratique de ces
données reste, bien entendu, sous la responsabilité de
chaque pharmacien:
Concentration
pur
Vecteur
aucun
Contenant
réservoir de pompe ambulatoire en EVA ou PVC
Lumière
oui
Température
4 et 33°C
Durée
- réservoir en EVA :
au moins 2 semaines à 33°C
et 3 jours à 4°C (au delà,
précipitation)
- réservoir en PVC :
14 jours à 33°C
et 5 jours à 4°C (au delà,
précipitation)
Fluorouracile Dakota® 6,5 mg/ml
Folinate de calcium Dakato® (racémique) ou ELVORINE®
(forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)
Vecteur
chlorure de sodium 0,9%
Contenant
verre, poche PVC,
cassette 100 ml PVC.
Lumière
oui
Température
20-25°C
Durée
96 heures
Dégradation
< 10 %
Dossier 2001, XXII, 1-2
204
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mécanisme de résistance
— Étude 8 : FLUOROURACILE ROCHE® (163)
Concentration
25 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC
- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (augmentation de l’expression) de la thymidylate synthétase.
Lumière
non
- Faible formation de FdUMP.
Température
37°C
- Instabilité du complexe ternaire TS-FdUMP, acide folinique.
Durée
14 jours dans une poche de
100 ml et 13 jours dans une
poche de 250 ml
- Absence de résistance pléïotropique de type MDR.
Modulation de l’activité du 5 fluorouracile par
l’acide folinique (152)
3. Pharmacocinétique (161, 566)
La cinétique est biphasique, non linéaire lors d'administrations IV courtes. En perfusion continue, il est noté des
variations circadiennes des concentrations sériques, plus
basses le jour.
3.1. Absorption
L'association du 5 fluoro-uracile et de l'acide folinique (protocole FuFol) est fondée sur des arguments théoriques et
confirmée en clinique par une augmentation des taux de
réponse, associé à un bénéfice discutable et modéré en
terme de survie, notamment dans le traitement des cancers
colorectaux métastatiques ou en traitement adjuvant.
Après administration par voie orale, l’absorption est très
variable. La biodisponibilité varie de 0-80 %.
Plusieurs schémas d'association peuvent être retrouvés.
Les posologies du 5-FU sont très variables ainsi que ses
schémas d’administration.
. Faible passage dans le LCR.
La posologie optimale d’acide folinique fait l’objet de nombreuses polémiques ; schématiquement sont utilisées soit de
fortes doses (200 à 500 mg/m2), soit des doses plus faibles
(20 mg/m2) pour les mélanges racémiques, soit 100 à 250
mg/m2 d’ELVORINE® (L-acide folinique).
Les protocoles faisant actuellement référence (FuFol,
LV5FU2...) sont présents en fin d’ouvrage et pour un complément d'information sur l'acide folinique se reporter à la
monographie.
Le métabolisme est hépatique.
3.2. Distribution
. Faible liaison aux protéines plasmatiques (< 30 %).
3.3. Métabolisme
3.4. Élimination
. Bilio-fécale prédominante, urinaire (15 à 20 %) et pulmonaire.
. Demi-vie d'élimination = 15 minutes.
Renseignements thérapeutiques
(2, 106, 152, 178, 339, 555, 584, 586)
Propriétés pharmacologiques (406, 491, 586)
1. Indications (adulte)
1. Mécanisme d’action
- Le 5 fluoro-uracile (5-FU) est un antimétabolite analogue
des bases pyrimidiques, actif après métabolisme intracellulaire en 5-dUMP, 5-FUTP et 5-FdUTP.
- Le 5-dUMP bloque la synthèse de l'ADN via l'inhibition
de la thymidylate synthétase.
- Le 5-FUTP et le 5-FdUTP s’incorporent directement dans
l’ADN ou l’ARN nucléaire.
- Adénocarcinomes digestifs métastatiques et cancers colorectaux après résection en adjuvant.
- Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional et en rechute.
- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures œsophagienne.
- Adénocarcinomes ovariens.
- Le 5-FU est potentialisé en cas d'association à l'acide folinique, au lévamisole et à l'interféron alpha.
Dossier 2001, XXII, 1-2
205
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (126, 182, 214, 215, 253, 268, 318, 528, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
G2
Non cumulative.
Augmente en cas de perfusion continue.
ou d’association à l’acide folinique.
Nadir J10, réversible J21-J28.
Digestive
- Nausées, vomissements
G1 - G2
Immédiats. Protocole antiémétique éventuel.
- Diarrhées
G2
Réversible 7 à 10 jours après la cure - Prévention et correction
par antidiarrhéiques et antispasmodiques - L'association à l'acide
folinique peut potentialiser cet effet toxique - Réhydratation.
- Stomatite
G2 - G3
Dose limitante 7 à 10 jours après la cure.
L'association à l'acide folinique peut potentialiser cet effet.
Hygiène buccale. Cryothérapie orale.
Bain de bouche avec allopurinol (8 mg/ml), efficacité non
démontrée dans une étude contrôlée.
G1-G2
Plus important si perfusion continue.
- Iléite
Alopécie
Locale
Veinite, thrombophlébite
Hypersensibilité
(photosensibilisation
sur trajet veineux)
Neurologique
Ataxie cérébelleuse
Rinçage de veine surtout en cas de perfusion continue.
Protection du bras perfusé par un drap ou un champ en tissu
Exposition au soleil déconseillée.
Surtout en cas de fortes doses.
Réversibles à l’arrêt d’un traitement < 1 semaine.
Oculaire
- Conjonctivite
- Hypersécrétion lacrymale
Excrétion dans les larmes.
Cutanée (125)
Jusqu'à 40 jours après la cure (surtout en cas de perfusion
continue).
- Desquamation palmoplantaire
- Hyperpigmentation, photosensibilisation
Aggravation si exposition solaire.
- Rash, urticaire
Traitement par pyridoxine.
Cardiaque
Surtout en cas de perfusion continue.
Récidive possible en cas de réintroduction.
- Angor, infarctus
- ECG.
- Nécrose myocardique
- Si dose > 1 g/m2/j.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
206
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mode d’administration
- Surveillance cardiovasculaire régulière.
* Voie intraveineuse : IV directe en 1 à 2 minutes, perfusion continue sur 3 à 10 jours.
* Voie intra-artérielle : en perfusion lente de 4 à 6 heures.
* Voie intramusculaire interdite : en raison de la nature du
solvant des flacons.
* Voie locale : intravésicale, intracavitaire, intrapéritonéale,
cutanée (crème EFUDIX 5 %®, laboratoire ICN
Pharmaceuticals) ou solution topique à 1 %, 2 % ou 5 %.
- Ne pas utiliser de BIONECTEUR® (Vygon) en cas de
concentration de 50 mg/ml, en perfusion d’une durée supérieure à 7 jours.
- Adaptation éventuelle de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, le métabolisme du 5-FU pouvant être altéré.
- Adaptation de la posologie en cas d'anurie.
- Protection du bras perfusé contre la lumière afin d'éviter
la photosensibilisation.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
- La perfusion à l'abri de la lumière est inutile.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
3. Posologies
* Voie intraveineuse
- Monothérapie : posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2
3 à 6 jours par mois.
- En association : 300 à 600 mg/m2 2 à 5 jours toutes les 3
à 4 semaines.
Il est parfois utilisé en perfusion continue de 700 à 1000
mg/m2 pendant 3 à 5 jours consécutifs.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Remarque : dans de nombreux protocoles le 5-FU est utilisé à diverses posologies jusqu'à 1 500 mg/m2.(hors AMM).
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
* Voie intra-artérielle : 600 mg/m2, de façon hebdomadaire.
6.3. Warfarine
* Voie locale intravésicale (hors AMM) : 500 à 750 mg
dans 50 à 60 ml de chlorure de sodium à 0,9 % 1 à plusieurs
fois par semaine (Cf Mitomycine C).
Association déconseillée. Augmentation importante de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique
Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du taux de
prothrombine et surveillance de l’INR (469, 547).
Des publications récentes divergentes incitent à ne pas le
mélanger, quelle que soit la forme de l’acide folinique :
racémique ou lévogyre.
6.3. Acide folinique
A prendre en compte. Potentialisation des effets à la fois
cytotoxiques et indésirables du fluoro-uracile à prendre en
compte.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
6.4. Interféron alfa
- Hypersensibilité au médicament.
A prendre en compte. Augmentation de la toxicité gastrointestinale à prendre en compte.
5. Précautions d’emploi
6.5. Métronidazole, ornidazole
- Extravasation : risque considéré comme faible (cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
- Surveillance hématologique avant et après chaque traitement.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance à prendre en compte.
207
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Protection du personnel
6.6. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des
données : cimétidine (242).
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Remarque :
- perfuser le méthotrexate avant le 5-FU (24h) (143),
- perfuser le cisplatine avant le 5-FU (potentialisation).
Excreta
Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 24
heures.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
208
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
ACIDE FOLINIQUE
DCI
Folinate de calcium
Sigles
AF, FOL, LV
Noms déposés
ELVORINE
. LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,
. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule
. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.
. PERFOLATE® 50 mg cpr.
(1)
FOLINORAL® (2),
(3)
OSFOLATE® (4)
PERFOLATE® (5)
Folinate de calcium Aguettant® (6)
et DAKOTA Pharm® (7),
LEDERFOLINE®
2. Conservation
À température ambiante.
Autres
Acide folinique
dénominations Leucovorine - Leucovorin
Laboratoire
(1) (3) Wyeth-Léderlé,
(2) Thérabel Lucien Pharma
(4) (5) ASTA Medica (6) Aguettant
(7) DAKOTA Pharm
Propriétés pharmacologiques (586)
1. Mécanisme d’action
Classe pharm ther Modulateur - Antidote
Classe ATC
L01AD05
Statut
AMM
Le folinate de calcium permet de potentialiser l’activité
cytotoxique du 5 fluourouracile en formant un complexe
ternaire stable lors de la liaison de l’antimétabolite avec la
thymidilate synthétase. Une administration concomittante
est nécessaire.
Prêt à l’emploi / À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
Le folinate de calcium est en mélange racémique dans la
plupart des spécialités. Seule la forme l (lévogyre en 6S) est
active, mais la forme d (dextrogyre en 6R) est présente, sauf
dans la spécialité ELVORINE®.
Le folinate de calcium est aussi un antagoniste de l’activité
antifolique du méthotrexate. Il permet une reprise de la synthèse des dérivés foliques, notamment dans les cellules non
tumorales, après exposition à l’agent cytotoxique, appelée
sauvetage ou “ rescue ”. Il n’est administré qu’en cas de
toxicité particulière aux doses conventionnelles de méthotrexate, et systématiquement après les fortes doses.
2. Mécanisme de résistance
* Pour usage parentéral
- Solution pour usage parentéral :
. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,,
. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et
25 mg/10 ml,
. Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml,
- Lyophilisat pour usage parentéral :
. ELVORINE® IM, IV, 25 mg,
. ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg,
. Folinate de calcium IAguettant M, IV, 50 mg
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 50 mg
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg
et 400 mg, IV.
. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg
* Pour la voie orale
. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg,
. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg ,
. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,
Dossier 2001, XXII, 1-2
Non renseigné
3. Pharmacocinétique
* Absorption
Très bonne biodisponibilité (90% jusqu’à 40 mg/j)
L’absorption de l’isoforme l est supérieure.
* Métabolisme rapide en acide méthyltétrahydrofolique.
* Distribution ubiquitaire avec fixation tissulaire.
* Élimination urinaire sous forme de dérivés après cycle
entérohépatique.
209
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Contre-indication
Renseignements thérapeutiques (586)
Aucune
1. Indications
* Traitement associé au 5 fluorouracile dans les cancers
colorectaux (protocoles FuFol et dérivés) :
. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,,
. ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg,
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg
et 400 mg, IV.
. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg
Effets indésirables (586)
En association au 5 FU, la présence d’acide folinique majore
la plupart de ses effets indésirables (Cf monographie 5 fluorouracile).
* Prévention des effets toxiques liés au méthotrexate :
. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et
25 mg/10 ml,
. Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml,
. ELVORINE® IM, IV, 25 mg,
. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg,
. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg ,
. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,
. LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,
. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule
. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.
. PERFOLATE® 50 mg cpr.
Protection du personnel
Aucune protection spécifique n’est nécessaire pour le folinate de calcium utilisé seul. Par contre, associé au 5
Fluorouracile ou au méthotrexate, il faut se référer au
monographies spécifiques de ces médicaments.
Excreta
2. Posologies
La posologie de la forme purifiée (isomère L : ELVORINE®)
est la moitié de celle du mélange.
En cas d’association à un agent anticancéreux, se référer
aux monographies spécifiques ou aux mesures générales
en l'absence de données spécifiques (cf Généralités :
“recommandations concernant la manipulation des
excreta et des vomissures des malades recevant des cytotoxiques)
- Modulation du 5FU : 20 à 500 mg/m2/j en association au
5FU selon des schéma d’administration hebdomadaire, 5
jours consécutifs, bimensuels ou mensuels
Prévention des effets toxiques du méthotrexate : 10 à 25
mg/m2 toutes les 6 heures.
La posologie doit être adaptée au taux résiduels de méthotrexatémie (cf. recommandations dans la monographie
méthotrexate)
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
210
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
FOTÉMUSTINE
DCI
Fotémustine
Sigle
FTMU
Nom déposé
MUPHORAN®
Laboratoire
Servier
— Conservation : 8 heures à température ambiante et 72
heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Ne jamais congeler les solutions reconstituées (risque de
précipitation).
Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée)
Classe ATC
L01AD05
Statut
AMM
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
À reconstituer
— Étude 1 : MUPHORAN® (586)
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Ampoule de poudre jaune pâle cryodesséchée de 208 mg
* Excipients : solvant hydro-alcoolique : alcool éthylique à
95 % (3,35 ml), eau ppi (qsp 4 ml).
2. Conservation de la spécialité
- 2 ans entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière.
- 3 mois au maximum à température ambiante.
Concentration
0,2 et 2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre, PVC, polyisoprène
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
72 heures
Dégradation
% non précisé
— Étude 2 : MUPHORAN® (586)
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution : avec les 4 ml de solvant hydro-alcoolique :
volume final 4,16 ml, concentration finale 50 mg/ml.
Agiter vigoureusement et attendre la dissolution complète
(3 minutes environ).
Elle doit être préparée extemporanément.
Concentration
0,2 et 2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre, PVC, polyisoprène
Lumière
abri
Température
25°C
Durée
8 heures
Dégradation
% non précisé
— Étude 3 : MUPHORAN® (162’)
* Conservation :
8 heures à température ≤ 25°C et à l’abri de la lumière.
72 heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.
Concentration
0,8 et 2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
Température
4°C
* Recommandations du laboratoire fabricant
Durée
48 heures
— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 %.
Dégradation
< 10 %
Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % (instabilité).
Commentaire
grande sensibilité de la
fotémustine à la lumière
DEHP indécelable
3.2. Dilution / Conservation
Dossier 2001, XXII, 1-2
211
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Renseignements thérapeutiques (586)
— Étude 4 : MUPHORAN® (162’)
Concentration
0,8 et 2 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
abri
- Mélanome malin disséminé, y compris dans les localisations cérébrales.
Température
22°C
- Tumeurs cérébrales malignes primitives.
Durée
8 heures
Dégradation
< 10 %
1. Indications (adulte)
2. Mode d’administration
Commentaire : grande sensibilité de la fotémustine à la
lumière ; DEHP (di-éthylhexylphtalate) indécelable
* Voie intraveineuse lente en perfusion d'une heure maximum. Le flacon et la tubulure doivent être protégés de la
lumière pendant l'injection intraveineuse.
* Voie intra-artérielle hépatique : perfusion de 4 heures.
Propriétés pharmacologiques (264, 523, 586)
1. Mécanisme d’action
3. Posologies
La fotémustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à
pH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable de la carbamoylation).
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,
aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.
La carbamoylation des protéines n’est plus considérée
comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées.
3.1. En monothérapie
* Traitement d'attaque : 1 administration par semaine
pendant 3 semaines de 100 mg/m2.
* Traitement d'entretien : après 4 à 5 semaines d'intervalle, 1 administration toutes les 3 semaines de 100 mg/m2.
3.2. En polychimiothérapie : la troisième administration du
traitement d’attaque est supprimée.
3.3. En association à la dacarbazine (cf Interactions)
* Traitement d'attaque :
2. Mécanisme de résistance
Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
- Fotémustine : 100 mg/m2 J1 et J8,
- Dacarbazine : 250 mg/m2 à J15, J16, J17 et J18.
* Traitement d'entretien, après un repos de 4 à 5 semaines :
3. Pharmacocinétique
- Fotémustine : 100 mg/m2 à J1,
- Dacarbazine : 250 mg/m2 à J2, J3, J4 et J5.
La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vie
alpha : 4 minutes et demi-vie bêta : 30 minutes).
Répété toutes les 3 semaines.
3.1. Distribution
En association, il faut perfuser la fotémustine avant la
dacarbazine.
. Liaison aux protéines plasmatiques faible : 25 à 30 %.
. Très bonne distribution tissulaire, notamment méningée.
3.2. Métabolisation quasi totale, principalement en chloroéthanol et N-nitroso-1-imidazolidone éthyl phosphonate
de diéthyl obtenu par déchlorination et cyclisation ; ce dernier est transformé en acide acétique.
4. Contre-indications
- Grossesse- Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
3.3. Élimination urinaire majoritaire (50 à 60 % de la dose
administrée) et fécale sous forme de métabolites.
Dossier 2001, XXII, 1-2
212
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (102, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2 - G3
Dose-dépendante et cumulative - Retardée.
Nadir à J30 - Réversible en 10 jours.
Digestive
- Nausées, vomissements
G1 - G2
- fréquent
Apparaît en 2 heures et durant 4 à 6 heures.
- Protocole antiémétique conventionnel (sétron non justifiés
en première intention).
- Diarrhées,
douleurs abdominales
- rares
- Traitement antidiarrhéique préventif non nécessaire.
Hépatique
G1 - G2
Élévation transitoire des transaminases, des phosphatases
alcalines et de la bilirubinémie.
Neurologique
G1 (rare)
Troubles de la conscience, paresthésie.
- Thrombopénie
Hyperthermie
Antipyrétiques.
Locale
Veinite
Rinçage de veine.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
5. Précautions d’emploi
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique
en cas d’extravasation d’anticancéreuxs».
- Surveillance hématologique et hépatique hebdomadaire
lors du traitement d’induction, en incluant la période de
repos thérapeutique de 4 - 5 semaines ; pour le traitement de
maintenance, un bilan hématologique et hépatique avant
chaque administration (toutes les 3 semaines) est suffisant.
- Perfuser à l'abri de la lumière.
- Aucune étude n’a été réalisée chez l’enfant.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente
(18, 265, 362, 411).
6.3. Dacarbazine (214)
Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire
(syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)
lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses
élevées de dacarbazine.
Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine respecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’attaque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
Précautions vis-à-vis des urines et des selles pendant 48 heures.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Destruction du médicament
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
Décontamination par une solution de soude N dans l’alcool
à 95 % (v/v) puis rinçage à l’alcool ou à l’eau.
213
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
GEMCITABINE
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
DCI
Gemcitabine
Sigle
dFdC
Nom déposé
GEMZAR®
Autre
dénomination
Une étude (578) a étudié la stabilité du médicament reconstitué dans son conditionnement d’origine :
2’2’-difluorodéoxycytidine
Concentration
38 mg/ml
Laboratoire
Lilly France
Vecteur
NaCl 0,9 % ou eau stérile
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique)
Contenant
flacon en verre d’origine
Classe ATC
L01BC05
Lumière
oui
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Température
23°C
Durée
35 jours
Dégradation
< 10 %
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
2.2. Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
1. Présentation
— Étude 1 : GEMZAR® (578)
* Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à :
200 mg et 1000 mg.
Concentration
0,1 et 10 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
* Excipients : mannitol, acétate de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
Contenant
PVC
Lumière
oui
Température
4 et 23°C
Durée
7 jours
Dégradation
< 10 %
Commentaires
Flacon : à 4°C formation
de cristaux ne se dissolvant
pas à température ambiante
Poche : à 4°C, pas de formation de cristaux
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante (< 30°C).
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution
Avec du chlorure de sodium à 0,9 % : au moins 5 ml pour
200 mg et au moins 25 ml pour 1000 mg.
Bien que le laboratoire ne le recommande pas, l’étude précédente a été réalisée également avec du glucose 5 %
comme solvant et a donné les mêmes résultats.
Agiter jusqu’à dissolution. Une dilution peut être ensuite
effectuée mais diluer uniquement dans du chlorure de
sodium à 0,9 %, jusqu’à 0,1 mg/ml.
— Étude 2 : GEMZAR® (578)
Concentration
0,1 - 10 et 38 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
PVC (réservoir de pompe
portable)
* Conservation (données du laboratoire)
Lumière
oui
24 heures à température ambiante.
Température
23°C
Durée
7 jours
Dégradation
< 10 %
La limite supérieure de concentration de la gemcitabine ne
doit pas dépasser 40 mg/ml.
Ne pas conserver au réfrigérateur (cristallisation).
Dossier 2001, XXII, 1-2
214
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Propriétés pharmacologiques (233, 586)
1. Mécanisme d’action
La gemcitabine est un analogue nucléosidique qui nécessite une double activation intracellulaire (phosphorylation).
Ses dérivés actifs sont de faux substrats pour la ribonucléotide réductase, enzyme qui transforme les ribonucléotides
en désoxynucléotides et peuvent s’incorporer dans la
double hélice d’ADN à la place du dCTP.
Ils inhibent donc la synthèse de l’ADN et ses processus de
réparation.
La gemcitabine est en cours d’évaluation dans de nombreuses autres associations : vinorelbine, docétaxel...
D’autres localisations font l’objet d’études : sein métastatique, ovaire, et en hématologie, dans les maladies de Hodgkin
ou les lymphomes non hodgkiniens en rechute (11, 55, 69,
200, 204, 391).
2. Mode d’administration
- Voie intraveineuse stricte.
- Perfusion intraveineuse de 30 minutes maximum.
- Le débit optimal de perfusion est de 10 mg/m2/min (512).
2. Résistance
3. Posologie
Non renseigné
* Cancer bronchique non à petites cellules
3. Pharmacocinétique (275)
La cinétique est biphasique, linéaire et schéma-dépendante.
3.1. Distribution
Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable.
3.2. Métabolisme
Métabolisation par la cytidine déaminase tissulaire, en
métabolite inactif dont la demi-vie est de 33 à 85 heures.
3.3. Élimination
- Majoritairement urinaire (10 % sous forme inchangée).
- Demi-vie d’élimination de 50 minutes pour les perfusions
d’une heure environ, et de 5 à 6 heures pour de plus longues
perfusions.
- cycle de quatre semaines :
1 000mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de
30 minutes, à J1, J8 et J15, suivie d'une semaine de repos
pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera
alors renouvelé.
* Adénocarcinome du pancréas (512)
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en
perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives
suivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine
pendant 3 semaines consécutives suivie d'une semaine de repos.
Renseignements thérapeutiques (512, 586)
1. Indications (adulte)
- Cancer bronchique non à petites cellules, localement
avancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement, en
monothérapie ou en association au cisplatine),
- Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement).
- Cancer de la vessie au stade invasif (en 1ère ligne de traitement, en association au cisplatine).
Dossier 2001, XXII, 1-2
— En monochimiothérapie : cycle de quatre semaines
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en
perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration
doit être répétée une fois par semaine pendant trois
semaines, suivie d'une semaine de repos.
Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé.
— En association avec le cisplatine :
- cycle de trois semaines (schéma usuel) :
1250mg/ m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de
30 minutes, à J1 et J8 suivie d'une semaine de repos pour un
cycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alors
renouvelé.
* Cancer de la vessie, au stade invasif
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec
le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse
de 30 minutes, à J1, J8 et J15 suivie d'une semaine de repos
pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose
recommandée de 70 mg/m2 à J2.
215
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2-G3
Réversible - Schéma dépendante - Dose limitante.
- Thrombopénie
G2-G3
- Anémie
Anémie hémolytique.
Digestive
- Nausées, vomissements
G1-G3
Traitement antiémétique préventif.
- Mucite
Alopécie
G0-G1
Syndrome grippal
Fièvre
G1-G2
Cardiovasculaire
- Œdèmes périphériques
Le jour de la perfusion, paracétamol.
Réversible.
- Hypotension
Cutanée
Rash, prurit
Maculo-papulaire.
Hépatique
G1
Augmentation transitoire des transaminases et des
phosphatases alcalines. Réversible.
Rénale
G1-G2
Protéinurie - Hématurie - Microangiopathie thrombotique.
Pulmonaire
Dyspnée, hypoxie
G1-G4
Fréquent. Dans les heures qui suivent l’injection - Apparition
brutale - Réversible - Cumulatif.
Fibrose pulmonaire en cas d’association à la radiothérapie.
Infiltrat
Administration de corticoïdes.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une
réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction
de la tolérance individuelle des patients.
- Association concomitante à la radiothérapie en raison du
risque de radiosensibilisation, de fibroses pulmonaires et
œsophagiennes sévères.
5. Précautions d’emploi
4. Contre-indications
- Grossesse, allaitement.
- Surveillance régulière de la NFS avec éventuellement
réduction de dose.
- Hypersensibilité au médicament.
Dossier 2001, XXII, 1-2
216
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Surveillance du bilan hépatique et de la créatinine, mais
sans adaptation de posologie nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Pas d’association au cisplatine chez l’insuffisant
rénal.
- Intervalle d’au moins 4 semaines entre un cycle de chimiothérapie par gemcitabine et la radiothérapie. Ce délai
peut être raccourci en fonction de l’état clinique du malade.
- Extravasation : risque considéré comme faible (cf
Généralités : “Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux”).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à
laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les
anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse,
impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant
oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68,
477).
Protection du personnel
En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
Excreta
En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
“Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux”.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (264, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
217
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
HORMONOTHÉRAPIE
Généralités
- les antiestrogènes : tamoxifène (torémifène, droloxifène :
en cours de commercialisation) (cf tableau I),
L’hormonothérapie est, au même titre, que la chirurgie, la
chimiothérapie anticancéreuse, l’immunothérapie ou la
radiothérapie, une des thérapeutiques utilisées dans le traitement des cancers.
Elle s’adresse essentiellement mais non exclusivement aux
cancers ayant montré une hormono-dépendance, c’est-àdire aux cancers du sein et de la prostate, et à un moindre
degré aux cancers du col de l’utérus et de l’ovaire.
Elle est parfois prescrite dans d’autres localisations non
validées par l’AMM. Elle est parfois associée à la chimiothérapie.
L’efficacité d’une hormonothérapie nécessite un délai d’action variable en fonction des classes thérapeutiques et est
responsable d’un échappement thérapeutique dans des
délais variables (durée minimale du traitement : 2 ans).
Cancer du sein (350, 378, 466, 470, 586)
- les progestatifs utilisés à fortes doses : acétates de
médroxyprogestérone et de mégestrol (cf tableau II),
- les estrogènes (cf tableau III),
- les inhibiteurs de l’aromatase (cf tableau IV) :
. de première génération : aminogluthétimide,
. de seconde génération : stéroïdien (formestane) et non
stéroïdiens triazolés (anastrozole, létrozole),
. de troisième génération : stéroïdien (exemestane)
- les antiandrogèbes (cf tableau V),
- certains analogues de la LH-RH (cf tableau VI).
L’efficacité de l’hormonothérapie dans le cancer du sein est
directement liée à la présence de récepteurs hormonaux
(estrogènes et progestérone) dans le tissu tumoral ainsi
qu’à l’état hormonal vis à vis de la ménopause (pré ou post
ménopausique). L’efficacité sera la plus forte en cas de
récepteur positif et pour les malades en postménopause.
Sont utilisables, en fonction du statut hormonal de la malade :
1. Médicaments disponibles
L’hormonothérapie joue un rôle fondamental dans le traitement des cancers du sein métastatique, notamment chez les
femmes ménopausées.
Elle repose sur trois types différents de médicament, qui ont
comme principal mode d’action, la diminution du taux des
estrogènes ou de leur action, hormones responsables de prolifération et différenciation cellulaire. Les cliniciens ont à
leur disposition :
- Malade en préménopause
. Antiestrogènes : utilisable
. Progestatifs : utilisable
. Antiaromatases : non utilisable
. Analogue de la LH-RH : utilisable
- Malade en post ménopause
. Antiestrogènes : utilisable
. Progestatifs : utilisable
. Antiaromatases : utilisable
. Analogue de la LH-RH : non utilisable
Le choix du médicament doit se conformer aux indications validées par l’AMM, soit schématiquement :
Traitement adjuvant
1ère ligne
d’hormonothérapie
2ème ligne
d’hormonothérapie
Antiestrogènes
utilisable au minimum
2 ans
utilisable
utilisable après échec d’une autre classe
pharmacologique
Progestatifs
non utilisable
utilisable
utilisable après échec d’une autre classe
pharmacologique
Antiaromatases
de 1ère génération
non utilisable
utilisable
utilisable après échec d’une autre classe
pharmacologique
Antiaromatases
de 2ème génération
non utilisable
non utilisable
Sauf anastrozole
utilisable après échec d’un traitement
par tamoxifène et/ou d’autres
antiestrogènes
Dossier 2001, XXII, 1-2
218
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Les agoniste de la LH-RH ne sont utilisables que chez les
malades préménopausiques, leur activité étant basée sur
l’obtention d’une castration chimique par suppression de
l’axe hypophysogonadique avec effondrement du taux des
estrogènes.
Comme pour le cancer du sein, le but du traitement est un
arrêt temporaire ou définitif de la production des hormones
endogènes (androgènes) ou de leur action.
Trois classes pharmacologiques sont utilisables :
- les antiandrogènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone) ou
non stéroïdiens (nilutamide, flutamide, bicalutamide) (cf
tableau V),
2. Antiestrogènes
Leur mécanisme d’action repose sur une inhibition spécifique de la production d’estrogènes en empêchant la liaison
de l’estradiol à son récepteur par modification des sites de
liaison. L’efficacité est plus importante chez les femmes
dont la tumeur contient des récepteurs de l’estradiol et/ou
de la progestérone.
- les analogues de la LH-RH (cf tableau VI),
- les estrogènes (fosfestrol) (cf tableau III).
Ils sont indiqués dans le traitement du cancer de la prostate
métastasé, seuls ou associés.
2. Antiandrogènes
3. Progestatifs
Ils inhibent à fortes doses l’axe hypophyso-ovarien abaissant le taux d’estradiol, d’androgènes et de cortisol.
4. Antiaromatases
L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochrome
P450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Il est
présent dans différents tissus : surrénale, tissu tumoral
notamment mammaire, ovaire, tissu adipeux, muscle, foie.
Cette voie de production étant la principale source d’estrogènes chez la femme ménopausique, les inhibiteurs de
l’aromatase ne doivent être prescrits que chez ces dernières.
L’aminogluthétimide, médicament de première génération,
n’est pas spécifique de l’aromatase et donc entraîne un blocage enzymatique plus global, il nécessite donc la prescription concomitante d’une substitution de glucocorticoïde. Il
n’est pas dénué d’interaction médicamenteuses (86, 235,
334, 335, 374).
Les médicaments de la seconde et troisième génération sont
plus spécifiques de l’aromatase et ne nécessitent plus de
substitution. Les dérivés stéroïdiens (formestane et exémestane) se lient spécifiquement sur l’aromatase, par analogie
structurale, par une liaison covalente et irréversible au site
catalytique. Les dérivés non stéroïdiens, triazolés (létrozole
et anastrozole) inhibent de façon non compétitive, mais
hautement spécifique, l’aromatase.
Cancer de la prostate (300, 351, 541)
1. Médicaments disponibles
Les antiandrogènes interfèrent avec les androgènes endogènes (testiculaires, surrénaliens et prostatiques) au niveau
de leur liaison à leur récepteur.
L’acétate de cyprotérone est un antiandrogène stéroïdien
qui provoque une inhibition compétitive avec la déhydroépiandrostérone, l’un des précurseurs de la testostérone. Il
est possible d’associer un traitement par acétate de cyprotérone à une castration soit chirurgicale, soit médicale par
association aux agonistes de la LH-RH.
Les antiandrogènes non stéroïdiens ou antiandrogènes purs
(flutamide, nilutamide et bicalutamide) provoquent une
inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leur
récepteur, inhibant toute réponse hormonale. Leur différence par rapport à l’acétate de cyprotérone réside dans l’absence d’activité progestative, glucocorticoïde ou androgène. De même, ils doivent être associés à une castration chimique ou chirurgicale.
3. Analogues de la LH-RH
Les analogues de la LH-RH provoquent une inhibition de la
sécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration prolongée (stimulation initiale durant une dizaine de jours). Ils
entraînent donc une castration chimique par suppression de
l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique avec effondrement de la synthèse des estrogènes et de la testostérone.
Ces traitements nécessitant des injections répétées, au long
cours, l’évolution actuelle est à la commercialisation de
formes galéniques diverses à libération prolongée permettant un espacement du rythme d’administration.
L’hormonothérapie joue aussi un rôle fondamental dans le
traitement des cancers de la prostate, qui sont à 80 % hormono-dépendants.
Dossier 2001, XXII, 1-2
219
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Symptômes des tumeurs carcinoïdes (93, 586)
Deux analogues de la somatostatine (l’hormone naturelle),
l’octréotide et le lanréotide, sont des octapeptides de synthèse (Tableau VII) possédant les mêmes propriétés physiologiques que l’hormone naturelle mais avec une spécificité
d’action et une durée d’activité plus longue.
* Symptômes
Les symptômes des tumeurs carcinoïdes ou «symptômes
carcinoïdes» sont souvent révélateurs de la maladie dans
une forme avancée. Ils sont dus à la sécrétion de substances
endocrines responsables d’une maladie endocrino-métabolique avec une bronchoconstriction.
Il s’agit de diarrhées chroniques, de flushs cutanés et d’une
altération de l’état général. Ils sont donc en relation avec
une augmentation des sécrétions endocrines et exocrine
gastro-intestinales (polypeptide pancréatique, gastrine, glucagon, sérotonine...).
La somatostatine et ses analogues sont de puissants inhibiteurs de ces sécrétions provoquant une amélioration des
symptômes cliniques.
* Effets indésirables des analogues de la somatostatine
Nausées, douleurs abdominales, surveillance de la glycémie, adaptation du traitement en fonction des cas, lithiase
biliaire si traitement au long court. Réaction au point d’injection.
Carcinome surrénalien
Anticortisoliques : cf Tableau VIII.
Tableau I : Antiestrogènes (586)
DCI
Noms déposés
Présentations
Indications/posologies
Tamoxifène
KESSAR®
cp 10-20 mg
NOVALDEX®
cp 10-20 mg
TAMOFÈNE®
cp 10-20-30-40 mg
* Indications
Carcinome mammaire :
- soit en traitement adjuvant,
- soit en traitement des
formes avancées et/ou
métastatiques
ONCOTAM®
cp 10-20 mg
TAMOXIFÈNE
cp 10-20 mg
* Posologie
- traitement adjuvant :
20 mg/j
- formes avancées
20 à 40 mg/j
1 à 2 prises par jour
RATIOPHARM®
TAMOXIFÈNE BAYER®
cp 10-20-30 mg
TAMOXIFÈNE BIOGARAN®
cp 10-20-30 mg
BAYER®
Torémifène
TAMOXIFÈNE Merk®
cp 10-20 mg
TAMFÈNE
cp 10-20-30 mg
FARESTON®
cp 60 mg
* Indication
Cancer du sein métastique
hormonosensible de la
femme ménopausée
* Posologie : 60 mg/j
Dossier 2001, XXII, 1-2
220
Effets indésirables
Bouffées de chaleur,
saignements utérins,
aménorrhée (suivi
gynécologique),
rétinopathies (dose
< 40 mg), risque
thrombo-embolique,
En cas de métrorragies,
réaliser un frottis de
l’endomètre.
Augmentation des
fibromes existants
Idem tamoxifène
sauf rétinopathie
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau II : Progestatifs (586)
DCI
Noms déposés
Présentations
Indications/posologies
Effets indésirables
Acétate de
médroxyprogestérone
(MPA)
- DÉPOPRODASONE®
250 et 500 mg
- suspension inj IM
- FARLUTAL® 500
- suspension inj IM
et cp 500 mg
* Indication
Cancer du sein et de
l’endomètre : traitement
adjuvant ou complémentaire
Aménorrhée,
saignements,
thrombophlébites,
prise de poids, prurit,
alopécie, hypertension,
hyperglycémie
- PRODASONE®
* Posologie
- DÉPOPRODASONE®
et PRODASONE®
500 mg à 1 g/j per os
avant les repas
500 mg à 1 g/j IM
pendant 4 semaines
puis 1 g/semaine
- cp 200 mg
FARLUTAL®
200 à 400 mg/j
Acétate de
mégestrol
MÉGACE®
cp 160 mg
* Indication
Cancer du sein
idem
* Posologie : 160 mg/j
Tableau III : Estrogènes (586)
DCI
Nom déposé
Présentation
Indications
Effets indésirables
Fosfestrol
tétrasodique
ST-52®
120 mg
cp 120 mg
Tumeurs malignes de la
prostate et leurs métastases
ST-52®
300 mg
amp 300 mg
sol inj IV
Démangeaisons,
sensations douloureuses
anogénitales, nausées
vomissements,
thromboses veineuses
peu fréquentes (surtout
chez les sujets âgés),
gynécomastie, œdème
des membres inférieurs,
perturbations hépatiques
Diéthylsilbestrol
DISTILBENE®
cp 1 mg
Cancer de la prostate
Estradiol
undécylinate
ESTRADIOL RETARD
10 mg
sol inj
Cancer de la prostate
à un stade avancé
THERAMEX®
Dossier 2001, XXII, 1-2
221
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau IV : Antiaromatases (586)
DCI
Noms déposés
Présentations
Indications/posologies
Effets indésirables
Aminoglutéthimide
ORIMÉTÈNE®
cp 250 mg
* Indication
Cancer du sein hormonodépendant métastasé postménopausique, en particulier
avec récepteurs estrogéniques
positifs
Somnolence, rash
cutané, nausées,
vomissements,
risque d’insuffisance
corticosurrénalienne
* Posologie
500 mg à 1 g/j en 3 à 4 prises
augmentation progressive
10 jours associé à 30 à
40 mg d’hémisuccinate
d’hydrocortisone le matin
Anastrozole
ARIMIDEX®
cp 1 mg
* Indication
Cancer du sein
hormonodépendant à un
stade avancé chez la femme
ménopausée
* Posologie
1 cp/j
Bouffée de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux, troubles digestifs, asthénie,
somnolence, céphalées,
éruptions cutanées, saignements vaginaux dans les
premières semaines
Modification hépatique
et du cholestérol total
Formestane
LENTARON®
ou 4-hydroxy
androsténedione
flacon 250 mg
IM
solvant : 2 ml
de chlorure
de sodium à 0,9 %
* Indication
Cancer du sein à un stade
avancé chez la femme
ménopausée, après échec
ou intolérance au tamoxifène
Asthénie, nausées,
vomissements, bouffées
de chaleur, érythème,
arthralgies, douleur ou
prurit au point d’injection
* Posologie
1 injection IM tous les 15 jours
Létrozole
FÉMARA®
cp 2,5 mg
* Indication
Cancers du sein à un stade
avancé chez la femme
ménopausée, après échec
du traitement par antiestrogènes
* Posologie
1 cp/j
Exemestane
AROMASINE®
Dossier 2001, XXII, 1-2
cp 25 mg
* Indication
Cancer du sein à un stade
avancé chez la femme ménopausée après échec du traitement par antiestrogènes
* Posologie
1 cp /j après un repas
222
Céphalées, nausées,
œdèmes périphériques,
fatigue, bouffées de
chaleur, alopécie,
éruptions, vomissements,
dyspepsie, prise de
poids, douleurs ostéomusculaires, anorexie
saignement vaginal
Nausées, bouffées de
chaleur, fatigue,
vertiges, constipation,
alopécie, insomnies
dépression, sudation
oedèmes périphériques
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau V : Antiandrogènes (586)
DCI
Noms déposés
Présentations
Indications/posologies
Effets indésirables
Bicalutamide
CASODEX®
cp 50 mg
* Indication
Cancer de la prostate
métastasé en association
à une castration médicale
ou chirurgicale
Bouffée de chaleur,
prurit, sensibilité mammaire, gynécomastie,
asthénie, diarrhées,
nausées, vomissements,
atteintes hépatiques
aiguës
* Posologie
1 cp/j
Cyprotérone
(CPA)
Flutamide
ANDROCUR®
EULEXINE®
cp 50 mg
* Indication
Cancer de la prostate
en traitement palliatif
cp 250 mg
PROSTADIREX®
FLUTAMIDE BAYER®
* Posologie
200 à 300 mg/j en
traitement continu
Impuissance réversible,
dépression, gynécomastie, céphalées,
prise de poids, atteintes
hépatiques aiguës,
troubles visuels, risque
thromboembolique
* Indication
Cancer de la prostate
métastasé
Nausées, vomissements,
douleurs abdominales,
gynécomastie
FLUTAMIDE BIOGARAN®
FLUTAMIDE MSD®
Nilutamide
ANANDRON®
* Posologie
750 mg/j
en traitement
continu en 3 prises
au cours des repas
* Indication
Cancer de la prostate
métastasé en coprescription avec la
castration chirurgicale
ou chimique
cp 50 et 150 mg
* Posologie
300 mg/j
pendant 1 mois
puis 150 mg
en 1 ou
plusieurs prises
Dossier 2001, XXII, 1-2
223
Nausées, vomissements,
douleurs abdominales,
troubles visuels,
pneumopathie interstitielle, atteintes hépatiques aiguës, fibrose
pulmonaire
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau VI : Analogues LH-RH (586)
DCI
Noms déposés Présentations
Indications/posologies
Effets indésirables
Buséréline
BIGONIST®
- implant inj SC
6,3 mg
* Indication
Cancer de la prostate métastasé
Bouffées vasomotrices,
perte de libido,
impuissance
SUPREFACT®
- solution inj SC
1 mg/ml (Fl 6 ml)
- solution nasale
100 doses de
100 µg
* Posologie
- BIGONIST® : 1 injection
injection toutes les 8 semaines
- SUPREFACT®
500 µg x 3/j SC pdt 7 jours
puis relais par voie nasale :
2 pulvérisations de
100 µg x 3/j par narine
ZOLADEX®
implant inj SC
3,6 mg
* Indications
- Cancer de la prostate métastasé
- Cancer du sein métastasé
hormonodépendant de la
femme préménopausée
- Cancer de la prostate
localement avancé (T3-T4),
traitement adjuvant à la
radiothérapie
Goséréline
Bouffées vasomotrices,
perte de libido, impuissance, arthralgies,
éruptions cutanées,
aménorrhées, diminution
de la densité osseuse
* Posologie
1/4 semaines : 1 implant†
implant inj SC
10,8 mg
* Indications
- Cancer de la prostate métastasé
- Cancer de la prostate
localement avancé (T3-T4)
traitement adjuvant à la radiothérapie
* Posologie
1/12 semaines : 1 implant†
Leuproréline
ÉNANTONE®
LP 3,75 mg
LP 11,25 mg
microsphères
SC ou IM
* Indications
- Cancer de la prostate métastasé
- Cancer du sein métastatique
hormonodépendant de la
femme préménopausée
(pour forme LP 11,25 mg)
* Posologie
LP 3,75 mg : 1/4 semaines
LP 11,25 mg : 1/12 semaines
LUCRIN®
†
solution inj
5 mg/ml
SC ; Fl
1,6, 2,8
et 4 ml
* Indication
- Cancer de la prostate métastasé
* Posologie : 1 mg/j
pendant 3 ans en cas de traitement adjuvant à radiothérapie
Dossier 2001, XXII, 1-2
224
Bouffées vasomotrices,
perte libido, impuissance
gynécomastie
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Tableau VI : Analogues LH-RH (suite) (586)
DCI
Noms déposés
Présentations
Triptoréline
DÉCAPEPTYL®
Lyophilisat et solution * Indication
inj SC
Cancer de la prostate
métastasé
0,1 mg
Indications/posologies
Effets indésirables
Bouffées vasomotrices,
perte libido, impuissance
* Posologie
0,1 mg/j de J1 à J7
puis forme LP
DÉCAPEPTYL®
LP 3 mg
LP 11,25 mg
Lyophilisat et solution * Indication
IM, seringue 2 ml
Cancer de la prostate
métastasé
* Posologie
- LP 3 mg : 1/4 semaines
- LP 11,25 mg : 1/12 semaines
Une hypersécrétion temporaire d’androgènes chez l’homme et d’estrogènes chez la femme peut être constatée en début de
traitement. Un traitement antiandrogénique doit être systématiquement instauré pendant les 3 premières semaines (flutamide ou nilutamide). Il doit être commencé 8 jours (et au minimum 24 heures) avant la première administration.
L’injection des implants se fait dans la paroi abdominale antérieure.
Tableau VII : Analogues de la somatostatine (586)
DCI
Lanréotide
Noms déposés
Présentations
Indications/posologies
Effets indésirables
SOMATULINE®
susp inj
Symptomes des tumeurs
carcinoïdes
1 inj IM/14 j
Douleur au point
d’injection
Troubles digestifs
Sol
50 µg/ml, 100 µg/ml,
500 µg/ml
Symptomes des tumeurs
endocrines digestives
50 µg x 2
SANDOSTATINE® LP
20 mg/4 semaines
LP 30 mg
Octréotide
SANDOSTATINE®
inj SC
10-20-30mg
Tableau VIII : Anticortisoliques
DCI
Nom déposé
Présentation
Indication
Effets indésirables
Mitotane
MITOTANE PCH
gélule 500 mg
Carcinome surrénalien
Nausées, vomissements,
troubles oculaires,
manifestations cutanées
et neuropsychiques
(O-P’DDD)
Dossier 2001, XXII, 1-2
225
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
HYDROXYCARBAMIDE
DCI
Hydroxycarbamide (Hydroxyurée)
Sigles
HUR, HU
Nom déposé
HYDRÉA®
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb
Renseignements thérapeutiques (506, 586)
1. Indications (adulte)
- Leucémie myéloïde chronique (LMC)(en phase chronique
et syndromes apparentés).
Classe pharm ther Antimétabolite
Classe ATC
L01XX05
Statut
AMM
- Thrombocytémies essentielles, splénomégalies myéloïdes, certaines polyglobulies.
Renseignements généraux et galéniques (586)
2. Mode d’administration
1. Présentation
* Gélules (roses et vertes) dosées à 500 mg. Boîte de 20.
Le moment optimum de prise au cours de la journée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus.
Pour les fortes doses, répartir en 2 à 3 prises.
* Excipients : hydrogénophosphate de sodium, acide
citrique, lactose, stéarate de magnésium.
En début de traitement, recommander une abondante diurèse.
Possibilité d’ouverture des gélules, à disperser dans de l'eau :
suspension sans saveur à absorber extemporanément.
2. Conservation
3. Posologies
À température ambiante (< 25°C).
* LMC :
- traitement d'attaque : 30 à 50 mg/kg/jour,
- traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.
Propriétés pharmacologiques (310, 586)
* Splénomégalie myéloïde : 5 à 15 mg/kg/jour
1. Mécanisme d’action
L’hydroxycarbamide est un inhibiteur de la synthèse de
l'ADN par inhibition de la ribonucléotide réductase.
Il induit aussi une déplétion des pools cellulaires de désoxyribonucléotides et inhibe les cellules dans la phase S du
cycle cellulaire.
* Thrombocytopénie essentielle :
- traitement d'attaque : 15 à 30 mg/kg/jour,
- traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.
* Polyglobulie primitive :
- traitement d'attaque : 15 à 20 mg/kg/jour,
- traitement d'entretien : 10 mg/kg/jour.
4. Contre-indications
2. Mécanisme de résistance
La surproduction de la protéine M2 de la ribonucléotide
réductase constitue un mécanisme majeur de résistance.
- Grossesse - Allaitement.
- Insuffisance médullaire.
- Hypersensibilité au médicament.
3. Pharmacocinétique
5. Précautions d’emploi
* Absorption : très bien absorbé par voie orale (pic maximal en 1 à 2 heures).
* Distribution : bonne diffusion tissulaire ; passage hémato-encéphalique et dans le liquide d'ascite.
* Élimination :
. Principalement par voie urinaire (80 % en 12 heures).
. Demi-vie d'élimination d'environ 6 heures.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Contrôle régulier de la NFS.
- Contrôle fonction rénale, polyurie.
- Si masse tumorale élevée, contrôler l'uricémie et l'uricurie.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
226
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2
Dose-dépendante, cumulative.
Nadir J7, réversible J14.
Surveillance de la NFS de J10 à J17.
- Thrombopénie
- Anémie mégaloblastique
Hypersensibilité
Hyperthermie
G1
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
Protocole antiémétique, répartition des prises.
- Stomatite, mucite
Hygiène buccale.
- Diarrhée
Antidiarrhéiques.
Alopécie
G1
Particulière
- Troubles neurologiques
(confusions, convulsions, vertiges...)
Rares.
- Atrophie cutanée, hyperpigmentation
Ulcérations douloureuses : antalgiques.
- Desquamation palmo-plantaire
- Hyperuricémie
Antiuricémiant 2 à 3 jours avant HYDRÉA®, apport liquidien
indispensable avec éventuellement alcalinisation des urines.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Protection du personnel
En cas d'impossibilité d'avaler les gélules, celles-ci peuvent
être ouvertes et le contenu dispersé dans de l'eau : il est
donc conseillé au personnel soignant de porter un masque et
des gants, et d'éviter tout contact avec la poudre.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Excreta
Attention aux urines (élimination rénale prédominante).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Destruction du médicament
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par
la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
température supérieure ou égale à 1 200°C.
227
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
IDARUBICINE
DCI
Idarubicine chlorhydrate
3.2. Dilution / Conservation
Sigles
IDA, IDR, DMDR
* Recommandations du laboratoire fabricant
Nom déposé
ZAVÉDOS®
— Dilution : possible dans 100 ml de glucose à 5 %.
Laboratoire
Pharmacia
Classe ATC
L01DB06
— Conservation : 48 heures à température ambiante et à
l’abri de la lumière.
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
la topoisomérase II)
Statut
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues
pour la voie orale
— Étude 1 : ZAVÉDOS (586)
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Flacon en verre de lyophilisat pour usage parentéral
Concentration
1 mg/ml
Vecteur
eau ppi
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
4°C
Durée
48 heures
Dégradation
% non précisé
- Dosage : 5 mg ou 10 mg.
- Excipient : lactose.
— Étude 2 : ZAVÉDOS (586)
Concentration
1 mg/ml
Vecteur
eau ppi
- Dosage : 1, 5, 10 et 25 mg.
Contenant
verre
- Excipients : cellulose, palmito-stéarate de glycérol.
Lumière
abri
Température
ambiante
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
* Gélule
2. Conservation
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
— Étude 3 : ZAVÉDOS (466)
3.1. Reconstitution/Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution
Dissoudre le lyophilisat dans 5 ml (pour le 5 mg) ou 10 ml
(pour le 10 mg) d'eau ppi.
Une concentration de 1 mg/ml doit être respectée.
* Conservation
48 heures entre +2°C et +8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Concentration
0,1 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
polypropylène
Lumière
abri
Température
20-25°C
Durée
96 heures
228
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3.3. Élimination
— Étude 4 : ZAVÉDOS (466)
Concentration
0,1 mg/ml
. Demi-vies : 3 minutes, 1 heure, et 16 à 20 heures.
Vecteur
NaCl 0,9 %
. Clairance plasmatique 60 l/h/m2.
Contenant
polypropylène
. Élimination hépatique, élimination urinaire : 5 % en 96 h.
Lumière
abri
Température
20-25°C
Durée
96 heures
Renseignements thérapeutiques (257, 262, 586)
1. Indications (adulte, enfant) (189)
Propriétés pharmacologiques (210, 257, 586)
1.1. Injectable en association (cytarabine, thioguanine)
1. Mécanisme d’action
- Leucémies aiguës myéloblastiques
L’idarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
La doxorubicine provoque la formation de radicaux libres.
2. Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, des alcaloïdes de la pervenche et des
épipodophyllotoxines :
- Leucémies aiguës lymphoblastiques, en rechute.
1.2. Orale :
- Leucémies aiguës myéloblastique, non hyperleucocytaire
(sauf LAM de type 3) chez le sujet de plus de 60 ans, en cas
d’hospitalisation prolongée et/ou de chimiothérapie par
voie intra-veineuse contre-indiquée, ou de risques liés à une
aplasie prolongée.
Des études sont en cours d'évaluation dans le cancer du
sein, le myélome multiple, les myélodysplasies et les lymphomes non hodgkiniens.
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
2. Mode d’administration
* Injection intraveineuse lente (5 à 15 minutes) dans la
tubulure d'une perfusion.
* Voie orale : en 1 prise, directement à partir du flacon, au
cours d'un repas léger.avec de l'eau.
3. Pharmacocinétique (356)
La cinétique est bi ou triphasique.
3. Posologies (73)
3.1. Biodisponibilité
* Voie intraveineuse
La biodisponibilité per os est de 30 % à 40 %.
— Adulte
3.2. Distribution
- Leucémie aiguë myéloblastique
. 12 mg/m2/j pendant 3 jours,
. ou 8 mg/m2/j pendant 5 jours.
. Volume de distribution : 1 000 à 2 000 l/m2.
. Liaison aux protéines plasmatiques : 94 - 97 %.
. Diffusion tissulaire et cellulaire importante. Le passage de
l’idarubicinol dans le LCR n’a jamais été confirmé, ni comparé à celui des autres anthracyclines.
3.3. Métabolisation hépatique en idarubicinol, métabolite
actif dont la demi-vie d'élimination est de 60 à 80 h (dérivé
13-dihydrogéné).
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Leucémie aiguë lymphoblastique
12 mg/m2/j pendant 3 jours.
— Enfants :
Leucémie aiguë lymphoblastique : 10 mg/m2/j pendant 3 jours.
229
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (479, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
G2-G3
Dose-dépendante, nadir à J10, réversible J21-J28. Non cumulative.
Locale
Veinite
G2-G3
Risque de thrombose et de phlébite.
Nécrose en cas d'extravasation - Rinçage de veine.
G2
- Protocole antiémétique.
Digestive
- Nausée, vomissements
- Diarrhée
- Surtout si association à la cytarabine.
- Mucite
G2-G3
- Dose-dépendante - Hygiène buccale.
Réduction de 25 % de la dose si sévère.
Alopécie
G2-G3
Éventuellement, port du casque réfrigérant.
Cardiaque
Attention notamment en pédiatrie (utilisation dans les leucémies
de l'enfant), cf monographie doxorubicine ; dose cumulative
per os non définie. Dose administrée jusqu'à 400 mg/m2 possible.
Hépatique
Augmentation de la bilirubine et des transaminases - Réversible.
Hypersensibilité
G1
Antihistaminiques, corticoïdes.
Cutanée
- Érythrodermie bulleuse
- Photosensibilisation
Pieds, mains. Si association à la cytarabine.
Gonades
Diminution de la fertilité.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours
* Voie orale
— AMM :
- Schéma hebdomadaire : 20 mg/m2/semaine pendant 4
semaines avec augmentation à 40 mg/m2/semaine pendant
4 semaines en cas d'échec.
- Schéma quotidien : 30 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs en monothérapieou 15 à 30 mg/m2/ jour pendant 3
jours en cas d'association à d'autres anticancéreux.
— Hors AMM
Des doses de 50 mg/m2 en dose unique, ou en 4 prises,
toutes les 3 à 4 semaines sont parfois utilisées dans d'autres
hémopathies. Dans les tumeurs solides et les LNH, les
doses utilisées en monothérapie sont de 30 à 45 mg/m2 en
prise unique ou sur 3 jours toutes les 3 à 4 semaines, et de
10 à 15 mg/m2 en association.
Ne pas dépasser la dose cumulée de 400 mg/m2 (20).
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
Des schémas en induction de 8 semaines ont été étudiés suivis d'un traitement d'entretien en monothérapie ou en association à diverses posologies et durées d'administration (5
mg/j pendant 14 jours, cycle de 28 jours).
- Hypersensibilité au médicament et/ou autres anthracyclines.
- Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire
documentés.
- Insuffisances rénale ou hépatique graves.
Dossier 2001, XXII, 1-2
230
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Protection du personnel
- Infections non éradiquées.
Mesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur».
5. Précautions d’emploi
- Extravasation : risques de nécroses sévères. Appliquer le
protocole général (cf Généralités Attitude pratique en cas
d’extravasation d’anticancéreux) plus un protocole spécifique :
. corticoïdes IV, SC, ou ID,
. application locale de DMSO,
En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
décontamination de la zone à l'eau de Javel. Et pour la peau
ou les muqueuses en plus de l'eau et du savon, rincer avec
une solution de bicarbonate de sodium.
Faire avaler les gélules entières (ne pas mâcher, sucer ou
mordre). Ne pas ouvrir, ni broyer les gélules.
. pansement froid.
Préférer la perfusion par accès central.
Excreta
- Bilans et surveillances hématologique, hépatique et rénale.
- Bilan et surveillance cardiaque : suivi ECG, Doppler,
échographie.
Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
- Réduction des doses en cas d'insuffisance hépatique.
Protection et traitement des selles pendant 7 jours, et des
urines pendant 4 jours.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
du médicament dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : itraconazole et fluconazole (309)
Dossier 2001, XXII, 1-2
231
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
IFOSFAMIDE
3.3. Étude de stabilité issue de la littérature (586)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Ifosfamide
Sigles
IFM, IFX
Nom déposé
HOLOXAN®
— Étude 1 : HOLOXAN® (586)
Laboratoire
ASTA Médica
Concentration
0,6 à 40 mg/ml.
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)
Vecteur
glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe ATC
L01AA06
Contenant
verre, PVC
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux oncologues,
cancérologues et hématologues
Lumière
oui
Température
4°C ou 25°C
Durée
96 heures
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques
(224, 427, 586)
Propriétés pharmacologiques (331, 545, 586)
1. Présentation
1. Mécanisme d’action
* Flacon de poudre pour usage parentéral dosés à 1 g et 2 g.
L’ifosfamide est un agent alkylant bifonctionnel de type
oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes
azotées agissant après transformation dans l'organisme.
La moutarde isophosphoramide est responsable de la cytotoxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.
* Excipients : néant.
2. Conservation de la spécialité
À température < 25°C.
2. Mécanisme de résistance
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les
glutathion S transférases.
3.1. Reconstitution - dilution (données du laboratoire)
* Pour la voie intraveineuse :
3. Pharmacocinétique
Avec de l’eau ppi de manière à amener la concentration
finale à 4 %.
- dissoudre l'ifosfamide - 1 g ou 2 g - avec respectivement
25 et 50 ml d'eau ppi,
- diluer la solution obtenue dans 250 à 1 000 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
* Pour la voie intramusculaire : reconstituer l'ifosfamide
avec 14 ml d'eau ppi pour 1 g.
3.1. Première administration (métabolisme activateur)
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le
foie et suit 2 voies métaboliques.
- La première voie métabolique, faisant intervenir les
microsomes hépatiques, conduit au métabolite intermédiaire le 4 hydroxy-ifosfamide et à son tautomère, l’aldoifosfamide.
Deux nouvelles voies sont alors possibles :
3.2. Conservation
- l'une aboutit aux métabolites actifs dont principalement la
moutarde isophosphoramide, avec formation d'acroléine,
24 heures entre + 2 et + 8°C, et 8 heures mélangé au mesna.
- l'autre, grâce aux aldéhyde-déshydrogénases, entraîne la
formation de carboxy-ifosfamide.
L'acroléine est un résidu urotoxique, éliminé dans les urines
responsable de cystite hémorragique.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
232
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (79, 153, 324, 356, 425, 586)
Les effets indésirables sont dose-dépendants.
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
G2-G3
Dose-dépendante et limitante - Nadir 7-14 jours.
Réversible J21 - Non cumulative.
Réduite si dose fractionnée.
G2
Rare. Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.
Réaction croisée avec d'autres alkylants.
- Thrombopénie
Hypersensibilité
Digestive
- Nausées, vomissements
Dose-dépendante peuvent être retardés : 3 jours.
Protocole antiémétique - Prise à distance du repas.
- Stomatite
G1
Hygiène buccale.
Alopécie
G2 - G3
Port du casque réfrigérant.
Cystite hémorragique
G3 - G4
Hydratation importante.
Antidote mesna.
Cf note Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines
fiche cyclophosphamide.
Activité antidiurétique
("ADH - like")
Rare
Cardiaque
- Insuffisance cardiaque
ECG avant traitement pour fortes doses.
- Troubles du rythme
À très fortes doses chez les patients ayant déjà reçu des
anthracyclines.
Acidose métabolique
asymptomatique
Fréquente aux doses élevées (15 g/m2).
ECG avant ionogramme - correction du trouble.
Neurotoxicité
- Convulsions, stupeur,
somnolence, ataxie,
désorientation, coma
G1 - G3
Fractionner sur 5 jours. Ne pas dépasser 4 g/m2/j.
Éviter les médicaments agissant sur le SNC.
- Encéphalopathie
Injection de bleu de méthylène 50 mg en IV au début des
symptomes (147).
Rénale
Tubulopathie aiguë et tardive.
Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant.
Augmentée en cas de fortes doses quotidiennes et de traitement
préalable ou antérieur par les sels de platine.
En cas d’apparition d’IRC, arrêt momentané ou définitif.
Gonades
Diminution de la fertilité.
Toxicité excréto-urinaire
cf fiche cyclophosphamide (475, 504)
et fiche spécifique mesna
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
233
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- La seconde voie métabolique, majeure, après oxydation
hépatique, conduit à une déchloréthylation et à la formation
de chloro-acétylaldéhyde qui semble être responsable de
neurotoxicité.
2.2. D’autres voies peuvent être utilisées
* Voie intramusculaire (profonde et lente) : possible mais
douloureuse.
* Autres
3.2. Administration fractionnée sur plusieurs jours
L'ifosfamide auto-induit son métabolisme au cours d'une
administration fractionnée sur plusieurs jours.
- Intra-artérielle régionale : perfusion continue à raison de
1 mg d'ifosfamide par ml de chlorure de sodium isotonique.
- Voie locale sous-cutanée : perfusion continue sur 24 heures.
- Voie intralymphatique : en perfusion continue très lente.
3.3. Autres paramètres
Ces différentes voies ne peuvent être utilisées simultanément.
- Passage dans le LCR des métabolites actifs.
3. Posologies
- Volume de distribution allongé chez le malade obèse et/ou âgé.
- Demi-vie
d'élimination : 4 à 16 heures pouvant être allongée chez le malade obèse et/ou âgé.
Renseignements thérapeutiques (84, 222’, 504, 586)
- 1 à 3 g/m2 /j voire plus pendant 3 à 5 jours toutes les 3 à
4 semaines. La dose totale à rechercher est 5 à 10 et jusqu’à
16 g/m2, par cycle.
- En perfusion continue la dose totale à rechercher est de 5
à 8 g/m2/j à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
- En perfusions répétées sur 5 jours, il ne faut pas dépasser
3,2 g/m2 /j.
1. Indications (adulte, enfant)
- Lymphome non hodgkinien.
L’association de mesna à l’ifosfamide doit être systématique.
- Maladie de Hodgkin en rechute.
- Cancer des bronches à petites et non à petites cellules.
4. Contre-indications (153)
- Cancer de l'ovaire en rechute.
- Cancer du testicule en rechute.
- Grossesse - Allaitement.
- Cancer du col utérin en rechute.
- Insuffisance rénale grave.
- Cancer du sein en rechute.
- Hypersensibilité au médicament.
- Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique.
- Infection urinaire aiguë ou non contrôlée.
- Sarcome des tissus mous.
- Cystite hémorragique.
- Sarcome ostéogénique chez l’enfant et l’adulte.
- Obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
- Leucémie aiguë lymphoblastique en rechute.
- Dépression sévère de la moelle osseuse, hypoplasie.
Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome et sarcome d’Erwing
(133, 520).
- Atonie vésicale.
5. Précautions d’emploi
2. Mode d’administration
- Surveillance : bilan hématologique avant et après traitement.
L'utilisation de mesna doit être systématique (cf Toxicité
excréto-urinaire des oxazaphosphorines).
2.1. Voie intraveineuse :
- perfusion lente : à raison de 1,5 g/m2 pour 250 ml de solution à passer en 1 heure.
- perfusion continue sur 24 heures pour les doses totales élevées.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale.
- Rééquilibration du bilan hydroélectrolytique, en particulier acido-basique.
- En cas d'insuffisance rénale et d’hypo-albuminémie, une
réduction de posologie devrait être envisagée.
- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.
En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole
général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
234
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Neurotoxicité (103, 144, 153)
Chez environ 5 à 30 % des malades traités par l'association
ifosfamide/mesna, il a été signalé une toxicité neurologique et
plus particulièrement des tableaux d'encéphalopathies débutant en moyenne 25 à 50 heures après le début de la perfusion.
Cette encéphalopathie est plus ou moins grave, gradée de 0 à 4 :
* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précaution d’emploi. Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital
Surveillance clinique et adaptation posologique de l’ifosfamide.
- Grade 1 : léthargie transitoire,
6.4. Phénytoïne (30, 243, 455)
- Grade 2 : somnolence, inférieure à la moitié de la journée
et/ou désorientation,
- Grade 3 : somnolence supérieure à la demi-journée et
désorientation sévère,
- Grade 4 : coma.
Dans quelques cas, l'encéphalopathie n'est que partiellement réversible après arrêt du traitement. Il a été suggéré
que cette toxicité pouvait être prévue. En particulier, les
malades, présentant une concentration d'albumine sérique
basse, une créatinine plasmatique élevée et une affection
pelvienne (en particulier radiothérapie), sont candidats à ce
type de complication sévère (G3-G4).
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de
l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique de l’anticancéreux par la phénytoïne.
* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique
du cytotoxique par la phénytoïne.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ifosfamide.
- Surveillance rénale.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Protection du personnel
Mesures générales, en l'absence de données spécifiques, cf
Généralités «Protection du manipulateur».
Excreta
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au
moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf
Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des
anticancéreux»).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Destruction du médicament
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alcaline par la soude (12 g/100 ml), 1 volume pour 2 volumes
de diméthylformamide.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués
à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.3. Phénobarbital (216)
* À visée prophylactique
Contre-indication. Risque de majoration de la neurotoxicité
par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital.
Dossier 2001, XXII, 1-2
235
Évaluation thérapeutique
Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition
INTERFÉRONS ALPHA
DCI
Interféron alpha 2-a et interféron
alpha 2-b humain recombinant
Sigle
IFNα
Noms déposés
INTRONA®
ROFÉRON®
Laboratoires
- Excipients : phosphate mono et disodique, édétate de
sodium, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80,
eau ppi (absence d'albumine).
(IFN α2b) (1)
- A (IFN α2a) (2)
1.2. ROFÉRON® - A
Schering-Plough (1)
Produits Roche (2)
* Seringues pré-remplies de solution injectable prête à
l’emploi de 0,5 ml
- Dosées à 3 - 4,5 - 6 - 9 MUI.
Classe pharm ther Cytokines
Classe ATC
L03AA04
Statut
AMM
Restriction de prescription : prescription
initiale hospitalière annuelle
- Excipients : acétate d'ammonium, chlorure de sodium,
alcool benzylique, hydroxyde de sodium, polysorbate 80,
acide acétique, eau ppi (absence d’albumine).
* Flacons de solution injectable prête à l’emploi
À reconstituer et prêt à l’emploi
- Multidose à 18 millions d’UI (3 ml)
Renseignements généraux et galéniques (586)
- Monodose à 18 millions d’UI (1 ml)
- Excipients : idem seringues pré-remplies
1. Présentation
2. Conservation des spécialités
1.1. INTRONA®
* Flacon de lyophilisat
2.1. INTRONA®
- Dosage : 1 million d'UI d'IFNα2b.
* Du lyophilisat : entre + 2°C et + 8°C.
- Solvant de reconstitution : eau ppi = 1 ml.
* Des solutions prêtes à l'emploi : entre + 2°C et + 8°C.
- Nécessaire de reconstitution et d'administration : 1
seringue de 2 ml, 2 aiguilles.
- Excipients : hydrogénophosphate de sodium, phosphate
monosodique, glycine, albumine humaine
* Des stylos : entre + 2°C et + 8°C, pour le transport, une
conservation à une température < à 25°C est possible pendant 48 heures maximum en une fois.
* Flacons de solution injectable prête à l'emploi
2.2. ROFÉRON® - A
- Dosage : 3, 5 et 10 millions d'UI :
3 MUI / 0,5 ml ; 5 MUI / 0,5 ml et 10 MUI / 1ml.
* De la solution prête à l’emploi :
- entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière,
- ne pas congeler
- Nécessaire d'administration : 1 seringue de 1 ml et 1
aiguille stérile.
* Du flacon multidose ouvert : 1 mois entre + 2°C et + 8°C,
à l’abri de la lumière.
* Stylos multidose pré-rempli de solution prête à l'emploi
3. Reconstitution - dilution / Conservation
- Dosage :
. 18 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir marron) pour des doses
unitaires de 1,5 - 3 - 4,5 et 6 MUI,
. 30 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir bleu ciel) pour des doses
unitaires de 2,5 - 5 - 7,5 - 10 MUI,
. 60 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir rose) pour des doses
unitaires de 5 - 10 - 15 - 20 MUI
- Nécessaire d'administration : 6 aiguilles et 6 compresses
alcoolisées.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3.1. Reconstitution/Conservation (données des laboratoires)
* Reconstitution
À l'aide de la seringue et de l'aiguille stériles, introduire
dans le flacon contenant le lyophilisat d'IFN, 1 ml de solvant (eau ppi) ; agiter doucement jusqu'à complète dissolution de la poudre. Prélever la dose appropriée pour l'injection sous-cutanée ou IM.
236
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Conservation
Ne pas congeler
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
- INTRONA® : 24 heures à température ambiante (20-25°C).
3.2. Dilution/Conservation (données des laboratoires)
* Dilution (INTRONA®)
Une dilution est réalisable dans 50 ml de chlorure de
sodium à 0,9 % pour une administration en perfusion sur 30
minutes.
* Voie IM :
- Biodisponibilité de 80 à 90 %.
- Tmax 3 à 6 heures.
- Demi-vie d'élimination 2 à 8 heures.
* Voie SC :
- Biodisponibilité de 80 à 90 %.
- Tmax 6 à 8 heures.
- Demi-vie d'élimination : 2 à 8 heures.
* Chez l'insuffisant rénal : après administrations répétées, il y
a tendance à l’accumulation et à l’allongement de la demi-vie,
surtout à fortes doses.
Ne pas utiliser de solutions de glucose.
Renseignements thérapeutiques
* Conservation
Ne pas congeler.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
diluée.
(15, 25, 94, 99, 124, 130, 194, 227, 271, 289, 311, 341, 391,
423, 586)
1. Indications
Cf tableau pp 239-240.
2. Mode d’administration
Propriétés pharmacologiques (323, 424, 492, 572, 586)
1. Mécanisme d’action
L'interféron α ou leucocytaire est une protéine produite par
les macrophages et les lymphocytes non T non B. L'IFN α
se fixe sur les cellules par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques ; la liaison IFN-récepteur est de haute affinité et
saturable. L’interaction entraîne la sécrétion de protéines
antivirales et inhibitrices de croissance.
En sous-cutanée ou en intramusculaire.
L'administration en perfusion n'est pas recommandée dans
les indications d'onco-hématologie, une perfusion sur 30
minutes est cependant réalisable après dilution dans 50 ml
de chlorure de sodium à 0,9 %.
3. Posologies
Cf tableau pp 239-240.
L'IFN α possède une triple action :
- une action antivirale rapide agissant sur la plupart des virus,
- une action immunomodulatrice portant sur l'immunité cellulaire en augmentant l'activité des cellules NK et des
macrophages,
- une action antiproliférative agissant à la fois sur les cellules normales et les cellules tumorales et résultant d'un
allongement de toutes les phases du cycle cellulaire.
2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
4. Contre-indications
- Grossesse : les femmes et les hommes traités et en période d'activité génitale doivent recourir à une contraception efficace.
- Allaitement.
- Insuffisance cardiaque non compensée ou affection préexistante (infarctus du myocarde récent, angor instable,
hypertension artérielle sévère, arythmie sévère).
- Antécédents psychiatriques importants (dépression), d'épilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du SNC.
3. Pharmacocinétique
* Cinétique linéaire.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Maladie hépatique sévère : hépatite chronique accompagnée de cirrhose hépatique décompensée, hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des
agents immunosuppresseurs à l'exclusion d'une corticothérapie de courte durée.
237
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (323, 586)
Les effets indésirables sont dose-dépendants, liés au rythme d'administration (des injections à rythme régulier sont recommandées), transitoires (atténuation notamment du syndrome pseudo-grippal au bout d'un mois de traitement), réversibles.
Toxicité
Hématologique
- Neutropénie
- Thrombopénie
Fréquence
Caractères - Surveillance - Prévention
G2
G2
Surveillance biologique : NFS, plaquettes tous les 15 jours
(à un mois pour les faibles doses).
Voir protocole d'adaptation de la posologie en fonction
du taux de neutrophiles et de plaquettes.
- Troubles de l'hémostase
Pas clairement documentés - Bilan de l'hémostase.
Syndrome pseudo-grippal (2)
- Asthénie, fièvre, sueurs,
frissons, anorexie, myalgie,
arthralgie
+++
Voir protocole de prévention.
Cardiaques
- Troubles du rythme,
modification tensionnelle
(hypo ou hypertension)
rare
Surveillance de l'ECG tous les 3 mois, pouls,
tension artérielle à chaque consultation.
Arrêt du traitement quand le rythme n'est pas sinusal.
Digestifs
- Anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées
++
Antiémétiques, antidiarrhéiques.
Hypersensibilité
SNC
- Vertiges, troubles de la
vigilance : confusion,
somnolence
Impose l'arrêt du traitement.
++
Précaution chez les conducteurs et les utilisateurs de machine.
Précaution en cas d'association avec les analgésiques centraux.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
(1) Protocole d’adaptation de la posologie en fonction des taux de neutrophiles et de plaquettes
Neutropénie :
- 1,0 < PNN < 1,5 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,5 G/l
- PNN < 1,0 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,0 G/l
Thrombopénie :
- 50 G/l < plaquettes < 75 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de plaquettes > 75 G/l
- plaquettes < 50 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention de plaquettes > 50G/l
(2) Protocole de prévention du syndrome pseudo-grippal
- Administration de l'IFN le soir.
- Administration de paracétamol (salicylés à éviter) 30 minutes avant l'administration, renouvelable jusqu'à 3 g par jour et
éventuellement en association avec des corticoïdes (bien qu’une inhibition de l’action de l’IFN par les corticoïdes soit
soupçonnée).
Dossier 2001, XXII, 1-2
238
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (suite)
Toxicité
Fréquence
Production d’anticorps
anti-IFN alpha neutralisants
Hépatique
- Elévation des transaminases
- Ictère, ascite,
temps de Quick < 50 %
Caractères - Surveillance - Prévention
La signification clinique de ces anticorps en terme de perte
d’efficacité du traitement a été suggérée dans certaines études.
++
Surveillance biologique : bilan hépatique tous les mois.
rare
Arrêt du traitement et hospitalisation.
Rénal
Maintenir un état d'hydratation satisfaisant pendant toute la durée
du traitement - Surveillance biologique : bilan rénal tous les mois.
Hyperglycémie
Surveillance de la glycémie.
Dysthyroïdie
Hyper ou hypothyroïdie
2-8%
Peut imposer l'arrêt du traitement.
Alopécie
rare
Réversible, peu sévère.
Cutanéo-muqueux
- Érythème, prurit
- Sécheresse cutanée
et muqueuse, dysgueusie
rare
Antihistaminique, traitement symptomatique local
(topique cutané, bain de bouche).
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie
INTRONA®
Lymphome folliculaire
ROFÉRON®
Lymphome folliculaire non hodgkinien de Lymphome folliculaire non hodgkinien de
masse tumorale élevée en association à un masse tumorale élevée en association à un
protocole de chimiothérapie d'induction de protocole de chimiothérapie de type CHOP
type CHOP (ou CHVP)
6 MUI/m2 en SC ou IM,
5 MUI en SC,
de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours
3 fois par semaine pendant 18 mois
Sarcome de Kaposi
associé au SIDA
Dossier 2001, XXII, 1-2
-A
Patients atteints d'un sarcome de Kaposi
asymptomatique, évolutif et qui ont un taux
de CD4 > à 250/mm3.
J1 à J3 = 3 MUI/j, J4 à J6 = 9 MUI/j,
J7 à J9 = 18 MUI/j, J10 à J84 = 36 MUI/j
en SC ou IM
puis 3 fois /sem la dose maximale tolérée (au
maximum 36 MUI/injection). La durée optimale du traitement n’est pas déterminée.
239
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie
INTRONA®
ROFÉRON®
Lymphome cutané
à cellules T
Lymphome cutané à cellules T en évolution,
réfractaire ou ne relevant pas de traitement
conventionnel. En SC ou IM
J1 à J3 = 3 MUI/jour
J4 à J6 = 9 MUI/jour
J7 à J84 = 18 MUI/jour
Puis 3 fois/semaine à la dose maximale tolérée (au maximum 18 MUI). La durée minimale du traitement des patients répondeurs
est de 12 mois.
Cancer du rein
à un stade avancé
Cancer du rein à un stade avancé en association à la vinblastine. En SC ou IM
S1 = 3 MUI 3 fois/semaine
S2 = 9 MUI 3 fois/semaine
Puis 18 MUI 3 fois/semaine
Pendant au moins 3 mois et au maximum 12 mois
Mélanome malin
après résection
chirurgicale
Traitement adjuvant chez des patients dont la
rémission a été obtenue par chirurgie (avec
atteinte ganglionnaire).
IV 20 MUI/m2/jour, 5 jours par semaine pendant 4 semaines
puis SC 10 MUI/m2 , 3 jours /semaine
pendant 48 semaines.
Mélanome cutané au stade II, selon la classification AJCC (index de Breslow >1,5 mm,
sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée), et sans maladie décelable après exérèse
chirurgicale. En SC ou IM
3 MUI, 3 fois par semaine pendant 18 mois
Début du traitement au plus tard 6 semaines
après la résection.
Leucémies
à Tricholeucocytes
Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes
En SC :
2 MUI/m2,
3 fois/semaine pendant au moins 6 mois.
Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes
En SC ou IM
3 MUI/jour pendant, 16 à 24 semaines
puis 3 MUI 3 fois/semaine.
La durée optimale du traitement n'est pas
déterminée.
Leucémie myéloïde
chronique
Patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie
positif ou translocation bcr/abl positive
En SC
4 à 5 MUI/m2/jour en monothérapie.
En association à la cytarabine les 12 premiers mois.
Patients adultes atteints de leucémine myéloïde
chronique avec chromosome Philadelphie positif
En SC ou IM
J1à J3 = 3 MUI/jour
J4 à J6 = 6 MUI/jour
J7 à J84 = 9 MUI/jour.
18 mois maximum.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant
obtenu une rémission objective à la suite
d'une chimiothérapie d'intention initiale
En SC :
3 MUI/m2,
3 fois/semaine.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec
atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un "syndrome carcinoïde".
En SC
5 MUI 3 fois/semaine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
240
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- Antécédents d’hypersensibilité à l’interféron alfa ou à des
excipients.
- Maladie rénale sévère.
6.3. Fluoro-uracile
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile à prendre en compte.
- Insuffisance médullaire.
- Troubles thyroïdiens non contrôlés (INTRONA®).
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : AINS, paracétamol.
5. Précautions d’emploi
Non renseigné
Protection du personnel
Médicament non cytotoxique.
6. Interactions médicamenteuses (573)
cliniquement significatives
6.1. Analgésiques salicylés
Excreta
Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les salicylés demande de prendre des précautions d’emploi : utiliser de préférence un analgésique antipyrétique non salicylé.
Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
6.2. Glucocorticoïdes
Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les corticoïdes est à prendre en compte.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
Non renseigné
241
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
INTERLEUKINE 2
(RECOMBINANTE)
DCI
Aldesleukine
Sigle
Il-2r
Nom déposé
PROLEUKIN®
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Autres
Des-alanyl-1-sérine 125dénominations Interleukine 2 recombinante
T-Cell-Growth-Factor (TCGF)
Laboratoire
— Étude 1 : PROLEUKIN® (586)
Chiron France
Classe pharm ther Cytokine
Classe ATC
L03AA01
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
Concentration
18 MUI/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
abri
Température
2 à 30° C
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé
1. Présentation
Propriétés pharmacologiques (461, 497, 586)
* Flacon de poudre pour usage parentéral dosé à 18 x 106
UI (18 MUI).
* Excipients : mannitol 50 mg, dodécyl sulfate de sodium
0,13 à 0,23 mg, tampon phosphate qsp pH 7,5 environ.
2. Conservation de la spécialité
Entre + 2°C et + 8°C.
1. Mécanisme d’action
* L'interleukine 2 (IL-2) endogène est une glycoprotéine
endogène sécrétée par les lymphocytes T (L) helpers de 133
acides aminés (14 kD). Elle n'est active qu'après fixation
sur des récepteurs de haute affinité présents sur des lymphocytes T activés. Sa fixation entraîne :
- la prolifération des lymphocytes activés CD4 et CD8,
3. Reconstitution - dilution / Conservation
- la stimulation de l'effet cytotoxique des lymphocytes T
cytotoxiques,
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
- la stimulation et la prolifération des lymphocytes B activés, des cellules Natural Killer (NK),
* Reconstitution à l'aide de 1,2 ml d'eau ppi (concentration :
18 MUI/ml). Cette solution peut être injectée directement
par voie sous-cutanée. Par voie intraveineuse, cette solution
doit être préalablement diluée.
- la génération de l'activité LAK (Lymphokine Activated
Killer) c'est-à-dire de l'activité cytotoxique des lymphocytes du sang périphérique envers les cellules tumorales,
- l'activation de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL),
* Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 30°C.
- une cascade de production de cytokines antitumorales :
IFN gamma, TNF.
3.2. Dilution/Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : possible dans du glucose à 5 % (100, 250, jusqu’à 500 ml) contenant 0,1 % d'albumine (utiliser des
ampoules de 10 ml pour limiter le gaspillage. Appliquer la
procédure réglementaire de traçabilité de l'albumine).
- Ne jamais agiter : formation de mousse
- Ne pas diluer dans un autre solvant que le glucose à 5 %.
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 30°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
* L'interleukine 2 recombinante (Il-2r) est obtenue par
clonage dans un plasmide et produite par E. coli, puis purifiée. Elle ne diffère de la protéine native que par l'absence
de glycosylation, la suppression de l'alanine en position N
terminale et la substitution de la cystéine 125 en sérine.
Malgré ces modifications, elle garde une activité identique.
Son activité est mesurée en unités :
1.106 unités Cetus = 6 MUI = 2,3 MU BRM de l’OMS.
Seules les UI sont dorénavant reconnues.
242
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
3. Pharmacocinétique
3.1. Administration intraveineuse
La cinétique est biphasique avec demi-vie alpha de 13
minutes et une demi-vie bêta de 85 minutes.
3.2. Administration SC
La pharmacocinétique est monocompartimentale.
Après administration sous-cutanée, le pic plasmatique est
obtenu au bout de 3 à 4 heures, avec une demi-vie d’élimination de 4 à 5 heures.
3.3. Élimination
L’élimination est essentiellement rénale, sous forme
d’acides aminés biologiquement inactifs après catabolisme.
Cette hyperperméabilité capillaire semble due à des lésions
des cellules endothéliales provoquées par tous les médiateurs libérés.Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement
intraveineux. Le débit et la durée du traitement peuvent être
adaptés à la tolérance. Une surveillance continue de la tension artérielle, du pouls, du poids et de la pression veineuse
centrale est indispensable ; un recours à des thérapeutiques
d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment,
dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) est parfois
nécessaire.
Le syndrome de fuite capillaire peut persister 48 heures
après l’arrêt du traitement.
2.2. Voie SC
Le syndrome de fuite capillaire est très rarement rapporté
dans la littérature quand l’IL-2r est administrée par voie SC,
probablement en raison des doses utilisées.
Renseignements thérapeutiques
Effets indésirables (181, 432, 586)
(169, 395, 432, 456, 526, 586)
1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante.
1. Indications (adulte)
Les effets indésirables de l’IL-2r dépendent de la dose et du
mode d’administration. La fréquence des effets indésirables
augmente avec le nombre de cures. Il est donc conseillé
d’adapter la durée du traitement par IL-2r à la tolérance et
à la réponse obtenue. De même la toxicité étant dose-dépendante, des doses de 18 MUI semblent apporter le meilleur
rapport bénéfice-risque. Un recours à des thérapeutiques
d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment, dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques,
antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques)
est parfois nécessaire. La fréquence et l’importance des
effets indésirables semblent nettement moindre après administration par voie SC.
* Adénocarcinome rénal métastatique pour les malades
ayant moins de 3 facteurs de mauvais pronostic :
- état général ECOG ≥ 1,
- métastases dans plus d'un organe,
- délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial et le
traitement par Il-2r.
* D’autres indications sont en cours d’évaluation (mélanome malin métastatique, infection à VIH (ATU de MACROLIN® 4,5 MUI), lymphomes non hodgkiniens, leucémies
aiguës en rechute, notamment en pédiatrie...) (344).
2. Mode d’administration (563)
2. Toxicité «fuite capillaire»
* Voie intraveineuse
2.1. Voie IV
En cas de traitement par IL-2r, un syndrome de fuite capillaire regroupant une prise de poids, l’apparition d’œdèmes
et des troubles pulmonaires et cardiaques peut apparaître
au décours de la perfusion ou après plusieurs injections.
Il est très fréquent avec l’administration IV, dose-dépendant, heureusement réversible, mais nécessite une surveillance continue et intensive.
La perméabilité capillaire augmente, ce qui provoque une
hypotension, une rétention hydrique, une insuffisance rénale avec oligurie, une hypovolémie et des œdèmes périphériques et parfois pulmonaires.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Perfusion intraveineuse continue sur 4 à 5 jours en fonction des effets indésirables.
- Injection IV en bolus toutes les 8 heures.
* Voie sous-cutanée
Injection SC quotidienne ou biquotidienne 3 à 5 jours par
semaine.
* Autres voies d’administration
L’administration par voie intravésicale, intra-artérielle,
intrapleurale ou intrapéritonéale est possible.
243
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (181, 432, 586)
Toxicité
Importance
en IV
Importance
en SC
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Thrombopénie, leucopénie
- Anémie
G2 - G3
Fréquent
G1 - G2
Fréquent
Surveillance hebdomadaire de la NFS
Bénigne à sévère
Digestive
- Nausées, vomissements
G3
G1- G2
Bénigne à sévère. Traitement antiémétique
- Diarrhée
G2 - G3
G1
Bénigne à sévère
- Mucite
Hygiène buccale
Traitement anti-ulcéreux systématique
Hypersensibilité
- Fièvre, frisson
- Prurit, rash
G2 - G3
G1 - G2
Antipyrétiques, antihistaminiques
Éviter les corticoïdes
Pulmonaire
- Dyspnée
- ŒDÈMES
G2 - G3
G1
Discret à sévères
G3
G1
Tension artérielle, pouls - Réversible
cf note Toxicité “fuite capillaire”
Cardiaque
- Hypotension
- Rétention hydrique
- ŒDÈMES
- Troubles du rythme
- Ischémie
ECG
Neurologique
G1 - G2
Somnolence, agitation/anxiété,
confusion mentale, étourdissements,
crise comitiale, anomalies motrices
G1
Hépatique
G2 - G3
Augmentation des transaminases
et des phosphatases alcalines
G1 - G2
Rénale
- Insuffisance rénale aiguë
- Production d’anticorps
anti IL2, non neutralisants
- Oligurie
G1 - G2
G2 - G3
Bénigne à sévère
Bilan régulier, élévation transitoire
Réversible
Discrète à sévère
Dysthyroïdie
A priori non dose-dépendante
Complications infectieuses
Surveillance particulière
Cutanée
Nodules inflammatoires en cas de SC quotidienne, d’AINS
locaux, érythème, induration - lentement réversible
Autres
Prise de poids, fièvre, malaise
et fatigue.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
244
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Posologies
- Antécédents connus d’allergie à l’interleukine humaine
recombinante.
Les injections d’IL-2r peuvent être couplées à l’administration de préparations de lymphocytes activés in vitro : cellules LAK ou TIL.
Des associations à la chimiothérapie ou à d’autres cytokines
sont à l’étude (CDDP, IFNα, 5 FU, …).
3.1. Voie intraveineuse
* Schéma de West (AMM)
Un cycle est composé de 2 séquences de 4 à 5 jours, couplé
ou non à l’administration de cellules LAK. Le cycle sera
renouvelé après 21 jours en fonction de la tolérance et de la
réponse :
- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jours en perfusion continue,
- 7 jours de repos thérapeutique,
5. Précautions d’emploi
- L’administration intraveineuse d’IL-2r nécessite un suivi
régulier du pouls, de la tension artérielle, de l’apparition
d’œdèmes et du poids.
- Ce produit devrait être administré dans des unités de soins
intensifs, ou dans des services hospitaliers dotés des moyens
nécessaires à une surveillance continue.
- L’administration SC doit être exclusivement réalisée sous
le contrôle d’un médecin qualifié, connaissant bien l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses. Le traitement par
voie sous-cutanée peut être administré en ambulatoire par
une infirmière diplômée d’Etat.
- Surveillance régulière de l’hémogramme et des fonctions
hépatique et rénale nécessaire.
- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jour.
- 3 semaines de repos avant de recommencer un nouveau cycle
6. Interactions médicamenteuses
* Schéma de Rosenberg (hors AMM)
3 injections par jour de 0,6 MUI/kg en perfusion de 15 minutes,
5 jours consécutifs, puis 7 jours de repos et de nouveau 5
jours de traitement. A renouveler toutes les 12 semaines.
Une attention particulière sera portée lors de l’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, hépatotoxiques, myélotoxiques, cardiotoxiques (anti-hypertenseurs) ou de produits de contraste.
3.2. Voie sous-cutanée (AMM)
L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l’efficacité de l’IL-2r.
18 MUI en SC par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jours
sans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 MUI
par voie SC les 2 premiers jours de chaque semaine suivis
de 9 MUI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement
n’est administré les deux derniers jours de la semaine.
Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semaines
devra être repris.
Majoration du risque de réactions aux produits de contraste.
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Des cycles d’entretien tels que décrits ci-dessus pourront
être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.
Excreta
En l'absence de données spécifiques, appliquer les procédures générales. (Cf Généralités : «Recommandations
concernant la manipulation des excreta et des vomissures
des malades recevant des anticancéreux»).
4. Contre-indications
- État général ECOG ≥ 2
- Association d’un état général ECOG ≥ 1 + 1 organe métastasé + délai entre diagnostic initial de la tumeur primitive
et la date du bilan en vue du traitement par IL2 < 24 mois,
- Antécédent ou présence d’une cardiopathie grave.
- PO2 < 60 mmHg au repos.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
- Signes d’infection évolutive, requérant une antibiothérapie.
- Existence d’une défaillance grave d’un organe vital.
- Métastases cérébrales ou comitialité.
Dossier 2001, XXII, 1-2
245
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
IRINOTÉCAN
DCI
Irinotécan
Sigle
CPT11
Nom déposé
CAMPTO®
Laboratoire
Aventis
3.2. Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : CAMPTO®® (586)
Concentration
dans le cadre de
l’utilisation AMM
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase I
Vecteur
glucose 5 %, NaCl 0,9 %
Classe ATC
L01XX19
Contenant
verre, PVC
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et gastro-entérologues
Lumière
abri
Température
15 à 25°C
Durée
2 heures
Dégradation
% non précisé
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (586)
— Étude 2 : CAMPTO® (586)
Concentration
dans le cadre de
l’utilisation AMM
* Flacons de solution pour usage parentéral de chlorhydrate trihydraté d’irinotécan dosés à : 100 mg/5 ml et 40
mg/2 ml.
Solution de concentration = 20 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %, NaCl 0,9 %
Contenant
verre, PVC
Lumière
abri
Température
4 à 8°C
* Excipients : sorbitol, acide lactique, hydroxyde de
sodium qs pH = 3,5.
Durée
96 heures
Dégradation
% non précisé
1. Présentation
2. Conservation de la spécialité
— Commentaires : le dossier du laboratoire ne précise pas
de concentration ou de plage de concentration dans le chapitre «Stabilité dans le vecteur de perfusion». La seule
recommandation est d’utiliser des poches en PVC d’un
volume de 250 ml.
À température ambiante, à l’abri de la lumière.
3. Dilution / Conservation
3.1. Dilution/Conservation (données du laboratoire)
Propriétés pharmacologiques (66, 108, 445, 586)
* Dilution de la solution prête à l’emploi dans 250 ml de
chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
* Conservation : 24 heures à température ambiante, à l’abri
de la lumière. 48 heures entre + 2°C et + 8°C , à l’abri de la
lumière.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
diluée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
1. Mécanisme d’action
L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase I et provoquant ainsi des coupures monobrin de l’ADN.
Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication de
l’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont à
l’origine de la mort cellulaire.
246
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mécanisme de résistance
2.1. Diarrhée précoce
- Pas de résistance croisée avec la résistance pléïotropique
MDR.
- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase I nucléaire.
3. Pharmacocinétique
La cinétique est triphasique, linéaire, sans accumulation.
Il existe une grande variabilité inter et intrapatient.
La diarrhée précoce ne dépend ni de la dose, ni du schéma
d’administration.
Son mécanisme d’apparition semble lié au syndrome cholinergique transitoire induit par l’irinotécan (par inhibition de
l’activité anticholinestérasique). En effet, elle s’accompagne de crampes gastro-intestinales, diaphorèse, hypersalivation, hypersudations, larmoiement et troubles de l’accommodation. Elle se caractérise dans 70 % des cas par une
simple accélération du transit sans diarrhée effective. Elle
répond très bien à 0,25 ou 0,5 mg de sulfate d’atropine par
voie SC en curatif comme en prophylaxie secondaire.
3.1. Distribution
2.2. Diarrhée retardée
Liaison aux protéines plasmatiques : 40 %.
3.2. Métabolisation
- La forme lactone, seule active, est interconvertie spontanément en forme carboxylate à pH neutre avec une demivie de 10 minutes environ. À l’équilibre, la forme lactone
représente environ 25 % de l’irinotécan circulant.
Peu actif par lui-même, l’irinotécan est activé par une carboxylestérase hépatique en SN-38 dont les concentrations
plasmatiques sont 10 à 100 fois plus faible et la demi-vie
d’élimination de 15 à 20 heures.
Le SN-38 est préférentiellement sous forme lactone (75 %).
- Deux autres métabolites inactifs ont été identifiés un glucuronide du SN-38 et un dérivé oxydatif provenant de l’action d’un cytochrome P450.
3.3. Élimination
- Clairance plasmatique : 15 l/h/m2
- Elimination urinaire dose-dépendante.
- Demi-vie d’élimination : 3 minutes, 1 heure, 12-15 heures.
La diarrhée retardée apparaît chez plus de 80 % des malades
et se révèle sévère dans 40 % des cas avec une grande variabilité inter et intra-patient. Elle est totalement imprévisible,
dépendante de la dose et du schéma d’administration, mais
non cumulative.
Son mécanisme n’est pas encore élucidé ; une composante
sécrétoire est incriminée. Elle apparaît 4 à 5 jours (1-28)
après la perfusion, dure environ 5 jours (1-34). Elle se
caractérise par un nombre d’épisodes diarrhéiques d’environ 4 par jour (1-20).
Elle nécessite parfois réhydratation et hospitalisation dans
10 % des cas. Un traitement curatif à base de lopéramide
IMODIUM®, à la posologie de 2 mg toutes les 2 heures dès la
première diarrhée liquide, a montré de bons résultats (sans
dépasser 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus
paralytique). Le patient devra de plus boire abondamment
des solutions riches en électrolytes. En cas de symptômes
durant plus de 48 heures, une hospitalisation doit être envisagée. En revanche, en traitement préventif, même à faible
dose, le lopéramide est à éviter (une majoration de la neutropénie serait observée). D’autres traitements préventifs
et/ou curatifs sont en cours d’évaluation.
2.3. Neutropénie sévère associée à une diarrhée
Effets indésirables (586)
L’association d’une neutropénie sévère et d’une diarrhée
nécessite sans aucun doute la prescription d’une antibiothérapie à large spectre, pendant la période de la neutropénie,
afin de limiter le risque infectieux, qui peut être gravissime.
1. Tableau effets indésirables : cf page suivante
2. Toxicité digestive (diarrhée) de l’irinotécan
La diarrhée et la neutropénie sont les deux toxicités limitantes de l’irinotécan.
Deux types de diarrhées ont été décrits : la diarrhée précoce apparaissant au cours ou au décours de la perfusion et la
diarrhée retardée se produisant 4 à 8 jours après la cure
d’irinotécan.
Dossier 2001, XXII, 1-2
La prescription d’irinotécan oblige donc l’équipe médicale
à un strict suivi tant hématologique que digestif ; les
malades doivent être informés que des traitements appropriés doivent être immédiatement entrepris en cas de survenue de ces deux toxicités.
247
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Neutropénie
G3
Dose-dépendante, non cumulative.
- Anémie
G1
Nadir à J8-12, réversible à J15 - J22.
- Thrombopénie
rare
Réversible vers J22.
Digestive
- Nausées, vomissements
G2-G3
Parfois retardée.
- Traitement préventif antiémétique.
- Diarrhée
G2-G3
Crampes abdominales
Alopécie
Accompagnant la diarrhée.
G2-G3
Syndrome cholinergique
- Larmes, hypersalivation
- Troubles de l’accommodation
Asthénie
- Dose limitante - Aiguë : de type cholinergique.
Retardée : 4 - 8 jours de type sécrétoire.
Cf Toxicité digestive.
Port du casque réfrigérant.
Dose-dépendant, réversible au cours et jusqu’à 1 heure
après la perfusion.
Sulfate d'atropine 0,25 à 0,5 mg en SC en curatif ou en
prophylaxie secondaire.
G2-G3
Dose-dépendante.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
3. Posologies
Renseignements thérapeutiques (586)
1. Indication (adulte)
* En monothérapie
Cancer colorectal en monothérapie après échec d’un premier traitement contenant du 5 fluoro-uracile, ou en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les
malades en première ligne de traitement pour le stade avancé de leur maladie.
350 mg/m2 toutes les 3 semaines.
125 mg/m2 toutes les semaines pendant 4 semaines, cycle
de 6 semaines (463).
* En association
180 mg/m2 toutes les 2 semaines suivi de la perfusion de
l'association de 5 fluoro-uracile et d'acide folinique.
2. Mode d’administration
Perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes.
Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant la
durée de la perfusion.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
- Insuffisance médullaire sévère.
Dossier 2001, XXII, 1-2
248
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Protection du personnel
- Indice de performance de grade OMS > 2.
- Bilirubinémie > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN).
En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
5. Précautions d’emploi
- Surveillance de la NFS hebdomadaire. Retarder le cycle
ou diminuer la posologie (à 300 mg/m2, puis 250 mg/m2) en
cas de leuconeutropénie sévère.
- Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoces
et transitoires des transaminases et enzymes pancréatiques.
- En cas d’extravasation : risque considéré comme très
modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le
protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas
d’extravasation d’anticancéreux»).
Excreta
Aucune donnée concernant l’élimination du médicament
n’est à ce jour suffisante.
En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux».
- Radiosensibilisant.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
249
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
LOMUSTINE
DCI
Lomustine
Sigle
CCNU
Nom déposé
BÉLUSTINE®
2. Mécanisme de résistance
Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
NSFP
CECENU®
Laboratoire
Medac
3. Pharmacocinétique
Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée)
Classe ATC
L01AD02
Statut
ATU nominative - Médicament importé
3.1. Biodisponibilité
La biodisponibilité est de l’ordre de 70 %.
3.2. Distribution
Renseignements généraux et galéniques (586)
Passage important dans le liquide céphalorachidien.
1. Présentation
* Gélules vertes dosées à 40 mg de lomustine. Flacon de 20.
* Excipients : talc, stéarate de magnésium, lactose, amidon
de blé (effet notoire : gluten)
3.4. Métabolisme
Dégradation microsomale hépatique rapide et complète en
métabolites actifs.
3.4. Élimination
2. Conservation
Essentiellement par voie rénale (60 % en 2 jours).
En raison de la sensibilité de la lomustine à la chaleur et à
la lumière, la conservation des gélules doit se faire dans
l'emballage d'origine dans un endroit frais (15°C) de préférence, jamais à une température supérieure à 20°C et à
l’abri de l’humidité.
Renseignements thérapeutiques (39, 586)
1. Indications (adulte, enfant)
- Tumeurs cérébrales primaires ou secondaires (393).
- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
Propriétés pharmacologiques (39, 586)
- Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes à petites cellules.
1. Mécanisme d’action
- Mélanome malin.
La lomustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH
physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium
(responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable
de la carbamoylation).
- Myélome.
En monothérapie ou en association.
Peut être aussi prescrit dans les cancers ORL, sarcomes,
tumeurs digestives et carcinomes mammaires et ovariens.
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,
aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.
2. Mode d’administration
* Voie orale
La carbamoylation des protéines n’est plus considérée
comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- La prise se fera de préférence le soir au coucher ou 3
heures après le repas.
- Ne pas ouvrir les gélules car la poudre est irritante pour les
muqueuses.
250
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (176, 503, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Thrombopénie
G3 - G4
Dose-dépendante : cumulative.
- Retardée - Nadir J21-J28 - Réduction de la posologie.
Surveillance de la NFS - Réversible J49.
- Leucopénie
G2 - G3
- Réduction de la posologie.
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
- Protocole antiémétique.
3 à 6 heures après la prise et disparaissent en 24 à 36 heures.
- Stomatite, mucite
G2
- Hygiène buccale.
Alopécie
G1
Rénale
rare
Ne pas dépasser 130 mg/m2 /cycle et 1,4 g/m2 en cumulé.
Fibrose pulmonaire
rare
Cumulative - Ne pas dépasser 1,1 g/m2.
Hypersensibilité
Hépatotoxicité
Augmentation des transaminases.
Oculaire
Neurologique
- Confusion, léthargie
- Cécité corticale
- Potentialisée par une irradiation concomitante.
Leucémogène
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
3. Posologies
4. Contre-indications
* En monothérapie
- Grossesse - Allaitement.
Première cure : 100 à 130 mg/m2 en prise unique toutes les
6 semaines.
Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS ; 75
mg/m2 en prise unique toutes les 3 semaines.
- Hypersensibilité au médicament.
* En polychimiothérapie
- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6
semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en
raison de la destruction cumulative et définitive des lignées
myéloïdes.
Réduire la posologie (70 à 100 mg/m2) toutes les 6
semaines en cas d'association à d'autres médicaments myélotoxiques (et chez les malades présentant une atteinte de la
moelle osseuse : hors AMM).
Dose cumulative : 1,4 g/m2. Ne pas dépasser cette dose sans
être assuré de l'intégrité de la fonction rénale (hors AMM).
Dossier 2001, XXII, 1-2
5. Précautions d’emploi
- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas
de traitement prolongé.
- Déconseillé si clairance à la créatinine < 60 ml/min.
251
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Ne pas ouvrir les gélules : poudre irritante
Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharmacie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes
orales.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Cimétidine (250)
Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la lomustine).
* Urines :
Mesures générales maintenues au moins 96 heures après
administration.
* Selles :
Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament.
Destruction du médicament
En l'absence de méthode chimique recommandée par
l'OMS et en raison de la sensibilité des nitroso-urées à la
chaleur, destruction dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200 °C.
(337).
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : théophylline (583).
Dossier 2001, XXII, 1-2
252
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MELPHALAN
DCI
Melphalan
3.2. Dilution / Conservation
Sigles
L-PAM, MPH
* Recommandations du laboratoire fabricant
Nom déposé
ALKÉRAN®
Laboratoire
Glaxo SmithKline
— Dilution : possible dans une solution de chlorure de
sodium à 0,9 %. Concentration : 0,2 mg/ml.
— Conservation : 90 minutes à température ambiante dans
le chlorure de sodium à 0,9 %.
Risque de cristallisation au réfrigérateur.
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)
Classe ATC
L01AA03
Statut
AMM - Pour l'injectable : Réservé à l'usage
hospitalier et prescription restreinte aux
hématologues, oncologues et cancérologues
Ne jamais utiliser de solution contenant du glucose. Seul
solvant autorisé : chlorure de sodium à 0,9 %.
À reconstituer
La dilution réduit la stabilité. La dégradation augmente
avec la température.
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Comprimé non sécable (rose)
- Dosé à 2 mg. Boîte de 50.
- Excipients : lactose, saccharose, amidon de maïs, stéarate
de magnésium,
* Flacon de lyophilisat dosé à 50 mg de melphalan anhydre
Excipients : acide chlorhydrique, povidone K12
Solvant : ampoule de 10 ml contenant du propylène glycol,
du citrate de sodium et de l'éthanol.
2. Conservation de la spécialité
- À température ambiante et à l'abri de la lumière.
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : ALKÉRAN® (408)
Concentration
0,2 mg/ml
Vecteur
NaCl 3 %
Contenant
verre, PVC
Lumière
oui
Température
4°C
Durée
48 heures
Dégradation
5,6 %
— Étude 2 : ALKÉRAN® (408)
- Ne pas mettre au réfrigérateur (risque de précipitation).
En cas de trouble, de précipitation ou de coloration, ne pas
utiliser le flacon.
2. Reconstitution - Dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution
Introduire intégralement le solvant acido-alcoolique dans le
flacon de poudre anhydre.
Agiter jusqu'à complète dissolution (celle-ci est longue).
Concentration : 5 mg/ml. pH 6,5.
* Conservation
La solution reconstituée doit être utilisée extemporanément.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Préférer, compte tenu des temps d’administration, une utilisation dès la dilution.
Concentration
0,2 mg/ml
Vecteur
NaCl 3 %
Contenant
verre, PVC
Lumière
oui
Température
20°C
Durée
6 heures
Dégradation
1,3 %
— Étude 3: ALKÉRAN® (323)
Concentration
0,2 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 %
Contenant
verre, PVC
Lumière
oui
Température
4 ou 20°C
Durée
extemporanément
253
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Commentaire
* Voie parentérale
- L’utilisation de chlorure de sodium à 3 % est recommandée.
Intensification thérapeutique en association avec d’autres
agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou
totale dans le traitement de :
- Importance du respect des températures.
- adénocarcinome mammaire,
- myélome multiple,
Propriétés pharmacologiques (139, 225, 412, 586)
- adénocarcinome ovarien,
1. Mécanisme d’action
- neuroblastome de l'enfant,
Agent alkylant bifonctionnel de l’ADN, appartenant à la
famille des moutardes azotées.
- lymphomes non hodgkiniens,
- maladie de Hodgkin,
- leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique.
2. Mécanisme de résistance
2. Mode d’administration
Non renseigné
* Voie orale
Fractionner la dose en plusieurs prises.
3. Pharmacocinétique
La cinétique est biphasique.
3.1. Absorption
Digestive : 9 à 100 %, par processus actif, inhibé par l’absorption per os de L-leucine.
* Voie intraveineuse : injection de la solution dans la tubulure d’une perfusion à débit rapide en 15-30 minutes.
La perfusion doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la
reconstitution.
Ne pas administrer au pousse seringue.
Ne pas administrer de solution trouble ou en cas de cristallisation visible dans la solution diluée.
* Distribution
* Voie intra-artérielle
- Peu de diffusion dans le LCR.
- Faible liaison aux protéines (30 - 60 %).
3. Posologies
* Élimination
* Voie orale
- Urinaire : majoritaire et très variable.
La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.
- Demi-vie d'élimination : 0,5 à 2 heures.
— Myélome
0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours en dose fractionnée
1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.
- Clairance : 25
l/h/m2.
— Ovaire
0,2 mg/kg/j pendant 5 jours.
1 cycle toutes les 4 à 8 semaines.
Renseignements thérapeutiques (320, 405, 586)
— Sein
0,15 mg/kg/j pendant 4 à 6 jours.
1 cycle toutes les 6 semaines.
1. Indications (adulte, enfant)
* Voie orale
- Myélome multiple.
* Voie intraveineuse
- Adénocarcinome ovarien avancé.
- Carcinome du sein avancé ou en complément à la chirurgie.
100 à 200 mg/m2 mais pouvant aller jusqu'à 240 mg/m2 dans
le traitement du neuroblastome parfois répartie sur 2 à 3 jours.
Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est
recommandée dès 140 mg/m2.
Dossier 2001, XXII, 1-2
254
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
- Anémie hémolytique
Digestive
- Nausées, vomissements
- Diarrhées
- Stomatite
G2 - G3
rare
G1 - G2
Hypersensibilité
- Rash, prurit
- Choc anaphylactique
Alopécie
Caractères - Surveillance - Prévention
- Dose-dépendante. Nadir entre J14-J21.
Réversible J28-J42.
Cumulative.
- Délai d'apparition 8 à 12 jours.
Dose-dépendante.
- Protocole antiémétique.
- Traitement symptomatique.
- Hygiène buccale.
Surtout avec forme injectable (rôle du solvant).
G1 - G2
Locale
Veinite
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Rinçage de veine.
Fibrose pulmonaire
rare
En cas de traitement au long cours - Radiologie.
Maladie veino-occlusive
du foie
Augmentation des transaminases - Hyponatrémie.
Leucémogène
Si traitement à long terme :
- leucémie aiguë myéloïde,
- syndrome myélodysplasique.
Gonades
Aménorrhées.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
4. Contre-indications
- Extravasation : risques modérés (cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’antcancéreux»).
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité à l’un des composants.
- Préférer l’administration par un cathéter central en cas de
fortes doses.
- Ne pas pulvériser, ni écraser les comprimés.
5. Précautions d’emploi
- Pas d'administration au cours des repas (délai de 2
heures).
- Surveillance hématologique avant chaque cure.
Adaptation éventuelle des doses en fonction de la NFS et de
traitements antérieurs ou de radiothérapie.
- Adaptation de posologie en cas d'insuffisance rénale (25
à 50 % en fonction de la clairance à la créatinine) et chez
les patients de plus de 70 ans (20 %).
- En cas de fortes doses, vérifier qu’une diurèse adéquate
est obtenue.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
255
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Protection du personnel
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- Manipulation des comprimés avec précaution (gants).
Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
- Ne pas broyer les comprimés.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Excreta
Élimination des selles, des urines avec précaution pendant
6 jours environ pour les selles et 48 heures pour les urines.
6.3. Ciclosporine (367, 478, 542)
Association déconseillée. Risque d’insuffisance rénale par
addition des effets néphrotoxiques (melphalan à fortes
doses).
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : acide nalidixique, cimétidine (507), digitaliques (60, 296, 298).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
256
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MERCAPTOPURINE
DCI
Mercaptopurine
Sigle
6-MP
Nom déposé
PURINÉTHOL®
Autre
dénomination
6-mercaptopurine
Laboratoire
Glaxo SmithKline
* Métabolisme complexe, en partie sous contrôle génétique
et susceptible d’une induction, responsable d’une forte
variabilité interindividuelle.
* Passage dans le LCR faible
* Élimination
- Élimination urinaire sous forme inchangée ou métabolisée
(50 % en 24 heures).
- Demi-vie d'élimination = 90 minutes.
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)
Classe ATC
L01BB02
Statut
AMM
Renseignements thérapeutiques (409, 436, 484, 586)
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
1. Indications (adulte, enfant)
Comprimés blancs, sécables, dosés à 50 mg. Boîte de 25.
- Traitement d'entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques.
- Leucémie myéloïde chronique.
2. Conservation
2. Mode d’administration
À température ambiante, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
- Voie orale.
- Chez l'enfant leucémique : meilleure activité et tolérance
de l'association mercaptopurine-méthotrexate lors d'administration nocturne.
Propriétés pharmacologiques 31, 412, 586)
1. Mécanisme d’action
3. Posologies
La mercaptopurine est un analogue structural de l'hypoxanthine qui, après activation métabolique en thio-inosinate,
inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux et leur incorporation dans l'ADN. Il existe un polymorphisme d'expression génétique de la TPMT (thio-purine-méthyl-transférase), enzyme du catabolisme de la 6-MP.
Il existe des règles d'adaptation posologique, en fonction du
taux de polynucléaires et de transaminases, nécessaires en
particulier pour ne pas sous-traiter certains enfants.
* Leucémie aiguë
1 à 2,5 mg/kg/j
(parfois, la posologie peut être portée à 5 mg/kg/j).
* Leucémie myéloïde chronique
1,5 à 2,5 mg/kg/j
2. Mécanisme de résistance
La prise 15 à 30 minutes avant le repas est préférable.
Résistance croisée avec la 6-thioguanine.
4. Contre-indications
3. Pharmacocinétique
* Absorption
- Rapidement absorbé par le tube digestif, mais résorption
incomplète (50 % environ).
Existence d'un métabolisme intestinal.
- Diminution de l'intensité de résorption par le repas.
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance hématologique et hépatique chaque semaine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
257
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
- Diarrhées
- Mucite
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
G2 - G3
Nadir J7-J10.
Réversible J14-J21.
- G2
- Protocole antiémétique.
- Hygiène buccale.
Hépatotoxique
Cholestase
Rash cutané, hyperthermie
Risque d'ictère dose-dépendant nécessitant l'arrêt du traitement
Surveillance du bilan hépatique - Délai 2 à 3 mois.
rare
Antihistaminiques, corticothérapie.
Douleur abdominale
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Adaptation éventuelle des doses en fonction de la toxicité.
Il faut arrêter le traitement dès que les leucocytes baissent
pour éviter l'évolution vers une aplasie médullaire irréversible.
- Surveillance de l'uricémie.
Adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale.
Une toxicité majeure inhabituelle avec une dose conventionnelle de 6-MP doit faire penser au phénomène de polymorphisme génétique de la TPMT (chapitre mécanisme
d'action).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).
6.3. Allopurinol
Précaution d’emploi. Insuffisance médullaire réversible
mais éventuellement grave (surdosage par diminution du
métabolisme hépatique de l’antimétabolite).
Diminuer les doses d’antimétabolite des deux tiers ou des
trois quarts). L’influence de la tisopurine n’est pas connue.
6.4. Dérivés du 5 ASA (et par extrapolation du 4 ASA)
A prendre en compte. Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
par inhibition de son métabolisme hépatique.
6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : cotrimoxazole.
Protection du personnel
La manipulation des comprimés doit se faire avec précaution : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port de
gants conseillé). cf Généralités : «Protection du manipulateur».
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Ne pas écraser, ni casser les comprimés
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (207, 326).
Excreta
Précautions habituelles pour les urines pendant 48 heures
environ. Pas de précaution particulière pour les selles.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Destruction du médicament
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés
par la maladie sous-jacente (11, 207, 287, 326).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Méthode OMS : oxydation par une solution de permanganate de potassium (4,7 g) dans une solution d'acide sulfurique 3M.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.
258
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MESNA
DCI
Mesna
Nom déposé
UROMITEXAN®
Laboratoires
Asta Medica
Les solutions de mesna ne doivent ni être mélangées, ni être
perfusées en même temps que les perfusions de platines ou
de ses dérivés. Il faut rincer la tubulure entre ces deux produits.
De même, ne pas perfuser en même temps qu’érythromycine, aminophylline, oxytétracycline, épirubicine et
LIPIODOL®.
Classe pharm ther Cytoprotecteur - Uroprotecteur
Classe ATC
V03AF01
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Propriétés pharmacologiques (586)
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Mécanisme d’action
1. Présentation
Uroprotection à 2 niveaux par formation de thio-éthers
stables : inhibition de la production locale d’acroléine par
stabilisation de la transformation des métabolites 4hydroxy-oxazaphosphorines et blocage de l’acroléine formée, dans les urines.
* Comprimés pelliculés, blancs, sécables
- Dosés à 400 et 600 mg, plaquette de 10 comprimés.
- Excipients : lactose, cellulose, hydrogénophosphate de
sodium, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hydromellose.
Le mesna ne modifie pas l’activité du cyclophosphamide et
de l’ifosfamide.
* Flacon de solution injectable
- Dosée à 100 mg/ml en flacon de 1 g et de 5 g.
- Excipients : alcool benzylique, édétate de sodium,
hydroxyde de sodium qs pH 7,5, eau ppi.
2. Mécanisme de résistance
* Absorption digestive rapide avec un Tmax urinaire à 3,5
heures, la biodisponibilité de la forme orale dans les urines
est de 50 %.
* Ampoule de solution injectable
- Dosée à 400 mg/4 ml.
- Excipients : édétate de sodium, hydroxyde de sodium, qs
pH 7,5, eau ppi.
* Transformation (90 %) rapide en mesna-disulfure ou
dimesna, qui est réduit en mesna dans l’épithélium tubulaire rénal.
2. Conservation
* Élimination par voie urinaire totale.
Les comprimés et les solutions injectables sont à conserver
à température ambiante.
Les flacons injectables entamés ont une stabilité de 5 jours
(alcool benzylique), sauf le dosage à 400 mg qui doit être
préférentiellement utilisé en pédiatrie.
- Uroprotection par voie injectable : immédiate et dure 4
heures.
- Uroprotection par voie orale : dès la 2ème heure et dure de
4 à 8 heures en fonction de la dose (de 600 mg à 2 400 mg)
2.1 Dilution / Conservation
Renseignements thérapeutiques (586)
Dilution dans 100 ml de glucose à 5% ou de NaCl 0,9 %.
1. Indication
8 heures à température ambiante.
2.2 Compatibilités / Incompatibilités
Les solutions de mesna sont compatibles avec les solutions
diluées d’ifosfamide et de cyclophosphamide.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Prévention de la toxicité urinaire vésicale des oxazaphosphorines, quelle que soit la dose d’ifosfamide et dès 600
mg/m2 de cyclophosphamide.
259
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Digestive
Nausées, vomissements
G1
Traitement anti-émétique donné avec la chimiothérapie.
En cas de vomissement dans les 2 heures suivant la prise,
injection IV recommandée.
Hypersensibilité
Neurologique
Rash cutané - Prurit - Urticaire.
G1 – G4
Encéphalopathie plus ou moins grave réversible en cas d’association à l’ifosfamide - majoré en cas d'insuffisance rénale, albuninémie basse possible en cas d'IV directe ou de radiothérapie
pelvienne. Apparition 25 à 50 heures après le début de la perfusion.
Veinite
Arthralgies
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
2. Mode d’administration
* Voie orale (222’)
La prise d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité de la
voie orale.
La posologie est adaptée avec les comprimés sécables de
400 et 600 mg, par palier de 100 mg.
* Voie intraveineuse en perfusion courte de 30 minutes ou
perfusion continue.
* Voie sous-cutanée : injection lente (> 15 min) – équivalent IV.
La durée du traitement par le mesna doit être égale à la
durée du traitement par l'oxazaphosphorine augmentée du
temps nécessaire pour que les concentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique.
3. Posologies
La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie
intraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna.
Chez les patients présentant des vomissements, malgré un
traitement prophylactique anti-émétique optimal, ou qui
sont susceptibles de nepas adhérés au traitement, il est
indispensable de maintenir une perfusion IV de mesna.
3.1. Chez l'adulte
* Voie intraveineuse
La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxazaphosphorine administrée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Le schéma classique comporte l'administration IV après
dilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration de
l'oxazaphosphorine, du 2ème tiers 4 heures plus tard et du
dernier tiers 8 heures après la première administration.
Le mesna peut également être utilisé en perfusion IV continue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la
dose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % de
la dose d'oxazaphosphorines utilisée.
* Voie orale
Schémas posologiques possibles en fonction des doses
d'oxazaphosphorine :
- faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/j, et cyclophosphamide < 600 mglm2/j en cas de toxicité vésicale :
administration de mesna oral 2 heures avant l'injection de
l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après.
Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au
moins à 120 % de dose de l’anticancéreux et remplace la
formulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose.
- ifosfamide : > 15,g g/m2/J, et cyclophosphamide : > 600
mg/m2/j:
. après une perfusion concomitante de courte durée ≤ 4
heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement
1/3 de 100 % de la dose de l’anticancéreux, il convient d'administrer en fin de perfusion une première dose orale de
mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équivalente 4 heures plus tard.
260
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
. à la fin d'une perfusion de longue durée de l’anticancéreux
(≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) en
présence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxazaphosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en administrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxazaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'administration intraveineuse concomitante de l’anticancéreux
et du mesna.
Protection du personnel
Médicament non cytotoxique, ne nécessitant pas de précautions particulières.
Excreta
Pas de précaution particulière, le médicament étant associé
à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet agent.
3.2. Chez l'enfant
La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose
d'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chez
l'adulte.
Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle
entre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel de
doses pour compenser la fréquence de mictions plus importante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans ce
cas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna
n'ayant pas été précisées en pédiatrie.
Destruction du médicament
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament ou aux molécules contenant des radicaux thiols.
5. Précautions d’emploi
- En cas de vomissement, recourir à la voie parentérale. Si
les vomissements interviennent dans les 2 heures qui suivent la prise, un injection doit absolument être faite.
- Réaction faussement positive dans les tests de dépistage
rapide (bandelettes) des corps cétoniques ou d’érythrocytes
dans les urines.
- En cas d’impossibilité d’utiliser les comprimés pour la
voie orale, les ampoules de mesna peuvent être absorbées.
Afin de masquer leur saveur désagréable, il est possible de
les donner dans des jus de fruits (orange ou pomme) ou
dans des boissons gazéifiées sucrées (Coca-Cola, PepsiCola, limonade).
Pour les jeunes enfants, seule la forme à 400 mg est possible (absence d’alcool éthylique).
Dossier 2001, XXII, 1-2
261
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MÉTHOTREXATE
DCI
Méthotrexate
Sigle
MTX
Noms déposés
LÉDERTREXATE®
(1)
Méthotrexate Bellon® (2)
Méthotrexate Teva® (3)
Laboratoires
Wyeth-Lederlé (1) - ASTA Medica
Aventis (2) - Teva Pharma (3)
* Méthotrexate Teva® - Solutions injectables
- Flacon dosé à :
. 10 % : 5 g/50 ml et 1 g/10 ml (concentration : 100 mg/ml),
. 2,5 % : 50 mg/2 ml (concentration : 25 mg/ml),
. 2,5 % : 500 mg/20 ml (concentration : 25 mg/ml).
- Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,
acide chlorhydrique, eau ppi (sans conservateur).
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique)
2. Conservation des spécialités
Classe ATC
L01BA01
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier : (1) dosages
à 500 mg, 1 g et 5 g, (2) 500 mg et (3) tous
dosages.
À température ambiante et à l'abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
À reconstituer et prêt à l’emploi
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Renseignements généraux et galéniques (586)
* Reconstitution : des solutions à partir des poudres lyophilisées.
1. Présentation
* Conservation : 48 heures à température ambiante et à
l’abri de la lumière.
* LÉDERTREXATE®
- Solutions injectables et lyophilisats :
Solution - dosage
concentration
5 mg ampoule de 2 ml
2,5 mg/ml
25 mg/ml
25 mg ampoule de 1 ml
50 mg ampoule de 2 ml
25 mg/ml
5 g flacon de 200ml
25 mg/ml
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp
pH 8 à 9, eau ppi.
- Lyophilisats : 1 g
Excipients : hydroxyde de sodium qsp pH 8,6 à 8,8, acide
chlorhydrique qsppH 8,6 à 8,8.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
2.2. Dilution / Conservation (24)
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : dans une solution de glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri
de la lumière.
Les formes solutions doivent être utilisées immédiatement.
La formulation actuelle ne contient plus de conservateur.
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
* Méthotrexate Bellon®
— Étude 1 : LÉDERTREXATE® (266)
— Comprimés
- Dosés à 2,5 mg
- Excipients : amidon de blé (effet notoire : gluten), silice
colloïdale,stéarate de magnésium.
Concentration
2,5 mg/ml
Vecteur
solution non diluée
Contenant
seringue PE/PP
— Flacons de solution injectable
Lumière
abri.
5 mg/2 ml
25 mg/1 ml
Température
4 ou 25°C
Durée
96 heures
50 mg/2 ml
500 mg/20 ml
- Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,
eau ppi (sans conservateur).
Dossier 2001, XXII, 1-2
262
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Étude 2 Méthotrexate® Bellon (RPR) (46)
3.2. Distribution
Concentration
0,225 mg/ml ou 24 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
abri.
- Liaison aux protéines plasmatiques : 50 %.
- Bonne diffusion tissulaire.
- Passage dans le LCR. (rapport concentration LCR/sang =
3 %), dose dépendant.
- Captation par un troisième compartiment (pleural, ascite...).
Température
4°C
Durée
96 heures
3.3. Métabolisme
— Commentaires :
- Photodégradation du méthotrexate (336)
- L'osmolarité de la solution de méthotrexate Teva dosé
à 5 g/50 ml (10 % ou 100 mg/ml) est de 520 mOsmoles/l.
Métabolisme partiel en 7 hydroxy MTX, métabolite moins
actif que la molécule mère ; compétition avec le méthotrexate pour la fixation à l'albumine.
3.4. Élimination
Demi-vie de 10 heures (plus longue pour le 7 hydroxy
MTX), élimination rénale à 70 % favorisée par un pH alcalin (supérieur ou égal à 7,5) ; élimination biliaire à 10 %.
Propriétés pharmacologiques (56, 112, 145, 586)
1. Mécanisme d’action (190, 222)
Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique, le
méthotrexate agit en faux substrat inhibant l'activité de la
dihydrofolate réductase (DHFR).
Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586)
1. Effets indésirables : cf tableau page suivante
La voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques est
bloquée.
2.1. Neurotoxicité
2. Mécanisme de résistance
La résistance au méthotrexate résulte d'un ou de plusieurs
des mécanismes suivants : diminution du transport membranaire, DHFR altérée, augmentation de DHFR par amplification du gène codant pour l'enzyme, diminution de la formation des polyglutamates (forme de stockage) ou diminution d'activité de la thymidylate synthétase.
La résistance peut être partiellement contournée en utilisant
de plus fortes doses de méthotrexate.
3.1. Absorption
- Per os : absorption irrégulière, variations interindividuelles (surtout pour une dose supérieure à 20 mg/m2).
À plus forte dose, réduction de la biodisponibilité.
Le repas (surtout si prise avec du lait) réduit l'intensité de
résorption du méthotrexate.
Dossier 2001, XXII, 1-2
La neurotoxicité du méthotrexate apparaît essentiellement
lors d'injections intrathécales, intraventriculaires ou intraveineuses à forte dose.
* La forme la plus commune de neurotoxicité est l'arachnoïdite chimique caractérisée par la survenue dans les
heures ou jours suivant l'injection de nausées, céphalées,
raideurs méningées accompagnant un syndrome fébrile persistant et risquant de fausser le diagnostic (syndrome infectieux par exemple).
* Dans certaines circonstances, en particulier lors d'injections répétées, des anomalies neurologiques localisées
peuvent survenir : paraplégie, hémiplégie, quadriplégie,
syndromes cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens (surtout
optique), convulsions.
3. Pharmacocinétique
(31, 190, 193, 349, 515)
- En intramusculaire : biodisponibilité 90 %.
2. Toxicités particulières du méthotrexate (12)
* Plus tardivement, c'est-à-dire plusieurs mois à plusieurs
années après traitement, il peut apparaître une leuco-encéphalopathie nécrosante et démyélinisante. Le tableau clinique débute insidieusement par une confusion, de l'ataxie
ou des crises convulsives. Il peut évoluer progressivement
vers une démence, un coma et la mort.
263
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586)
Toxicité
Importance
Faible dose
Haute dose
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
Leucopénie
G1
G2
Nadir : J7-J10 Réversible non cumulative J14-J21.
Acide folinique.
Surveillance même en cas d'injection intrarachidienne.
Digestive
- Diarrhée
G1
G2 - G3
Hydratation.
- Nausées,
vomissements
G1
G1
Antiémétiques-Dose-dépendants.
- Stomatite
G2
G2
Hygiène buccale.
Hypersensibilité
- Photosensibilisation
G1
G1
- Exacerbation érythème solaire - Protection vis à vis du soleil
pendant 7 jours.
- Antipyrétiques.
Alopécie
G2
G2
Port du casque réfrigérant.
Hépatique
- Ictère, cirrhose
- Hépatite cytolytique
G2
G3
Surveillance des transaminases surtout si traitement prolongé.
G2
Hydratation alcaline avec surveillance du pH alcalin.
Surveillance biologique.
- Hyperthermie
Rénale
- Insuffisance rénale
- Cystite
Pulmonaire
- Pneumopathie
interstitielle
Neurologique
- Arachnoïdite
- Méningite
- Leuco-encéphalite
Cutanée
- Érythème prurit,
desquamation palmoplantaire
- Urticaire, vascularites
Oculaire
- Conjonctivite,
photophobie
- Douleur
G3
G3
G3
G3
G1
Prudence en cas de toux sèche et/ou dyspnée.
Mécanisme immuno-allergique. Corticoïdes.
Surveillance clinique et radiologique - Réversible.
Surtout si intrathécal ou intraventriculaire
(Cf Neurotoxicité du méthotrexate).
Régressive en 12-72 h.
Séquelles possibles.
Antihistaminiques H1 - Corticoïdes.
G1
À fortes doses
Collyre à base de méthylcellulose.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
264
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Cette encéphalopathie résulte de la nécrose en foyer de la
substance blanche. Elle se voit essentiellement après des
traitements prolongés par voie intrathécale, à forte dose (40
à 80 mg/m2/semaine), surtout si une irradiation supérieure à
20 Grays de la région encéphalique est réalisée conjointement au traitement par méthotrexate. Elle serait détectable
par tomodensitométrie encéphalique avant qu'elle ne se
manifeste cliniquement et de façon irréversible.
* Quelques rares cas de myélite aiguë transverse ont été
également rapportés.
La neurotoxicité du méthotrexate est liée à sa concentration
élevée et durable dans le liquide céphalorachidien.
Elle pourrait être réduite par le suivi des concentrations de
principe actif à ce niveau.
2. Mode d’administration
- Voie orale.
- Voie intrarachidienne.
- Voie intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, souscutanée.
- Voie intraventriculaire : réservoir d’Ommaya.
Chez l'enfant leucémique, meilleure activité et tolérance de
l'association mercaptopurine-méthotrexate lors de l'administration en période nocturne.
3. Posologies
* Voie orale
2.2. Syndrome d’intoxication
Il faut savoir reconnaître les symptômes associés à un surdosage. Ce syndrome est aussi appelé "syndrome de l'homme-homard" (lobster en anglais) ; il associe épidermolyse,
aplasie médullaire, toxicité hépatique, toxicité sur le SNC
(convulsions) et insuffisance rénale.
La prise une heure avant le repas augmente la biodisponibilité du méthotrexate.
— AMM : 10 à 15 mg/m2 en 1 prise par semaine.
— Hors AMM
- 0,1 mg/kg/j pendant 10 à 30 jours.
- 10 à 30 mg/m2, 1 fois par semaine pour les enfants en traitement d’entretien des LAL.
Renseignements thérapeutiques
* Voie intrarachidienne (pour les faibles dosages)
(27, 57, 63, 180, 276, 416, 529, 586)
Habituellement 10 mg/m2 sans dépasser 15 mg (AMM).
1. Indications (adulte, enfant)
Chez l'enfant en-dessous de 3 ans, il n'existe pas de corrélation entre le volume du SNC et la surface corporelle.
Ainsi est-il préférable de recommander une posologie établie par rapport à l'âge plutôt qu'à la surface corporelle.
1.1. Voie injectable
* À dose habituelle
- Choriocarcinomes placentaires.
- Adénocarcinomes mammaires et ovariens : en traitement
adjuvant ou après rechute.
Par rapport à la surface corporelle
Par rapport à l'âge
Enfant : 10 à 15 mg/m2
< 1 an : 5 à 6 mg
1 à 2 ans : 8 mg
2 ans : 10 mg
> 3 ans : 12 mg
> 10 ans : 15 mg
Adulte : 12 mg/m2
12-15 mg
- Carcinomes vésicaux
- Carcinomes des voies aérodigestives superficielles.
- Carcinome bronchique à petites cellules.
- Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement d'entretien.
1 fois par semaine à 1 fois par mois.
Pédiatrie (hors AMM) : LNH.
Les spécialités contenant des conservateurs sont contreindiquées. Les nouvelles spécialités disponibles n'en
contiennent plus. Le méthotrexate peut être injecté dans des
sites implantables sous-cutanés reliés à un cathéter intrathécal (réservoir de type Ommaya) afin d'augmenter la diffusion intracérébrale.
* À forte dose
- LAL de l'enfant (consolidation et prophylaxie du SNC).
- Lymphomes malins non hodgkiniens.
- Ostéosarcomes.
1.2. Voie orale
Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Peut être associé à la cytarabine (ne pas utiliser le solvant
fourni avec l'aracytine qui contient un conservateur mais la
reconstituer avec de l'eau ppi) et à un corticoïde.
265
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Voies injectables : IV SC, IM, intra-artérielle.
- Surveillance du bilan hématologique avant et après
chaque traitement et après chaque injection intrarachidienne. Adapter au besoin les doses en fonction de la NFS.
— Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire
- Doses conventionnelles
. Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/j pendant
3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la
durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant
la réponse et la tolérance.
. Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervalles
entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
. Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
- Hautes doses
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et
sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile
pour conduire cette thérapeutique.
- Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de
prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central, à la
dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
- Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures
hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de
bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
- Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est
principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
— Voie intra-artérielle.
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment
en fonction de leur localisation anatomique.
Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans
1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Insuffisance rénale ou hépatique sévères.
- Insuffisance respiratoire chronique.
5. Précautions d’emploi
5.1. À doses habituelles
- En cas d'extravasation, risque considéré comme faible, cf
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
Dossier 2001, XXII, 1-2
- Surveillance régulière des bilans rénaux et hépatiques
avec adaptation des doses en fonction de la clairance à la
créatinine et de la bilirubinémie :
. Clcr > 60 ml/min : 100 % dose
. de 30 à 60 ml/min : 50 % dose
. < 30 ml/min : abstention
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
5.2. À doses fortes (13, 34, 62)
Les modalités d'administration du méthotrexate à forte dose
peuvent varier selon les protocoles, mais des conditions
rigoureuses d'hydratation, de surveillance clinique, biologique, et de "sauvetage" par le folinate de calcium sont dans
tous les cas indispensables.
* Influence du mode d’administration du méthotrexate
** Sans hyperhydratation préalable, la perfusion du médicament est précédée d'une perfusion de 500 ml de bicarbonate de sodium à 1,4 %, à passer en 1/2 heure.
Si le patient pèse moins de 25 kg, il est recommandé de
réduire le volume perfusé à 250 ml. Le méthotrexate, dilué
dans 500 ml de glucose à 5 %, est administré en 4 heures.
** Avec hydratation et alcalinisation des urines
— Durant les 3 jours suivants, il est impératif d'obtenir, par
hydratation orale ou parentérale, une diurèse d'au moins 1,6
l/m2 pendant les 24 premières heures suivant le début du
traitement au méthotrexate et de 2 l/m2 par jour pendant les
2 jours suivants. Pour l'élimination rapide du médicament,
l'alcalinisation des urines est indispensable. A chaque miction, le pH urinaire doit être toujours contrôlé (papier pH).
Cette alcalinisation des urines permet d'éviter une précipitation intratubulaire du méthotrexate qui est un acide faible.
— Voie orale
Il est impératif que le malade boive abondamment.
L'alcalinisation des urines est obtenue par la prise orale de
bicarbonate de sodium à une dose de 200 mg/kg (soit 2 à 3
mEq/kg) par jour en 4 fois (gélules de préparation magistrale). Si le pH est inférieur à 7, une prise supplémentaire de
bicarbonate de sodium est prescrite.
266
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
— Voie parentérale
Pendant les 24 heures suivant le début du méthotrexate,
administration de 1 200 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l
de chlorure de potassium et 600 ml/m2 de bicarbonate de
sodium à 1,4 %.
Pendant les 2 jours suivants, administration quotidienne de
2 000 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l de chlorure de
potassium et 1 000 ml/m2 de bicarbonate de sodium à 1,4 %.
Si le pH est inférieur à 7, une injection supplémentaire de 2
ml/kg de bicarbonate de sodium à 1,4 % est prescrite.
- poursuivre l'hydratation tant que le taux sérique n'est pas
inférieur à 0,15 µmol/l,
- doser la méthotrexatémie toutes les 12 heures avec ionogramme sanguin et créatininémie,
- augmenter les doses de folinate de calcium de la façon
suivante : (rapport entre le taux observé et le taux autorisé) x 40.
Exemple :
taux observé à la 48ème heure : 30 µmol/l,
taux autorisé à la 48ème heure : 1,5 µmol/l,
dose de folinate de calcium à injecter :
(30/1,5) x 40 = 20 x 40 = 800 mg.
* Sauvetage par le folinate de calcium
Il existe aussi des abaques qui en fonction de la méthotrexatémie, donnent les posologies d’acide folinique à
administrer.
L'acide folinique, après activation métabolique, est capable
au niveau intra-cellulaire de contourner le blocage produit
par le MTX, en reconstituant la réserve de folates réduits,
relançant ainsi la synthèse des purines et de thymidylate. À
cet effet principal s'ajoute, notamment, celui d'entrer en
compétition pour le passage transmembranaire de MTX.
Le folinate de calcium est commencé 20 heures après le
début du méthotrexate avec au total 11 doses de 15 mg chez
l’enfant et de 25 mg chez l’adulte à 6 heures d'intervalle
(par voie intraveineuse ou orale). Ce traitement peut être
arrêté avant les 11 prises si le taux sérique de MTX est inférieur à 0,15 µmol/l.
Plusieurs spécialités d'acide folinique sont disponibles (il
est à rappeler que l'autre usage cancérologique de ce médicament est l'association avec le 5-fluoro-uracile) : cf monographie folinate de calcium.
La dose ainsi obtenue doit être injectée en continu au pousse-seringue sur 24 heures et renouvelée jusqu'à ce que le
taux sérique soit inférieur à 0,1 µmol/l.
— Si les taux ne baissent pas comme prévu, un transfert en
unité de soins intensifs est recommandé, où il sera pratiqué :
- une épuration extrarénale (dialyse-hémodialyse ou hémoperfusion sur charbon activé qui semble la méthode la plus
efficace),
- une surveillance pulmonaire clinique et radiologique.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
* Surveillance (379)
Chaque jour, pendant les 3 jours qui suivent l'administration
du méthotrexate, la surveillance comprend : le poids, la diurèse de 24 heures et le pH urinaire, la créatininémie et la
méthotrexatémie, la survenue éventuelle de troubles digestifs et l'état de la muqueuse buccale.
— Pour les patients traités en externe, une hospitalisation
conventionnelle doit être décidée en cas de :
- méthotrexatémie au dessus des normes indiquées ci-dessous,
- vomissements ou toute autre cause empêchant une hydratation orale suffisante et/ou la prise de folinate de calcium,
- diurèse inférieure au minimum requis,
- créatininémie sanguine > 25 % par rapport au dosage de la
veille,
- état général altéré (poids ++).
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
6.3. AINS, salicylés (141, 171, 207, 239)
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les
anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés)
— Les taux sériques du MTX doivent rester inférieurs à :
- 15 µmol/l à la 24ème heure, - 1,5 µmol/l à la 48ème heure,
- 0,15 µmol/l à la 72ème heure.
* Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate) :
Contre-indication.
— Si les taux à la 24ème heure et/ou à la 48ème heure sont
supérieurs aux valeurs ci-dessus, il faut :
* Kétoprofène (méthotrexate utilisé à des doses supérieures
à 15 mg/semaine) : Association déconseillée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
267
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt
ou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise de
méthotrexate.
* Salicylés (méthotrexate utilisé à doses supérieures à 15
mg/semaine) : Contre-indication.
* Autres AINS (méthotrexate utilisé à des doses supérieures
à 15 mg/semaine) : Association déconseillée.
* Autres AINS (méthotrexate utilisé à faibles doses 15mg/semaine-) : Précaution d’emploi.
Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association ; surveillance accrue en
cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi
que chez le sujet âgé.
6.4. Ciclosporine
Précaution d’emploi. Augmentation de la toxicité du
méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la
créatininémie : diminution réciproque des clairances des
deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et
méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.
6.5. Probénécide
Contre-indication. Augmentation des effets et de la toxicité
hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion
tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
6.6. Sulfaméthoxazole-triméthoprime (associés)
6.10. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
6.11. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : carbamazépine (376), chloroquine (476),
digitalique (298), oméprazole (435), propofol (93, 564),
étrétinate (303), dipyridamole (381).
7. Association avec d'autres anticancéreux
Agent
Asparaginase
5-FU
Séquence
MTX + ASP
MTX + 5-FU* CDDP +
5-FU + MTX** MTX
Intervalle
entre les
prises (h)
24
24*
0 - 24**
_
Synergie*
Antagonisme**
Augmentation de
la néphrotoxicité
Préférer la
séquence
inverse
Effets chimio- Réduction
thérapiques
de la toxicité
du MTX
Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
Cisplatine
6.7. Sulfamides antibactériens (514)
Précaution d’emploi. Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : augmentation des
concentrations plasmatiques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains
sulfamides.
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Les comprimés ne doivent jamais être cassés ni pulvérisés
Excreta
6.8. Triméthoprime (226)
Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale,
ainsi qu’inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
6.9. Pénicillines (150, 352)
Association déconseillée. Augmentation des effets et de la
toxicité hématologique du méthotrexate, par inhibition de la
sécrétion tubulaire par les pénicillines.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles
pendant 7 jours. En cas de prise orale, protection vis-à-vis
des vomissures.
Destruction du médicament
Nombreuses méthodes chimiques préconisées par l'OMS :
- oxydation par KMn04 / H2S04,
- oxydation par une solution alcaline de KMn04,
- oxydation par une solution d'hypochlorite de sodium.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
268
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MILTÉFOSINE
3. Pharmacocinétique
DCI
Miltéfosine
Sigles
HOC, He-PC, MIL
Nom déposé
MILTEX®
Autre
dénomination
héxadécylphosphocholine (HePC)
Laboratoire
ASTA Medica
Pas de passage systémique notable après application épicutanée.
Renseignements thérapeutiques (170, 586)
Classe phar ther Alkyl - phospholipide, toxicité des membranes cellulaires. - Anticancéreux topique
Classe ATC
L01XX09
Statut
AMM -Réservé à l'usage hospitalier
Prêt à l’emploi
1. Indication (adulte)
Traitement des métastases cutanées des cancers du sein et
de leur rechute en l’absence de localisation viscérale et/ou
en association avec les traitements systémiques nécessaires.
2. Mode d’administration
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Flacon (verre brun) de 10 ml de solution pour application cutanée contenant 600 mg de miltéfosine.
Concentration de la solution : 6 % (0,6 g/10 ml).
Le flacon possède un embout compte-gouttes (mesure de 40
gouttes/ml).
Présentation en coffret contenant 1 flacon et une boîte de
100 gants en latex.
Application sur une peau nettoyée (sérum physiologique ou
brumisateur d’eau minérale) une fois par jour pendant la
première semaine de traitement puis deux fois par jour :
matin et soir.
Après application, il faut effectuer un léger massage pour
favoriser la pénétration de la miltéfosine.
Il est recommandé d’utiliser des gants en latex, à usage
unique (fournis dans la boite de traitement).
3. Posologies
* Excipients : 3 propyloxypropylèneglycol, 3 hexaloxypropylèneglycol, 3 nonyloxypropylèneglycol,
La posologie dépend du diamètre de la surface à traiter (cf
tableau page suivante), à raison de :
- 2 gouttes pour 10 cm2 :
1ère semaine : 1 application par jour
semaines suivantes : 2 applications par jour
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
- Dose minimale : 1 goutte
Une fois ouvert, le flacon doit être conservé debout (risques
de fuite).
- Dose maximale journalière : 5 ml soit 200 gouttes = 300 mg/j
La surface à traiter est calculée en ajoutant à la surface de
la métastase cutanée un pourtour de 3 cm
Surface à traiter : lésion cutanée + 3 cm de pourtour
Propriétés pharmacologiques (134, 586)
En cas de zone ulcérée, il faut la protéger à l’aide de compresses, mais ne pas utiliser de pansements occlusifs.
1. Mécanisme d’action
La miltéfosine est un alkyl-phospholipide ou étherlipide.
Interaction avec les systèmes enzymatiques membranaires
des cellules tumorales (inhibition de la protéine kinase C, de la
phospholipase et de la biosynthèse de la phosphatidylchloline).
2. Mécanisme de résistance : Non renseigné
Dossier 2001, XXII, 1-2
Une durée de traitement minimale de 8 semaines est nécessaire pour évaluer la réponse à la miltéfosine. Le traitement
est alors poursuivi au moins pendant 4 semaines après disparition totale des lésions cutanées.
En cas d’intolérance locale, une adaptation de la posologie
est possible, par exemple : diminution de la dose de 50 %.
Le rythme d’administration 2 fois par jour est conservé.
269
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
5. Précautions d’emploi
Diamètre
Nb gouttes
Diamètre
Nb gouttes
- Surveillance cutanée : en cas d’intolérance une adaptation
de la posologie est possible (diminution de 50 %, en respectant le rythme de deux applications journalières).
1
8
9
35
2
10
10
40
3
13
11
45
4
16
12
51
- En cas de contact accidentel, lavage abondant immédiat à
l’eau avec ou sans savon.
5
19
13
57
- Il faut éviter le contact avec les yeux et les muqueuses.
6
23
14
63
7
27
15
69
8
31
Diamètre de la
métastase cutanée
en cm
Protection du personnel
Les applications de miltéfosine doivent être réalisées à l’aide de gant en latex, à usage unique, mais non nécessairement stériles.
Nombre maximal de gouttes
pour la métastase et le pourtour
par application
Excreta : Non renseigné
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
Destruction du médicament
- Hypersensibilité au médicament.
- Chirurgie ou radiothérapie curatrices possibles et envisagées
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Surveillance - Prévention
Hématologie
- Thrombopénie
- Leucopénie
G0 - G1
Surveillance de la NFS.
Cutanée
. Érythème, prurit,
sécheresse cutanée,
desquamation
Diminution des doses de 50 %, en conservant le rythme de
2 applications par jour + utilisation complémentaire d’une
crème grasse inerte.
. Dermatite, ulcération
Arrêt transitoire ou définitif.
Biologique
. Élévation des
transaminases,
de la créatininémie,
Transitoire.
Digestifs
Nausées, vomissements
Alopécie
G0
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Dossier 2001, XXII, 1-2
270
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MITOGUAZONE
Propriétés pharmacologiques (586)
DCI
Mitoguazone
Sigles
MGGH, MGZ
Nom déposé
MÉTHYL-GAG®
Laboratoire
Dakota pharm
Inconnu, 2 mécanismes sont évoqués :
Classe
Divers
- inhibition de la biosynthèse des polyamines,
Classe ATC
L01XX16
- déstabilisation de l'ADN.
Statut
AMM
1. Mécanisme d’action
À reconstituer
2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
Renseignements généraux et galéniques (586)
3. Pharmacocinétique
1. Présentation
Des données contradictoires de la littérature, il ressort :
* Flacon dosé à 100 mg de mitoguazone.
- la forte diffusion tissulaire,
* Excipient : néant.
- la possibilité d'accumulation dans l'organisme,
- la lenteur de l'élimination urinaire (sur 2 à 3 semaines dans
certaines études).
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante.
Renseignements thérapeutiques (586)
3. Reconstitution - dilution / Conservation
(données du laboratoire)
1. Indications (adulte)
3.1. Reconstitution : avec 1 ml de solution de glucose à 5 %
ou de chlorure de sodium à 0,9 %
- Leucémies aiguës (lymphoblastiques, aiguës granulocytaires, myéloïdes chroniques en transformation).
3.2. Dilution/Conservation
- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures
* Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure
de sodium à 0,9 % afin de respecter une concentration de :
40 mg de mitoguazone dans 100 ml de solvant (0,4 mg/ml).
- Maladie de Hodgkin.
2. Mode d’administration
* Conservation :
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
- Perfusion de 30 minutes à 1 heure maximum.
- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
- Possibilité de traitement d'entretien par voie IM : la moitié de la dose dans chaque fesse. Dans ce cas, il est possible
de diminuer la quantité d’eau nécessaire à la reconstitution.
Le glucose à 5 % est recommandé pour minimiser les
risques d’hypoglycémie.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée et diluée d'autant plus que ce médicament ne
contient pas de conservateur.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3. Posologies
—Intraveineuse directe lente ou perfusion de courte durée
(1 à 2 heures) :
500 mg/m2/semaine. Cycle espacé de 8 à 21 jours.
271
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Thrombopénie
- Leucopénie
G1 - G2
Surveillance de la NFS.
Hypersensibilité
G0
Digestive
- Nausées, vomissements
- Stomatite, mucite
G2 - G3
Alopécie
G1
Hypoglycémie
fréquente
Hygiène buccale - Réduction de posologie.
Perfusion dans le glucose.
Faire croquer du sucre pendant la perfusion.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
— Perfusion continue, protégée de la lumière :
1500 mg/m2 en 120 heures
Réduire les doses de moitié en cas d'apparition des signes
de toxicité, en particulier mucites.
Les cures doivent être suffisamment espacées en raison de
l'accumulation du médicament.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
4. Contre-indications
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
Protection du personnel
- Surveillance renforcée en cas d'insuffisance rénale.
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance de la NFS.
- Surveillance clinique : mucite et hypoglycémie.
- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Dossier 2001, XXII, 1-2
Excreta
* Urines : Mesures générales maintenues le plus longtemps
possible (cf Pharmacocinétique).
* Selles : Peu de risque en raison de l'élimination rénale du
médicament.
Destruction du médicament
En l'absence de spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une
température supérieure ou égale à 1200°C.
272
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MITOMYCINE C
DCI
Mitomycine C
Sigles
MTC, MMC
Nom déposé
AMÉTYCINE®
Laboratoire
Sanofi-Synthélabo
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
* Études de stabilité issues de la littérature (422, 586)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Classe pharm ther Alkylant (aziridine)
— Étude 1 : AMÉTYCINE® (586)
Classe ATC
L01DC03
Concentration
0,1 mg/ml.
Statut
AMM Réservé à l'usage hospitalier
Vecteur
eau ppi.
Contenant
verre.
Lumière
oui.
Température
20-25°C.
Durée
12 heures
Dégradation
% non précisé.
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
* Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg et 20 mg.
* Excipient : chlorure de sodium.
— Étude 2 : AMÉTYCINE® (586)
2. Conservation de la spécialité
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
Remarque : un changement de coloration du bleu-violacé
au rouge peut indiquer une dénaturation de la molécule.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Concentration
0,4 mg/ml.
Vecteur
eau ppi.
Contenant
verre.
Lumière
abri.
Température
4°C.
Durée
96 heures
Dégradation
% non précisé.
* Reconstitution :
— Pour la voie veineuse :
solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %,
glucose à 5 % ; 25 ml pour 10 mg et 50 ml pour 20 mg.
Concentration : 0,4 mg/ml.
— Pour la voie endovésicale :
solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %,
40 ml pour 40 mg et 20 ml pour 20 mg. Concentration : 1 mg/ml.
3.2. Dilution / Conservation
— Étude 3 : AMÉTYCINE® (586)
Concentration
0,4 mg/ml.
Vecteur
eau ppi.
Contenant
verre.
Lumière
abri.
Température
20-25°C.
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé.
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : la dilution recommandée pour l'utilisation est
de 0,4 ou 0,5 mg/ml. Le glucose à 5 % ou, de préférence, le
chlorure de sodium à 0,9 % peuvent être utilisés.
La solution est bleue violacée. Stabilité maximale à pH 6.
Risques de décomposition en cas d'association dans le flacon de perfusion avec du glucose à 20 %, des solutions
contenant du chlorure de potassium ou de calcium, ainsi
que toute substance pouvant modifier le pH de la solution.
— Étude 4 : AMÉTYCINE® (586)
— Conservation : au moins 48 heures entre +2°C et +8°C
et à l'abri de la lumière.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Concentration
0,4 mg/ml.
Vecteur
eau ppi.
Contenant
verre.
Lumière
oui.
Température
20-25°C.
Durée
12 heures
Dégradation
% non précisé.
273
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Propriétés pharmacologiques (14, 540, 543, 586)
— Étude 5 : AMÉTYCINE® (586)
Concentration
0,5 ou 1 mg/ml.
Vecteur
NaCl 0,9 %..
Contenant
verre.
Lumière
abri.
Température
5°C.
Durée
96 heures
Dégradation
% non précisé.
1. Mécanisme d’action
Agent alkylant mono ou bifonctionnel, active après métabolisation intracellulaire par une réductase, la mitomycine
C nhibe la synthèse de l'ADN et, à forte dose, celle de
l'ARN et des protéines.
2. Mécanisme de résistance
Résistance croisée avec les anthracyclines, les alcaloïdes de
la pervenche et les épidophyllotoxines, liées au système MDR.
— Étude 6 : AMÉTYCINE® (586)
Concentration
0,5 ou 1 mg/ml.
Vecteur
NaCl 0,9 %..
Contenant
verre.
Lumière
oui.
La cinétique est biphasique.
Température
20-25°C.
Durée
24 heures
Dégradation
% non précisé.
* Distribution :
- bonne diffusion tissulaire sauf dans le SNC,
- passage sanguin faible par voie endovésicale.
3. Pharmacocinétique
* Métabolisme hépatique (inactivation).
* Élimination :
- urinaire majoritaire, immédiate pour une fraction du médicament, retardée pour la fraction tissulaire,
- demi-vie d'élimination < 1 heure.
— Étude 7 : AMÉTYCINE® (586)
Concentration
0,2, 0,5 ou 1 mg/ml.
Vecteur
NaCl 0,9 %..
Contenant
PVC.
Lumière
oui.
Température
20-25°C.
Durée
4 heures
Dégradation
% non précisé.
Renseignements thérapeutiques (65, 532, 586)
1. Indications (adulte)
- Adénocarcinome de l'estomac, du côlon, du rectum, du
pancréas, du sein et de leurs métastases.
— Étude 8 : AMÉTYCINE® (422)
Concentration
0,05 mg/ml.
Vecteur
NaCl 0,9 %..
Contenant
PVC.
Lumière
oui ou abri.
Température
5 ou 27-30°C.
Durée
3 heures
Dégradation
% non précisé.
- Tumeurs de la vessie par voie endovésicale.
2. Mode d’administration
2.1 Différentes voies : voie intraveineuse lente (15 à 60
minutes), voie intra-artérielle, voie intrapéritonéale, intrapleurale et intravésicale (14, 153, 247).
2.2. Instillation endovésicale : modalités pratiques (543)
— Commentaires : la dégradation de la mitomycine C est
très rapide dès dilution dans un solvant faiblement acide et
en contact avec le PVC. En conséquence, l’utilisation des
poches PVC est à éviter pour toute administration au delà
de 3 heures.
Ne pas utiliser de glucose à 5 %.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Recommander au patient une restriction hydrique pendant
les 6 heures précédant l'instillation.
Le pH urinaire doit être > 6 au moment de l'administration.
Le vérifier. La mitomycine C n'est pas stable en milieu acide.
Faire boire des boissons alcalinisantes (Eau de Vichy,
Badoit, bicarbonate de sodium, FONCITRIL®, ALCAPHOR®).
274
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Préparer, avec les protections usuelles (cf Généralités :
«Protection du manipulateur»), une solution de mitomycine
C de 40 mg dans 40 ml d'eau distillée stérile (concentration :
1 mg/ml) dans une seringue à embout adaptable à la sonde
vésicale.
Antisepsie du tractus urinaire externe avant mise en place
d'une sonde vésicale lubrifiée par un gel anesthésique
(sonde béquillée de préférence, de type Mercier CH 12 ou 14).
Évacuer la totalité du contenu vésical.
Injecter la solution de mitomycine tiède à 37°C.
Purger la sonde avec 5 ml d'eau distillée avant de la retirer
ou de la clamper.
Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant d'autoriser une miction évacuatrice. Cette première miction doit
se faire sur les lieux de l'administration et il est recommandé de le faire en position de sécurité c'est à dire en position
assise.
Le patient devra boire abondamment dans les heures qui
suivent l'instillation et procédera à une toilette locale ainsi
qu'un lavage soigneux des mains après chaque miction.
L'absorption par voie endovésicale est faible et non influencée par le temps de contact. Néanmoins, quelques effets
indésirables spécifiques sont rapportés :
- irritation locale : 30 %,
- troubles mictionnels : 15 %,
- réaction cutanée : 12 %,
- myélotoxicité : 3 %.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
5. Précautions d’emploi
- Surveillance hématologique (toxicité retardée) et rénale
avant et après chaque cure. Adapter au besoin les posologies. Une créatininémie supérieure à 2 fois la normale est
une contre-indication relative à l'administration de mitomycine.
- Dose totale de 80 mg/m2 à adapter en fonction de l’état
hématologique, rénal et pulmonaire du patient.
- Contrôler fréquemment la radiographie pulmonaire.
- Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine
Clairance en ml/min
% de dose
> 60
100
10 à 60
75
< 10
50
- Surveiller l’apparition de toux sèche et de dyspnée.
- En cas d'extravasation :
. risque important de nécrose tissulaire. (cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»),
. le début de l'inflammation apparaît une semaine après et se
prolonge plusieurs semaines,
. traitement : antidotes spécifiques : thiosulfate de sodium à
10 % dilué (4 ml + 6 ml d'eau) ou acide ascorbique 50
mg/ml, 1 ml par voie SC tout autour de la lésion.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections.
3. Posologies
* Voie intraveineuse
10 à 15 mg/m2/j toutes les 4 à 8 semaines.
Il serait préférable de ne pas dépasser par voie injectable
une dose totale de 80 mg/m2.
* Voie intrapéritonéale, intrapleurale
S’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
2 à 10 mg (pas dans l’AMM).
Posologie limitée par des douleurs abdominales.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* Voie intra-artérielle
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
10 à 70 mg en dose unique (pas dans l’AMM)..
* Voie intravésicale
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
— Traitement curatif :
40 mg/semaine, soit 320 mg en 8 semaines ou 20 mg
3 jours/semaine, soit 420 mg en 7 semaines (cf infra note).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
— Traitement préventif :
40 mg tous les 15 jours pendant 6 mois puis tous les mois
pendant 18 mois à 2 ans.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Dossier 2001, XXII, 1-2
275
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Hématologique
- Thrombopénie
G2 - G3
- Leucopénie
G2 - G3
- Anémie hémolytique
10 %
Digestive
- Nausées, vomissements
- Diarrhées
G1 - G2
Protocole antiémétique.
G1
Administration préventive ou symptomatique :
d'antihistaminiques,
ou d'antipyrétiques.
Hypersensibilité
- Rashs cutanés
- Hyperthermie
Caractères - Surveillance - Prévention
- Dose-dépendante, cumulative 50 mg/m2.
Retardée : 4 semaines - Réversible en 8 semaines.
Locale
- Veinite
- Ulcères de la paroi
vésicale
Rinçage de veine.
Après traitement endovésical.
Longs à cicatriser.
- Réactions cutanées type eczéma
Après traitement endovésical.
Alopécie
G1
rare
Rénale
- Micro-angiopathie
thrombotique
- Syndrome hémolytique et
urémique d'apparition retardée
Cumulative (dose > 60 mg).
Protéinurie à surveiller.
Potentialisation éventuelle par le tamoxifène.
Pulmonaire
rare
Pneumopathie interstitielle à surveiller : radiographie.
Corticothérapie - Potentialisée si radiothérapie thoracique (327).
Insuffisance cardiaque
rare
Dose-dépendante (30 mg/m2).
Hépatique
Type maladie veino-occlusive
À fortes doses, suivi de greffe.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
6.3. Vinca-alcaloïdes
A prendre en compte. Risque de majoration de la toxicité
pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.
6.4. Tamoxifène (365) : syndrome hémolytique urécémique
Excreta
Protection vis-à-vis des urines pendant 72 heures.
Après instillation vésicale, prendre toutes les précautions
pour éviter un contact direct des urines avec les mains ou la
surface périnéale.
Destruction du médicament
Protection du personnel
cf Généralités Protection du manipulateur.
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1 200°C.
276
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
MITOXANTRONE
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Mitoxantrone
Sigles
DHAD, NVT, MITX
Noms déposés
NOVANTRONE®
— Étude 1 : NOVANTRONE® (313)
Mitoxantrone ASTA Medica®
Concentration
0,2 mg/ml.
Wyeth-Lederlé
Vecteur
NaCl 0,9 %.
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)
Contenant
polypropylène.
Classe ATC
L01DB07
Lumière
oui.
Statut
AMM
Réservé à l’usage hospitalier
Température
4 ou 23°C.
Durée
96 heures
Laboratoires
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (313, 586)
— Étude 2 : NOVANTRONE® (313)
Concentration
0,04 ou 0,4 mg/ml.
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.
* Flacons de solution pour usage parentéral de :
Contenant
PVC.
- mitoxantrone (sous la forme de chlorhydrate),
25 mg/12,5 ml ; 20 mg/10 ml et 10 mg/5 ml.
Lumière
oui.
Température
4 ou 23°C.
Durée
96 heures
1. Présentation
* Excipients : chlorure de sodium, acétate de sodium, acide
acétique, métabisulfite de sodium 0,1 mg/ml et eau ppi.
La concentration de la solution est de 2 mg/ml.
2. Conservation de la spécialité
Propriétés pharmacologiques (96, 220, 279, 440, 586)
À température ambiante.
1. Mécanisme d’action
La conservation au réfrigérateur (+ 2°C à + 8°C) risque de
faciliter une cristallisation et est donc déconseillée.
Après prélèvement rigoureusement aseptique d'une partie
aliquote du flacon, la fraction résiduelle se conserve 7 jours
maximum sans altération chimique, sous réserve de manipulations rigoureusement stériles et d’une utilisation
excluant la voie intrarachidienne ou toute autre voie donnant accès au LCR.
La mitoxantrone est une anthracène-dione qui s’intercale
entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi
des coupures double brin de l’ADN.
Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN.
3. Dilution/Conservation
2. Mécanisme de résistance
* Dilution (données du laboratoire).
La solution de 2 mg/ml doit être obligatoirement diluée
dans un volume d'au moins 50 ml de chlorure de sodium à
0,9 % ou de glucose à 5 %.
La solution est de couleur bleue très marquée.
* Conservation
Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophylotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitative (diminution d’expression) de la topoisomérase II.
48 heures à température ambiante.
La cinétique est tricompartimentale (demi-vies : 6 min, 1 h,
40-80 h).
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3. Pharmacocinétique (338, 375, 415)
277
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
* Distribution :
* Cancer de la prostate
- Diffusion tissulaire importante.
12 mg/m2 en administration unique tous les 21 jours.
- Liaison aux protéines : 78 %.
3.2. Voie intracavitaire (hors AMM)
* Métabolisme : non renseigné.
* Élimination
Elle n’est pas recommandée par le laboratoire, mais les
posologies habituellement prescrites sont :
- Biliaire majoritaire.
- en intrapleurale : 6 mg/m2/semaine,
- Urinaire : 5 à 10 %.
- en intrapéritonéale : 25 à 50 mg/m2 dans 2 litres de chlorure de sodium à 0,9 % perfusé en 15 minutes,
- Clairance corporelle totale : 570 ml/min/m2.
La voie intrathécale a été utilisée (238). Elle est aujourd’hui à proscrire (151) du fait d’accidents mortels.
Renseignements thérapeutiques
Dose cumulée : ne pas dépasser une dose cumulée maximale de 160 à 200 mg/m2 et 120 mg/m2 en cas de prétraitement par une anthracycline.
(16, 175, 195, 220, 279, 419, 483, 586)
1. Indications (adulte)
4. Contre-indications
En monothérapie ou en association.
- Leucémie aiguë myéloïde.
- Grossesse - Allaitement.
- Lymphomes non hodgkiniens.
- Hypersensibilité au médicament.
- Cancer du sein métastatique.
- Cancer avancé de la prostate hormono-résistant, en association avec de faibles doses de corticoïdes par voie orale
5. Précautions d’emploi
2. Mode d’administration
- Extravasation : risque modéré, cf Généralités : «Attitude
pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
Dans la tubulure d’une perfusion IV de chlorure de sodium
0,9 % ou de glucose 5 %, en 3 à 5 minutes au minimum.
3. Posologies
3.1. Par voie intraveineuse
* Cancer du sein et lymphomes
- En monochimiothérapie : 12 à 14 mg/m2 en administration
unique tous les 21 à 28 jours.
- En polychimiothérapie : 10 à 12 mg/m2 en administration
unique tous les 21 à 28 jours.
- Surveillance des bilans hématologiques, rénaux, hépatiques avant et après traitement.
- Surveillance cardiaque nécessaire en particulier en cas de
radiothérapie médiastinale ou de dose cumulative élevée
d'anthracycline.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* Hématologie
- Leucémie aiguë : 10 à 12 mg/m2 pendant 3 à 5 jours en
phase d'induction et pendant 2 jours en phase de consolidation.
- Autogreffe de cellules souches hématopoïétique (hors
AMM) : 60 à 90 mg/m2.
Dossier 2001, XXII, 1-2
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
278
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (135, 360, 471, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie
- Thrombopénie
G2 - G3
Dose-dépendante. Apparaît en 10-14 jours.
Réversible en 20 jours.
Digestive
- Nausées, vomissements
G2
Traitement antiémétique.
- Mucite
G2
Hygiène buccale - Dose-dépendante de 5 à 7 jours.
Hypersensibilité
- Rashs cutanés
- Onycholyse (285, 374)
Alopécie
Antihistaminiques, corticoïdes.
G1 - G2
Éventuellement port du casque réfrigérant.
Dysfonctionnement
rénal et hépatique
Cardiotoxicité
Cf Doxorubicine.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Une coloration bleue-verte des urines et/ou de la sclérotique peut survenir au cours du traitement ; elle dure 1 à 2 jours.
0,8 à 2 mg 2 fois par semaine pendant 4 semaines
Destruction du médicament
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200 °C.
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
Mesures de protection maintenues pendant 6 jours pour les
urines, 7 jours pour les selles.
Dossier 2001, XXII, 1-2
279
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
OXALIPLATINE
DCI
Oxaliplatine
3.2. Dilution / Conservation
Sigle
LOHP
* Recommandations du laboratoire fabricant
Nom déposé
ELOXATINE®
Laboratoire
Sanofi Synthelabo
— Dilution : de la solution reconstituée obligatoirement
dans 250 ml ou 500 ml de glucose à 5 % (incompatibilité
avec le chlorure de sodium à 0,9 %).
Risque de dégradation par précipitation avec l’aluminium.
Classe pharm ther Alkylant (organoplatine)
Classe ATC
L01XA03
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux oncologues,
cancérologues et gastro-entérologues
— Conservation : 24 heures à température ambiante.
Le laboratoire indique que :
- dans un récipient en verre, les solutions diluées dans une
solution de glucose à 5 %, de concentration comprise entre
0,095 et 0,360 mg/ml, sont stables 8 heures à 23°C à lumière ambiante,
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
- dans une poche en PVC, les solutions diluées dans une
solution de glucose à 0,5 %, de concentration 0,1 mg/ml,
sont stables 5 jours à 23°C à lumière ambiante,
1. Présentation
- aucune interaction contenant contenu n’a été mise en évidence dans les poches en PVC de glucose à 5 %.
* Flacons de lyophilisat blanchâtre dosés à 50 et 100 mg.
* Excipient : lactose monohydraté.
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
2. Conservation de la spécialité
— Étude 1 : ELOXATINE® (586)
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Ne pas reconstituer ou diluer dans des solutions contenant
du chlorure de sodium.
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Concentration
0,1 ou 0,6 mg/ml
Vecteur
glucose 5 %
Contenant
PVC
Lumière
oui
Température
ambiante
Durée
96 heures
Commentaires :
incompatibilité avec les
ions chlorure(a)
* Reconstitution : avec de l’eau ppi ou du glucose à 5 % :
- 10 à 20 ml pour les flacons de 50 mg,
(a) ne
pas utiliser le chlorure de sodium à 0,9 % comme vecteur, les solutions alcalines, le matériel IV contenant de l’aluminium.
- 20 à 40 ml pour les flacons de 100 mg,
Solution de concentration : 2,5 à 5 mg/ml.
* Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C.
Propriétés pharmacologiques (586)
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Le laboratoire précise que les solutions de LOHP dosées à
2 mg/ml sont stables 7 jours à 4°C, 23°C et 37°C à l’abri de
la lumière.
Dossier 2001, XXII, 1-2
1. Mécanisme d’action
L’oxaliplatine est un dérivé du platine (transdiaminocyclohexane) agissant par formation d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN.
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de
deux guanines consécutives.
280
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
2. Mécanismes de résistance
3. Posologies
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine ou carboplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont multifactoriels :
85 mg/m2 toutes les 2 semaines en association notamment
au 5 fluoro-uracile et à l'acide folinique.
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante
de la résistance pléïotropique type MDR,
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- augmentation de la détoxification par conjugaison avec le
glutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase
et par les métallothionéines,
- Neuropathie sensitive périphérique.
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN.
- Insuffisance rénale sévère.
- Insuffisance médullaire.
3. Pharmacocinétique
5. Précautions d’emploi
La pharmacocinétique de l’oxaliplatine se rapproche de
celle du cisplatine mais diffère par une forte concentration
dans les érythrocytes où l’oxaliplatine s’accumule au cours
des cycles. La cinétique est biphasique et linéaire.
3.1. Distribution
- Liaison aux protéines plasmatiques : 80 à 85 %.
- Fixation érythrocytaire élevée (37 %), d’élimination lente.
3.2. Élimination urinaire (50 % en 48 heures), avec une
demi-vie d’élimination plasmatique de 40 heures, et une
phase d’élimination terminale pouvant être prolongée
(demi-vie terminale = 250 heures).
- Surveillance neurologique stricte lors de chaque cure.
- Pas d’adaptation de posologie à pratiquer chez les insuffisants rénaux : une diurèse forcée ou une hyperhydratation
sont inutiles.
- Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoces et transitoires des transaminases.
- En cas d’extravasation : risque considéré comme très
modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le
protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas
d’extravasation d’anticancéreux»).
- En cas de paresthésies persistantes entre 2 cures et/ou de
gène fonctionnelle, réduire la dose de 25 %.
- En cas d’aggravation, arrêter le traitement.
Renseignements thérapeutiques (185, 586)
1. Indications (adulte)
* AMM
Traitement de 1ère ligne des cancers colo-rectaux métastatiques
en association avec le 5 fluoro-uracile et l'acide folinique (359,
567)
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
* Hors AMM
D'autres indications sont en cours d'évaluation : ovaire (en
association au TAXOL®), poumon non à petites cellules,
pancréas (433, 459, 481)
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
2. Mode d’administration
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
- Perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- Ne pas administrer par voie IV directe.
En cas d'administration avec le 5 fluorouracile, l'oxaliplatine doit être perfusée avant celle-ci.
Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant
la durée de la perfusion.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
281
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toutes les toxicités sont majorées en cas d’association au 5 fluoro-uracile (et à l’acide folinique).
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Neutropénie
- Anémie
- Thrombopénie
G0 - G1
G0 - G1
G1
Peu hématoxique en monothérapie.
En association au 5FU, incidence des thrombopénies.
et neutropénies supérieure au FuFol.
G2 - G3
Dose-dépendante. Apparition rapide. Peuvent durer 24 à 48 heures.
Nausées et vomissements fréquents, contrôlables par
des antiémétiques puissants (en prophylaxie ou curatif).
Digestive
- Nausées, vomissements
- Mucite
- Diarrhées
Alopécie
Neurologie
- Dysesthésies (en
particulier de la région
péri-orale et de la filière
aérodigestive supérieure,
paresthésies distales
périphériques)
Rarement sévères.
G0 - G1
G1 - G3
Éventuellement port du casque réfrigérant
Peuvent apparaître dès 100 mg/m2.
Le risque de survenue de paresthésie persistante avec gène
fonctionnelle (G3) après une dose cumulée de 800 mg/m2
(6 cycles à 130 mg/m2 ) est de 15 % au moins, et à 950 mg/m2
en cas d'association. Persistantes au delà de 2 semaines à
600 mg/m2.
Dose-dépendante, limitante, cumulative et lentement révesible (1 à 20 mois).
Toxicité limitante, nécessitant une réduction de dose.
Toxicité aggravée par le froid.
- Neurosensitif
Aggravées par le froid.
Rénale
Aucune toxicité, hyperhydratation inutile.
Hépatique
Augmentation transitoire des enzymes.
Cutanée
G1
Troubles laryngés
Érythèmes ou desquamations.
Augmenter le temps de perfusion.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Excreta
6.3. Aminosides (183, 250)
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et
ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable (à fortes doses de carboplatine).
Aucune donnée concernant l’élimination du médicament
n’est à ce jour suffisante.
En l’absence de données spécifiques, (cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux».
Protection du personnel
Destruction du médicament
En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200 °C.
282
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
PACLITAXEL
DCI
Paclitaxel
Sigle
TXL
Nom déposé
TAXOL®
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Classe ATC
L01CD01
Le paclitaxel, par la présence de crémophor EL dans sa formulation, contre-indique l'emploi de plastiques contenant
du PVC. Il provoque le relargage d'un plastifiant, le DEHP
(dérivé des phtalates) qui est hépatotoxique. Le laboratoire
recommande donc l'utilisation de matériel pour perfusion
en verre, polypropylène ou polyoléfine.
Statut
AMM
Réservé à l'usage hospitalier et doit être
perfusé sous le contrôle d'un médecin
ayant l'expérience des chimiothérapies
anticancéreuses.
Les perfuseurs devront être composés de polyéthylène afin
d'éviter l'extraction de DEHP. Néanmoins l'utilisation d'une
seringue contenant du PVC pour la reconstitution ne pose
pas de problème.
Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la dépolymérisation de la tubuline - taxoïde)
À diluer
Renseignements généraux et galéniques (70, 556, 586)
1. Présentation
* Flacon de solution pour injection intraveineuse
30 mg/5 ml, 100 mg/17 ml et 300 mg/50 ml (multi-ponctionable).
Concentration de la solution : 6 mg/ml.
* Excipients :
- crémophor EL (excipient à effet notoire) :
. forme à 30 mg / 5 ml : 527 mg,
. forme à 100 mg / 17 ml : 8783 mg,
- alcool déshydraté.
Lors de la dilution, un léger trouble ou de fines particules
peuvent se former : c'est pourquoi il est conseillé de perfuser le paclitaxel à l'aide d'un filtre de 0,22 µm.
Ce trouble est accentué en présence d'amphotéricine B.
* Études de stabilité issues de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : TAXOL® (230)
Concentration
0,3 ou 1,2 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
verre
Lumière
oui
Température
20-25°C
Durée
27 heures
Dégradation
% non précisé.
2. Conservation de la spécialité
— Étude 2 : TAXOL® (230)
À température ambiante (< 25°C) et à l'abri de la lumière.
3. Dilution / Conservation
* Dilution (données du laboratoire) : soit dans du chlorure
de sodium à 0,9 %, soit dans du glucose à 5 %. Une dilution
dans du Ringer lactate glucosé est aussi possible.
La concentration finale doit être comprise entre 0,3 et 1,2
mg/ml, ce qui est obtenu par adjonction de 250 à 1000 ml
de solvant de dilution.
Concentration
0,3 et 1,2 mg/ml
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant
polyoléfine
Lumière
oui
Température
ambiante
Durée
27 heures
Commentaires
- Ne pas réfrigérer les solutions diluées, risque de
précipitation.
- Ne pas utiliser des tubulures et des poches en PVC
(risque de relargage de
phtalates) (353).
* Conservation (données du laboratoire) : 27 heures à température ambiante.
Ne pas conserver entre + 2°C et + 8°C : risque de précipitation (redissolution à température ambiante).
Dossier 2001, XXII, 1-2
283
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Pharmacocinétique (217)
— Étude 3 : TAXOL® (467)
Concentration
0,4 et 1,2 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
Contenant
polyéthylène basse densité
(ECOFLAC - B.BRAUN)
Lumière
abri.
* Distribution
- Liaison aux protéines plasmatiques : 95-98 %.
- Bonne diffusion tissulaire. Passe peu dans le LCR.
Température
+ 4°C.
* Métabolisation hépatique par les cytochromes P450.
Durée
96 heures (durée supérieure montrée par l’article).
Dégradation
<5%
La cinétique est triphasique et non linéaire (dépendante du
schéma d’administration).
* Élimination
- Biliaire prédominante et urinaire faible (10 %) sous forme
inchangée dans les 48 heures.
- Demi-vie d'élimination de 19 heures.
— Étude 4 : TAXOL® (467)
Concentration
0,4 et 1,2 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
Renseignements thérapeutiques
Contenant
polyéthylène basse densité
(ECOFLAC - B.BRAUN)
Lumière
abri ou non.
Température
20-25 4°C.
Durée
96 heures (durée supérieure montrée par l’article).
Dégradation
<5%
La stabilité du paclitaxel (TAXOL®) dans le polyéthylène
basse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) est comparable à celle
observée dans les flacons en verre.
(4, 59, 125, 346, 460, 473, 586)
1. Indications (adulte)
- Carcinome du sein métastatique en deuxième intention en
cas d’échec d’un traitement antérieur ayant comporté une
anthracycline ou lorsque la réintroduction de celle-ci n’est
pas indiquée.
- Carcinome de l’ovaire : en association au cisplatine en 1ère
ligne chez les patientes présentant une maladie avancée ou
résiduelle (> 1 cm) ou en 2ème ligne chez des patientes après
rechute et/ou échec du traitement à base de sels de platine.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé , en association avec le cisplatine, chez les patients ne relevant ni
d'une chirurgie potentiellement curatrice, ni d'une radiothérapie.
Propriétés pharmacologiques (493, 586)
2. Mode d’administration
1. Mécanisme d’action
Le paclitaxel est un taxoïde extrait de l’if (dérivé hémisynthétique).
- En perfusion intraveineuse sur 3 ou 24 heures.
Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en microtubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe
leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
Il est essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire.
Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la fragmentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est
impliquée dans le mécanisme d’action.
Des perfusions continues sont possibles (jusqu’à 96
heures). Des schémas de perfusion sur 1 heure sont également possibles.
2. Mécanisme de résistance
* Cancer bronchique : 175 mg/m2, suivi de 80 mg/m2 de
cisplatine, 1 cure toutes les 3 semaines.
- Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines,
les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines.
- Altération qualitative ou quantitative de la tubuline.
Dossier 2001, XXII, 1-2
- L'administration par voie péritonéale semble possible.
3. Posologies
* Carcinomes de l’ovaire en deuxième ligne et du sein
175 mg/m2, 1 cure toutes les 3 semaines.
* Carcinome de l’ovaire en première intention :
135 mg/m2 suivi de 75 mg/m2 de cisplatine.
1 cycle toutes les 3 semaines.
284
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (399, 561, 586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Neutropénie
G3 - G4
Dose-dépendante. Nadir : J11.
réversible rapidement (J15-J21), non cumulative.
Réduction des doses de 20 % si GB < 0,5 G/l.
Potentialisée par une perfusion sur 24 heures.
- Thrombopénie
Peu sévère.
Fréquente, augmentant avec la durée du traitement.
- Anémie
Peu sévère.
Hypersensibilité immédiate
- Flush, dyspnée
- Réactions cutanées
- Hypotension, tachycardie
Cardiovasulaire
- Bradycardie, hypotension
- Troubles conduction
- Arythmies
Neurologique
- Neuropathies périphériques
- Paresthésies neurosensitives
- Crises convulsives
G1 - G4
G1 - G4
G1 - G4
Prémédication indispensable (cf précautions d'emploi).
Arrêt de la perfusion.
Traitements symptomatiques.
Peuvent apparaître en 5 min.
Le plus souvent asymptomatique.
Pas de monitoring recommandé sauf pour les malades
avec des antécédents cardiaques - surveillance particulière
néanmoins.
Dose-dépendantes, cumulatives.
Lentement réversibles, rarement sévères.
Réduction de 20 % des doses .
Augmentée en cas d’association au cisplatine.
Alopécie
G3
Constante, totale, réversible
Troubles digestifs
- Nausées, vomissements
- G1 - G2
- Peu sévères, traitement antiémétique préventif.
- Diarrhées
- Mucites
- G1
- G3
- À doses usuelles.
- Aux doses > 250 mg/m2.
Arthralgies, Myalgies
Bras, jambes
G2
Apparition 2 à 3 jours après le paclitaxel.
Réversibles en 7 jours - Dose-dépendantes.
Hépatique
Bilirubine, enzymes
Élévation transitoire - Dose-dépendantes.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au produit ou aux excipients.
Dossier 2001, XXII, 1-2
5. Précautions d’emploi
- Adaptation de la posologie en fonction de la numération/
formule sanguine : diminution de 20 % des doses en cas de
neutropénies durant 7 jours ou plus.
285
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Ne pas administrer à une patiente ayant un chiffre de PNN
< 1,5 G/l ou de plaquettes < 100 G/l.
Surveillance particulière en cas de radiothérapie antérieure.
- Surveillance hématologique hebdomadaire.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou
hépatique : non documentée.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
- Prémédications indispensables :
. dexaméthasone : 20 mg, per os, à 12 et 6 heures avant le
paclitaxel (ou prednisolone 130 mg) :
. antihistaminique H1, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel.
. antihistaminiques H2 : cimétidine 300 mg ou ranitidine 50
mg, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel.
- En cas de troubles d'hypersensibilité ou de troubles cardiovasculaires, un arrêt de la perfusion est indispensable.
Une réintroduction semble possible. Des traitements symptomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité.
Un monitoring cardiaque en continu n'est pas indispensable
sauf chez les malades ayant des antécédents de troubles cardiaques. Un contrôle par ECG avant chaque cure est à préconiser. Des traitements symptomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité.
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
Remarque
En cas d'association au cisplatine ou au carboplatine, le
paclitaxel doit être perfusé avant le CDDP ; c'est l'inverse
avec la doxorubicine, l’ifosfamide et le cyclophosphamide
(les données concernent une perfusion de paclitaxel de 24 h
pour ces deux médicaments).
Prudence en cas d'association avec les médicaments bradycardisants : digoxine, b-bloquants, inhibiteurs calciques.
- Prudence chez les malades ayant des antécédents cardiaques.
- Surveillance des constantes vitales tout au long de la perfusion.
- Extravasation : risque considéré comme modéré : cf
Généralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
Apparition éventuelle 1 à 3 semaines après le traitement.
Les mesures spécifiques applicables pour les alcaloïdes de
la pervenche ne semblent pas efficaces.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
Protection du personnel
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux» : en l'absence de données spécifiques
sur l'élimination urinaire/bilio-fécale.
Destruction du médicament
En l'absence de données de l'OMS, destruction dans des
incinérateurs homologués à pyrolyse à une température
supérieure ou égale à 1 200°C.
Dossier 2001, XXII, 1-2
286
Évaluation thérapeutique
Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition
PENTOSTATINE
* Étude de stabilité issue de la littérature
(cf «Avant propos» pp 95-96)
DCI
Pentostatine
Sigle
DCF
Nom déposé
NIPENT®
— Étude NIPENT® (586)
Laboratoire
Wyeth-Lederlé
Concentration
0,18-0,33 mg/ml.
Autre
dénomination
2' Déoxycoformycine
Vecteur
NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.
Contenant
verre, PVC
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)
Lumière
oui
Classe ATC
L01XX08
Température
20-25°C.
Statut
AMM - Réservé à l'usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues
Durée
8 heures.
Dégradation (%)
% non précisé.
À reconstituer, à diluer
Renseignements généraux et galéniques (586)
Propriétés pharmacologiques (85, 2340, 586)
1. Présentation
1. Mécanisme d’action
* Lyophilisat contenant 10 mg de pentostatine par flacon.
* Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium ou acide
chlorhydrique qsp pH 7 à 8,2
La pentostatine est un analogue des purines qui agit par blocage de l'adénosine déaminase (ADA), enzyme indispensable
à la synthèse des bases puriques, donc de l'ADN et des ARN.
Le mode d’action antitumoral de la pentostatine sur la leucémie à tricholeucocytes n’est pas totalement élucidé.
L’activité de l’ADA est maximale dans les cellules du système lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T
tumoraux que dans les lymphocytes B tumoraux.
L’inhibition de l’ADA, de même que l’effet inhibiteur
direct sur la synthèse de l’ADN, peut contribuer à l’ensemble des effets toxiques observés avec la pentostatine.
2. Conservation de la spécialité
Entre + 4°C et + 8°C.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
* Reconstitution (données du laboratoires) : avec 5 ml
d'eau ppi jusqu'à dissolution complète du lyophilisat.
Concentration : 2 mg/ml.
2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
* Dilution (données du laboratoires) de la solution reconstituée dans 25 à 50 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de
sodium à 0,9 %.
Concentration :
0,33 mg/ml (5 ml + 25 ml)
0,18 mg/ml (5 ml + 50 ml)
* Conservation (données du laboratoires) : 6 à 8 heures à
température ambiante.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Aucune incompatibilité physicochimique n'est connue mais
le mélange à une solution acide est déconseillé.
Pas d'incompatibilité avec le PVC.
Dossier 2001, XXII, 1-2
3. Pharmacocinétique
La cinétique est biphasique, linéaire et dose-dépendante.
3.1. Distribution
- Faiblement lié aux protéines plasmatiques (4 % environ).
- Faible passage dans le système nerveux central.
3.2. Élimination
Après administration d’une dose unique en perfusion de 5
minutes :
- demi-vie terminale moyenne : 5,7 heures (2,6 à 10 heures),
- clairance plasmatique moyenne : 68 ml/min/m2,
287
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
- élimination de près de 90 % de la dose sous forme inchangée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par
détermination de l’activité d’inhibition de l’ADA.
4. Contre-indications
- Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament.
- Insuffisance rénale : clairance à la créatinine < 60 ml/min.
Renseignements thérapeutiques (468, 586)
- Infections non jugulées.
1. Indications (adulte)
5. Précautions d’emploi
* AMM
Traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l’adulte en
monothérapie (utilisé en première intention ou en cas de rechute par l’interféron alpha).
* Hors AMM
Études en cours d'évaluation dans la leucémie lymphoïde
chronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) de
faible grade, et lymphome T cutané (554).
- Surveillance de la NFS, biologique, et bilans rénal et
hépatique.
- En raison du risque d'immunodépression (diminution des
lymphocytes CD4+) prolongée que peut provoquer la pentostatine, une surveillance accrue des infections opportunistes est indispensable (343).
- Hydrater le malade du fait de l’élimination rénale prédominante du médicament.
- Insuffisance hépatique.
2. Mode d’administration
- Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine.
L'administration s'effectue en 3 temps
- Personnes âgées.
- Hydratation du malade avec 500 à 1 000 ml d’une solution
de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
- En cas d’extravasation considérée comme irritant : en
l'absence de conduite spécifique, cf Généralités : «Attitude
pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
- Voie intraveineuse brève ou perfusion IV brève (de 20 à
30 minutes).
- Contraception obligatoire.
- Nouvelle hydratation du malade avec 500 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
3. Posologies
3.1. Chez l'adulte
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
4 mg/m2 en une seule administration tous les 14 jours jusqu'à l'obtention d'une rémission hématologique et clinique
complète, suivie de 2 injections supplémentaires sous
contrôle de l'absence de tricholeucocytes médullaires.
En cas de rémission partielle, poursuivre le traitement jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale sans dépasser 12
mois consécutifs.
En l'absence de réponse dans les 6 premiers mois, il est
inutile de poursuivre le traitement.
Posologies de 2 à 10 mg/m2/j sur 3 à 5 jours mais associé
avec une majoration de la toxicité (hors AMM).
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
3.2. Chez l'enfant
L'enfant n'est pas concerné par l'indication actuelle de la
pentostatine.
Dossier 2001, XXII, 1-2
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : allopurinol.
288
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leuconeutropénie
G3 - G4
Surveillance hématologique
Nadir environ J15 - Réversible J7-J10.
Sévérité accrue le premier mois.
Interrompre le traitement si neutrophiles < 0,2 G/l.
Provoque une immuno-dépression prolongée (CD4),
Protéger le malade des infections opportunistes.
G2
G1
Protocole antiémétique.
Allergique
- Fièvre, bronchospasme,
toux, dyspnée
- Rash cutané, prurit
G2 - G4
Antihistaminiques, corticoïdes.
Antibiotiques et antifongiques chez le malade immunodéprimé.
Alopécie
G0
- Anémie
- Thrombocytopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
- Stomatite, mucite
- Diarrhées
- Anorexie
Neurologique
- Neuropathies
- Nervosité, agitation,
insomnie, léthargie
Arrêt du traitement en cas d'éruption grave.
G1 (10 %)
Réversible. Bilan neurologique régulier.
Rénale
Néphrotoxicité à forte dose - Bilan régulier. Dépistage hématurie.
Ne pas administrer ou interrompre si ClCr < 60 ml/min.
Cardiovasculaire
Nombreux effets signalés dont l'imputabilité n'est pas démontrée.
Hépatique
Augmentation des transaminases. Réversible.
Divers
- Kérato-conjonctivite
à forte dose
- Myalgies
Collyre corticoïde - Lavage au sérum physiologique.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
7. Surdosage
Excreta
L'administration de pentostatine à forte dose (> 20 à 50
mg/m2 par cure) est responsable d'effets hépatiques, rénaux,
pulmonaires ou centraux sévères pouvant être mortels.
Le traitement est symptomatique (274).
Protection du personnel
Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : «Protection du manipulateur»).
En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant à l'eau.
Dossier 2001, XXII, 1-2
Procédures générales à maintenir au moins 60 heures.
Destruction du médicament
- Chimique : hypochlorite de sodium à 5 %.
- Thermique : en l'absence de méthode chimique recommandée par l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou
supérieure à 1 200°C.
289
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
PIRARUBICINE
DCI
Pirarubicine
. utilisation immédiate recommandée,
. 24 heures à température ambiante.
Sigles
THP, THPA
Nom déposé
THÉPRUBICINE®
Laboratoire
Aventis
* Études de stabilité issues de la littérature (162, 418)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Autre nom
THP Adriamycine
— Étude 1 : THÉPRUBICINE® (586)
Classe pharm ther Anthracycline-Intercalant (inhibiteur de la
topoisomérase II)
Classe ATC
L01DB08
Statut
AMM
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Présentation
Concentration
2 mg/ml.
Vecteur
eau ppi.
Contenant
verre.
Lumière
abri.
Température
4°C.
Durée
96 heures.
— Étude 2 : THÉPRUBICINE® (586)
* Flacon de lyophilisat dosé à 10, 20 et 50 mg.
Le solvant de reconstitution est de l'eau ppi.
Concentration
0,8 mg/ml.
Vecteur
glucose 5 %.
* Excipients : lactose, acide chlorhydrique, hydroxyde de
sodium.
Contenant
PVC.
Lumière
abri.
Température
20-25°C.
Durée
≤ 6 heures
Dégradation
% non renseigné
2. Conservation de la spécialité
Entre + 2°C et + 8°C.
3. Reconstitution - dilution / Conservation
Propriétés pharmacologiques (342, 451, 466)
3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire)
1. Mécanisme d’action
* Reconstitution : par respectivement 5, 10 ou 25 ml d'eau ppi.
La solution reconstituée aura une concentration de 2 mg/ml.
Agiter le flacon jusqu'à obtention d'une solution limpide
puis dilution dans du glucose à 5 %.
Ne pas utiliser de chlorure de sodium 0,9 % : risque de gélification.
La pirarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
* Conservation
2. Mécanisme de résistance
48 heures entre +2°C et + 8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
épipodophyllotoxines :
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : dans du glucose à 5 %
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
— Conservation :
Dossier 2001, XXII, 1-2
290
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
3. Pharmacocinétique
5. Précautions d’emploi
La cinétique est bi ou triphasique.
- Surveillance hématologique avant et après chaque traitement.
3.1.Distribution
- Bilan cardiovasculaire clinique et électrocardiographique
à pratiquer régulièrement. Au-delà de la dose de 600 à 700
mg/m2, un contrôle de la fraction d'éjection ventriculaire est
conseillé avant chaque cycle. Un tel contrôle doit également
être réalisé chez les patients préalablement traités par des
anthracyclines, des anthraquinones ou une radiothérapie
médiastinale.
- Volume de distribution 2 à 3000 l/m2.
- Large diffusion dans les tissus.
- Pénétration cellulaire rapide.
3.2. Métabolisme hépatique en doxorubicine, et composés
dihydroxylés, pirarubicinol et doxorubicinol.
3.3. Élimination
- Demi-vies : 1 à 2 minutes, 30 à 40 minutes et 12 à 16 heures.
- Clairance plasmatique : 100 l/h/m2.
- Excrétion majoritaire par voie biliaire. Élimination urinaire faible (5 à 10 % de la dose administrée en 48 - 72 heures).
Renseignements thérapeutiques (586)
1. Indications (adulte)
- Surveillance hépatique et rénale régulière. Adapter au
besoin les doses à la bilirubinémie et à la créatininémie.
- Extravasation : risque de nécrose important. Protocole
spécifique en supplément du protocole général : corticoïdes,
IV, SC, ID / application locale de DMSO / pansements
froids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
* AMM : Cancer métastatique du sein et récidive locale.
6. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
* Études en cours d'évaluation : cancer de la prostate (377)
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
2. Mode d’administration
Voie intraveineuse stricte : injection en 5 à 10 minutes dans
la tubulure d'une perfusion de glucose à 5 %.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (265, 411).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
3. Posologies
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411).
50 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines.
Ne pas dépasser une dose cumulée de 600 à 700 mg/m2.
4. Contre-indications
Protection du personnel
- Grossesse - Allaitement.
- Antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du rythme ventriculaire et d'angor non contrôlé.
cf Généralités: «Protection du manipulateur».
- Hypersensibilité au médicament.
- Insuffisance cardiaque.
Dossier 2001, XXII, 1-2
291
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
Effets indésirables (586)
Toxicité
Hématologique
- Leucopénie
Importance
Caractères - Surveillance - Prévention
G2 - G3
rare
Dose limitante - Non cumulative.
Apparaît entre le 10ème et le 15ème jour.
Réversible en 20 à 30 jours.
G1 - G2
Protocole antiémétique.
- Thrombopénie
Digestive
Nausées, vomissements
Locale
Veinite
Rinçage de veine.
Stomatite
Hygiène buccale.
Alopécie
G2 - G3
Cardiaque
Réversible.
Cf Doxorubicine.
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
Destruction du médicament
Excreta
Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles
pendant 6 jours.
En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
décontamination de la zone à l'eau de Javel.
Dossier 2001, XXII, 1-2
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
une température supérieure ou égale à 1200°C.
292
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Évaluation thérapeutique
PROCARBAZINE
DCI
Procarbazine
Sigles
PCZ, PBZ
Nom déposé
NATULAN®
Laboratoire
SIGMA TAU
3.4. Élimination par voie urinaire sous forme inactive, 70 % en
24 h et 5 % sous forme inchangée, et dans l'air expiré (10 à 20 %).
Renseignements thérapeutiques (586)
Classe pharm ther Alkylant
Classe ATC
L01XB01
Statut
AMM
1. Indications (adulte, enfant)
- Maladie de Hodgkin.
- Lymphome non hodgkinien, formes ganglionnaires et viscérales.
Renseignements généraux et galéniques (586)
- Tumeurs cérébrales.
1. Présentation
- Cancer du poumon à petites cellules
* Gélules dosées à 50 mg (jaune). Boîte de 50.
* Excipients : mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de
magnésium.
Risque de survenue de résistances en cas de monothérapie.
Utiliser principalement en association.
2. Mode d’administration
Remarque : problème de rupture de matière première en
février 2001.
Voie orale
2. Conservation
3. Posologies
Les gélules sont à conserver à température ambiante.
* En polythérapie (utilisation courante)
100 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 2 semaines par mois.
Propriétés pharmacologiques (569, 586)
* En monothérapie : posologie progressive.
50 mg à J1, puis augmentation de 50 mg/j pour atteindre
150 à 200 mg/m2/j.
1. Mécanisme d’action
Médicament de la famille des triazènes affectant la synthèse de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire).
La réaction d'alky