!! Attention ce document a fait l'objet de plusieurs autres éditions Retrouvez la Nouvelle édition 2013 Sur ce lien Anticancéreux : utilisation pratique 7ème édition D o s s i e r d u C N H I Revue d’évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 2001, XXII, 1-2 ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE SOMMAIRE Médicaments utilisés en cancérologie m2001, XXII, 12 (4ème édition) Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament ISSN 0223.5242 M Sommaire Dossier du CNHIM 2001Tome XXII Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), M. Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, 77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987 CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P. 11 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 Email : [email protected] Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. Husson Promotion-Communication : N. Guillon Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N. Filomin Conseil d'Administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), M.C. Bongrand (Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), S Raspaud (Le Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Échos du CNHIM MC Husson 3 Évaluation thérapeutique : Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Éditorial : JP Armand 5 Liste et caractéristiques administratives des médica- 8 ments utilisés en cancérologie 13 Aspect réglementaire Administration et manipulation des anticancéreux Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser un cycle 16 Protection du manipulateur 17 Recommandations concernant la manipulation des excreta et 28 des vomissures des malades recevant des anticancéreux Mesures destinées à respecter l’abord vasculaire lors de trai- 32 tements de courte durée : le rinçage de veine Systèmes d’administration des anticancéreux lors de perfusion 33 de longue durée : présentation, entretien, complications éventuelles Attitude pratique en cas d’extravasation des anticancéreux 38 Prévention et traitement des principaux effets indésirables liés au cancer et à son traitement Alopécie 45 Infection 46 Myélotoxicité 48 Nausée-vomissement 50 Mucite, stomatite 57 Traitement de la douleur 59 Traitement des hypercalcémies 64 Principe des traitements anticancéreux Mécanismes d’action des anticancéreux au niveau cellulaire 69 Principes de la polychimiothérapie 73 Principes des associations chimiothérapie-radiothérapie 75 Intensification thérapeutique en cancérologie 78 Mécanismes de résistance aux anticancéreux et applications cliniques 82 Tarif 2001 (prix TTC) Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 960,00 F, Laboratoires : 1920,00 F, Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 182,00F Laboratoires : 364,00 F (tarif dégressif envisageable) Monographies Hormonothérapie ........................ 218 Trétinoïne .................................... 334 98 Hydroxycarbamide ...................... 226 Vinblastine .................................. 337 Amifostine ................................... 100 Idarubicine .................................. 228 Vincristine ................................... 341 Amsacrine ................................... 102 Ifosfamide ................................... 232 Vindésine ..................................... 344 L-Asparaginase ........................... 105 Interféron alpha ........................... 236 Vinorelbine .................................. 347 BCG lyophilisé ............................ 108 Bléomycine ................................. 111 Interleukine 2 (recombinante) ............................ 242 Protocoles Busulfan ...................................... 114 Irinotécan .................................... 246 Capécitabine ............................... 118 Lomustine ................................... 250 Carboplatine ................................ 121 Melphalan ................................... 253 Carmustine .................................. 126 Mercaptopurine ........................... 257 Chlorambucil .............................. 131 Mesna .......................................... 259 Chlorméthine .............................. 133 Méthotrexate ............................... 262 Cisplatine .................................... 136 Miltéfosine .................................. 269 Cladribine ................................... 142 Mitoguazone ............................... 271 Cyclophosphamide ..................... 145 Mitomycine C ............................. 273 Cytarabine ................................... 149 Mitoxantrone ............................... 277 Dacarbazine ................................. 153 Oxaliplatine ................................. 280 Dactinomycine ............................ 156 Paclitaxel ..................................... 283 Daunorubicine ............................. 159 Pentostatine ................................. 287 Daunorubicine liposomale .......... 162 Pirarubicine ................................. 290 Dexrazoxane ............................... 164 Procarbazine ................................ 293 Altrétamine ................................. Docétaxel .................................... 166 Doxorubicine ............................... 170 Doxorubicine liposomale pégylée ........................................ 176 Elliptinium .................................. 178 Épirubicine .................................. 180 Époétine ...................................... 184 Radiopharmaceutiques médicaments (utilisés à but curatif) . Iobenguane-131I ..................... . Iodure de sodium [131I] ........ . Lipiodol-131I ......................... . Samarium 153Sm lexidronam . Strontium 89Sr ...................... . Yttrium 90 (silicate).............. 295 298 301 303 306 307 Estramustine ................................ 187 Raltitrexed ................................... 309 Étoposide ..................................... 188 Rituximab .................................... 312 Étoposide phosphate.................... 193 Facteurs de croissance hématopoïétique : . G-CSF ................................... 196 . GM-CSF................................. 198 Fludarabine ................................. 200 5 Fluoro-uracile ........................... 203 Acide folinique............................. 209 Fotémustine ................................. 211 Streptozocine ............................... 314 Tégafur et Uracile........................ 316 Témozolomide ............................ 318 Thalidomide ................................ 321 Thioguanine ................................ 323 Thiotépa ...................................... 325 Topotécan .................................... 328 Trastuzumab ............................... 331 Gemcitabine ................................ 214 Dossier 2001, XXII, 1-2 2 368 Description d’une centaine d’associations les plus fréquemment prescrites pour les pathologies les plus courantes. Annexes 1. Doses cumulées maximales 413 des anticancéreux. 2. Anticancéreux a conserver 414 entre + 2°c et + 8°C. 3. Médicaments anticancéreux à 414 perfuser à l’abri de la lumière. 4. Anticancéreux sous atu nomi- 415 native ou de cohorte et ne faisant pas l’objet de monographie. 5. Effets toxiques aigus et subaigus 416 des anticancéreux : cotation OMS. 6. Toxicité médullaire : nadir et 418 délai de récupération d'un taux normal de leucocytes (avec doses conventionnelles). 7. Utilisation pédiatrique des anti- 419 cancéreux hors AMM. 8. " Standards, options et recom- 423 mandations en cancerologie " Federation nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC). Bulletin d’abonnement 427 Échos du CNHIM Informations sur les anticancéreux : continuité, pluridisciplinarité, validité. Voici, pour la quatrième fois, un numéro double de Dossier du CNHIM consacré aux "médicaments utilisés en can- cérologie". C’est donc un thème placé sous le signe de la continuité, la première édition datant de 1992. Pour être encore plus précis, le travail sur les médicaments de cette classe avait débuté bien avant puisque la première fiche traitant de "l’utilisation des antinéoplasiques" a été publiée dans cette revue en 1985, puis un article détaillant les recommandations relatives à la protection des personnes qui manipulent ces médicaments, en 1986, a longtemps fait office de référence. Pourquoi cette continuité ? Les thèmes choisis dans Dossier n’obéissent pas à des impératifs promotionnels, de circonstance, lucratifs. Choisis par le CNHIM avec l’aide du comité de rédaction, ils tentent avant tout d’éclaircir les problématiques en matière de thérapeutiques médicamenteuses que rencontrent les pharmaciens, hospitaliers bien souvent, mais aussi et de plus en plus nos collègues officinaux dans l’exercice courant de leur profession. Or ces problématiques sont devenues indissociables de celles du corps médical, et dans bien des cas elles rejoignent aussi celles du personnel soignant. Pharmaciens, médecins, infirmiers, préparateurs, c’est maintenant en terme d’équipe thérapeutique qu’il faut envisager la cible de nos supports d’information. C’est tout le mérite de Jean-Louis Saulnier (CH, Gonesse), à l’origine des premières fiches évoquées ci-dessus, puis de l’équipe pharmaceutique de l’hôpital Saint-Louis (AP-HP), Pierre Faure et Isabelle Madelaine, Sylvie Crauste-Manciet au début, que d’avoir su traduire en écrits régulièrement entretenus, le fruit de leur travail pluridisciplinaire, continu, d’intégration de nouvelles connaissances, de synthèses d’expériences validées, en ayant toujours à l’esprit l’utilisation pratique, dans le domaine de la cancérologie. À leur persévérance... est venu régulièrement s’adjoindre, au fil des éditions, le travail approfondi d’autres auteurs, Jean François Latour qui a animé pour les deux dernières éditions un groupe de travail sur la délicate question des stabilités physicochimiques des anticancéreux en solution pour administration intraveineuse, JeanLouis Cazin et Jacques Robert pour les mécanismes de résistance, Catherine Montagnier-Petrissans, et Pierre Canal. Pour cette 4ème édition, le contenu de la précédente a été entièrement actualisé et réévalué. Certains chapitres ont été totalement réécrits, "protection du manipulateur", "systèmes d’administration", "principes des associations de chimiothérapie et de radiothérapie" par exemple. D’autres ont été largement enrichis, notamment "mécanismes de résistance" et "protocoles". Dossier 2001, XXII, 1-2 3 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Dans les monographies, les principaux éléments du résumé des caractéristiques du produit ont été repris; un accent particulier a été mis sur l’utilisation de certains anticancéreux en dehors de l’AMM mais dans le cadre d’études cliniques validées, et donc systématiquement référencées. Je ne reviendrai pas sur les procédures de travail, les modalités de relecture des experts et des laboratoires pharmaceutiques, qui ont largement contribué à cette mise en commun de connaissances et d’expériences validées. Le lecteur intéressé pourra se reporter aux "échos du CNHIM" que j’avais rédigés pour la 3ème édition (n°2-3, 1998), son contenu reste entièrement d’actualité. Enfin, il n’échappera pas à tout lecteur fidèle de notre revue qu’au fil des éditions, les titres ont évolué… 1985 : "Utilisation des antinéoplasiques", 1992 et 1994 : "Anticancéreux : utilisation pratique", 1998 : "Cytotoxiques : utilisation pratique", et 2001 : "Médicaments utilisés en cancérologie"... Une mise au point lexicale s’imposait donc. Le petit glossaire ci-dessous justifie nos choix actuels de terminologie, tout en sachant que certains termes n’ont rien de consensuel ni de définitif. * Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers; leur classification est basée sur la structure chimique de la substance active et sur leur mécanisme d'action. * Cytostatiques : anticancéreux qui agissent par blocage du cycle d'évolution naturelle de la cellule ; à ce jour (AMM) les principaux cytostatiques sont les dérivés hormonaux et les agents anti-hormonaux. * Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule conduisant à sa mort ; ils sont aujourd’hui classés en : Alkylants, Médicaments induisant ou stabilisant les coupures d’ADN, Antimétabolites, Poisons du fuseau. * Protocole : mot ambigu à plusieurs sens. C'est une attitude thérapeutique ou une prise en charge d'une maladie ; ex : LNH 93, FRALLE 2000. S'applique aussi à une association de médicaments : ex : CHOP ou ACVBP. Bon nombre de protocoles sont validés. Il faut réserver le terme "essai clinique" aux protocoles régis par la Loi Huriet. * Cycle/cure : mots ambigus à plusieurs sens, ne faisant pas l’objet aujourd’hui d’un consensus quant à leur définition. À privilégier l’utilisation de cycle pour une ou plusieurs séances de chimiothérapie réparties sur un ou plusieurs jours. Le terme de cure pourrait être utilisé pour désigner une séquence de plusieurs cycles. Rendez vous pour une future édition, sur papier, sur cd-rom, sur internet ? Faites nous part de vos attentes. Marie Caroline Husson Rédacteur en chef Dossier du CNHIM Directrice du CNHIM Dossier 2001, XXII, 1-2 4 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique É d i t o r i a l Nécessité d’une information actualisée, reflet de la dynamique des thérapeutiques en cancérologie La 4ème édition du Dossier du CNHIM concernant les médicaments anticancéreux est ainsi mise à disposition presque trois ans après la précédente.Par rapport aux éditions antérieures, son contenu a beaucoup évolué. Les principes de la 1ère édition qui constituent toute la force de ce travail, n’ont pas changé : - associer des médecins et des pharmaciens à la rédaction des différents chapitres ; - valider toutes les informations rapportées par des experts appartenant : 1. à la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) à l’origine des Standards Options Recommandations (SOR) en cancérologie , 2. à l'industrie pharmaceutique soucieuse d'une utilisation sécurisée des médicaments, 3. au groupe de travail sur les médicaments anticancéreux (GTMAC) de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) qui fixe les règles d'utilisation, 4. au comité de lecture du CNHIM, garant de la qualité de l’édition ; - reconnaître la dynamique de la mise à disposition des substances actives nouvelles à travers les autorisations temporaires d'utilisation (ATU) ; - affirmer, comme préoccupation essentielle, les principes de sécurité pour les malades qui reçoivent le médicament et pour le personnel qui le manipule et l'administre ; - apporter une quantité d'informations pratiques et utiles allant bien au delà du classique résumé des caractéristiques du produit. On retrouve la concrétisation de la dynamique de la recherche clinique française caractérisée par ses qualités d'anticipation de mise à disposition de médicaments utiles, avec le souci essentiel de sécurité des malades. Cette 4ème édition a permis : - la réécriture complète des chapitres généraux comme la radio-chimiothérapie ; - l'introduction de nouvelles substances actives issues en particulier des biotechnologies ; - la description de nouvelles associations recommandées en traitement adjuvant ou métastatique, en particulier dans le domaine de la cancérologie digestive où l'innovation des équipes françaises est reconnue au niveau mondial. Rédigé en français, ce Dossier du CNHIM n'a pas d'équivalent en Europe. Il mériterait d’être mis à disposition des prescripteurs d’autres pays européens qui utilisent notamment des médicaments disposant d’une AMM européenne. Pour cette raison, et du fait de l’augmentation importante du volume d’information, il conviendrait maintenant de réfléchir à sa mise à disposition sur un support numérique, complémentaire du papier. Le renouvellement extraordinaire des informations en matière de thérapeutiques des cancers impose cet ouvrage à tous ceux qui veulent répondre, dans leur activité, aux exigences de sécurité publique et à l'optimisation du bénéfice thérapeutique que les malades réclament. Jean-Pierre ARMAND Chef de service de médecine Institut Gustave Roussy, Villejuif Président du GTMAC à l’AFSSAPS Dossier 2001, XXII, 1-2 5 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM) Les auteurs Généralités : Jean-Louis Cazin1, Pierre Faure 2, Christophe Hennequin 3, Jean-François Latour 4, Isabelle Madelaine 2, Jacques Robert 5 Monographies : Actualisation et nouvelles monographies : Isabelle Madelaine 2 Médicaments radiopharmaceutiques : Nathalie Rizzo-Padoin 6, Agnès Dumont 7 Stabilités physicochimiques : Jean-François Latour 3 et le groupe de travail : M. Barberi (Nancy), I. Benard (Nice), S. Crauste Manciet (St-Germain en Laye), M. Duban (Dijon), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet (Montpellier), E. Vergnes (Strasbourg) Mécanismes d’action, Mécanismes de résistance : Jean-Louis Cazin1, Jacques Robert 5 Protocoles : Pierre Faure 2 1- Centre Oscar Lambret (Lille) - Service Pharmacie 2- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Pharmacie 3- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Cancérologie- Radiothérapie 4- Centre Régional Léon Bérard (Lyon) - Service Pharmacie 5- Institut Bergonié (Bordeaux) - Pharmacologie 6- Hôpital Saint-Louis (Paris) et Hôpital Lariboisière (Paris) - Services Pharmacie 7- Hôpital Saint-Antoine (Paris) et Hôpital Necker Enfants malades (Paris) - Services Pharmacie Le comité de rédaction de Dossier du CNHIM Remercient les laboratoires ASTA Medica, Bristol-Myers Squibb, Chiron France, Gaxo SmithKline, Merck Génériques, Pierre Fabre Oncologie, Produits Roche, Servier qui ont permis l’impression et la diffusion de ce numéro de Dossier du CNHIM. Ils remercient aussi particulièrement : Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris), Marie-Cécile Douard (Paris), Isabelle Fusier (CNHIM), Thierry Leblanc (Paris), Thierry Philip (Lyon), Christine Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Corinne Tollier (CNHIM) pour leur relecture attentive de ce travail. Dossier 2001, XXII, 1-2 6 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Présentation Presentation Ce travail sur l'utilisation pratique des anticancéreux a été réalisé sous l'égide du Centre National Hospitalier d'Information sur le Médicament (CNHIM). C'est un recueil d'informations pratiques destinées à optimiser la prescription et le maniement de ces médicaments. This article about the practical use of cytotoxics has been realized by the National Drug Information Center (CNHIM). It consists in a collection of practical information in order to optimize the cytotoxics prescription, dispensation and handling. - La première partie est composée d'informations générales sur l'optimisation de la prescription des anticancéreux, ainsi que les mesures de protection du personnel. 1. The first part is composed of general information such as: - Liste et caractéristiques administratives des anticancéreux. - Aspect réglementaire. * cytotoxics administrative features. - Administration et manipulation des anticancéreux : Introduction. Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser une cure. Protection du manipulateur. Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades. Mesures destinées à respecter l'abord vasculaire lors de traitements de courte durée : le rinçage de veine. Système d'administration lors de perfusions de longue durée : présentation, entretien, complications éventuelles. Attitude pratique en cas d'extravasation. * cytotoxics administration and handling: protective me asure s for technici ans and nurse s from exere ta and vomit, from handling and making up, and from administration, management in cases of extravasation. - Prévention et traitement des effets indésirables liés au cancer et à son traitement : Alopécie. Infection. Myélotoxicité. Nausée-vomissement. Mucite-stomatite. Douleur. Hypercalcémies. * cytotoxic therapy principles: cellular effect mechanisms, polychemotherapy principles, chemotherapyradiotherapy combination, therapeutic intensification, resistance mechanisms to cytotoxic effects. * prevention and treatment of side effects: alopecia, infection, myelotoxicity, nausea-vomiting, mucitis-stomatitis, pain, and hypercalcemia. - Principes des traitements anticancéreux : Mécanismes d'action au niveau cellulaire. Principes de la polychimiothérapie. Principe des associations chimiothérapie - radiothérapie. Intensification thérapeutique en cancérologie. Mécanismes de résistance et applications cliniques. 2. The second part is composed of 80 cytotoxics monographies with several rubrics: presentations, physicochemical stabilities, conservation, pharmacological properties, side effects, indications, posologies, contra indications, precautions, drug interactions, drug destruction, protective measures. - La seconde partie comprend 80 monographies, composées des rubriques suivantes : Renseignements généraux et galéniques (Présentation. Stabilités. Conservation), Propriétés pharmacologiques (Mécanisme d'action et de résistance. Pharmacocinétique). Effets indésirables. Renseignements thérapeutiques (Indications. Posologies. Mode d'administration. Contre-indications. Précautions d'emploi. Interactions médicamenteuses), Protection du personnel. Excreta. Destruction du médicament. 3. The third part is composed of about a hundred protocols selected from among the most used in France. The bibliographic references are included in each chapter. 4. At the end of this article several annexes group together practical infomation. Key words : Administration, Antineoplastic, Cancer, Extravasation, Handling, Malignant tumor, Preparation, Prevention, Protection, Protovol, Resistance, Therapy, Side effect. - La troisième partie regroupe une centaine de protocoles de chimiothérapie parmi les plus utilisés en France. Le but est de dégager, dans l'esprit des SOR, au delà des variantes et appellations locales, un certain nombre de «standards», au niveau des doses et des schémas d'administration. Mots clés : Administration, Antinéoplasique, Cancer, Effet indésirable, Extravasation, Manipulation, Préparation, Prévention, Protection, Protocole, Résistance, Thérapeutique, Tumeur maligne. Les références bibliographiques sont incluses dans chaque grand chapitre. Pour les monographies les références bibliographiques ont été regroupées à la fin de ce chapitre. - L'ouvrage se termine par des annexes reprenant des informations d'ordre pratique concernant la manipulation et l'utilisation des anticancéreux. Dossier 2001, XXII, 1-2 7 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés e n c a n c é ro l o g i e A s p e c t r é g l e m e n t a i re Dossier 2001, XXII, 1-2 8 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut Altrétamine HEXALEN® Hexaméthylmélamine HMM, HXM US Biosciences ATU - RH Amifostine ÉTHYOL Schering-Plough RH Amsacrine AMSIDINE® mAMSA, AMSA OTL Pharma Asparaginase - KIDROLASE® - ERWINASE® - ONCASPAR® L-ASP, ASPA, ASA PEG-ASP Aventis CAMR (GB) Medac BCG IMMUCYST® BCG Aventis Pasteur SA Bléomycine BLÉOMYCINE BLM, BLEO Aventis BUS, BSF Glaxo-Smith Kline Pierre Fabre Oncologie RH ATU - RH RH ATU - RH ATU - RH Roger Bellon® Busulfan MYLÉRAN® BUSULFEX® ATU - RH Capécitabine XELODA® CAP Produits Roche Carboplatine PARAPLATINE® CBDCA Bristol-Myers RH Squibb, Faulding Merck Génériques Teva Pharm BCNU Bristol-Myers Squibb Aventis Faulding® CARBOPLATINE Merck® CARBOPLATINE Teva® CARBOPLATINE Carmustine BICNU® GLIADEL® Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® Chlorméthine CARYOLYSINE® Cisplatine - CISPLATYL® - CISPLATINE ASTA Medica® - CISPLATINE Dakota® - CISPLATINE Merck® - CISPLATINE Tev®a Cladribine LEUSTATINE® Cyclophosphamide ENDOXAN Cytarabine ARACYTINE® Dacarbazine DÉTICÈNE® Méchloréthamine Cytosine-Arabinoside ATU : autorisation temporaire d'utilisation NSFP : ne se fait plus Dossier 2001, XXII, 1-2 TechniPharma HN2 Génopharma CDDP, CisDDP, DDP Aventis ASTA Medica Dakota Pharm Merck Génériques Teva Pharm RH RH RH RH RH Janssen Cilag RH CPA, CPM, CYP ASTA Medica RH ARA-C Pharmacia RH DTIC, DIC Aventis RH RH : réservé à l’usage hospitalier 9 RH CLB, CAB, CHL 2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA ASTA® RH Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 1) DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Dactinomycine COSMÉGÈN® Actinomycine D DACT, ACD, MSD AMD, ACTD Daunorubicine CÉRUBIDINE® Daunomycine/ Rubidomycine DNR, DRB Daunorubicine liposomale DAUNOXOME® Dexrazoxane CARDIOXANE® Docétaxel TAXOTÈRE® Doxorubicine - ADRIBLASTINE® Adriamycine - DOXORUBICINE Dakota® - Chlorhydrate de doxorubicine2 % Teva® - Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® Doxorubicine liposomale CÉLIPTIUM® Épirubicine FARMORUBICINE® Époétine EPREX® Statut ATU - RH Aventis Giléad Sciences RH ICRF - 187 Chiron France RH TXT Aventis RH ADR, DOX, Pharmacia ADM Dakota Pharm RH (prêt à l’emploi) RH ASTA Teva Pharm Medica RH RH Schering-Plough RH CAELYX® Elliptinium Laboratoire NMHE, 9HME Sanofi Synthélabo RH 4 EA, EDOX Pharmacia RH Epo NEORECORMON® Janssen-Cilag Produits Roche RH* RH* Estramustine ESTRACYT® Pharmacia Étoposide base - CELLTOP®* - ÉTOPOSIDE Dakota® - ÉTOPOSIDE Meram® - ÉTOPOSIDE Merck® - ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® 4 Épiadriamycine 4 Épidoxorubicine VP 16 Dakota Pharm Aventis Merck Générique Pierre Fabre Oncologie Teva Pharm Novartis - ÉTOPOSIDE Teva® - VÉPÉSIDE Sandoz® Étoposide phosphate ÉTOPOPHOS Fludarabine FLUDARA® Filgrastime NEUPOGEN® ATU : autorisation temporaire d'utilisation NSFP : ne se fait plus * en attente de passage en ville Dossier 2001, XXII, 1-2 ASTA Medica RH RH Bristol-MyersSquibb RH FAMP Schering SA RH G-CSF Amgen Produits Roche RH* RH : réservé à l’usage hospitalier 10 RH RH RH RH RH Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 2) DCI Nom déposé 5 Fluoro-uracile FLUORO-URACILE Autre dénomination Dakota® Méram® FLUORO-URACILE ICN® Sigle Laboratoire Statut 5-FU Dakota Pharm Aventis ICN Pharmaceuticals Teva Pharm RH RH RH FLUORO-URACILE FLUORO-URACILE Fotémustine MUPHORAN® Gemcitabine GEMZAR® Hydroxyurée HYDRÉA® Idarubicine Teva® RH FTMU Servier 2,2' difluorodéoxycytidine ddC Lilly Hydroxycarbamide HUR, HU Bristol-Myers Squibb ZAVÉDOS® DMDR, IDA, IDR Pharmacia Ifosfamide HOLOXAN® IFM, IFX ASTA Interféron - INTRONA® - ROFÉRON®-A IFNα2b IFNα2a Schering-Plough Produits Roche Interleukine 2 PROLEUKIN® IL2-rh Chiron France RH Iobenguane-131I MIBG-131I Schering CIS bio international RH Iodure de sodium [131I] - Iodure [131I] de sodium pour thérapie® - CAPSION®, I-131-S-1® I-131-S-2® - Mallinckrodt France - Schering CIS bio international RH Aldesleukine RH Medica RH RH RH Irinotécan CAMPTO® CPT 11 Aventis RH Lénograstime GRANOCYTE® G-CSF Aventis, Chugaï RH* Lipiodol-131I LIPIOCIS® Lomustine CECENU® CCNU Medac Melphalan ALKÉRAN® MPH, L-PAM Glaxo-Smith Kline RH (Inj) 6-mercaptopurine PURINÉTHOL® 6-MP Glaxo-Smith Kline RH Mesna UROMITEXAN® Medica RH ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalier * en attente de passage en ville Dossier 2001, XXII, 1-2 Schering CIS bio international ASTA Exp : en expérimentation (ne font pas l’objet d’une monographie) 11 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 3) DCI Nom déposé Méthotrexate - LÉDERTREXATE® Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut MTX Wyeth-Lederlé RH (à partir de 500 mg) RH (Inj, 500 mg) RH - MÉTHOTREXATE Bellon® Aventis - MÉTHOTREXATE Teva® Teva Pharm Miltéfosine MILTEX® Mitoguazone MÉTHYL Mitomycine C Héxadécylphosphocholine HOC, He-PC, MIL ASTA MGZ, mgGH Dakota Pharm AMÉTYCINE® MTC, MMC SanofiSynthélabo RH Mitoxantrone NOVANTRONE® MITX, DHAD, NVT Wyeth-Lederlé RH Molgramostime LEUCOMAX® GM-CSF Novartis Schering-Plough RH* Oxaliplatine ÉLOXATINE® LOHP Sanofi-Synthélabo RH Paclitaxel TAXOL® TXL Bristol-Myers Squibb RH Pentostatine NIPENT® 2’-déoxycoformycine DCF Wyeth-Lederlé RH Pirarubicine THÉPRUBICINE® THP-Adriamycine THPA, THP Aventis Procarbazine NATULAN® PCZ, PBZ Sigma Tau Raltitrexed TOMUDEX® Rituximab MABTHERA® Samarium QUADRAMET® Streptozocine ZANOSAR® Srontium 89 GAG® Medica RH Zeneca Pharma RH Anti-CD20 Produits Roche RH 153SM Schering CIS bio international RH STZ Pharmacia RH METASTRON® 89Sr Nycomed Amersham SA RH Tégafur et Uracile UFT® UFT Bristol-Myers Squibb ATU - RH Témozolomide TEMODAL® Schering-Plough RH Thalidomide THALIDOMIDE® Laphal ATU - RH ATU : autorisation temporaire d'utilisation * = en attente de passage en ville Dossier 2001, XXII, 1-2 Streptozotocine RH : réservé à l’usage hospitalier 12 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 4) DCI Nom déposé 6-thioguanine LANVIS® Thiotépa THIOTÉPA Sigle Laboratoire Statut 6 TG Glaxo-Smith Kline RH TTP Wyeth-Lederlé RH Topotécan HYCAMTIN® TPT Glaxo-Smith Kline RH Trastuzumab HERCEPTIN® Rhu-MabHER2 Produits Roche RH Trétinoïne VÉSANOÏD® Acide tout trans rétinoïque ATRA Produits Roche RH Vinblastine VELBÉ® Vincaleucoblastine VLB Lilly-France RH Vincristine ONCOVIN® Leucocristine VCR Lilly-France Pierre Fabre Oncologie Teva Pharm RH Lederlé® Autre dénomination Triaziridinyl phosphine sulfure VINCRISTINE Pierre Fabre® VINCRISTINE Téva 0,1 %® Faulding VINCRISTINE Faulding® Vindésine ELDISINE® VDS, DVA Lilly-France RH Vinorelbine NAVELBINE® NVB, VRL Pierre Fabre Oncologie RH Yttrium [90Y] silicate Silicate d’yttrium Amersham [90Y]® 90Y Nycomed Amersham SA RH ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalier ASPECT REGLEMENTAIRE Les différents textes Cette mise au point se veut succincte et ne concerne ni la réglementation des bonnes pratiques de fabrication, ni celles des conditions de travail. La circulaire de 1987 (1) préconise le recours à des précautions minimales pour la préparation, l'utilisation de matériel adapté et de locaux spécifiques. Par ailleurs, tout producteur de déchets doit en assurer l'élimination (2, 3, 4, 5, 6). La formation continue des infirmières participant aux chimiothérapies anticancéreuses est régit par une circulaire de 1990 (7). Une circulaire-cadre de 1998 précise les principes d'organisation des soins en cancérologie (8). Nous voulons attirer l'attention, d’une part sur la manipulation des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier et sur l'élimination des déchets, d’autre part sur les modalités de prescription des médicaments anticancéreux. Dossier 2001, XXII, 1-2 13 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2.3. Médecins spécialistes (diplôme d’avant 1982) compétents en cancérologie. Elle concerne la pluridisciplinarité des traitements, l'égalité d'accès aux soins de qualité et la coordination des soins par la constitution de réseaux. Les principes de fonctionnement de ces réseaux notamment de soins préventifs, curatifs, palliatifs ou sociaux sont repris dans une circulaire de 1999 (9). Ils ne peuvent exercer cette compétence que dans le cadre de leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualification de médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie – radiothérapie. Pour l’exercice libéral, le décret du 6 octobre 1989 (10) définit la formation complémentaire nécessaire qui permet aux infirmiers d’administrer des anticancéreux “ au travers de montages d’accès vasculaires implantables ”, soit 3 jours plein temps d’enseignement théorique, pratique et clinique, dans un service hospitalier orienté en cancérologie. L’attribution des qualifications est accordée par le Conseil départemental de l’Ordre des Médecins, après avis de la commission de qualification. Les pharmaciens sont tenus de s'assurer, lors de la dispensation, de la qualité du prescripteur et de la conformité de la prescription aux conditions exigées par l'AMM. Prescription La prescription des anticancéreux peut être soumise à certaines restrictions préconisées dans l’AMM. La plupart d’entre eux sont réservés à l’usage hospitalier. (11). La prescription est donc restreinte aux médecins hospitaliers des établissements de soins privés et publics. La dispensation est effectuée par rétrocession dans les pharmacies à usage intérieur. Références bibliographiques 1 - Circulaire DH/DPM 678 du 3 mars 1987 relative à la manipulation des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier. La prescription est parfois restreinte à certaines qualification de prescripteurs ou à des prescripteurs exerçant dans certains services spécialisés. 2 - Loi 75-633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des déchets et à la récupération des matériaux. 1. Services 3 - Loi 88-1261 du 30 décembre 1988 complétant la Loi 75633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des déchets et à la récupération des matériaux. Unités spécialisées dans l’administration des anticancéreux et sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse. Cette définition figure dans le libellé d’A.M.M. de tous les médicaments anticancéreux récemment commercialisés ; elle sous-entend l’existence d’une équipe infirmière expérimentée à leur manipulation. 4 - Loi 92-646 du 13 juillet 1992 relative à l'élimination des déchets ainsi qu'aux installations classées pour la protection de l'environnement. 5 - Décret 97-1048 du 6 novembre 1979 relatif à l'élimination des déchets d'activité de soins à risques infectieux et assimilés. 6 - Arrêté du 7 septembre 1999 relatif aux modalités d'entreposage des déchets d'activité de soins à risques infectieux et assimilés et des pièces anatomiques. 2. Prescripteurs 7 - Circulaire DGS 381 du 2 mars 1990 relative à la formation continue des infirmières participant aux chimiothérapies anticancéreuses. 2.1. Médecins titulaires de D.E.S. spécialisés : - oncologie médicale, 8 - Circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative à l'organisation des soins en cancérologie dans les établissements d'hospitalisation publics et privés. - oncologie radiothérapique, - hématologie 9 - Circulaire DGS/DAS/DH/DSS/DIRMI 99-648 du 25 novembre 1999 relative aux réseaux de soins préventifs, curatifs, palliatifs ou sociaux. (qualification de médecin spécialiste en oncologie ou en hématologie). 2.2. Médecins spécialistes titulaires du D.E.S.C. de cancérologie. 10 – Décret 89-723 du 6 octobre 1989 modifiant le décret 84-689 du 17 juillet 1984 relatif aux actes professionnels et à l’exercice de la profession d’infirmier. Ils ne peuvent exercer la cancérologie que dans le cadre de leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualification de médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie - radiothérapie. Dossier 2001, XXII, 1-2 11 – Décret 94-1030 du 2 décembre 1984 modifiant le CSP relatif aux médicaments soumis à une prescription restreinte. 14 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Administration et manipulation d e s a n t i c a n c é re u x FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE PROTECTION DU MANIPULATEUR RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX Dossier 2001, XXII, 1-2 15 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE (38, 65, 89) La prise en charge de la chimiothérapie anticancéreuse ne se limite pas à la simple administration des médicaments prescrits ; encore faut-il vérifier certains paramètres avant l'injection, puis surveiller la tolérance du traitement. Des résultats différents imposent : - soit de réduire les posologies de 25 à 50 %, - soit de ne pas administrer un anticancéreux à toxicité spécifique, par exemple : . anthracycline et 5-FU en cas d'antécédents cardiovasculaires, . cisplatine, méthotrexate en cas d'insuffisance rénale, . vinca-alcaloïdes, cisplatine en cas de neurotoxicité. Il faut veiller aussi à ne pas dépasser les doses cumulatives (cf. infra Monographies et Annexe 2). Au moment du diagnostic, avant traitement Au moment du diagnostic et avant d’entreprendre un traitement anticancéreux, il convient : - d’éliminer tout syndrome infectieux (bactérien, viral, parasitaire ou fongique) ; l'existence d'une fièvre peut être aspécifique, - d’éliminer toute porte d'entrée aux infections : pathologie dentaire, par exemple, Pendant l'administration du traitement anticancéreux - de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale, ou hépatique et en mesurer le retentissement clinique et biologique, Pendant l’administration du traitement anticancéreux, il faut s'assurer que : - les traitements associés destinés à protéger le malade des effets indésirables des médicaments sont bien respectés : hydratation, prémédication, protection de la lumière, casque réfrigérant, antipyrétiques et antiémétiques..., - d’étudier le capital veineux afin de prévoir, au besoin, un site d'administration central, - de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'un recours à une contraception adaptée et/ou à la cryoconservation du sperme. - l'administration se déroule comme prévu en cherchant à dépister les symptômes révélateurs d'une extravasation, - le malade ne présente pas un effet inattendu : spasme coronarien au fluoro-uracile, hypotension par l’étoposide, fièvre... La veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique et clinique, doit être réalisé. Avant l'administration du traitement anticancéreux Pendant l'intercycle Au moment de prescrire et/ou d'administrer un traitement anticancéreux, il faut vérifier que : - le nombre de leucocytes est > 2 ou 3 G/l, Pendant l’intercycle, il faut surveiller les effets retardés des anticancéreux et prendre immédiatement les mesures qui s'imposent : - le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1,5 ou 2 G/l*, - prendre la température, - le nombre de plaquettes est > 100 ou 150 G/l*, - le bilan hépatique complet reste dans des limites tolérables : . bilirubinémie < 20 µmol/l, . transaminases < 3 N (trois fois la valeur normale), - pratiquer une numération formule sanguine (NFS) hebdomadaire ; en cas d'aplasie fébrile, il faut le plus souvent réhospitaliser le malade, en milieu protégé, jusqu'à récupération d'au moins 1 G/l de leucocytes, - le bilan rénal reste normal : créatininémie < 140 µmol/l. - prendre en charge régulièrement les sites implantables, - si nécessaire, il faut retarder la chimiothérapie jusqu'au retour à des valeurs biologiques correspondant aux normes précédentes. - prescrire au malade sortant : antiémétiques, bains de bouche, antidiarrhéiques... en fonction des toxicités des protocoles administrés, - surveiller l'apparition de toute toxicité retardée en fonction des anticancéreux utilisés (cf. Monographies), ces toxicités peuvent amener le clinicien à ne plus prescrire le médicament responsable. * Ces limites, volontairement imprécises, varient selon le risque hématologique particulier à chaque traitement et à la pratique de chaque chimiothérapeute. Dossier 2001, XXII, 16 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique PROTECTION DU MANIPULATEUR Nature et importance des risques potentiels liés à la manipulation des médicaments anticancéreux Les concentrations urinaires dépendent des quantités absorbées, variables, et sont estimés, à titre d’exemple pour le cyclophosphamide à 0,5 ± 38 microgrammes. De même, le nombre de prélèvements urinaires dans lesquels il est possible de détecter du cyclophosphamide varie de 9 ± 39 %. Les effets indésirables des anticancéreux pour le manipulateur peuvent être immédiats ou retardés (31). 1. Généralités Les substances anticancéreuses présentent, au cours de leur manipulation, des risques d'autant plus préoccupants que les connaissances restent encore insuffisantes pour en apprécier avec certitude l'impact sur les manipulateurs (16, 20, 24, 26, 27, 28, 35, 59, 60, 69) 2. Toxicité immédiate (49, 51, 63) Classiquement, les risques résultent essentiellement d'un contact direct (peau, muqueuse, cornée...) avec la substance anticancéreuse, ou de son inhalation sous forme d'un aérosol médicamenteux se formant pendant la préparation, de l'administration sans précaution particulière ou à la suite d'un accident (bris de flacon, projection cutanée ou oculaire, piqûre malencontreuse...). Des données récentes semblent renforcer l'hypothèse que la voie de pénétration cutanée est principalement responsable des contaminations urinaires en anticancéreux, rapportées chez des préparateurs et des infirmières administrant ces médicaments (76). En effet, selon les auteurs, les quantités d’anticancéreux présentes dans l'air ne peuvent expliquer les conce,trations urinaires retrouvés, à l'inverse de ce qui est observé après un contact avec une surface ou un objet contaminé (a fortiori, avec le médicamentt lui même). La toxicité immédiate est la conséquence de contacts avec des quantités non négligeables d’anticancéreux, suite à des accidents de manipulation ou à l’absence de mesures de protection. Ce type de toxicité se rencontre de plus en plus rarement grâce à une meilleure connaissance générale des risques et des mesures de protection. 2.1. Réactions générales Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash érythémateux ou réaction urticante des membres supérieurs, ulcérations de la muqueuse nasale, réactions asthmatiformes et nausées ont été rapportés. Céphalées, vertiges, étourdissements, perte des cheveux, sont observés également mais de façon épisodique. 2.2. Réactions locales La littérature s'est enrichie récemment de travaux démontrant de façon indubitable une contamination de l'environnement hospitalier, source potentielle de contamination cutanée. Un travail récent a montré une contamination, parfois importante, de sites très variés à l'intérieur des hôpitaux, de la pharmacie aux salles de soins et chambres de malades. La non-diffusion d’anticancéreux dans l'environnement doit être l'idée maîtresse guidant la mise en place de procédures et de matériel tout au long du circuit de ces produits (19, 76). Des irritations plus ou moins graves dues au contact direct avec le médicament peuvent être observées, ainsi que des nécroses cutanées localisées après piqûre malencontreuse. 3. Toxicité retardée (16, 40, 41, 49, 51, 52, 53, 63, 78, 87) La toxicité retardée, assimilable à une exposition plus ou moins prolongée et à d'éventuelles "micro absorptions" itératives, est la moins objectivée à l'heure actuelle. Elle le sera d'autant moins que seront mises en œuvre des mesures efficaces de protection. Les incertitudes actuelles doivent faire adopter un "principe de précaution" conduisant à des mesures de protection rigoureuses et validées. L'exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postes de préparation des anticancéreux doit actuellement être systématique. Cette recommandation est désormais une obligation réglementaire suite à la parution au Journal Officiel du 01 février 2001 du décret 2001-97 : Une contamination extérieure des flacons livrés par l'industrie pharmaceutique a été montrée (75, 76, 80). Cette information doit faire évoluer les procédures à mettre en œuvre et étendre leur application aux différents postes de travail concernés. La livraison de flacons décontaminés doit désormais devenir un critère de qualité supplémentaire pour la fabrication des anticancéreux. Enfin, il est maintenant établi que les anticancéreux peuvent être retrouvés dans les urines du personnel hospitalier qui les manipule, ce qui apporte une preuve irréfutable d'une absorption accidentelle (32, 33, 46, 74). Les médicaments le plus souvent retrouvés, car le plus souvent recherchés, sont le 5FU et le cyclophosphamide. Dossier 2001, XXII, 1-2 17 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - établissant les règles particulières de prévention des risques cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction, - et modifiant le code du travail qui stipule dans son article 13 que «les femmes enceintes et les femmes allaitantes ne peuvent être affectées ou maintenues à un poste de travail les exposant à des agents avérés toxiques pour la reproduction. Il n'y a pas de commune mesure entre des centres ou des unités de soins hautement spécialisés en cancérologie et des services hospitaliers ne réalisant qu'occasionnellement des chimiothérapies anticancéreuses. 3.1. Effets mutagènes et carcinogènes potentiels - niveau I : préparation et administration occasionnelles, La quantification de l'importance des dangers encourus n'est pas aisée. Il est possible de faire appel à des notions subjectives : - niveau II : préparation et administration en quantité modérée, En fonction d'un risque possible d'effet carcinogène à long terme des anticancéreux chez les malades traités à long terme, un effet de même type a été étudié chez les personnes qui fabriquent, préparent ou administrent ces médicaments. - niveau III : préparation et administration de façon intensive. L'importance du contact, quantifiée par l’indice de contact cytotoxique (ICC), peut également être appréciée (82) : À ce jour, aucun cas de cancer formellement relié à la manipulation des anticancéreux n'a été observé. Les travaux les plus récents ne mettent toujours pas en évidence un risque avéré en ce domaine (40, 41, 68, 78). Toutefois, certaines études, plus anciennes, laissent planer de lourdes incertitudes car elles font état de résultats qui n'ont pas de conséquences cliniques décrites : ICC = nH nR : nombre de reconstitutions ou de préparations réalisées par une même personne pendant une période déterminée. nA : nombre d'administrations réalisées par une même personne pendant la même période. - détection de certaines substances anticancéreuses ou de leurs métabolites dans les urines de ceux qui les manipulent (cyclophosphamide, platine, alkylants) ou dans l'ambiance de travail (5 fluorouracile) (36), nH : nombre d'heures de travail de la personne durant la période déterminée. Exemple : pour 10 préparations (si une cure comprend la reconstitution de plusieurs anticancéreux, chacun d’entre eux compte pour 1) et injections par une même infirmière pendant une semaine de travail de 39 heures : - mutagenèse in vitro, sur des bactéries, induite par l'urine d'infirmières manipulant ces médicaments (8, 12, 20, 36, 88), - altérations chromosomiques établies par dénombrement des échanges de chromatides sœurs. ICC = 10 + 10 39 3.2. Effets sur la descendance (71, 72, 73, 85, 87, 88) Cet indice ne peut prétendre avoir une valeur scientifiquement établie et n'est donc donné qu'à titre indicatif. Son seul mérite est de permettre de distinguer de façon chiffrée les 3 niveaux précédents : Des études finlandaises et françaises rapportent une augmentation du nombre des malformations (une étude) et des avortements (deux études) chez les personnes exposées aux anticancéreux. Récemment, une augmentation de l'incidence des grossesses extra-utérines (2 %) lors de l'exposition aux substances anticancéreuses pendant le premier trimestre (une étude) a été rapportée. Enfin, une étude de 1999 portant sur 2676 personnes exposées (et un total de 7094 grossesses) relève à nouveau un risque statistiquement significatif d'avortements spontanés précoces (87). Les effets sur la spermatogenèse ou les fonctions testiculaires chez les manipulateurs masculins ne semblent pas avoir fait l'objet d'études particulières mais ne peuvent être écartés en fonction des données connues chez les malades traités. - niveau I : indice < 1, - niveau II : indice compris entre 1 et 3, - niveau III : indice > 3. Son défaut essentiel est qu'il ne tient pas compte du degré de risque qui diffère suivant la nature des médicaments, ni d’une éventuelle toxicité cumulative. Un niveau de risque coté III justifie l'existence d'une unité de reconstitution centralisée équipée soit d'un isolateur, soit d'une ou plusieurs hotte(s) à flux d'air laminaire vertical. Pour un niveau de risque coté II, une unité de reconstitution centralisée est souhaitable. Faute de mieux, la reconstitution des médicaments anticancéreux devrait être faite sous hotte à flux laminaire vertical ou caisson étanche. 4. Quantification du niveau d'exposition La nature des précautions à prendre lors de la manipulation des anticancéreux diffère suivant l'importance du "contact" potentiel. Dossier 2001, XXII, 1-2 nR + nA Pour un niveau de risque coté I, les dispositions précédentes sont souhaitables. Faute de mieux, il est indispensable de mettre en œuvre des mesures de précaution minimales. 18 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : généralités, recommandations minimales niveau I Il faut recommander une méthode d'apprentissage aux gestes de base utilisant de la fluorescéine et publiée par un pharmacien hospitalier américain (43). (4, 5, 7, 18, 34, 43, 46, 47, 56, 61, 63, 79, 82, 83, 91) 2. Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : recommandations minimales pour niveau d'exposition I. (4, 34, 61, 62, 79, 82, 91) 1. Généralités Le décret n° 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux pharmacies à usage intérieur impose de "....fonctionner conformément aux bonnes pratiques de pharmacie hospitalière dont les principes sont fixés par arrêté du ministre chargé de la santé". La préparation des anticancéreux fera l'objet d'un chapitre particulier de ces bonnes pratiques, actuellement en cours de rédaction à l'AFSSaPS. Les recommandations figurant ci-dessous seront donc à consulter en tenant compte du changement réglementaire attendu. Lorsque la manipulation est occasionnelle (niveau I), il ne semble pas indispensable, même si cela reste souhaitable, d'avoir recours à une reconstitution sous hotte ou isolateur. Les précautions minimales à respecter concernent : - la bonne connaissance des médicaments utilisés, - les locaux de préparation, Il semble cependant important de souligner les points suivants. - le matériel : vêtements, plan de travail, matériel de travail, - le personnel qui manipule ou administre les médicaments, — La circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative à l'organisation des soins en cancérologie dans les établissements d'hospitalisation publics et privés va inéluctablement conduire à une centralisation des reconstitutions dans les établissements hospitaliers. - les méthodes de travail (reconstitution, administration), - l'environnement. 2.1. Nécessité de bien connaître les anticancéreux utilisés Aucune manipulation d’anticancéreux ne devrait être entreprise sans que soient connues des données indispensables (cf monographies) : — Dans le cadre de la procédure d'accréditation menée par l'ANAES, qui examine la sécurité du circuit du médicament, un système informatique peut être désormais considéré comme indispensable, notamment en matière de médicaments anticancéreux, pour gérer l'ensemble de la chaîne qui part du dossier du patient, passe par la prescription, la préparation et l'administration. Par ailleurs, l'existence d'un thésaurus des protocoles de chimiothérapie anticancéreuse validés dans l'établissement est un autre point clé facilitant la mise en place d'un circuit de prescription sécurisé. Exemples de logiciels spécialisés existant en janvier 2001 sur le marché : Asclépios, Computer Engeneering, Oncolog. - présentation : poudre, liquide..., - solvant de reconstitution : nature, volume, - stabilité, conditions optimales de conservation, - compatibilité avec le matériel utilisé : verre, poche souple, filtre, site implantable... - attitude à adopter en cas de contact accidentel. 2.2. Locaux de préparation La chimiothérapie doit être préparée dans une pièce réservée, si possible, à cet usage et présentant les caractéristiques suivantes : — Il faut mettre l'accent sur l'élaboration de procédures de travail permettant de limiter au maximum la contamination de l'environnement hospitalier. Cela passe par des équipements adaptés (isolateurs, hottes à flux d'air laminaire vertical) et correctement utilisés (notamment en minimisant les projections de produit à chaque étape de la fabrication). Les contrôles d'environnement par dosage de surface de certains anticancéreux fréquemment prescrits vont probablement devenir une méthode permettant de valider ces procédures pour cet aspect particulier. - isolée et calme, - fenêtres pouvant être fermées de façon étanche pendant la préparation, - à l'abri des courants d'air (éviter tout mouvement d'air trop important), - entretien et désinfection faciles, - présence d’une surface de préparation lisse, non absorbante et lavable, — La formation du personnel appelé à préparer et administrer les anticancéreux est un point critique à particulièrement privilégier. Une réévaluation régulière des connaissances et du bon suivi des procédures est indispensable. Dossier 2001, XXII, 1-2 - présence d'un réfrigérateur et de rangements adaptés au stockage des produits fragiles, 19 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - présence de tout le matériel nécessaire et des produits indispensables à la préparation elle-même et à la sécurité du personnel. Les gants chirurgicaux en latex destinés habituellement aux orthopédistes sont les plus souvent préconisés. Malgré leur épaisseur, le manipulateur conserve une bonne sensation tactile ; de plus, ils possèdent des manchettes longues. Compte tenu de l'amélioration de qualité des gants vinyle et d'un risque d’hypersensibilité au latex, cette préférence peut être discutée. Il est interdit de fumer, manger, boire dans ce local. L'accès de la pièce, particulièrement pendant la phase de reconstitution, est réservé au(x) seul(s) manipulateur(s) et interdit aux autres personnes grâce à un panneau ou un logo spécifique tel que celui retenu par la société française de pharmacie clinique. Assez souvent, deux paires de gants mises l'une sur l'autre sont préconisées (deux paires latex ou une paire latex recouverte d'une paire de vinyle). Pour un travail sous hotte, des gants non poudrés doivent être préférés. L'apparition de nouveaux matériaux (nitrile notamment) présentés comme plus imperméables aux anticancéreux peut présenter une avancée, qui reste à évaluer plus précisément. Il convient d'éviter les termes : danger, cancer, toxique... présentant un caractère inutilement dramatisant. Exemple de panneau : * Protection du plan de travail MANIPULATION DE PRODUITS TRÈS ACTIFS ENTRÉE RÉGLEMENTÉE - Champs de soin (stérile ou non) comportant une face absorbante et une face imperméable. Exemple de logo : - Conteneurs à large ouverture de même type que ceux retenus pour la collecte des aiguilles souillées et du matériel contondant. Ils doivent être remplis, au plus, au trois quarts de leur capacité, fermés de façon inviolable et incinérés. - Sacs pour la collecte des déchets. * Matériel de travail - Compresses stériles. - Papier absorbant (cellulose...). - Seringues verrouillables de contenances diverses, seringues et tubulures opaques. 2.3. Matériel En dehors des médicaments eux-mêmes, les manipulateurs doivent avoir à leur disposition immédiate un ensemble de matériel approprié à leur manipulation. - Aiguilles à usage unique de grand calibre. - Prises d'air hydrophobes. - Flacons stériles vides. * Vêtements - Antiseptiques. - Blouses à manches longues et poignets tricotés réservées à cet usage. - Alcool à 70 %. - Solution ophtalmique de rinçage oculaire. - Masques de protection jetables de type chirurgical. - Éventuellement calot. - Matériel de transport rigide ainsi que diverses étiquettes si la chimiothérapie est préparée dans une zone centrale. - Lunettes de protection enveloppantes ou écran de protection en plastique. Il peut être pratique et judicieux de confectionner un nécessaire comprenant le matériel utile. - Gants à usage unique stériles ou non. Les gants, qu'ils soient en vinyle ou en latex, peuvent être perméables à certains anticancéreux dans des conditions expérimentales assez éloignées des conditions habituelles d'emploi. La logique veut qu'un maximum de précautions soient prises en utilisant des gants épais (54, 61). 2.4. Méthodes de travail (reconstitution, administration) * Bonnes pratiques de reconstitution des médicaments anticancéreux Ces méthodes sont fondamentales pour travailler avec les mesures de protection légères adaptées au niveau I. Dossier 2001, XXII, 1-2 20 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Elles doivent être également suivies lorsque le niveau d'exposition exige des moyens de protection plus lourds (isolateur, hotte à flux d'air laminaire vertical). Ne pas chauffer pour accélérer la dissolution. — Prélèvement après dissolution éventuelle (90) - La technique de prélèvement dépend de la méthode de compensation utilisée : . avec une prise d'air hydrophobe : éviter que du liquide n’entre en contact avec le filtre, . avec un système de transfert : aucune difficulté particulière, . avec la technique de l'aspiration d'air (cf supra) : il y ajout d'une quantité d'air emprisonné dans la seringue et aspiration d'une quantité équivalente de liquide et ainsi de suite jusqu'à aspiration de la quantité nécessaire ; l'excès d'air est rejeté dans le flacon. ** Cas des préparations en ampoules (83) - Faire descendre dans le corps de l'ampoule, par simple percussion, tout le médicament situé dans la pointe. - Désinfecter la pointe de l'ampoule. - Entourer celle-ci d’une compresse afin d'éviter, au moment de la brisure, la projection de médicament ou une coupure au niveau des gants ou des doigts. - Prélever la quantité nécessaire dans une seringue d'un volume au moins supérieur de 25 % au volume à injecter. - Retirer avec précaution l'aiguille solidaire de sa seringue en ayant soin de placer une compresse stérile autour du goulot. - Recueillir le volume en excès et chasser l'air dans une compresse stérile. - Ajuster précisément le volume en rejetant l'excès de liquide dans une compresse stérile. - Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur à large ouverture adapté à cet usage. - Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur à large ouverture adapté à cet usage. - Adapter sur la seringue à embout verrouillable («luer lock») une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon, avant l'usage qui doit en être fait. - Adapter sur la seringue à embout verrouillable (« luer lock ») une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon, suivant l'usage qui doit en être fait. ** Cas des préparations en flacon type pénicilline Toute préparation correctement identifiée et datée doit être administrée dans les instants qui suivent. — Mise en solution des poudres (47, 83) - Désinfecter le bouchon du flacon. Tout transport d'une unité centrale de reconstitution au service utilisateur doit être fait dans un conteneur rigide. Une étiquette attire l'attention des utilisateurs sur le caractère de la préparation. Exemple : - Prélever dans une seringue à embout verrouillable la quantité de solvant utile. Prévoir une seringue de contenance au moins supérieure de 25 % au volume à injecter. - Transvaser lentement le solvant dans le flacon par petites fractions qu’il faut faire couler doucement le long des parois en ayant soin d'entourer le goulot et l'embase de l'aiguille d'une compresse stérile afin d'éviter toute dispersion d'aérosol médicamenteux dans l'atmosphère. Cette opération crée, si le volume de solvant est important, une surpression qu'il est préférable de compenser par les techniques classiques : . soit utiliser une prise d'air hydrophobe dont le percuteur est placé au dessus du liquide ; après ajout du solvant, aspirer dans la seringue une bonne quantité d'air du flacon afin d'y créer une pression négative. L'air peut être maintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide, . soit utiliser un dispositif de transfert muni d'un filtre : dispensing pin (Bruneau), cytosafe (Bioser), . soit injecter du solvant par petite fraction mais en aspirant un peu d'air du flacon entre chaque ajout. L'air aspiré sera, au total, égal au volume de solvant transvasé ; il peut être maintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide. PRODUITS TRÈS ACTIFS RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION ** Addition d'un médicament à un liquide de rinçage ou de perfusion - Maintenir en place ou placer un champ de soin. - Prélever le produit comme énoncé ci-dessus. - Ne pas désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement. - Désinfecter le bouchon du flacon de perfusion ou de la poche (si nécessaire). - Transvaser le contenu de la seringue en ayant soin d'entourer l'aiguille et le bouchon d'une compresse stérile pendant toute la durée de l'opération et particulièrement lors du retrait de l'aiguille. Pour les flacons, si le volume à transvaser est important, utiliser une prise d'air hydrophobe. - Agiter le flacon de façon à dissoudre totalement la poudre tout en maintenant piquée dans le bouchon l'aiguille solidaire de sa seringue. Certains anticancéreux (cyclophosphamide, ifosfamide) nécessitent une longue agitation. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Procéder aux opérations habituelles : mélange, mirage, étiquetage. 21 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Bonnes pratiques d'administration des médicaments anticancéreux ** Médicaments per os — Éviter de manipuler à mains nues gélules et comprimés. Si tel a été le cas, procéder à un lavage des mains suivi d'un rinçage abondant. ** Médicaments injectables Lors de l’administration de l’anticancéreux, les mesures vestimentaires peuvent être moins rigoureuses que lors de la reconstitution pour ne pas alarmer le malade ou son entourage, et limitées, au minimum, au port de gants (une ou deux paires) et une blouse à manches longues et poignets serrés. — Ne jamais broyer les comprimés ni ouvrir les gélules. La possibilité d'une dispersion de particules dans l'atmosphère est trop importante et implique les risques d'inhalation ou d'irritation locale déjà évoqués. Cette précaution rend aléatoire tout ajustement précis de posologie par voie orale. Si le déconditionnement est imposé par les circonstances (pédiatrie, autogreffe de moelle osseuse), cette pratique doit faire l'objet d'une préparation en site central avec les précautions du niveau II ou du niveau III, en ayant soin de choisir, dans ces conditions, une enceinte à flux laminaire sans recirculation d'air. — Flacons ou poches de perfusion - Pour la connexion . Expliquer le geste au malade. . Vérifier la limpidité. . Désinfecter le bouchon. — Si des ampoules injectables sont utilisées pour l'administration orale, les plus grandes précautions doivent être prises lors de la manipulation (gants, lunettes, blouses à poignets serrés) et le transport vers le malade. Utiliser un verre réservé à cette utilisation qui sera détruit à l'arrêt de la cure. En l'absence de données précises sur la fixation potentielle des médicaments sur la cellulose ou le plastique, les gobelets à usage unique ne peuvent être conseillés. . Brancher le perfuseur en ayant soin d'entourer le percuteur d'une compresse stérile. . Procéder à l'amorçage du dispositif en recueillant le liquide dans un récipient approprié. Cette technique provoque une perte de médicament. En conséquence, certains préconisent de réaliser l'amorçage par un petit flacon de solvant seul puis de brancher la perfusion. . Connecter tubulure et dispositif intraveineux en utilisant toujours des embouts verrouillables. ** Instillation intravésicale — La veille de l'intervention, préparer le patient, expliquer le soin, la restriction hydrique, éventuellement l'alcalinisation des urines nécessaires. . Régler le débit. - Pour la déconnexion . Procédure d'habillage identique. — Pour la reconstitution et l'instillation, la tenue vestimentaire et le protocole de manipulation sont identiques à la voie injectable. . Faire un rinçage de veine. Certains préconisent de brancher un flacon de solvant seul pour purger la tubulure et éviter ainsi toute perte d’anticancéreux. — Réaliser la dilution terminale avant instillation intravésicale : - soit dans une seringue adaptée (de Guyon, avec embout cathéter), - soit dans un flacon ou une poche de solvant seul pour lavage vésical sur lequel est branché un nécessaire à lavage vésical. . Fermer le système de réglage de débit. . Clamper l'extrémité distale de la tubulure. . Désolidariser perfuseur et dispositif intraveineux en maintenant une compresse stérile au niveau de l'embout du perfuseur. . Procéder à l'évacuation des déchets de manière à protéger l'environnement (cf. infra). — Relier le dispositif, avec les règles d'hygiène habituelles, à la sonde vésicale à double courant. — Instiller la solution préalablement tiédie, purger la sonde puis la clamper ou la retirer. — Seringue à débit constant Bien penser à utiliser une compresse stérile dans toutes les manœuvres de connexion et de déconnexion. — Laisser dans la vessie le temps prescrit (habituellement 2 heures) puis faire uriner le malade. — Injection intratubulaire — Après l'instillation, le faire boire abondamment. Utiliser de préférence un perfuseur muni d'un robinet à trois voies, sinon entourer l'aiguille et le site d'injection d'une compresse stérile. Procéder à l'injection entre deux rinçages. Dossier 2001, XXII, 1-2 — En cas de contact accidentel avec les urines (malade luimême, personnel soignant), laver abondamment les zones touchées. 22 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ** Applications locales * Projection sur les vêtements Utiliser des gants à usage unique. — Ôter immédiatement les vêtements souillés et les placer dans un sac (ou double sac) étanche et solide. Faire suivre le circuit prévu pour le traitement du linge en contact avec un malade infecté. 3.6. Mesures de protection de l'environnement * Matériel à usage unique — Si le liquide a traversé la blouse, suivre le protocole adapté à la projection cutanée. Après reconstitution ou administration : - collecter l'ensemble du matériel contondant dans des conteneurs rigides étudiés pour cet usage, * Blessure du manipulateur (autopiqûre, coupure...) - enrouler dans le champ de soin tous les autres produits ayant servi aux opérations et les placer dans un double sac rigide (type sac Poupinel) et fermer solidement à l'aide de sparadrap industriel ou par soudure ; l'étiqueter de façon appropriée. Exemple : ** Aiguilles ayant servi uniquement à la préparation ou à une injection intratubulaire PRODUITS TRÈS ACTIFS À INCINÉRER SANS OUVRIR — Éventuellement application des conseils prévus pour une extravasation. — Lavage à l'eau puis au savon de la zone touchée suivi d'un rinçage abondant. — Conseil ou consultation médical(e), le cas échéant. — Surveillance de la zone touchée pendant 3 semaines. Traiter l'ensemble selon le protocole local d'élimination des déchets contaminés. ** Aiguilles ayant servi à l'injection intraveineuse ou à toute autre injection en contact avec le sang du malade * Flacons — Protocole identique ** Vides — Prendre en compte, éventuellement, l'existence d'une pathologie associée (hépatite, VIH). Sur le plan pratique, la déclaration auprès du médecin du travail est obligatoire. Il est recommandé d’utiliser et d’appliquer les recommandations du GERES (cf infra). Ils peuvent être traités de la même façon que le matériel à usage unique. ** Contenant encore du médicament anticancéreux — Ils sont à collecter dans un emballage étanche et incassable du même type que celui pouvant être utilisé pour le matériel à usage unique. * Bris de flacon, renversement, écrasement au sol d'un comprimé — Leur destruction peut se faire par incinération à condition de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlant à une température supérieure ou égale à 1 200°C. Il convient d’isoler la zone contaminée, de préparer le matériel adapté (gants, masque, matériel absorbant, sacs ou conteneurs épais) et de mettre deux paires de gants. En raison de la variété des installations et des difficultés techniques, il n'est pas possible de garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dans les fumées. ** Pour les liquides — Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absorbants répondent parfaitement à ce besoin. — Procéder au ramassage méticuleux des particules de verre et du liquide. — Des techniques sûres et fiables sont publiées par l'OMS et garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs quelquefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes. — Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramassés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel). — Ces techniques devraient être réservées à des centres manipulant de grandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche. — Procéder à l'élimination par incinération. — Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là, ou qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament, aboutissent à la formation de résidus pouvant conserver un pouvoir carcinogène. Dossier 2001, XXII, 1-2 ** Pour les solides — Faire de même avec un matériel absorbant humidifié. — Laver à plusieurs reprises la zone où a eu lieu l'incident, avec un détergent, suivi d'un rinçage. 23 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel qui risque d'entraîner la formation de dérivés toxiques. - d'une formation pratique et d'une information complète destinées à faire comprendre la nécessité de respecter dans son intégralité le protocole établi ; des réévaluations périodiques sont nécessaires pour vérifier l'absence de dérive des pratiques. - d'une surveillance médicale plus fréquente en l'absence de "marqueurs" d'exposition. Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : recommandations minimales niveaux II et III 2.2. Documents de fabrication 1. Généralités Il y a une quasi nécessité dans un unité centralisée d'un support informatique permettant l'édition de fiches de fabrication, étiquettes, ordonnancier, plannings divers, statistiques. Il est également souhaitable que la prescription soit elle aussi informatisée et connectée par réseau avec l'unité de préparation des anticancéreux. À défaut, un thésaurus des protocoles de chimiothérapie validé par les responsables cliniques constitue un élément de sécurité fondamentale ; il est matérialisé par des ordonnances pré-imprimées à utiliser le plus systématiquement possible. Les niveaux d'exposition II et III nécessitent des moyens supplémentaires par rapport aux techniques de base acceptables pour le niveau I. Cependant, les procédures et modes opératoires d'utilisation de moyens de protection tels qu'isolateurs ou hottes à flux d'air laminaire vertical doivent intégrer la plupart des méthodes de travail décrites au chapitre précédent (bonnes pratiques de niveau I) qui visent à minimiser les projections et la dispersion des anticancéreux dans l'environnement. Chaque préparation fait l'objet d'une fiche de fabrication qui reprend : Il faut mettre en place une structure sous responsabilité pharmaceutique, avec des pharmaciens et préparateurs formés et régulièrement évalués. Il peut s'agir : - les identifications complètes du malade (avec numéro d'identification permanent s'il existe), du prescripteur et du service, - soit d'une salle blanche ou propre équipée d'une ou plusieurs hottes à flux d'air laminaire vertical. Il est difficile de fixer rigoureusement, à l'hôpital, une frontière entre salle blanche et salle propre et de définir, in fine, quelle solution retenir. - la date de fabrication et le "préparateur responsable", - les médicaments utilisés : nature, dosage, nombre et numéro de lot, - le solvant de reconstitution et celui de dilution ainsi que les quantités utilisées de chacun, - soit d'isolateurs (travail en isotechnie). - le contenant : poche, flacon, seringue, cassette, Chaque établissement doit mener une réflexion globale et retenir une solution compatible avec la sécurité des malades et du personnel, l'efficacité, les contraintes économiques. - la concentration finale, - la durée de stabilité, - le double de l'étiquette, - le numéro d'ordonnancier. 2. Principe d'organisation du travail en unité centralisée 2.3. Contrôle Toutes les procédures doivent être écrites et s'inscrire dans un plan d'Assurance Qualité. Il comprend au minimum : 2.1. Personnel - la concordance entre les produits utilisés et la prescription par contrôle des flacons utilisés, - les calculs effectués, Le personnel affecté à la manipulation des anticancéreux doit faire l'objet : - la limpidité de la solution et une vérification visuelle du volume final de la préparation, - d'une sélection préalable qui vise à écarter, selon des procédures à établir localement avec la médecine du travail et/ou le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de travail (CHS-CT), les femmes enceintes ou qui allaitent ainsi que les personnes qui présentent une intolérance reconnue à ces médicaments, Dossier 2001, XXII, 1-2 - la vérification de l'étiquetage. 2.4. Expédition vers l'unité de soins Les préparations sont acheminées dans les unités de soins avec un soin rigoureux selon des méthodologies adaptées à chaque hôpital. 24 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Utilisation de la hotte Le stockage dans les unités de soins doit être individualisé et un contrôle par la pharmacie permet de récupérer les produits non utilisés pour les recycler ou pour les détruire. Il ne faut pas : - arrêter le moteur de la hotte (passer en vitesse de veille pour les périodes d'inactivité), 3. Préparation sous hotte à flux d'air laminaire vertical (5, 79, 82) - y introduire du matériel non stérile ou non décontaminé, - encombrer le volume de travail, ce qui perturbe l'écoulement laminaire, La hotte doit être dans une salle propre ou blanche (voir plus haut), faisant partie d'une unité centralisée ou décentralisée sous contrôle pharmaceutique. La hotte est réservée à la seule manipulation des anticancéreux. Les techniques de base décrites au chapitre traitant des précautions de niveau I sont à respecter. - utiliser le flux pour d'autres types de préparations que celles des anticancéreux. Des contrôles périodiques doivent être institués : - vitesse du flux, - contrôle bactériologique, 3.1. Les locaux - contrôle du colmatage des filtres. * La salle propre (cf supra) 4. Préparation avec un isolateur (56, 79) * La salle blanche Compte tenu du coût et de la spécificité du type d'appareillage, il ne peut être question que d'un travail en unité centralisée située dans un local pharmaceutique. Une salle blanche doit répondre à quatre critères : - hermétisme, - surpression, L'isotechnie, ou travail en isolateur, a la particularité de ne pas demander de locaux particuliers puisque l'aire de travail stérile est parfaitement isolée de l'extérieur. - facilité de nettoyage, - conformité à la norme AFNOR X44-102. Néanmoins, par simple bon sens, il est prudent de placer l'isolateur dans une pièce relativement vaste afin d'y stocker les produits nécessaires à la préparation et à l'entretien du matériel. 3.2. Organisation du travail * Sas d'entrée Le personnel après avoir mis une tenue adaptée (pyjama, casaque chirurgicale, masque, gants et coiffe) et procédé à un lavage chirurgical des mains doit pénétrer dans la salle blanche par un sas d’entrée. Les techniques de base décrites au chapitre traitant des précautions de niveau I sont à respecter. Il faut cependant une bonne habitude pour travailler avec des gants relativement épais et une bonne organisation permettant d'éviter les oublis de matériel disponible dans l'enceinte stérile. * Matériel Le matériel est introduit après décontamination. Tout le matériel nécessaire à la reconstitution doit être préparé à l'avance. Tout ce qui est introduit dans la hotte doit être stérile. * Équipement des locaux : unité d'isotechnie * Choix de la hotte ** Un isolateur principal L'unité d'isotechnie comprend différentes parties. Le choix devra se porter sur des hottes de type 2A répondant à la norme AFNOR X44-101, à flux d'air vertical et présentant une vitre de façade, assurant la protection du manipulateur des risques d'inhalation ou de projection oculaire. Il est recommandé que l'air sortant de la hotte après filtration sur filtre HEPA soit évacué directement à l'extérieur du bâtiment. C'est une enceinte close et stérile qui peut être : - souple en PVC ("bulle") maintenue par une structure métallique, - rigide, d'apparition plus récente, en polymétacrylate de méthyle (PMMA). Le plus souvent, en France, cette enceinte est maintenue en surpression d'air stérile (les enceintes souples sont obligatoirement en surpression). Les hottes ne doivent pas être surdimensionnées sous peine de risquer une entrée d'air extérieur non filtré : volume total < 0,5 m3 et profondeur : < 75 cm. Dossier 2001, XXII, 1-2 25 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Les enceintes rigides en dépression sont parfois utilisées pour des préparations de produits pulvérulents et semblent plus fréquentes dans certains pays (Grande Bretagne). Les points critiques sont ceux au niveau desquels il y a risque de communication entre l'intérieur et l'extérieur de l'isolateur : principalement gants, manchettes, scaphandres; les procédures de mise en œuvre de l'isolateur doivent préciser leur modalités d'entretien et de remplacement. Conduite à tenir en cas d’incidents liés à la manipulation des anticancéreux À l'intérieur de l'isolateur se trouvent une surface de travail, des modules de rangement, un réfrigérateur. 1. Projection cutanée Des incidents sont possibles lors de toute manipulation de médicaments. Dans le cas des anticancéreux, ils prennent un relief particulier et nécessitent de mettre en œuvre immédiatement des mesures simples et connues de tous : personnel pharmaceutique, infirmiers, aides-soignants... En cas de projections cutanées lors de la reconstitution des anticancéreux, il convient : Cette enceinte est munie d'hémiscaphandres ventilés dans lesquels vont se placer les manipulateurs. Les gants sont en latex épais ou en néoprène (parfois doublés de gants vinyle coté manipulateur). - de laver abondamment à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant, - d’utiliser une pommade adoucissante (cold cream), en cas de sensation de brûlure, Dans les modèles les plus récents, l'hémiscaphandre central ne sert qu'à la mise à disposition du matériel nécessaire à la préparation. Cette dernière est réalisée grâce à des manchettes munies de gants disposées latéralement à la périphérie de l'isolateur. - de faire une déclaration d'accident de travail et de consulter la médecine du travail. Il est à noter qu’il est facile d'éviter les projections cutanées par le respect des mesures d'habillement. ** Un isolateur satellite mobile 2. Projection oculaire Rigoureusement identique au précédent, quoique de plus petite taille et ne comprenant pas d’hémiscaphandre, il permet de stériliser le matériel et les médicaments destinés à être introduits dans l'isolateur central. En cas de projections oculaires lors de la reconstitution des anticancéreux, il convient : La connexion entre isolateur principal et satellite est possible par une double porte de transfert étanche qui permet de mettre en communication les deux isolateurs stériles sans jamais rompre cette stérilité. - de laver immédiat à l'eau du robinet (au moins 5 minutes) ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire, - de faire une déclaration d'accident de travail et de consulter la médecine du travail, - en cas de projection sur les lunettes, nettoyer celles-ci abondamment à l'aide d'un détergent, puis procéder à un lavage abondant. ** Des conteneurs de transfert Ces conteneurs de petite taille permettent également d'introduire, par un système de connexion identique au précédent, des produits stérilisés à l'intérieur de l'isolateur principal. Ils permettent également d'évacuer les déchets des préparations de la journée. Le port de lunettes de protection enveloppantes évite ces incidents. 3. Contact avec les gants Les isolateurs sont stérilisés suivant les besoins par des vapeurs d'acide peracétique à 10 %, lequel est évacué par poussée d'air stérile. Changer immédiatement les gants. 4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d’écrasement de comprimés ou de gélules (7, 91) ** Contrôle - Contrôle bactériologique de stérilité de la bulle. 4.1. Généralités - Intégrité des gants ou de la bulle. - Isoler la zone contaminée. - Préparer le matériel adapté : gants, masque, matériel absorbant, sacs ou conteneurs épais. - Mettre deux paires de gants et deux masques. Dossier 2001, XXII, 1-2 26 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) 4.2. Cas des liquides Elle peut se faire par incinération à condition de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlant à une température supérieure à 1 200°C. En raison de la variété des installations et des difficultés techniques, il n'est pas possible de garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dans les fumées. En conséquence, cette méthode est contestée par certains qui préconisent plutôt une destruction chimique. - Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absorbants répondent parfaitement à ce besoin. - Procéder au ramassage méticuleux des particules de verre et du liquide. Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramassés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel) et procéder à l'élimination par incinération. Des techniques sûres et fiables, publiées par l'OMS, garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs sont quelquefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes. Elles devraient être réservées à des centres manipulant de grandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche. Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là et qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament, aboutissent à la formation de résidus gardant un pouvoir carcinogène ou mutagène. 4.3. Cas des solides - Faire de même que pour les liquides avec un matériel absorbant humidifié. - Laver à plusieurs reprises la zone avec un détergent suivi d'un rinçage. Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel qui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques. 5. Attitude immédiate en cas de réception de cartons contenant des flacons endommagés Recommandations concernant la réception, le rangement et la délivrance des anticancéreux par la pharmacie - Isoler le(s) cartons(s) suspect(s). - Enfiler deux paires de gants à usage unique et se munir de 2 masques chirurgicaux en cas de produits pulvérulents. L'équipe pharmaceutique ne doit pas être oubliée dans les mesures de sécurité, même dans les services qui ne procèdent pas à une reconstitution centralisée des médicaments anticancéreux. L'ensemble du personnel pouvant être en contact avec ces médicaments, pour quelle que raison que ce soit, doit être sensibilisé, sans dramatisation, aux précautions particulières qu'ils nécessitent lors de leur rangement ou de leur délivrance et particulièrement si un incident se produit (bris de flacon, colis endommagé...). - Se protéger les avant-bras (blouse à poignets serrés). - Placer les récipients cassés ou contaminés dans des conteneurs épais (type sac Poupinel) qui seront étiquetés puis incinérés. Exemple : PRODUITS TRÈS ACTIFS A INCINÉRER SANS OUVRIR De plus la mise en évidence d'une contamination extérieure des flacons livrés par l'industrie pharmaceutique (75, 76, 80) Ces mesures ne sont en fait qu'un renforcement des mesures habituelles. - Placer les emballages souillés dans un ou deux cartons rigides et de taille supérieure qui seront étiquetés et détruits de la même façon. - Se débarrasser des masques et gants de même. - Se laver les mains à l'eau savonneuse à deux reprises et rincer abondamment. 1. Réception et rangement des médicaments anticancéreux - Avertir le fabricant pour qu'il renforce la qualité de l'emballage ou qu'il revoie les conditions de livraison. 1.1. Établir une liste exhaustive des médicaments concernés par ces mesures. Cette liste ne se limite pas forcément aux seuls anticancéreux. Parmi les autres médicaments présentant un risque réel bien que moindre en cas de bris de flacon, il peut être cité : MITRAMYCINE®, neuroleptiques, aminosides, anesthésiques volatils. Il faut insister sur les produits normalement en stock dans l'établissement . 6. Destruction des produits périmés Il faut envisager avec le laboratoire fabricant ou distributeur la meilleure méthode de destruction ou, mieux, la reprise des médicaments périmés pour destruction (14). Dossier 2001, XXII, 1-2 27 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Lors d'une commande et tout particulièrement s'il s'agit d'un produit nouveau ou inhabituel, apposer sur le double de la commande servant à la réception une marque (exemple : tampon ”Précautions”) visant à renforcer la vigilance du réceptionnaire. Il faut regrouper lors du stockage l'ensemble des anticancéreux dans un endroit isolé des autres médicaments, et y apposer les consignes de sécurité et la conduite à tenir en cas de bris de flacon ou écrasement de comprimés. - utiliser un conteneur rigide ou un sac de plastique portant les noms du service et du malade, nécessaires pour la manipulation des médicaments et pour l'envoi au service. Exemple : PRODUITS TRÈS ACTIFS RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION 1.3. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d'écrasement de comprimés ou de gélules 1.2. Distribution Cf supra : Protection du manipulateur. Lors de la distribution, il convient de : 1.4. Attitude immédiate en cas de réception de cartons contenant des flacons endommagés - prendre son temps, - lire attentivement le nom et le dosage (ne pas accepter de prescription en sigle) et comparer éventuellement la demande avec le protocole déposé à la pharmacie, Cf supra : Protection du manipulateur. - placer obligatoirement les flacons et ampoules dans un récipient de collecte (plateau, haricot, sac, carton...), ne pas toucher les comprimés avec les mains, 1.5. Destruction des produit périmés Cf supra : Protection du manipulateur. RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX (13, 42, 52, 86) Généralités Les risques sont encore plus importants si les médicaments anticancéreux sont administrés par voie intravésicale. Les mesures destinées à protéger le personnel manipulant les anticancéreux sont maintenant bien établies. Il est loin d'en être ainsi à l'égard des excreta (urines, selles) et vomissures qui peuvent également être source d'incidents chez une catégorie de personnel moins sensibilisée aux risques que les infirmiers ou les préparateurs en pharmacie. Il est donc tout à fait pertinent de prévoir un protocole de protection destiné à protéger le personnel en contact avec les excreta et les vomissures des malades traités par anticancéreux. Plus que sur des données bien établies, il repose sur le simple bon sens. Le risque tient au fait qu'une grande majorité des médicaments anticancéreux se retrouve inchangée, ou sous forme de métabolites actifs, dans l'urine ou les selles et, vraisemblablement, dans la salive et la sueur des malades traités. Information du personnel Une information simple, non dramatisante, est la condition indispensable à la compréhension des précautions à prendre. En outre, les médicaments administrés par voie orale peuvent se retrouver dans les vomissures consécutives à leur prise. Dossier 2001, XXII, 1-2 28 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Il n'y a, à l'heure actuelle, aucun fait permettant d'envisager une toxicité autre que locale pour les personnes manipulant les excreta. Le matériel "contaminé" peut être identifié avec un signe de reconnaissance discret mais suffisant pour attirer l'attention du personnel sur les précautions à prendre. Le personnel ne doit pas oublier son devoir de réserve à l'égard du malade qui peut ignorer la nature des médicaments administrés. Élimination des excreta et vomissures Aucune règle n'est clairement établie. Mesures de protection vestimentaire Certains préconisent l'incinération des excreta. Cette procédure semble abusive. 1. Gants (81) Beaucoup de malades traités par anticancéreux sont autonomes et vont dans les toilettes du service ou de la chambre. Il n'y a donc pas de raison de réserver un traitement particulier aux excreta. En revanche, il est souhaitable de les inviter à uriner en position assise «dite de sécurité» afin d’éviter une contamination accidentelle. Le port de gant (une ou deux paires) est la mesure minimale à respecter. La nature des gants (vinyle ou latex) fait toujours l'objet de discussion (cf supra Protection du manipulateur). Toutefois les gants en latex semblent présenter certains avantages : ils sont plus confortables, peuvent être épais, avoir des manchettes longues et serrées au poignet. La possibilité de mettre une double paire de gants (vinyle sur latex) est envisageable. Durée pendant laquelle il est nécessaire de respecter les mesures de protection 2. Blouse à poignets serrés Elle assure une protection supplémentaire en cas de renversement d'urine et de ce fait son port est fortement conseillé. En outre, elle permet de compenser le défaut d'ajustement des gants au niveau des poignets. En aucun cas la manipulation des excreta ne devra se faire avec un vêtement à manches courtes. Le temps pendant lequel les mesures de protection sont conseillées dépend de plusieurs facteurs (cf Tableau). 1. Le médicament Il faut prendre en compte la demi-vie d'élimination, les voies d'élimination, le métabolisme, l'importance de l'absorption et la causticité du médicaments anticancéreux. 3. Masque chirurgical et lunettes de protection Si le médicament est donné pendant plusieurs jours, il convient d'additionner la durée de la cure et la durée préconisée. L'utilisation d'un masque et de lunettes de protection est une mesure logique. Cependant elle est peu réalisable en pratique dans la chambre puisqu'elle contribue à créer un climat d'anxiété chez le malade ou l'entourage. En conséquence, ils ne devront être portés que lors du transvasement des excreta hors de la chambre ou en cas d'administration intravésicale des anticancéreux. 2. Le malade Une insuffisance rénale ou hépatique sont susceptibles de retarder l'élimination de certains médicaments. Une constipation ou une diarrhée peuvent modifier le temps de présence du médicament dans les selles. Matériel de recueil des excreta 3. Traitements associés Le matériel de recueil (bassin, urinoir, bocal), après utilisation, est rincé abondamment à l'eau du robinet puis lavé avec un détergent habituel et à nouveau rincé. L'eau de Javel, autrefois conseillée, semble à éviter puisqu'elle peut entraîner la formation de composés toxiques avec certains anticancéreux et altère le matériel en acier inoxydable. Dossier 2001, XXII, 1-2 Certains traitements peuvent modifier l'élimination rénale, biliaire ou fécale des médicaments. 29 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines. DCI Durée pendant laquelle les mesures de protection sont nécessaires (jours) Urines Selles Remarques Altrétamine 3 0 per os : prudence en cas de vomissures* BCG 6 - Bléomycine 3 - uriner Busulfan 12-24 h inutile per os : prudence en cas de vomissures Capécitabine 1 NR per os : prudence en cas de vomissures Carboplatine 1-3 - Carmustine 4 - Chlorméthine NR NR Chlorambucil 2 - Cisplatine 7 - Cyclophosphamide 3-4 6-7 Cytarabine 1 NR Dactinomycine 5 8 Dacarbazine 2 - Daunorubicine 2-6 7 Docétaxel - 7 Doxorubicine 6 7 Elliptinium 7 7 Épirubicine 6-7 5-7 urines rouges Étoposide 4 7 per os : prudence en cas de vomissures Fluorouracile 1-2 1 per os : prudence en cas de vomissures Fotémustine 2 2 Gemcitabine 1-2 NR per os : prudence en cas de vomissures urines rouges urines rouges * désinfecter par un volume égal d’hypochlorite de sodium à 0,5 % et laisser en contact pendant 15 minutes avant élimination. Dossier 2001, XXII, 1-2 30 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines. (suite). DCI Durée pendant laquelle les mesures de protection sont nécessaires (jours) Urines Selles Remarques Hydroxyurée 2 - Ifosfamide 2-4 7 Lomustine 4 - per os : prudence en cas de vomissures Melphalan 2 6-7 per os : prudence en cas de vomissures Mercaptopurine 2 5 per os : prudence en cas de vomissures Mitomycine C 3 7 en cas d’instillation vésicale : uriner en position assise Méthotrexate 3 7 per os : prudence en cas de vomissures, présent dans la salive Mitoxantrone 6 7 urines bleu-vert Oxaliplatine 4 Pentostatine 60 - Pirarubicine 3 6 Procarbazine 2 - Raltitrexed 5-7 Streptozocine 3 Témozolomide 2 Thioguanine 5 5 Thiotépa per os 1 - IV 3- 4 Topotécan 5-7 Vinblastine 4 7 précautions prolongées au-delà de 7 jours pour les selles en cas de constipation induite Vincristine 4 7-10 idem Vindésine 5 Vinorelbine - Dossier 2001, XXII, 1-2 per os : prudence en cas de vomissures urines bleu-vert per os : prudence en cas de vomissures idem 7 31 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE La majorité des anticancéreux est administrée par voie intraveineuse. Ceux-ci, ou leur répétition, doivent être limités aux examens indispensables. Chaque fois que possible, des examens dans d'autres territoires vasculaires ou au bout des doigts sont réalisés. Toutes les mesures susceptibles de protéger le faible capital veineux disponible doivent être mises en œuvre compte tenu du fait que les cures successives de médicaments généralement agressifs vont l'éprouver. Chez les malades traités pour cancer du sein, les injections dans le bras controlatéral à la lésion sont recommandées. Cette précaution est destinée à éviter le risque, sans doute faible, d'œdème lymphatique du membre supérieur, compliqué parfois de thrombophlébite. Entre les ponctions, des pommades protectrices vasculaires peuvent être recommandées. Le matériel Les injections intraveineuses directes doivent être exceptionnelles et remplacées par des injections dans la tubulure de perfusion (injection dite intratubulaire). Généralités L'abord vasculaire est réalisé à l'aide d'un cathéter central ou d'un cathéter court. Des ailettes facilitent le maintien du dispositif qui doit être total. Chez ces malades, la mise en place du matériel doit être réservée à un personnel infirmier expérimenté. Les traitements anticancéreux intensifs, inducteurs d'aplasies profondes et prolongées, imposent de disposer chez les patients d'un abord veineux fiable de longue durée et permettant l'administration des diverses thérapeutiques pour une bonne surveillance biologique. Le site d'abord vasculaire peut être protégé de l'environnement par un film dermique transparent ou un pansement VECAFIX®, PRIMAPORE®...) permettant une visualisation du point d'injection. Information du malade Tout œdème ou réaction anormale (rougeur, allergie...) entraîne l'arrêt immédiat de l'injection afin de ne pas risquer les graves conséquences d'une extravasation (utiliser des antiseptiques ne colorant pas les tissus). Cependant, certains anticancéreux : fluorouracile, doxorubicine, daunorubicine... entraînent parfois une intolérance locale qui ne doit pas être confondue avec une extravasation (cf Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux). Avant le début de l'injection, le patient est informé qu'il doit immédiatement signaler toute réaction anormale au niveau du territoire perfusé, telle que sensation de brûlure, picotement, douleur... Le rinçage de veine Avant toute injection, 5 à 20 ml de solution de perfusion sont injectés puis une petite quantité de sang est aspirée afin de vérifier le bon positionnement de l'aiguille et l'absence de fuite. Au moindre doute, le dispositif est ôté et le malade repiqué à un autre endroit. La zone d'injection Elle est pratiquement limitée aux avant-bras. Les veines situées à proximité des tendons, nerfs, artères (pli du coude, poignet) ou dans un champ d'irradiation ainsi que dans une zone soumise à un évidement ganglionnaire lymphatique sont à éviter. Les ponctions doivent se succéder de façon que la dernière piqûre soit en amont de celle qui la précède (du poignet vers le coude). L’anticancéreux est ensuite injecté lentement (environ 5 ml par minute) dans le site d'injection du perfuseur en respectant toutes les mesures destinées à protéger le manipulateur (seringue à verrou, compresses stériles pour le retrait de l'aiguille, gants, blouse à poignet serré... ). Aucune injection ne doit être faite en amont d'un prélèvement sanguin en raison des risques de porosité de la veine Dossier 2001, XXII, 1-2 Aspirer du sang régulièrement dans la seringue pour tester le retour. 32 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Après injection, 10 à 50 ml de solution de perfusion sont perfusés afin d'entraîner l’anticancéreux dans le torrent circulatoire et rincer l'endothélium veineux. Cette mesure, quelquefois contestée, ne se justifie plus lorsqu'il est important d'injecter des anticancéreux selon une séquence particulière. Si plusieurs anticancéreux sont à injecter, il faut utiliser des seringues différentes. Un rinçage de veine est pratiqué entre chaque injection. En cas d'extravasation, adopter le protocole détaillé dans le chapitre : Attitude pratique en cas d'extravasation de médicaments anticancéreux (cf infra). Il est souvent préconisé de commencer par l’anticancéreux le plus irritant (cf infra Attitude pratique en cas d’extravasation de l’anticancéreux) et d'aller par ordre décroissant de toxicité. Cet ordre est suggéré par le fait que le malade est plus attentif en début de traitement et que l'intégrité vasculaire tend à décroître à chaque séquence d'administration d’anticancéreux. Malgré ces précautions et du fait de la répétition des injections, le réseau veineux devient souvent d'accès quasi impossible. Le recours à ces techniques désormais courantes est logique dès qu’il est sur que le malade est susceptible de recevoir une chimiothérapie répétée : cathéters centraux tunnellisés ou non, chambres implantables... SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES L'abord veineux périphérique, malgré la facilité du geste technique, ne répond pas à cet impératif puisque le capital veineux disponible, pratiquement limité à l'avant-bras, se dégrade rapidement. L'abord veineux central répond mieux aux nécessités imposées par l'administration au long cours des médicaments anticancéreux. Il économise le capital veineux et apporte un "confort" relatif au malade traité. Toutefois la pose et la maintenance de tout système exige une technicité et une asepsie rigoureuse en raison du risque de complications hémorragiques, infectieuses et thromboemboliques. - axillaire : alternative en cas de troubles de l'hémostase, technique difficile à maîtriser, - fémorale : facile quant au geste technique mais exposant plus facilement aux risques de thrombose en raison du trajet important dans la veine cave inférieure. Les différents systèmes d’administration 1, 2, 3, 21, 50, 66, 84) 1. Cathéters longs extériorisés Le choix du matériel est fonction de la voie d'abord, de la durée du traitement, du rythme des cycles, des médicaments utilisés et de son coût. 1.1. Description Les matériaux constitutifs des cathéters longs extériorisés doivent être choisis pour leur inertie vis-à-vis des tissus : polyéthylène, silicone, polyuréthane. Leur biocompatibilité avec les médicaments perfusés est rarement connue. L'abord central, dans un gros tronc veineux ou artériel, est mis en place sous anesthésie locale ou générale au moyen d'un introducteur. Les abords veineux superficiels sont inutilisables de façon durable. Les abords veineux peuvent être réalisés par voie : - sous-clavière : la plus répandue, relativement facile pour la pose et la tunnellisation mais exposant aux risques d'épanchements liquidiens ou gazeux... - jugulaire interne : moins dangereuse, mais plus difficile sur le plan technique et exposant plus souvent le malade aux complications infectieuses, Dossier 2001, XXII, 1-2 Certains cathéters sont à double ou triple lumière et permettent l'administration simultanée ou séquentielle de médicaments ayant des débits ou des viscosités différents ou présentant des incompatibilités physicochimiques. 33 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Cathéter La pose de ces cathéters majore le risque de complication infectieuse. D'autres cathéters, dits "à manchon" ou de BroviacHickmann, présentent à l'extrémité du trajet sous-cutané de tunnellisation, juste avant l'émergence cutanée, un manchon de Dacron®. 1.2. Remarques Un cathéter en polyuréthane ou en silicone relie le réservoir au site central qui peut être intraveineux, intra-artériel, intrapéritonéal, intrarachidien, péridural ou intraventriculaire. Le plus souvent, le cathéter est indépendant du réservoir pour faciliter la pose. Un système de verrouillage assure une étanchéité et une solidité parfaite au niveau de la jonction avec la chambre. * La manipulation des cathéters longs extériorisés comprend notamment : 2.2. Pose - le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injection de médicament, La pose d’une chambre à cathéter implantable est un acte chirurgical réalisé sous anesthésie générale ou locale. L'intervention dure une quinzaine de minutes (opérateur entraîné). - une héparinisation (cf infra), 2.3. Remarques (1, 2) * Certains gestes ne doivent jamais être effectués : La manipulation des cathéters longs extériorisés demande une rigueur extrême ; elle comprend : - faire des manœuvres de désobstruction sous pression (cf infra), - le rinçage au chlorure de sodium isotonique après chaque manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque médicament injecté, - en cas d’un éventuel déplacement du cathéter : ne jamais injecter avant d'avoir vérifié sa position grâce à un contrôle radiologique. - le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injection de médicament, * Pour limiter les risques infectieux, le cathéter peut être tunnellisé sous la peau afin de faire ressortir le point de ponction cutané à distance du point de pénétration vasculaire. Pour éviter tout déplacement ou ablation, volontaire ou non, la pose de fils de maintien est indispensable. - une héparinisation (cf infra). Dans de plus en plus de centres, lorsque la chambre du cathéter implantable n'est plus utilisée régulièrement, l'héparinisation est suspendue. 2. Chambres à cathéter implantable 3. Autres systèmes 2.1. Description Une chambre à cathéter implantable ou site implantable est un dispositif implanté sous la peau et permettant des injections intraveineuses, intra-artérielles ou autres, répétées ou discontinues par simple injection sous-cutanée. Les systèmes précédents peuvent être connectés à une pompe qui améliore la sécurité, la régularité d'administration et la tolérance des médicaments. Il est composé de 2 parties : un réservoir ou chambre et un cathéter. A ce jour, plus de 280 dispositifs sont inscrits au TIPS. Les pompes sont le plus souvent externes, rarement implantables. Une variante de système d'administration est représentée par les pousse-seringues, dont la gamme est très étendue de simple voie à programmable à plusieurs voies. Le confort du malade en est le plus souvent amélioré. * Réservoir ou chambre Le réservoir se trouve directement en position sous-cutanée. Il peut être en acier inoxydable, en titane ou de préférence en silicone, en polyuréthane ou en résine. 4. Diffuseurs 4.1. Description Il comporte des dispositifs de fixation. Sa partie supérieure est constituée d'un septum épais pouvant être perforé à multiples reprises, sans risque de fuite, par des aiguilles spéciales dites de Huber. De nombreux modèles d'aiguilles existent, certaines permettant un maintien solide à la chambre. Dossier 2001, XXII, 1-2 Les diffuseurs pour chimiothérapie sont portables, autonomes, non réutilisables, inscrits au TIPS (tarif interministériel des prestations sanitaires). A ce jour, 138 dispositifs sont inscrits. 34 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 1.2. Comment ? Ces dispositifs externes fonctionnent sans apport d'énergie extérieure et permettent l'administration de médicaments par voie intraveineuse, à débit constant. Ils comprennent : Il faut injecter l'héparine sodique dans la lumière du cathéter ou dans la chambre implantable préalablement rincée par du chlorure de sodium isotonique afin d’éviter une précipitation éventuelle avec les médicaments anticancéreux, notamment les anthracyclines. - soit un réservoir en latex en forme de ballon et un corps en plastique le protégeant ; soit une seringue de 60 ml dont le piston est poussé sous l’action d’un dégagement d’hydrogène produit par une réaction électrochimique, - une tubulure de raccordement munie d'un régulateur de débit et d'un filtre. Il en existe à l'heure actuelle plusieurs modèles. Le choix du diffuseur se fait sur trois caractéristiques fixées à l'avance : 1.3. Quand ? L’héparine doit être injectée près chaque manipulation : injection, perfusion, prélèvement sanguin, transfusion. - le volume (de 48 à 250 ml), L’héparinisation doit se faire toutes les 4 à 6 semaines pour les cathéters totalement implantés. - le débit (de 0,5 à 250 ml/h), - l’autonomie (de 1 à 120 heures). Entre les cures de chimiothérapie, elle doit être pratiquée tous les 15 jours pour les cathéters à émergence cutanée. La dilution du médicament doit être ajustée en fonction du diffuseur choisi. 1.4. Quelle solution injecter ? Sur certains modèles, il est possible d'effectuer des bolus s'ajoutant à la perfusion continue de base. La concentration optimale des solutions d'héparine à utiliser n'est pas codifiée de façon formelle. Actuellement les plus utilisées varient de 100 à 500 unités/ml. Des ampoules ou des flacons prêts à l'emploi, contenant 100 UI/ml (ampoules Dakota® 5 ml) ou 333 UI/ml (flacons SOLUDIA® 5 ml) sont commercialisés. Ils portent la mention "Ne pas injecter" ou "pour rinçage du cathéter central" afin d'éviter toute confusion avec l'héparine à dose thérapeutique. 4.2. Manipulation des réservoirs en latex Le réservoir est rempli à l'aide d'une seringue à verrou dans laquelle a été réalisée la dilution du médicament. Après connexion de celle-ci sur le site de remplissage, la base du piston est placée sur le plan de travail et une forte pression verticale est exercée de haut en bas sur le corps de la seringue pour effectuer le transfert de la solution. Le diffuseur est prêt à l'emploi après retrait de la seringue, purge et mise en place du protecteur. 1.5. Technique Après utilisation du système d'administration centrale, il convient : 4.3. Surveillance - de rincer le cathéter avec 10 ml de chlorure de sodium isotonique, La surveillance porte essentiellement sur le réglage du débit qui peut s'accroître en cas d'hyperthermie. Dans ce cas, le corps du diffuseur doit être placé dans un sac afin d'empêcher le contact cutané. - de fermer le cathéter avec un bouchon obturateur à membrane, - de désinfecter la membrane, -d’ injecter au travers 500 à 1000 UI d'héparine sodique. Au moment du retrait de l'ensemble de la seringue et de l’aiguille, il faut veiller à maintenir une pression sur le piston de la seringue afin d'éviter tout reflux sanguin dans la lumière du cathéter. Héparinisation et désobstruction des cathéters (3, 37, 64) 1. Héparinisation des cathéters 2. Désobstruction des cathéters 1.1. But 2.1. Gestes à ne pas effectuer L’héparinisation des cathéters vise à éviter l'obstruction cruorique du cathéter. L'attitude est actuellement discutée. Les habitudes de certains tendent à ne faire qu'un rinçage au NaCl 0,9 % Dossier 2001, XXII, 1-2 Lors de la désobstruction des cathéters, il ne faut jamais tenter : - de désobstruer un cathéter sous pression : le cathéter risque de se fissurer, de se rompre et de migrer dans la circulation sanguine (embolie de cathéter), 35 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 1.2. Nature du cathéter - d’utiliser de seringue de faible volume (seringue de 1 ou 2 ml, voire seringue à insuline) : leur utilisation est très dangereuse en raison de la très forte pression qu'elles permettent d'exercer sur un cathéter "bouché". Le risque est décroissant suivant que le cathéter est en chlorure de polyvinyle, en téflon, en polyuréthane ou en silicone. Le risque infectieux semble identique suivant que le cathéter est de type Hickman, chambre implantable ou simple. En revanche les cathéters multilumières exposent le malade à un risque supérieur. 2.2. Procédure à suivre Sur prescription médicale. En pratique, la procédure à suivre est la suivante : 1.3. Durée de présence dans l'organisme - Préparer une seringue contenant 10 ml de chlorure de sodium isotonique et une contenant 10 ml de solution d'UROKINASE® à 5 000 UI/ml (1 ml du flacon d'UROKINASE® Choay 100 000 UI + 9 ml de NaCl 0,9 %). - Ouvrir le cathéter, en respectant les précautions d’asepsie, le clamper, injecter, sans forcer, 1 à 2 ml de la solution d'UROKINASE® diluée et laisser en contact 20 à 30 minutes, au besoin 24 heures. Des manœuvres d'aspiration et de réinjection douces à l'aide de la seringue d’UROKINASE® sont possibles. Privilégier les manoeuvres d'aspiration. L'incidence des complications infectieuses est corrélée à la durée d'implantation du système d'administration centrale. 2. Origine des infections Les infections liées aux abords veineux centraux résultent le plus souvent de leur colonisation le long du trajet souscutané par la flore saprophyte au niveau de l'émergence cutanée. La colonisation du cathéter par sa lumière interne, depuis les sites de branchement, est également fréquente. - En cas d'échec, utiliser une préparation d'Urokinase® pure sous contrôle médical. - Dès que le sang reflue de nouveau dans la lumière du cathéter, réaspirer l'UROKINASEe®, rincer le cathéter avec la seringue de chlorure de sodium isotonique. Les bactéries viennent s'agréger à la surface du matériel d'autant plus facilement que certaines (staphylocoques coagulase négative) entraînent, à la surface interne, la formation d'une substance polysaccharidique (glycolyx ou slime). * En cas de nouvel échec, il ne faut pas insister. L'obstruction, vraisemblablement consécutive à l'injection de médicaments incompatibles doit être considérée comme définitive. La seule solution consiste à ôter le système et à en reposer un nouveau. 3. Diagnostic des infections Le diagnostic clinique des infections liées aux abords veineux centraux n'est pas aisé en l'absence de suppuration franche au point d'émergence cutanée. Il repose sur l'existence d'une inflammation douloureuse du trajet sous-cutané et/ou d'un syndrome fébrile inexpliqué par ailleurs et confirmé éventuellement par la découverte, à l'hémoculture, d'une bactériémie. L'affirmation de cette infection n'est obtenue qu'après mise en culture de l'extrémité du cathéter. Différentes techniques existent (11, 17, 58). Complications infectieuses liées aux abords veineux centraux (3, 10, 11, 15, 17, 29, 30, 50, 58, 70, 84) Les infections liées aux abords veineux centraux représentent près d'un quart des infections nosocomiales. Un cathéter sur dix en moyenne va s'infecter dont la moitié avec une bactériémie décelable. Cette pratique nécessite l'ablation du cathéter qui, dans bien des cas, aurait pu être laissé en place puisque non infecté d’où l'intérêt de développer des techniques comme les hémocultures semi-quantitatives sur la ligne du cathéter et sur la veine périphérique. 1. Facteurs de risque La fréquence des infections sur cathéter est exprimée en nombre d'épisodes infectieux / 1 000 jours de cathéter. La prévalence est de 0,7 à 4,3. 4. Épidémiologie bactérienne 1.1. Localisation du cathéter Actuellement il semble que la majorité des infections documentées, liées aux abords veineux centraux sont dues aux Staphylocoques coagulase négatif (S. epidermidis surtout puis saprophyticus, hominis et hæmolyticus) qui peuvent être responsables de septicémies. La voie jugulaire expose plus à l'infection que la voie sousclavière, en absence de tunnellisation du cathéter. Dossier 2001, XXII, 1-2 36 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Les autres germes les plus fréquemment rencontrés sont Staphylococcus aureus, les bactéries à Gram négatif en particulier : bacille pyocyanique et Acinetobacter, les Candida (species, tropicalis, krusei...). Il convient de remarquer également l'incidence et la gravité croissante des infections à Bacillus species et des infections polymicrobiennes. En cas de staphylocoque coagulase négatif, le retrait du cathéter ne se justifie que si l'état infectieux persiste malgré l'introduction d'une antibiothérapie adaptée associant, selon des combinaisons empiriques, différents antistaphylococciques (glycopeptides, rifampicine, fosfomycine, acide fusidique, fluoroquinolones...) et éventuellement des bêtalactamines à large spectre, voire des aminosides. 5. Attitudes thérapeutiques Lorsque les infections sont causées par d'autres germes notamment Pseudomonas, levures, Bacillus, l'ablation est considérée comme l'attitude la plus sage associée à une antibiothérapie poursuivie 15 à 30 jours. Dès qu'une infection liée au système d'administration centrale est suspectée, deux attitudes sont de règle : - instituer une antibiothérapie systématique empirique, Dans le cas où le dispositif d'administration centrale est maintenu en place, la technique du "verrou antibiotique" est souvent préconisée. Elle consiste à placer chaque jour dans la lumière du cathéter 2 ml de chlorure de sodium isotonique mélangé à un antibiotique aminosidique ou glycopeptidique à concentration suffisante (ex : 3 à 5 mg/ml d'amikacine). Dans le cas des cathéters multilumières, le verrou doit être réalisé dans chacune d'entre elles. - rechercher le germe et le foyer infectieux. Les autres gestes dépendent de la gravité de l'infection et amènent le médecin à s'interroger sur la nécessité du retrait du dispositif central. Le retrait du cathéter ne doit pas être systématique. En cas de choc septique, et en dehors de toute autre origine vraisemblable, le retrait du cathéter ne se discute pas. Il est accompagné d'une recherche bactériologique comme précédemment exposé et d'une mise sous antibiothérapie, particulièrement si le malade est aplasique. Malgré quelques complications toujours possibles, la technologie actuelle permet de dispenser aux malades leur chimiothérapie anticancéreuse à domicile ou en hospitalisation de jour sans les priver ou les éloigner trop longtemps de leur environnement familial, affectif ou professionnel, mais en les éloignant des germes hospitaliers sélectionnés et multirésistants.Le respect d’une technique appropriée d'injection doit permettre de prévenir le risque d’extravasation. En dehors du choc septique, il est possible d'adopter la même attitude. Mais il peut être envisagé de changer le cathéter ou de le laisser en place sous contrôle d'une antibiothérapie systématique à large spectre. Cette attitude doit être réévaluée après 48 à 72 heures en fonction de l'état clinique du malade et des résultats bactériologiques. Les contre-indications absolues au traitement d'une infection liée au cathéter [ILC] en place sont : le choc septique, la thrombophlébite infectée, la septicémie à levures, à staphylocoque doré ou à Pseudomonas aeruginosa, de tunnellisation infectée, de syndrome septicémique prouvé ne répondant pas à une antibiothérapie adaptée en 48 heures et en cas de septicémie à germes rares : Corynebacter ou Bacillus cereus. Si l'état infectieux s'améliore et si les cultures sont négatives, le cathéter peut être laissé en place, mais l'antibiothérapie doit être maintenue jusqu'à disparition de la fièvre et retour des neutrophiles à des chiffres acceptables. Dossier 2001, XXII, 1-2 37 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX (3, 6, 13, 22, 28, 44, 55, 67, 77, 90) Conduite en cas d'extravasation (39, 44, 55) Une extravasation survient au cours des traitements chimiothérapeutiques avec une fréquence de 0,1 à 5 %, et peut conduire à des complications sévères si un traitement n'est pas entrepris dès la prise de conscience de l'incident. 1. Traitement immédiat Le traitement doit être immédiat. Il doit tenir compte de la sévérité de la réaction réelle ou anticipée en fonction du tableau précédent. Reconnaissance d'une extravasation et de ses complications (55) La tendance est actuellement en faveur d'un lavage/aspiration en urgence sous anesthésie générale par des équipes spécialisées. Il consiste en l'introduction dans la zone suspecte de fines canules de lipo-aspiration et en un lavage/aspiration des tissus infiltrés. Ce traitement doit être mis en oeuvre dans les 4/6 heures pour limiter la phase de nécrose tissulaire. Le traitement peut être divisé en plusieurs séries de mesures. Une extravasation est : - due à un mauvais repérage du septum ou lors de la désunion du raccord entre le site et le cathéter, - consécutive à une injection sous pression dans un système obstrué, - due à une mobilisation secondaire d'une aiguille initialement bien placée dans le septum. Une extravasation doit être suspectée dans les circonstances suivantes : 2. Protocole général en l'absence d'antidote spécifique - patient se plaignant de brûlures, de picotements, de douleur ou de tout autre symptôme au point d'injection, - induration ou œdème au point d'injection, Le protocole développé ci-dessous est donné à titre d’exemple ; d'autres peuvent être envisagés. Il est à mettre en route pour tout anticancéreux quel que soit le niveau de risque et est habituellement considéré comme suffisant pour les médicaments anticancéreux irritants ou n'entraînant pas de risque sévère. - absence de retour sanguin après aspiration par la seringue. Ces réactions locales peuvent évoluer vers une simple réaction inflammatoire jusqu'à une nécrose dermo-hypodermique ou un placard scléreux pouvant atteindre les tendons et les os. La réaction nécrotique survient dans la première semaine et peut évoluer sur 3 à 6 semaines, voire plus. 2.1. Arrêter la perfusion 2.2. Conserver le dispositif d'injection en place (aiguille, microperfuseur, cathéter...). Si le dispositif a été ôté, il faut commencer le protocole concerné à 2.5 ou 2.6. Les conséquences d'une extravasation au niveau du poignet, du dos de la main, de la surface antérieure de l'avant-bras ou sur un "gros bras" sont à redouter tout particulièrement. 2.3. Aspirer, si possible, 3 à 5 ml de sang pour retirer le maximum de l’anticancéreux Les phénomènes liés à l'extravasation d'un médicament anticancéreux ne doivent pas être confondus avec une intolérance locale propre à certains produits (fluorouracile, daunorubicine, doxorubicine...). 2.4. Injecter par l'aiguille 5 à 10 ml de chlorure de sodium isotonique afin de diluer le médicament, sauf en cas de liposomes (risque d’altération). Risques potentiels des anticancéreux 2.5. À l'aide d'une aiguille courte, aspirer, par voie souscutanée, le maximum de liquide infiltré. Cette mesure douloureuse, non recommandée par tous les spécialistes, peut être réalisée sous couvert d'un spray ou d'une crème anesthésique locale. Il est habituel de distinguer 3 niveaux de risques liés à l'extravasation des anticancéreux : survenue de nécroses sévères, d’irritation ou absence de réactions sévères. Les médicaments non cités dans le tableau ci-dessous doivent, par mesure de prudence, être considérés comme à risque sévère. Dossier 2001, XXII, 1-2 38 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Risques liés à l’extravasation des anticancéreux Médicaments responsables de nécroses sévères (médicaments dits vésicants) Actinomycine Amsacrine Carboplatine* Chlorméthine Cisplatine* Daunorubicine Doxorubicine Elliptinium Épirubicine Idarubicine Mitomycine Mitoxantrone* Pirarubicine Plicamycine Vinblastine Vincristine Vindésine Vinorelbine Oxaliplatine Paclitaxel Pentostatine Streptozocine Téniposide Thiotépa Gemcitabine Irinotécan Méthotrexate Mitoguazone Raltitrexed Topotécan Médicaments responsables d'irritation Carmustine Cyclophosphamide Dacarbazine Docétaxel Ifosfamide Melphalan Médicaments n'entraînant pas de réactions sévères Asparaginase Bléomycine Cladribine Cytarabine Daunorubicine liposomale Étoposide Fluorouracile Fludarabine (*) Avis divergents quant à l'importance du risque. 3. Mesures complémentaires générales 2.6. Délimiter les contours du territoire extravasé par un crayon dermographique indélébile (certains préconisent de prendre une photographie) Les mesures complémentaires générales au protocole cidessus consistent en l'application fréquente de pansements froids ou chauds au niveau de la zone d'extravasation. Les pansements froids sont recommandés puisqu'ils empêchent, du fait de la vasoconstriction réflexe, la dispersion du médicament. Ils favorisent l'action des antidotes quand ils existent mais semblent inefficaces dans le cas des vinca alcaloïdes. Dans ce cas, les pansements chauds, qui facilitent la dispersion de l’anticancéreux, sont préconisés. Certains alternent pansements froids (1 à 2 heures après l'administration de l'antidote), puis pansements chauds pendant 1 à 2 jours. 2.7. Prévenir immédiatement un médecin et envisager l'administration d'un antidote spécifique - s'il existe (cf protocole spécifique) - ou la suite des mesures à mettre en œuvre. Noter sur le dossier du malade tous les paramètres importants : médicament extravasé, concentration, volume extravasé estimé, territoire, état du site... 2.8. En l'absence de mesures spécifiques, retirer le dispositif d'injection si celui-ci a été conservé (cf supra Héparinisation et désobstruction des cathéters) 4. Protocole complémentaire au protocole général pour les médicaments vésicants 2.9. Si possible, faire en sorte que le territoire extravasé soit élevé au–dessus du niveau du cœur (une nuit pour un hospitalisé, bras en écharpe, 2 jours pour un malade ambulatoire). La littérature médicale est riche en conduites spécifiques face à l'extravasation de certains anticancéreux. Le bénéfice réel de ces mesures n'est pas toujours démontré. 2.10. Appliquer fréquemment (toutes les 2 heures par exemple) sur la zone extravasée une pommade calmante : hydrocortisone 1 %, pommade antiœdémateuse, héparinoïdes (HÉMOCLAR®...), liniment oléo-zincique, cold cream (crème à l’argent) (77). 4.1. Protocole concernant la daunorubicine, la doxorubicine, l’épirubicine et la pirarubicine (23) * Instillation d’un corticoïde 2.11. Exercer une surveillance clinique au bout de 24 et 48 heures puis chaque semaine pendant au moins 6 semaines. Dossier 2001, XXII, 1-2 Au niveau 7 du protocole général, il faut instiller un corticoïde. Exemples : 1 ml de dexaméthasone ou de bétaméthasone à 4 mg/ml ; 1 à 2 ml d'hémisuccinate d'hydrocortisone à 100 mg/ml. 39 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5. Antidotes Cette administration se fait par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositif d'injection et/ou localement par voie sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoire d'extravasation (5 à 6 injections "en pomme d'arrosoir"). Les antidotes peuvent être mis à la disposition des services sous forme d'une trousse d'urgence. * Application locale de DMSO (9) 6. Conduite en cas de complications tardives Une application de DMSO (50 à 99 %) - 15 ml sur une compresse ou un pansement absorbant maintenu en place 15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures au moins pendant 48 heures - peut être envisagé. La difficulté d’approvisionnement du produit rend cette phase très aléatoire, cette solution risque de ne pouvoir être réalisée à l'avenir. Un traitement chirurgical comportant l'ablation des tissus nécrosés ou sclérosés suivie de greffe est parfois nécessaire pour redonner la mobilité au membre atteint. 7. Cas particulier de l'extravasation après administration en chambre implantable (67) * Application de pansements froids. Le risque d'extravasation après injection d’anticancéreux en chambre implantable est relativement fréquent. Celui-ci est d'autant plus grand en cas de : - administration nocturne : le malade endormi peut exercer involontairement une traction sur le tube de connexion, Les trois mesures sont habituellement mises en œuvre successivement. Le bicarbonate de sodium, quelquefois préconisé, semble être en réalité plus toxique que bénéfique car il est luimême responsable de nécrose. - chambre avec un septum mince, - utilisation d'aiguille normale ou d'aiguille à pointe de Huber non coudée à 90°. 4.2. Protocole concernant les vinca alcaloïdes - Insister sur le point 4 du protocole général : instillation de chlorure de sodium 0,9 % pour diluer le médicament extravasé puis injecter 1 ml d’hyaluronidase 250 UIm/. Puis injecter cette solution d’hyaluronidase 250 UI/ml par voie souscutanée tout autour de la lésion (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir" pour faciliter la diffusion du médicament. Prévention La prévention est basée sur le suivi de règles simples : - avant injection, rechercher le flux sanguin ou à défaut injecter 20 à 30 ml de NaCl 0,9 % (pas de gonflement local et phase indolore), - Application de pansements chauds. Ces trois mesures sont à mettre en œuvre successivement. - en cas de doute, faire une opacification du cathéter, 4.3. Actinomycine, chlorméthine, mitomycine C - surveiller le patient pendant la durée de la perfusion. - Au point 8 du protocole général, administration de 4 ml de thiosulfate de sodium 0,17 M (4 ml de thiosulfate de sodium à 10 % + 6 ml d'eau ppi). Cette administration se fera par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositif d'injection et/ou localement par voie sous-cutanée ou intradermique et ceci tout autour du territoire d'extravasation (cinq à six injections "en pomme d'arrosoir"). Conclusion L'extravasation est responsable de lésions, identiques à celles exposées précédemment, avoisinant le dispositif d'injection. La tendance actuelle, en cas d'extravasation, est de faire systématiquement et très rapidement (moins de 3 heures) appel au chirurgien pour un nettoyage de la lésion. - Application de pansements froids. Ces 2 mesures sont à mettre en œuvre successivement. 4.4. Plicamycine - Édétate de sodium (tétracémate disodique) 50 mg/ml 3 ml par voie IV lente par le dispositif d'injection et/ou par voie sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoire extravasé (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir"). - Application de pansements froids. Ces 2 mesures, non admises par tous, sont à mettre en œuvre successivement. Dossier 2001, XXII, 1-2 Aucune autre règle de conduite bien définie ne semble démontrée. Il peut cependant être proposé : - le retrait de la chambre si le produit injecté est considéré comme toxique ; l'implantation d'une nouvelle chambre se fera dans une autre partie de l'organisme, 40 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - l'aspiration du maximum de liquide extravasé et de celui restant dans la chambre, 15 - CDC GUIDELINE. Guideline for prevention of intravascular device-related infections. Part I : intravascular device-related infection : an overview. Am J Infect Control 199 ; 24 : 262-93. - l'application du protocole général et du protocole complémentaire spécifique aux médicaments vésicants en les adaptant au dispositif. 16 - Chauvergne J, Armand JP, Bui BN. Précautions pour la manipulation des médicaments anticancéreux. Concours Méd 1984 ; 106 : 1778-80. Références bibliographiques 17 - Cleri D, Corrado ML, Seligman S. Quantitative culture of intravenous catheters and other intravascular inserts. 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Med J Aust 1988 ; 148 : 657. 78 - Skov T, Maarup B, Olsen J, Rorth M: Leukaemia and reproductive outcome among nurses handling antineoplastic drugs. Br J Ind Med 1992 ; 49 : 855-61. Dossier 2001, XXII, 1-2 43 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Prévention et traitement des principaux effets indésirables liés au cancer et à son traitement ALOPÉCIE INFECTION MYÉLOTOXICITÉ NAUSÉE-VOMISSEMENT MUCITE, STOMATITE TRAITEMENT DE LA DOULEUR TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES Dossier 2001, XXII, 1-2 44 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ALOPÉCIE Risques d’alopécie et chimiothérapie L'alopécie, totale ou partielle, est un des effets indésirables fréquemment rencontré lors de certaines chimiothérapies anticancéreuses (20). Grade 0 : non alopéciant Elle est toujours réversible mais représente un obstacle psychologique sérieux à une bonne observance du traitement. La chute de cheveux débute 10 jours après le début de la chimiothérapie. L'effet maximal n'apparaît qu'au bout d'un à 2 mois. Chlorambucil Pentostatine Cisplatine Rituximab Fotémustine Streptozocine Mercaptopurine Thioguanine Oxaliplatine Thiotépa Après l'arrêt de la chimiothérapie, la repousse des cheveux demande plusieurs semaines à plusieurs mois. La texture et la couleur de la chevelure peut être modifiée. Altrétamine Fluorouracile Des mesures préventives doivent donc être mises en place : Busulfan Gemcitabine - informer le patient sur la réversibilité de l'alopécie, Carboplatine Hydroxyurée - préconiser l'achat d'une perruque avant le début du traitement (celles-ci sont remboursées par la Sécurité Sociale), Carmustine Interféron Cisplatine Lomustine - prévenir la chute des cheveux par l'utilisation d'un casque réfrigérant lors de la chimiothérapie. Cladribine Mitomycine Chlorméthine Procarbazine Le casque doit être mis en place 5 à 10 minutes avant le début de l'injection et maintenu jusqu'à deux heures après son arrêt. Les oreilles doivent être protégées par un coton ou autre pansement. Elliptinium Témozolomide Asparaginase Melphalan L'efficacité est imprévisible, celle-ci dépend du temps de perfusion, de la dose administrée et de l’anticancéreux utilisé. Elle semble modeste en cas de polychimiothérapie comportant plusieurs agents alopéciants. Bléomycine Mitoxantrone Dactinomycine Raltitrexed Grade 1 : peu alopéciant Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant Fluorouracile* Certaines contre-indications théoriques s'opposent à l'utilisation du casque réfrigérant : Grade 2 : moyennement alopéciant - cancer pulmonaire à petites cellules, - métastases crâniennes (cutanées ou osseuses), - tumeurs à doublement rapide (leucémies), - tumeurs cérébrales, Amsacrine Irinotécan Cytarabine Méthotrexate Dacarbazine Vincristine Étoposide Vinblastine Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant - tumeurs ayant un fort potentiel métastatique au niveau cérébral. Actuellement les inconvénients et les limites d'efficacité de ce type de prévention ne lui laissent qu'une place très modeste. Capécitabine Pirarubicine Cyclophosphamide Topotécan Idarubicine Vinorelbine Le minoxidil a été étudié dans cette indication : il ne semble pas modifié la chute des cheveux mais permet une repousse plus rapide après la fin des cycles de chimiothérapie (43). Ifosfamide L'alopécie est fonction de la voie d'administration, de la dose et du schéma d'administration : la voie orale ou les perfusions hebdomadaires semblent moins toxique. Par contre, les fortes doses, les schémas intermittents et les associations augmentent la sévérité de la perte. Daunorubicine Épirubicine Docétaxel Paclitaxel Grade 3 : très alopéciant Doxorubicine * en perfusion continue Dossier 2001, XXII, 1-2 45 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique INFECTION 3. Neutropénie, agranulocytose, aplasie Généralités Les termes de neutropénie, d’agranulocytose et d’aplasie sont définis par les taux de leucocytes et de polynucléaires neutrophiles (32). Le risque infectieux est majeur chez le malade cancéreux. Il représente une cause fréquente de mortalité. 1. Agents infectieux impliqués (32) * Neutropénie : Tous les agents infectieux peuvent être rencontrés (bactéries, virus, champignons, parasites) mais les infections bactériennes demeurent de loin les plus fréquentes (90 %). En cas d'hémoculture positive, 60 % des germes retrouvés sont des cocci à Gram +, Staphylococcus aureus et surtout les staphylocoques à coagulase - (SCN) ; pour les bacilles Gram -, le plus rencontré est Escherichia coli. Pseudomonas aeruginosa est le plus souvent associé à une neutropénie et entraîne la plus forte mortalité. - leucocytes < 2 G/l, À coté des infections bactériennes, il est observé une prédominance des candidoses et des aspergilloses pour les infections mycosiques, de l’herpès et du CMV pour les infections virales, et de Pneumocystis carinii pour les infections parasitaires. - Hb < 6,5 g/dl, Le risque d'infections majeures est lié à la profondeur (nadir) de la neutropénie ainsi qu'à sa durée (risque augmenté au delà de 7 jours). Ces deux facteurs dépendent de la posologie, du mode d'administration et/ou des associations anticancéreuses utilisées. Les nadirs et les délais de récupération sont notés dans les monographies et correspondent à un traitement en monothérapie à dose usuelle. Il est indispensable de distinguer pour la prise en charge les neutropénies courtes (< ou = à 7 jours) et les neutropénies longues (au delà de 7 jours) associées ou non à un déficit immunitaire. 2. Origine des infections Les signes d’appel d’une infection nécessitant une démarche diagnostique et thérapeutique immédiate sont : L'origine des infections est surtout d'ordre thérapeutique : - une fièvre ou hyperthermie définie par une seule détermination supérieure à 38,5°C ou deux déterminations ou plus supérieures ou égales à 38°C sur une période de 12 heures, - 1,5 G/l (Grade 1 - OMS). * Agranulocytose ou neutropénie sévère : - leucocytes < 1 G/l, - neutrophiles < 0,5 G/l (Grade 4 - OMS). * Aplasie : - neutrophiles < 0,5 G/l, - plaquettes < 100 G/l (G = Giga = 109) Signes d’appel d’une infection - mécanique : utilisation de cathéters centraux et de sondes, - liée à la chimiothérapie ou la radiothérapie neutropéniantes : la toxicité hématologique des agent anticancéreux est quasi constante aboutissant à une neutropénie voire une aplasie. Cette aplasie est : - des frissons, un collapsus. Remarques : - soit spontanément réversible : aplasie transitoire, - une hypothermie (inférieure ou égale à 36°C) peut aussi justifier du même type de prise en charge, - soit durable après greffe de cellules souches hématopoïétiques ou consécutive à une atteinte métastatique de la moelle osseuse. Les déficits immunitaires (cellulaires et humoraux) et le déficit fonctionnel des phagocytes, polynucléaires et monocytes/macrophages apparaissent comme les plus importants facteurs d’infection. - toute fièvre survenant chez un malade neutropénique doit être considérée comme d'origine infectieuse ; par contre, elle n'est pas toujours présente (5 à 10 % des cas) ou peut être masquée par des traitements antipyrétiques et/ou une corticothérapie. Dossier 2001, XXII, 1-2 46 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Prévention 1.2. Traitement (14, 17, 26, 32, 41) * Une antibiothérapie de large spectre est mise en œuvre après la réalisation de 3 hémocultures, et sans en attendre les résultats. Son instauration est une urgence. La prévention des infections repose sur : - des mesures d'hygiène : . générales, notamment corporelles et de contact interhumains, avec des animaux domestiques, des fleurs coupées ou des poussières, Elle consiste en l’association systématique de bêtalactamine et d'aminoside à forte dose ; si nécessaire, elle est adaptée en fonction du germe, ou en cas d'altération de l'état général, après 2 à 4 jours de traitement. . buccales (cf. fiche hygiène buccale). . relatives au soin de cathéter, Une association bêtalactamine/fluoroquinolone est une alternative chez l'insuffisant rénal. La durée minimale du traitement n'est pas clairement définie, il faut au moins attendre la récupération hématologique (neutrophiles > 0,5 G/l) et une apyréxie. En fonction du foyer, elle peut être prolongée. - le suivi de la numération formule sanguine. Une antibiothérapie prophylactique par voie orale à large spectre n'est pas recommandée du fait des risques potentiels d'émergence de germes résistants. L'introduction d'un glycopeptide, sauf circonstance clinique particulière, doit être réservée à la seconde intention, soit 48 à 72 heures après le début du traitement, sans retour à l'apyrexie, ni amélioration clinique. Une monothérapie par bêtalactamine à large spectre n'est recommandable qu'en cas de neutropénie de courte durée et sans signe de gravité. La surveillance d'une neutropénie non fébrile est réalisée au domicile et comporte le suivi hématologique et thermique. L'apparition d'un syndrome fébrile impose une prise en charge hospitalière. Traitement (14, 17, 26, 41) * Autres traitements anti-infectieux éventuels : - Aciclovir (ZOVIRAX®), - Amphotéricine B (FUNGIZONE®), - Ganciclovir (CYMÉVAN®), Foscarnet (FOSCAVIR®), - Cotrimoxazole (BACTRIM®, EUSAPRIM®). 1. Neutropénies fébriles de courte durée 1.1. Conduite à tenir Le conduite à tenir consiste en : - une hospitalisation (3 jours minimum) en cas d'hyperthermie, 1.3. Prophylaxie secondaire par les facteurs de croissance hématopoïétique - éventuellement un isolement du malade en chambre stérile, avec port de masques, de calots, de surchaussures, limitation des visites et apports extérieurs, et lavage des mains, En cas de retraitement par la même chimiothérapie, une prescription à titre de prophylaxie secondaire de facteurs de croissance hématopoïétique (G ou GM-CSF) est à discuter à une posologie de 5 µg/kg/j (cf infra) - une surveillance clinique : pouls, TA, température, diurèse et recherche de signes cliniques de gravité, 2. Aplasie durable (avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques CHS) (14, 17, 41) - une surveillance biologique : NFS, ionogramme, enzymes hépatiques, bilans rénal et glycémique, - la recherche du germe impliqué en pratiquant : . une hémocultures en cas de température > 38,5 °C ou < 36 °C ou de frissons (deux hémocultures à intervalles d'au moins une heure en 24 heures mais sur des sites de prélèvements différents). En cas d'antibiothérapie préventive, faire de 4 à 6 hémocultures sur 48 heures (25), . d’autres prélèvements bactériologiques et mycologiques au niveau de la sphère ORL (bouche, gorge), des urines (ECBU), des selles (coproculture), du vagin et du cathéter et une radiographie pulmonaire. Dossier 2001, XXII, 1-2 La durée de la neutropénie est plus longue de 10 à 15 jours minimum (toujours > à 7 jours), elle est plus profonde (neutrophiles < 0,5 G/l) et la récupération hématologique est fonction de la qualité du greffon. Le risque infectieux est majeur chez ces patients. 2.1. Conduite à tenir La conduite à tenir consiste en : 47 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - une hospitalisation : 30 à 100 jours en cas de greffe de CHS, voire plus dans d'autres cas, Dans tous les cas (neutropénie courte ou prolongée), ces associations ne sont données que pour servir de base de travail et de réflexion pour les services, et les comités du médicament. Elles doivent être adaptées en particulier à l'écologie des services, et éventuellement aux conditions locales de soin. - un isolement en chambre stérile éventuellement avec lit sous flux laminaire stérile. 2.2. Traitement * Une antibiothérapie systématique doit être débutée dès les prélèvements réalisés (cf. supra). Les associations recommandées sont identiques à celles préconisées pour les neutropénies courtes ; la bêtalactamines devra être active sur Pseudomonas aeruginosa et choisie en fonction des épisodes infectieux précédents. L'introduction du glycopeptide se fait selon les mêmes règles. Il en sera fait de même pour l'aciclovir dans la prévention des infections virales à herpès virus et à CMV, ainsi que des traitements antifongiques à base d'amphotéricine B IV après 4 à 7 jours de fièvre persistante (8, 27). 3. Traitement préventif par les facteurs de croissance hématopoïétique (23, 30, 45) Deux facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) sont actuellement commercialisés : - le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) NEUPOGEN®, GRANOCYTE®, - le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) LEUCOMAX®. Ceux-ci sont indiqués en préventif afin de réduire la durée de neutropénies sévères induites par les chimiothérapies neutropéniantes et ainsi en limiter leurs complications. * Décontamination digestive, soit "totale" à large spectre ou "sélective" sur certains germes. * Transfusions de culots globulaires. Le traitement de l'aplasie est complété par des transfusions de culots globulaires (Hb < 10 g/dl) et plaquettaires si nécessaire. Leurs modalités d'utilisations font l'objet de deux monographies spécifiques. MYÉLOTOXICITÉ La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fréquente des toxicités aiguës des médicaments anticancéreuses. Son mécanisme en est univoque : destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation, alors que les cellules souches autorenouvelables sont épargnées. Cette toxicité sera donc le plus souvent réversible, non cumulative et dose-dépendante ; sauf pour les nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine), la mitomycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent des toxicités cumulatives, retardées et durables. L’anémie est définie par un taux d'hémoglobine pondérale inférieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme. Un taux de 10 g/dl,maintenu par transfusion de concentrés érythrocytaires ou de culots globulaires, est le plus souvent suffisant . Une transfusion de 2 culots globulaires (200-250 ml pour les unités adultes, 100-125 ml pour les enfants) par 24 heures est entreprise dès que le taux d'hémoglobine devient inférieur à 8 g/dl. Elle devra suivre les règles de sécurité transfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevet du malade, surveillance tensionnelle, thermique, clinique stricte tout au long de la transfusion, une numération de contrôle sera effectuée en fin de transfusion afin de vérifier son efficacité. L'association de plusieurs substances myélotoxiques majore la toxicité hématologique (39). Anémie Certains concentrés peuvent avoir des caractéristiques particulières en fonction d'indications spécifiques : appauvris en leucocytes, déleucocytés, déplasmatisés, phénotypés, irradiés et/ou ayant subi une recherche de Cytomégalovirus. L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Des signes de dysérythropoïèse, notamment une macrocytose sont souvent associées. Dossier 2001, XXII, 1-2 48 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique L'anémie apparaît le plus souvent tardivement, après plusieurs semaines de traitement. Elle est d'installation progressive et souvent bien supportée. Une administration continue à faible dose entraîne un déficit immunitaire plus grand qu'une administration discontinue. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle. Des anémies causées par une hémolyse aiguë sont plus rares et témoignent d'une toxicité spécifique de 2 agents anticancéreux : La réparation après arrêt du traitement est lente : 10 à 12 mois pour récupérer une population lymphoïde fonctionnelle. - l’elliptinium responsable de l’apparition d'anticorps antielliptinium : toxicité fréquente (40 %) en cas de schéma d'administration hebdomadaire, Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les alkylants, notamment le cyclophosphamide, potentialisés par une radiothérapie et/ou une pathologie sous-jacente , ainsi que la pentostatine, la cladribine et la fludarabine qui provoquent une lymphopénie persistante nécessitant une surveillance attentive des risques infectieux. - la mitomycine C responsable de micro-angiopathie thrombotique après administration systémique, et d’une hémolyse intravasculaire apparaissant à des doses cumulatives de 60 mg/m2. La chimiothérapie anticancéreuse, et principalement les sels de platine par leur toxicité rénale, peuvent provoquer une anémie. Le traitement préventif ou curatif par un facteur de croissance de la lignée érythrocytaire, l’érythropoïétine (ÉPREX®, NEORECORMON®), est possible. En hématologie, son utilisation est validée par une AMM. Il doit être administré dès le début de la chimiothérapie, si le taux d’hémoglobine est inférieur à 11 g/dl, à la dose initiale de 450 UI/kg/semaine (en 3 à 7 injections par semaine par voie SC), jusqu’à 3 semaines après l’arrêt des cures (24, 33). Thrombopénie La thrombopénie apparaît pour des doses généralement plus élevées que celles neutropéniantes, sauf en cas d'atteinte préférentielle de la lignée mégacaryocytaire. Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de plaquettes, mais il devient important quand ce chiffre descend au dessous de 30 G/l, et est majoré en cas de fièvre, de méningite et chez les enfants. Une adaptation posologique est possible : - si la réponse est majeure (augmentation du taux d’hémoglobine > 2 g/dl), la posologie sera diminuée de moitié, Une transfusion de concentrés standards plaquettaires sera donc entreprise en cas de thrombopénie inférieure à 30 G/l et/ou de signes hémorragiques : hémorragie du fond de l'oeil, hématurie, pétéchies... - si le taux d’hémoglobine atteint 14 g/dl, il faut arrêter le traitement et ne le reprendre à demi dose qu’à partir de 12 g/dl (cf. monographie). Il est utilisé soit des concentrés standards (unité contenant au moins 5.1010 plaquettes sous un volume de 25 à 60 ml, prescription de 6 à 10 UP par 24 heures en fonction du poids du malade), soit des concentrés unitaires ou CUP obtenus par cytaphérèse d'un seul donneur (au moins 4.1010 plaquettes sous un volume inférieur à 50 ml). La transfusion de concentrés unitaires permet de limiter les phénomènes d’allo-immunisation. Leuconeutropénie La leuconeutropénie est la première manifestation de la myélosuppression. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée ; elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que la neutropénie descend au dessous de 1 G/l. Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) (cf Infections et monographies spécifiques) (9, 10, 23, 34). Le nadir des thrombopénies est souvent retardé par rapport à celui des leucopénies (2 à 4 semaines). La récupération de valeurs normales est plus lente : jusqu'à 6 semaines pour les nitroso-urées, la mitomycine C et le carboplatine ; pour ces médicaments, la toxicité est cumulative. En cas de toxicité sévère (Grade 2 : 50-75 G/l), une réduction de 30 % des doses est préconisée et symptomatique lors de traitements antérieurs. Lymphopénie Une immunodépression peut intervenir parallèlement à la neutropénie, mais elle est quantitativement plus brève et moins sévère. L'appréciation du déficit induit est difficile car non corrélé au chiffre des leucocytes. Une réduction partielle du stock de cellules souches totipotentes (radiothérapie étendue, chimiothérapie intensive) doit toujours être prise en compte. Les manifestations cliniques sont d'origine infectieuse : mycosiques, virales ou parasitaires. Dossier 2001, XXII, 1-2 49 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Potentiel thrombopénique des anticancéreux (établi à partir des données des monographies) Médicaments les plus thrombopéniants : G2-G3 Médicaments modérément thrombopéniants G1-G2 Nitroso-urées : carmustine, lomustine, fotémustine Anthracyclines Mitomycine C , témozolomide Anthracène-diones Carboplatine, gemcitabine, topotécan Amsacrine, dacarbazine, dactinomycine, procarbazine Busulfan, cyclophosphamide à fortes doses Cisplatine à fortes doses, ifosfamide, chlorambucil Melphalan en traitement continu ou à fortes doses Antimétabolites : cytarabine, 5-Fluorouracile, méthotrexate, hydroxyurée Acaloïdes de la pervenche Une réduction des doses d'anticancéreux doit être envisagée en fonction du taux plaquettaire : - diminution de 50 % si le taux de plaquettes est < 50 G/l - diminution de 25 % si le taux de plaquettes est < 100 G/l NAUSÉE - VOMISSEMENT Généralités Des facteurs de risques liés au patient lui-même ont été déterminés : âge, sexe, antécédents de vomissements pendant la grossesse et dans l'enfance, mal des transports, nausées et vomissements post-opératoires, antécédents de chimiothérapie anticancéreuse. Ces facteurs doivent aussi servir au prescripteur pour définir le traitement antiémétique qui permettra un contrôle complet, déterminant essentiel du maintien du contrôle lors de cures répétées (42). Les anticancéreux présentent un potentiel émétisant variable, tant sur le plan de la sévérité des manifestations que sur les délais d'apparition et la durée des nausées et vomissements (38). L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant rend pratiquement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique. Deux notions sont à retenir dans le traitement antiémétique adjuvant (28, 29, 35, 44) : Potentiel émétisant des anticancéreux - le potentiel émétisant propre de chaque anticancéreux, (28, 29, 35, 44) - le délai d'apparition et la durée des symptômes. Cf Tableau I Au mécanisme direct d'induction des nausées et vomissements par les anticancéreux, s'ajoutent des vomissements dits d'anticipation. Délai d’apparition et durée des symptômes Chez un tiers des patients ayant déjà reçu au moins trois ou quatre cures d'anticancéreux, les nausées et vomissements se produisent dans la journée qui précède le début de la chimiothérapie, c'est à dire à l'arrivée à l'hôpital. En règle générale, les nausées et/ou vomissements débutent de une à quelques heure(s) après le début de la chimiothérapie. Parfois, les nausées et/ou vomissements peuvent être immédiats (actinomycine D, chlorméthine). Dossier 2001, XXII, 1-2 50 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau I : Potentiel émétisant des anticancéreux (fréquence des vomissements en % de patients atteints) Cas particulier du cisplatine Les nausées et vomissements surviennent généralement 1 à 6 heure(s) après le début de la chimiothérapie. Mais les symptômes peuvent être retardés au delà de 24 heures et persister jusqu'à une semaine après le début de la chimiothérapie. Très forte (> 90 %) - Chlorméthine - Cytarabine (dose >500 mg/m2) - Streptozocine - Cisplatine (≥ 75 mg/m2) - Dacarbazine Forte (60 à 90 %) - Actinomycine D - Carboplatine - Cisplatine (< 75 mg/m2) - Interleukine 2 (en IV) - Méthotrexate (dose > 200 mg/m2) Traitement (27’) - Altrétamine - Carmustine - Cyclophosphamide (> 1500 mg/m2) - Lomustine - Melphalan (> 100 mg/m2) - Procarbazine 1. Classes pharmacothérapeutiques utilisées Antihistaminiques Diphénhydramine (DRAMAMINE®) Anticholinergiques Scopolamine (VAGANTYL®) Modérée (30 à 60 %) - Amsacrine - Cisplatine (< 50 mg/m2) - Doxorubicine - Fluorouracile - Gemcitabine - Ifosfamide - Mitomycine - Oxaliplatine - Raltitrexed Neuroleptiques - Asparaginase - Daunorubicine - Épirubicine - Fludarabine - Fotémustine - Idarubicine - Irinotécan - Mitoxantrone - Pentostatine - Topotécan — Phénothiazines : - chlorpromazine (LARGACTIL®) - métopimazine (VOGALÈNE®) — Butyrophénones : - halopéridol (HALDOL®) - dropéridol (DROLEPTAN® NSFP) — Benzamides : - métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) - alizapride (PLITICAN®) Faible (10 à 30 %) - Bléomycine - Cytarabine (faible dose) - Étoposide - Interleukine 2 (en SC) - Mercaptopurine - Navelbine - Paclitaxel - Thiotépa - Vindésine - Cladribine - Docétaxel - Hydroxyurée - Melphalan - Méthotrexate (faible dose) - Tamoxifène - Vincristine - Vinblastine Antidopaminergiques Dompéridone (MOTILIUM®) Corticostéroïdes - Dexaméthasone (SOLUDÉCADRON®) - Méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®) Très faible (< 10 %) - Busulfan - Thioguanine - ACTH (SYNACHTÈNE®) - Chlorambucil Antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine (12, 36, 37, 47, 49) - Ondansétron (ZOPHREN®) Dans d'autres cas, le délai d'apparition peut être retardé : cisplatine, cyclophosphamide pour lesquels le maximum de vomissement se situe entre 12 et 24 heures après le début de la chimiothérapie et peut se poursuivre au delà de 24 heures. La durée des symptômes persiste en général de quelques heures à 48 heures. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Granisétron (KYTRIL®) - Tropisétron (NAVOBAN®) - Dolasétron (ANZEMET®) 51 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Protocoles d’utilisation des antiémétiques (11, 22) * En cas d’échec immédiat : 2.1. En monothérapie - alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les habitudes (IV). - sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV), Les antiémétiques, quand ils sont utilisés seuls, sont habituellement utilisés à forte dose (cf tableau II). * Relais per os : - ondansétron 8 mg x 2/j, 2.2. En bithérapie - ou tropisétron 5 mg x 1/j, Associations corticoïde/neuroleptique - pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum). Exemples : 1.2. Cures suivantes — Dexaméthasone/chlorpromazine, — Méthylprednisolone/alizapride : * Si le traitement préventif de la première cure s’est révélé efficace : il faut refaire la même prévention. - Avant le début de la chimiothérapie : Méthylprednisolone : 500 mg en perfusion sur 20 à 30 min Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min * En cas de vomissements anticipés : il faut entreprendre une prémédication anxiolytique (benzodiazépines). - 4 heures et 8 heures après le début de la chimiothérapie : Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min * En cas d’échec (lors de la première cure) : Préventif en IV : - 8 heures après la dernière perfusion Alizapride : 50 mg en relais per os - changer de sétron, - Les jours suivants la chimiothérapie Alizapride : 50 mg toutes les 8 h per os - augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg en association à un corticoïde, - ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques. 2.3. Traitements associés (Prémédication) * En cas d’échec immédiat Anxiolytiques type benzodiazépine : lorazépam (TÉMESTA®), clorazépate dipotassique (TRANXÈNE®), alprazolam (XANAX®). - sétron, 2 prises maximum (IV), - alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les habitude (IV). Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrés la veille de la chimiothérapie. * Relais per os - ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron 5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum) + corticoïdes per os, Recommandation de prescriptions des antiémétiques (d’après les «Standards, Options et Recommandations de la FNCLCC» et auteurs de ce Dossier du CNHIM) (11, 22) - neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP (le recours au phénobarbital doit être réservé aux cas très résistants, à cause du risque de régurgitation). 1. Chimiothérapie fortement émétisante (y compris les conditionnements de greffe) 2. Chimiothérapie moyennement émétisante 1.1. Première cure 2.1. Première cure * Préventif en IV * Préventif en IV : - ondansétron 8 mg (possibilité d’administrer 24 mg en cas de cisplatine à dose > 75 mg/m2), - ondansétron 8 mg, granisétron 3 mg, tropisétron 5 mg ou dolasétron 100 mg, - ou granisétron 3 mg, - un corticoïde : 10 mg de dexaméthasone ou 60 mg de méthylprednisolone. - ou tropisétron 5 mg, - ou dolasétron 100 mg, - associé éventuellement à un corticoïde. Dossier 2001, XXII, 1-2 52 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Préventif per os : * En cas d’échec : passer à un sétron. - ondansétron : 1 comprimé à 8 mg, 2 heures avant, 4. Chimiothérapie fractionnée sur plusieurs jours - ou granisétron : . 1 comprimé unique à 2 mg dans l’heure qui précède le début de la chimiothérapie, . ou 1 comprimé à 1 mg dans l’heure qui précède le début de la chimiothérapie et 1 comprimé à 1 mg 12 heures après le début de la chimiothérapie (± 4 heures), - ou dolasétron : 1 comprimé à 200 mg, 1 heure avant le début de la chimiothérapie. Préférer les neuroleptiques plus ou moins associés aux corticoïdes. Les sétrons sont à réserver aux jours où sont perfusés les anticancéreux connus pour être fortement émétisants. * En cas d’échec immédiat : 5. Enfants - sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV), - alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les habitudes (IV). Les enfants de plus de 2 ans doivent être traités par ondansétron et granisétron et ceux de moins de 2 ans par le granisétron : * Relais per os : neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP. - IV lente de 5 mg/m2 de ZOPHREN® ou solution buvable de KYTRIL® 20 µg/kg (0,1 ml/kg) dans l'heure qui précède la chimiothérapie et les 12 heures qui la suivent, 2.2. Cures suivantes - puis relais per os : 4 mg (de 10 à 25 kg) ou 8 mg (> 25 kg) pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum) pour le ZOPHREN®. * Si le traitement préventif de la première cure s’est révélé efficace : il faut refaire la même prévention Le dolasétron et le tropisétron sont à réserver aux jeunes adultes de plus de 15 ans. * Prémédication : benzodiazépines. * En cas d’échec : 6. Radiothérapie - Préventif et/ou curatif en IV ou per os : Les sétrons indiqués dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie anticancéreuse fortement émétisante (abdomen, irradiation corporelle totale) sont : .changer de sétron, . augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg, . associer un corticoïde, . ajouter un neuroleptique et/ou un anxiolytique. - l’ondansétron (comprimé, solution injectable IV), - Relais per os : ondansétron : 8 mg x 2/j ou tropisétron : 5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum). - le granisétron (solution injectable IV ou comprimés à 2 mg). 7. Vomissements anticipés 3. Chimiothérapie faiblement émétisante Les vomissements anticipés peuvent être traités par les anxiolytiques (benzodiazépines). 3.1. Première cure et cures suivantes * Préventif et/ou curatif en IV : alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les habitudes. Dossier 2001, XXII, 1-2 53 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie) Neuroleptiques Métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) : 1 à 3 mg/kg - et jusqu’à 10 mg/kg/j - per os, voie rectale, IM, IV en perfusion sur 15 minutes, à renouveler toutes les 2 à 4 heures. Métopimazine (VOGALÈNE®) : jusqu'à 15 mg per os, 5 à 10 mg voie rectale, 10 mg par voie IM ou IV lente, à renouveler toutes les 4 à 6 heures. Alizapride (PLITICAN®) : 2 à 4 mg/kg per os, IM, perfusion IV sur 15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures. Sétrons (12, 36, 47, 49) Ondansétron (ZOPHREN®) : 1. En préventif chez l'adulte : * En monothérapie - Une injection unique de 8 mg en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Jusqu'à 32 mg en cas de risque émétogène extrême : en une injection unique en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou répartis en 1 injection de 8 mg avant le début de la chimiothérapie suivie d'une perfusion continue sur 24 heures (1 mg/h). Relais per os : 1 comprimé de 8 mg 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours jusqu'à 5 jours , ou un suppositoire de 16 mg par jour. - Ou 1 comprimé (lyophilisat) de 8 mg 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie, ou un suppositoire de 16 mg. * En association aux corticoïdes : cette association est recommandée afin d'améliorer la réponse et le maintien de l'efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie. - Une injection unique de 8 mg d’ondansétron en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en association avec dexaméthasone 16 mg en IV ou méthylprednisolone 120 mg en IV. - Relais per os par 1 comprimé de 8 mg d'ondansétron 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours en monothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes (exemple : méthylprednisolone 16 mg per os 2 fois par jour pendant 5 jours). 2. En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans : - Une injection unique d'ondansétron à raison de 5 mg/m2 en perfusion sur 15 minutes, 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. - Relais per os par 1 comprimé de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 2 comprimés à 4 mg (enfant de plus de 25 kg) 2 fois par jour et jusqu'à 5 jours. Il existe une forme sirop, dosé à 4 mg/5 ml, pour les malades ayant des difficultés à avaler. suite page suivante Dossier 2001, XXII, 1-2 54 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie) (suite) Granisétron (KYTRIL®) : ampoule injectable de 3 mg/ml en perfusion IV. Dilution dans 20 à 50 ml d’une solution de glucose à 5 % ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % ou de soluté de Hartman, ou de lactate de sodium ou de mannitol. 1. En préventif : - une ampoule de 3 mg par voie IV en perfusion 5 minutes avant le début de la chimiothérapie ou la radiothérapie. En cas de nausées et vomissements, injection d’une 2ème ampoule. - 1 comprimé unique de 2 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante ou de la radiothérapie hautement émétisante. - Ou 1 comprimé de 1 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante et un autre 12 heures plus tard. - Il existe une forme en solution buvable dosée à 200 µg/ml (30 ml) à utiliser à la posologie de 100 µg/kg à répartir en 2 prises, une dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie et l'autre dans les 12 heures qui suivent pour les enfants et les nourrissons. 1.2. En curatif : - en l'absence de traitement préventif préalable : une à trois doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes, - en cas de traitement préventif préalable : une à deux doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes. La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg par 24 heures. Tropisétron (NAVOBAN®) : - 1 ampoule injectable de 5 mg, dans 100 ml d’une solution isotonique en perfusion IV de 15 à 30 minutes, ou en IV lente (> 1 minute) avant le début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante. - Relais per os : 1 gélule le matin au lever pendant 2 à 3 jours, jusqu’à 5 jours. Dolasétron mésilate (ANZEMET®) : 1. En préventif - 1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 minutes, 30 minutes avant le début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante. - 1 comprimé dosé à 200 mg, 1 heure avant le début de la chimiothérapie moyennement émétisante. 2. En curatif 1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 à 30 minutes. - Remarques . Le phénobarbital se montre très efficace sur les nausées et les vomissements. Cependant, du fait de son effet sédatif, les risques de régurgitation dans les bronches sont importants. . Chez l'enfant, tous les protocoles antiémétiques sont utilisables avec une adaptation de dose. Dossier 2001, XXII, 1-2 55 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Critères de choix d’un protocole antiémétique : arbre décisionnel CHIMIOTHÉRAPIE première cure : sujets de novo sujets à risque émétisant faible sujets déjà traités sujets à risque émétisant élevé : - terrain - type de chimiothérapie antécédents de vomissements : immédiats/ retardés/anticipés pas d’antécédents de vomissement sujets à risque élevé Protocoles antiémétiques conventionnels (neuroleptiques ± corticoïdes) succès : poursuite du traitement Protocoles antiémétiques conventionnels (neuroleptiques ± corticoïdes) Traitement antiémétique majeur sétron ± corticoïdes échec succès : poursuite du traitement Dossier 2001, XXII, 1-2 sujets à risque faible échec échec : réévaluation du traitement émétique et éventuellement de la chimiothérapie 56 succès : poursuite du traitement Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MUCITE, STOMATITE Mucite, stomatite (2, 40, 48) Mesures préventives 1. Remise en état de la dentition La bouche est chez les cancéreux particulièrement fragile. Les lésions buccales (mucite, gingivostomatite, hémorragie...) et dentaires sont fréquentes et peuvent être causées par : Elle doit se faire avant tout début de traitement et si l'état du malade le permet (malade non aplasique...). - le cancer lui-même, en raison de l’immunodépression ou de l'évolution du processus tumoral, 1.1. Extraction des dents à haut risque infectieux, des chicots et des dents branlantes dans les 15 jours à 3 semaines précédant la première cure de chimiothérapie ou d'irradiation. Une absence complète d'hygiène buccale fait préférer l'exérèse à la réparation. - la thérapeutique mise en œuvre, particulièrement la radiothérapie et la chimiothérapie. L'apparition de mucite reste une toxicité limitante de certaines associations d'anticancéreux, notamment à fortes doses, et à ce titre peut entraîner des reports de traitement, une mauvaise alimentation, une réduction des posologies. 1.2. Détartrage, pulpectomie, soins parodontaux et apprentissage du brossage hygiénique des dents. En l'absence de traitement curatif, les traitements symptomatiques (antalgiques) et les mesures d'hygiène buccale, préventives et/ou curatives, visent à maintenir une qualité de vie chez le malade cancéreux en évitant, notamment, les dysphagies, et à empêcher que la cavité buccale ne soit la porte d'entrée d'une infection, notamment si la mucite est contemporaine d'une neutropénie sévère. 1.3. Réajustement parfait des prothèses et des bagues d'orthodontie. Dans le cas de l'irradiation, les gencives se modifient et peuvent rendre le port de prothèse douloureux. 2. Soins de la bouche Les manifestations cliniques vont d'un érythème déplaisant à un œdème douloureux ou des ulcères. Elle touche la muqueuse labiale, les surfaces buccales, le plancher de la langue et le palais. Elle est associée à d’une dysphagie, parfois totale. 2.1. Nettoyage des dents - Si le taux des plaquettes est supérieur à 30 G/l, le nettoyage se fait par brossage régulier des dents avec une brosse souple (type chirurgical) et à l'aide d'un gel fluoré. L’utilisation d’un fil dentaire est recommandée. - Si le taux des plaquettes est inférieur à 30 G/l, le nettoyage s'effectue à l'aide d'un coton tige et d’un hydropulseur (prescription spécialisée). Anticancéreux impliqués Amsacrine, bléomycine, busulfan, chlorméthine, cyclophosphamide, cytarabine, dactinomycine, daunorubicine, docétaxel, doxorubicine, épirubicine, fluorouracile, hydroxyurée, idarubicine, méthotrexate, paclitaxel, procarbazine, streptozocine. 2.2. Bains de bouche Les bains de bouche s’effectuent à l’aide de produit commercialisé ou d'eau bicarbonatée (2,5 g/100 ml) ou de formules plus complexes. Tous les autres anticancéreux peuvent induire des lésions buccales à des degrés variables. Ils sont à répéter 3 à 6 fois par jour. Cette toxicité est non seulement dose-dépendante, mais aussi schéma-dépendante. Par exemple, les perfusions continues d'antimétabolites ou l'association à la radiothérapie aggravent les mucites. D'autres anticancéreux tels le méthotrexate et l'étoposide sécrétés dans la salives sont directement toxiques. Dossier 2001, XXII, 1-2 Exemples de formules de bains de bouche : a) - Carbonate monosodique 1,4 % 57 100 ml - Amphotéricine B (FUNGIZONE®) suspension buvable 40 ml - Bain de bouche commercialisé 75 ml - Xylocaïne à 5 %, en cas de dysphagie importante 24 ml Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique b) - Carbonate monosodique 1,4 % 250 ml - Nystatine (MYCOSTATINE®) suspension buvable 1à3 flacons - Collargol 1 % (solution colloïdale à conserver dans un flacon coloré en raison de son altération à la lumière péremption courte : 1 semaine) 2. Traitement antifongique Les candidoses buccales sont fréquentes et peuvent être à l'origine d'infections systémiques. 1 cuillère à soupe 2.1. Traitement local - Nystatine locale (100 000 U 4 fois par jour à continuer 2 jours après éradication des lésions) - Clotrimazole (TRIMYSTEN®) (10 mg, 5 fois par jour pendant 14 jours). 3. Maintien de la salivation Le maintien de la salivation est le plus sûr moyen d'empêcher le développement des caries. Il est assuré en faisant sucer des glaçons, des cristaux de citrate de sodium placés sous la langue, et par l’utilisation de stimulants de la salivation (pilocarpine, teinture de Jaborandi ou produits commercialisés), ou de la salive artificielle. 2.2. Traitement général Fluconazole, 3 à 6 mg/kg/jour pendant 10 jours, le traitement est poursuivi en cas d'aplasie. Il ne faut pas pas utiliser de formes galéniques contenant du sucre. Cas particulier de la radiothérapie : l'irradiation des aires ganglionnaires cervicales affecte les 2 parotides et entraîne une hyposialorrhée favorisant la survenue de caries sérieuses. 3. Traitement antiviral L'infection virale notamment à Herpès (HSV) est très fréquente chez les malades en greffe, elle est plus douloureuse et prolongée. Le traitement par aciclovir (ZOVIRAX®) est le plus souvent commencé en IV, les malades ne pouvant s'alimenter. Des applications locales de gel fluoré à 2 % (FLUOCARIL® bifluoré) sont préconisées. Dans une gouttière de résine thermoformée adaptée à la denture du malade est introduit régulièrement le gel fluoré. Il faut appliquer et maintenir cette gouttière 5 à 10 minutes, le soir de préférence. Il convient ensuite de brosser ou nettoyer à nouveau les dents (cf supra) jusqu'à disparition complète de la coloration rouge. 4. Traitement antibiotique approprié 5. Traitement de la douleur Le traitement antalgique ne doit pas être oublié. Certaines mucites sont très douloureuses et nécessitent un recours aux antalgiques du palier III. Le DOLOSAL® en perfusion continue semble très actif. 4. Traitement antifongique Le fluconazole (TRIFLUCAN®), par voie systémique, est le seul antifongique actuellement utilisé en prévention des mucites et stomatites dues aux anticancéreux. 5.1. Irrigation locale des zones ulcérées par le chlorure de sodium à 0,9 %. Ses effets indésirables sont rares. 5.2. Application de différentes substances Sa posologie est variable, habituellement de 50 à 100 mg/jour. - Gel de lidocaïne, - Gel de diphénhydramine (non commercialisé), - Sucralfate (1 g dans 100 ml de liquide conservé 2 minutes dans la bouche 4 à 6 fois par jour) et espacé de 30 minutes avec d'autres thérapeutiques (bains de bouche), Mesures curatives 1. Bains de bouche antifongiques (cf supra) - Bêtacarotène, Dans le cas des lésions secondaires à l'emploi du méthotrexate, il est possible d'ajouter une ampoule d'acide folinique dans chaque bain de bouche ou de l'administrer en sublingual. Dossier 2001, XXII, 1-2 - allopurinol... Toutefois l'efficacité et la sécurité d’emploi de ces agents ne sont pas toujours établies. 58 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TRAITEMENT DE LA DOULEUR (3, 5, 15, 16, 18, 21) La douleur cancéreuse pose un problème important au cours de la thérapie du cancéreux. 75 % des cancéreux ressentent des douleurs dont l'intensité est variable suivant le type et le stade du cancer. Sa fréquence élevée, notamment au stade terminal de la maladie, impose une prise en charge et une maîtrise parfaite du traitement antalgique. - extension régionale ou métastatique au niveau des os longs et du rachis avec risques de fractures ou de tassements vertébraux. 2. Causes secondaires Les causes secondaires, moins fréquentes, sont des douleurs associées au traitement du cancer : - post chirurgicales : thoracotomies, amputations, mastectomies... Il apparaît cependant que la douleur cancéreuse est encore trop souvent négligée ou traitée de façon inadéquate. Un traitement antalgique bien conduit permet de maîtriser les douleurs chez 90 % des patients. - post chimiothérapie : polynévrites, rhumatismes cortisoniques, Ces dernières années, la prise en charge de la douleur a fait l'objet, de la part des pouvoirs publics, de nombreuses attentions : Plan d'action triennal de lutte contre la douleur dans les établissements de santé publics et privés [circulaire DGS/DH 98/586 du 22 septembre 1998] (4), développement de la formation et de l'information des professionnels de santé, mise en place des ordonnances sécurisées [arrêté du 31 mars 1999] (6) : la durée de prescription des stupéfiants est de 28 jours avec des restrictions à 14 ou 7 jours [décret 99-249 du 31 mars 1999] (7), création des Comité de Lutte contre la Douleur [CLUD] et mise en place de protocoles de prise en charge de la douleur aiguë par les équipes pluridisciplinaires médicales et soignantes : la mise en œuvre de protocoles de soins, dans des conditions prédéterminées, peut être déclenchée à l'initiative de l'infirmier [circulaire DGS/DH/DAS/ 99/84 du 11 février 1999] (5, 14). - post radiothérapie : fibroses engainant les tissus nerveux, - soins locaux. 3. Autres causes D'autres facteurs sont également associés : - dégradation de l'état général (dentition, infections, immobilisation), - facteurs psychologiques participant au déclenchement, à l'amplification ou à l'entretien des processus douloureux. Mécanisme de la douleur cancéreuse Deux types de mécanisme sont rencontrés et peuvent coexister. Nature de la douleur cancéreuse La douleur cancéreuse est toujours de nature complexe. Elle résulte non seulement de composantes physiques (stimuli physiques nocifs), mais aussi de composantes psychologiques tel la dépression due au contexte de la maladie associant la fatigue, l'insomnie, la perte de position sociale, l'anxiété... 1. Les douleurs d'origine somatique Les douleurs d’origine somatique sont des douleurs par excès de nociception dues à une hyperstimulation des neurorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction. La douleur est de type névralgique avec une topographie précise et des caractères bien définis. L'exemple type est la compression ou l'envahissement tumoral. Les causes de la douleur cancéreuse 2. Les douleurs de désafférentation 1. Cause principale Les douleurs de désafférentation résultent d'une faillite des systèmes de contrôle entraînant des sensations de brûlures ou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes douloureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs (hypo-esthésies, dysesthésies), des phénomènes d'hyperpathie (douleur retardée excessive et prolongée lors d'une stimulation) ou de causalgies (troubles vasomoteurs associés). La cause principale de la douleur est l'extension de la tumeur : - extension locale de la tumeur : source d'inflammation, d'infection, d'envahissement et de compressions vasculaires, lymphatiques (phlébites, lymphangites) des troncs nerveux (névralgies) ou d'organes creux et rétropéritonéaux, Dossier 2001, XXII, 1-2 59 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Traitement de la douleur cancéreuse - radiothérapie pour les douleurs osseuses métastatiques ou de compression, A tous les stades de la maladie, il faut traiter la douleur. Un tiers des patients soumis à un traitement cytotoxique ressente une douleur, et plus des deux tiers des malades à un stade avancé de la maladie. La douleur cancéreuse peut et doit être traitée. - blocs neurolytiques et neurochirurgicaux. 4. Règles de prescription Les règles de prescription des analgésiques suivent 5 concepts de base (OMS) : 1. Évaluation de la douleur - l'administration selon un horaire fixe, La première étape du traitement est l'évaluation de la douleur chez le cancéreux. Elle est essentielle et consiste à déterminer la cause de la douleur : - l'administration par paliers, - la préférence de la voie orale, - douleur provoquée par le cancer lui-même, - la prescription personnalisée, - douleur provoquée par le traitement (douleur cicatricielle chronique post-opératoire, stomatite après chimiothérapie...), - la prescription ne devant négliger aucun détail. 4.1. Administration selon un horaire fixe - douleur liée à l'état de faiblesse (constipation, escarres...), Il ne faut jamais pratiquer "d'administration à la demande". La dose est ajustée à la douleur ressentie et augmentée progressivement jusqu'au soulagement. - douleur sans rapport avec le cancer (arthrose). Aux stades avancés de la maladie, le malade souffre de plus d'un de ces syndromes. L'administration de la dose suivante doit être faite avant que l'effet de la dose précédente n’ait cessé. 2. Évaluation de l'état psychologique 4.2. Administration par palier (cf Tableau I) À la douleur, se superposent anxiété, crainte de la mort et dépression. Le traitement antalgique devra être associé à un traitement psychotrope adapté, l'échec du traitement pouvant être lié à la négligence du contexte psychologique du sujet. L'OMS définit trois paliers d'analgésiques : - la classe des non-opioïdes, - la classe des opioïdes faibles associés ou non à un non opioïde, - la classe des opioïdes forts. 3. Stratégie thérapeutique En premier lieu sont utilisés les non-opioïdes. Si ceux-ci se montrent insuffisants aux doses et fréquences recommandées, il est nécessaire de passer au palier supérieur opioïdes faibles associés à un non-opioïde. Si le traitement reste toujours inefficace, il faut passer au palier supérieur des opioïdes forts. La stratégie thérapeutique du traitement de la douleur est à adapter à chaque patient. Le traitement doit d'abord s'intéresser à l'étiologie mais les effets observables sont rarement immédiats. Ainsi un traitement symptomatique est instauré dès que possible. Il faut cependant remarquer que toutes les douleurs ne répondent pas de la même façon aux antalgiques. Traitements co-antalgiques ou adjuvants utilisés (cf Tableau II) Les douleurs par désafférentation ne répondent généralement pas aux antalgiques ordinaires. Elles sont souvent atténuées par les antidépresseurs. Elles peuvent de plus être associées à des douleurs pongitives ou fulgurantes qui répondent bien à un anticonvulsivant. Les malades souffrant de douleur par désafférentation présentent en général un syndrome mixte où l'association antalgique/antidépresseur/anticonvulsivant peut être nécessaire. A chacun des paliers du traitement antalgique de base peuvent être ajoutés un ou plusieurs traitements adjuvants : - soit parce que la douleur ne répond pas aux antalgiques communs (douleurs par désafférentation), - soit pour améliorer d'autres symptômes pouvant apparaître chez les cancéreux. L'utilisation des adjuvants ne doit pas être systématique mais adaptée à chaque malade. Des mesures non médicamenteuses doivent être envisagées quand elles sont possibles et pourront être entreprises en association à un traitement analgésique : Dossier 2001, XXII, 1-2 60 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Techniques neurolytiques ou neurochirurgicales - cancer du pancréas ou de l'estomac : alcoolisation du ganglion splanchnique, Les techniques neurolytiques ou neurochirurgicales visent à remplacer les traitements morphiniques quand ils ne permettent plus, malgré une bonne utilisation, le contrôle de la douleur cancéreuse. Elles varient avec le type de cancer : - cancer de la tête ou du cou : thermocoagulation sélective du trijumeau ou du nerf glossopharyngien, - cancer hormonodépendant avec métastase osseuse : hypophysiolyse par voie transnasale. L'antalgie obtenue par ces techniques est le plus souvent de courte durée n'excédant pas un an du fait de la progression tumorale. - cancer à développement unilatéral : cordotomie spino-thalamique au niveau cervical ou dorsal, - cancer du bassin ou du périnée : phénolisation intrathécale, Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration 1er palier : non-opioïdes - Aspirine (nombreuses spécialités) - 250 à 1000 mg - toutes les 4 à 6 heures - Paracétamol (DAFALGAN®, DOLIPRANE®, EFFERALGAN®) - 500 à 3000 mg - toutes les 4 à 6 heures, seul ou en association - Naproxène (APRANAX® ,NAPROSYNE®) - 500 mg - toutes les 12 heures - Indométacine (INDOCID®) - 100 à 200 mg - en 3 prises par jour - Ibuprofène, kétoprofène... - en 1 à 4 prises par jour 2ème palier : opioïdes faibles - Dihydrocodéine (DICODIN®) - 60 mg - toutes les 12 heures - Codéine ± paracétamol ou ± aspirine (ex : CODOLIPRANE®, CODÉINE-DAFALGAN® EFFERALGAN-CODÉINE®, LINDILANE®) - 30 à 150 mg en association - toutes les 4 à 6 heures avec 250 à 500 mg d'aspirine ou 500 mg de paracétamol - Dextropropoxyphène (ANTALVIC®) - 50 à 130 mg en association - toutes les 4 à 8 heures - Dextropropoxyphène ± paracétamol - avec 250 à 600 mg d'aspirine ou ± aspirine (ex : DIANTALVIC®, PROPOFAN®) ou 500 mg de paracétamol Tramadol : (TOPALGIC®, ZAMUDOL®) Dossier 2001, XXII, 1-2 200 à 400 mg 61 Toutes les 6 heures Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 1) Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration 3ème palier : opioïdes forts - Buprénorphine (TEMGÉSIC®) orale, sublinguale, IV, IM, SC, intrarachidien - dose de départ : 0,2 - 0,4 mg - toutes les 6 à 8 heures Fentanyl (DUROGÉSIC®) Système transdermique (patch) dosés à 25-50-75-100 µg/h - 25 à 300 µg/h - 1 tous les 3 jours - Hydromorphone (SOPHIDONE®) - 8 à 48 mg/jour - Morphine - 1 mg/kg/jour . par voie orale (solution buvable, formes à libération immédiate (ACTISKÉNAN®, SÉVRÉDOL®) et formes à libération prolongée (MOSCOTIN®, SKÉNAN®) - pas de plafond de dose : de 5 mg à plus de 200 mg dose de départ : 5 à 10 mg . par voie rectale - 1 à 60 mg . par voie parentérale (SC, IM) - tiers ou demi de la dose utile par voie orale . par voie intrarachidienne (morphine sans conservateur) - 1 à 2 mg par jour . par voie intracérébro-ventriculaire (morphine sans conservateur) - 0,2 à 0,4 mg - toutes les 4 heures pour la forme buvable, - toutes les 12 ou 24 heures pour les formes à libération prolongée - Nalbuphine (NUBAIN®) - 10 à 20 mg SC, IM, IV dose maximale 160 mg/jour - toutes les 3 à 6 heures - Péthidine (DOLOSAL®) - 50 à 100 mg - toutes les 3 heures Dossier 2001, XXII, 1-2 62 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau II : Médicaments adjuvants utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 2) Médicaments Indication Posologie Anticonvulsivants - Carbamazépine (TÉGRÉTOL®) - douleur par désafférentation - 100 mg/j en début de traitement, augmentation de posologie tous les 3 à 4 jours jusqu'à une dose maximum de 1200 mg - Clonazépam (RIVOTRIL®) - douleur par désafférentation - 0,2 à 3 mg/j, augmentation progressive de la posologie - Phénytoïne (DI-HYDAN®) - douleur par désafférentation - début de traitement 100 mg/j ; augmentation par paliers de 20 à 50 mg pour atteindre une dose totale ne dépassant pas 250 à 300 mg Neuroleptiques - Chlorpromazine (LARGACTIL®) - à visée anxiolytique : diminution de l'anxiété exacerbant la douleur - 10 à 25 mg toutes les 4 heures - Halopéridol (HALDOL®) - syndrome d'agitation confusionnel - antiémétique - jusqu'à 10 mg, 2 à 3 fois par jour - 1 mg, 1 à 2 fois par jour Anxiolytiques - Diazépam (VALIUM®) - utile dans les douleurs - dose d'attaque : 5 à 10 mg dues à un spasme musculaire dose d'entretien : 2 à 10 mg au coucher 2 à 3 fois par jour - Hydroxyzine (ATARAX®) - anxiolytique, - 10 mg, 3 fois par jour antihistaminique H1 jusqu'à 25 mg toutes les 4 heures voire plus antiémétique, - potentialise l'effet antalgique de la morphine Antidépresseurs - Amitriptyline (LAROXYL®) - traitement de la dépression - traitement antalgique des douleurs dysesthésiques par déafférentation - 150 à 200 mg par jour - début : 10 à 25 mg en une fois au coucher, augmentation lente jusqu'à 50 à 75 mg - Clomipramine (ANAFRANIL®) - traitement antalgique des douleurs dysesthésiques par déafférentation - début : 10 à 25 mg, augmentation lente jusqu'à 150 mg/j au maximum Corticostéroïdes - Prednisolone (SOLUPRED®) - analgésique adjuvant - 10 mg x 3 par jour - Dexaméthasone (DÉCADRON®) - compression nerveuse - augmentation de la pression intracrânienne - compression médullaire - 4 mg par jour - 4 mg x 4 par jour Dossier 2001, XXII, 1-2 63 - jusqu'à 100 mg par jour au début, puis 16 mg pendant la radiothérapie Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES (1) 1. Traitement initial Le traitement initial, avant la commercialisation des diphosphonates, consistait en : - une réhydratation, Étiologie L'hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fréquente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémies sont d'origine maligne. Elle est observée au cours de l'évolution de lymphomes, myélomes, leucémies, cancer du poumon et du sein... 60 % des malades ayant des métastases osseuses peuvent présenter une perturbation du métabolisme ostéoclasique ; parfois aucune localisation secondaire n'est retrouvée. - l'administration de diurétiques de l'anse (furosémide : LASILIX®) afin de faciliter l'élimination urinaire du calcium, - l'administration soit de calcitonine (CALSYN®, CALCITAR®, CIBACALCINE®), soit de corticoïdes, soit de plicamycine (MITHRACINE®) (toxicités hématologique et rénale limitantes), soit de phosphore. Ces thérapeutiques présentent l'inconvénient d'avoir un effet hypocalcémiant limité, rapide mais de courte durée. De nombreux effets indésirables leur étant imputables, leur emploi nécessite un strict suivi clinique. Les signes cliniques sont toujours très évocateurs et sont proportionnels à la gravité de l'hypercalcémie. Dès que la calcémie atteint 2,62 mmol/l (avec une protidémie normale), il est noté : - des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales), 2. Diphosphonates Cf Tableau I - une anorexie, - des troubles neurologiques (apathies, troubles du comportement, obnubilation), - des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie, polydypsie, - des troubles cardiaques, une hypertension, 2.1. Mécanisme d’action Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s'opposant à l'action de divers facteurs stimulants l'activité ostéoclasique (prostaglandines, parathormone, cytokines...). - une insuffisance rénale, - un coma. 2.2. Effets indésirables Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie voisine de 3,5 mmol/l et nécessite un traitement immédiat. Les principaux effets indésirables sont des nausées et vomissements. Toute hypercalcémie non traitée peut être très grave. Des cas de leucoses ont été décrits avec le clodronate, des lymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoque des hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à 48 heures. Traitement 2.3. Indications Le traitement palliatif de l'hypercalcémie ne doit pas retarder la mise en œuvre d'un traitement antitumoral qui par son efficacité, préviendra l'éventuelle survenue de nouveaux épisodes d'hypercalcémie (habituellement réapparition de l'hypercalcémie dans le délai de 1 à 8 semaines). En cas d'hypercalcémie ou d'ostéolyse importante, il est prudent d'administrer du gluconate de calcium. Les diphosphonates sont indiqués dans le traitement initial des hypercalcémies sévères d'origine maligne. La durée du traitement devra être limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie, sans risquer l'hypocalcémie. Le traitement ne doit être entrepris qu'associé à une réhydratation optimale. Le nitrate de gallium, actuellement commercialisé aux USA, va sans doute venir augmenter l'arsenal thérapeutique dans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans le maintien à plus long terme d'une calcémie normale. Des études comparatives seront nécessaires pour en évaluer l'impact (46). Dossier 2001, XXII, 1-2 Le pamidronate est le seul à posséder une AMM dans le traitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sans lésion osseuse à la posologie de 90 mg tous les mois en perfusion IV (cf monographie). 64 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau I : Comparaison des diphosphonates injectables DCI Clodronate Clodronate Pamidronate Acide ibandronique Nom déposé LYTOS® CLASTOBAN® ARÉDIA® BONDRONAT® Présentation ampoule 300 mg/10 ml ampoule 300 mg/5 ml ampoule 15 mg/5 ml, 60 mg/10 ml 90 mg/10 ml ampoule 2 mg/2 ml Voie IV IV IV IV Conservation Température ambiante Température ambiante Température ambiante Température ambiante Posologie 300 mg/j jusqu'au retour à la normale de la calcémie 7 jours maximum Un protocole de 1500 mg sur 1 jour semble possible. 300 mg/j jusqu'au retour à la normale de la calcémie. 7 jours maximum Un protocole de 1500 mg sur 1 jour semble possible . Cure d'un seul jour La dose est fonction de la calcémie : Calcémie Dose totale initiale recommandée mmol/l mg/l par 1 cure (mg) 3 120 15-30 3-3,5 120-140 30-60 3,5-4 140-160 60-90 >4 > 160 90 La dose est fonction de la calcémie* : - hypercalcémie sévère (≥ 3 mmol/l) : 4 mg - hypercalcémie modérée (< 3 mmol/l) : 2 mg * calcémie corrigée en fonction de l’albumine Perfusion unique ou en 2 ou 3 doses dans la journée : la dose de 90 mg peut être répartie en 2 jours consécutifs Modalité d'administration 500 ml de NaCl 0,9 % Perfusion 2 heures 500 ml de NaCl 0,9 % Perfusion 2 heures 250 à 500 ml deNaCl 0,9 % ou de G5 % Perfusion de 2 à 24 heures ou 2 perfusions de 2 à 6 heures Début significatif effet hypocalcémiant 48 heures 48 heures 48 heures NR La cure peut être répétée en cas de récidive ou de persistance de l'hypercalcémie 4 à 5 jours 4 jours Délai 2 à 5 jours moyen de normalisation de la calcémie NR : non renseigné Dossier 2001, XXII, 1-2 65 500 ml de NaCl 0,9 % ou de G5 % Perfusion 2 heures 4 à 7 jours Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique De nombreuses études ces dernières années ont montré l'intérêt des biphosphonates dans le traitement palliatif notamment en terme de douleur, des métastases osseuses (sein , prostate …), qu'ils en diminuent les complications et qu'ils réduisent l'apparition de nouveaux sites métastatiques (13, 19, 31). 6 - Anonyme. Arrêté du 31 mars 1999 fixant les spécifications techniques des ordonnances mentionnées à l'article R.5194 du CSP. 7- Anonyme. Décret 99-249 du 31 mars 1999 relatif aux substances vénéneuses et à l'organisation de l'évaluation de la pharmacodépendance, modifiant le CSP. 8 - Anonyme. Conférence de consensus - prévention du risque aspergillaire chez les patients immunodéprimés (hématologie, transplantation). ANAES - 21 mars 2000. 2.4. Posologie La posologie du pamidronate peut être adaptée au chiffre de la calcémie initiale. 9 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert panels : Recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors : Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2471 - 508. Le relais de la voie parentérale par voie orale est possible avec le clodronate, à la posologie de : 10 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert panels : Update of recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors : Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1957-60. - CLASTOBAN® gélule à 400 mg 2,4 à 3,6 g/j en 2 à 3 prises en dehors des repas avec de l’eau (pas de laitage) : . hypercalcémies malignes : 6 à 8 gélules de 400 mg, . ostéolyses malignes : 4 gélules par jour. 11 - ASCO - Recommendations for the use of antiemetics : evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2971-94. - LYTOS®, comprimé à 520 mg 2 comprimés en 1 prise, à distance des repas. 12 - Balfour JA and Goa KL. Dolasetron. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of nausea and vomiting induced by chemotherapy, radiotherapy or surgery. Drugs 1997 ; 54 : 273-98 - BONDRONAT®, solution à 2 mg, à diluer pour perfusion intraveineuse : hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases : 2 à 4 mg. Remarque : La commercialisation du courant 1993. DIDRONEL® 13 - Berenson J and Lipton A. Bisphosphonates in the treatment of malignant bone disease. Ann Rev Med 1999 ; 50 : 237 - 48. 14 - Bodey GP. Empirical antibiotic therapy for fever in neutropenic patients. Clin Infect Dis 1993 ; 17 : 378-84. IV a été suspendue 15 - Boureau F. et Krakowski I. Douleur et cancer, coordonnateurs, Ecole Européenne d'Oncologie, 1998. Références bibliographiques 16 - Brasseur L. Traitement de la douleur, Ed Doin, Paris, 1997. 1 - Alastair JJ and Wood MD. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 1992 ; 326 : 1196 - 203. 17 - Cordonnier C, Leverger G, Schlemmer B et al. Stratégie antibiotique dans les épisodes fébriles au cours des neutropénies profondes et prolongées - Recommandations de la commission d'évaluation du collège des Hématologistes. Nouv Rev Fr Hematol 1994 ; 36 : 289-91. 2 - Anonyme. N.I.H. Oral complications of cancer therapies : diagnosis, prevention and treatment. US Department of Health and Human Services. 3 - Anonyme. Le traitement de la douleur cancéreuse, Manuel de formation internationale pour les infirmières en oncologie, Glaxo-Wellcome 1997. 18 - Couturier M. La douleur, place des antalgiques, Ed Interlignes, Paris, 1992. 19 - Diel IJ, Solomayer EF, Bastert G. Biphosphanates and the prevention of metastasis ; first evidence from preclinial and clinical studies. Cancer 2000 ; 88 : 3080-8. 4 - Anonyme. Circulaire DGS/DH 98/586 du 22 septembre 1998 relative à la mise en oeuvre du plan d'action triennal de lutte contre la douleur dans les établissements de santé publics et privés. 20 - Dorr VJ. 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Eur J Cancer 1990 ; 26 : S2-8. 23 - FNCLCC - Standards, options et recommandations pour l'utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie. Bull Cancer 1995 ; 82 : 487-508. 36 - Le Marechal V, Baume MO et Latour JF. Les sétrons. Doss CNIMH 1993 ; XIV (5) : 249-91. 37 - Milne RJ and Heel RC. Ondansetron ; therapeutic use as an antiemetic. Drugs 1991 ; 41 : 574-95. 24 - FNCLCC - Standards, options et recommandations pour l'utilisation de l'érythropoïétine en cancérologie. Bull Cancer 1998 ; 85 : 337-46. 38 - Mitchell EP. Gastrointestinal toxicity of chemotherapeutic agents. Semin Oncol 1992 ; 19 : 566-79. 25 - FNCLCC - Standards, options et recommandations pour une bonne pratique des hémocultures en cancérologie.Ed. John Libbey, Paris 1999 : 37-62. 39 - Moagland Hematologic complications of cancer chemotherapy Semin Oncol 1982 ; 9 : 95-102. 40 - Peterson DE. Oral toxicity of chemotherapeutic agents. Semin Oncol 1992 ; 19 : 478-91. 26 - FNCLCC - Standards, options et recommandations pour la prise en charge des neutropénies courtes. Ed. John Libbey, Paris 1999 : 131-79. 41 - Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1323-32. 27 - FNCLCC - Standards, options et recommandations pour la prévention, le diagnostic et le traitement des candidoses en cancérologie, Ed. John Libbey, Paris 1999 : 181236. 42 - Richard A et Marty M. Étude des facteurs pronostiques des vomissements induits par les chimiothérapies anticancéreuses chez 2041 patients. Cah oncol 1993 ; 2 : 175-80. 27’ - Gralla RJ Antiemetic therapy Semin oncol 1998 ; 25 : 577-83 43 - Rodriguez R, Machiavelli M, Leone B et al. Minoxidil as a prophylaxis of doxorubicin-induced neutropenia. J Am Acad dermatol 1996 ; 35 : 74-8. 28 - Graig JB and powell BL The management of nausea and vomiting in clinical oncology. 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Dossier 2001, XXII, 1-2 67 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Principes d e s t r a i t e m e n t s a n t i c a n c é re u x : MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES Dossier 2001, XXII, 1-2 68 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE (1, 2, 6, 7, 8, 9,12, 13) Classification Les anticancéreux peuvent être classés en fonction de leurs sites d'action. Médicaments induisant des modifications covalentes de l’ADN (alkylants) Moutardes à l'azote Chlorambucil, chlorméthine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan. Aziridines Mitomycine C, thiotépa. Nitroso-urées Carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine. Organoplatines Carboplatine, cisplatine, oxaliplatine. Autres Altrétamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, pipobroman, procarbazine. Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN (intercalants) Inhibiteurs de la topoisomérase I Irinotécan, topotécan Inhibiteurs de la topoisomérase II Anthracyclines : Daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine, pirarubicine Autres intercalants : Amsacrine, dactinomycine (ATU), elliptinium, mitoxantrone. Épipodophyllotoxines : Étoposide, phosphate d’étoposide, téniposide. Autre : bléomycine. Médicaments agissant sur la biosynthèse de l’ADN (antimétabolites) Antagonistes foliques Méthotrexate, raltitrexed. Antagoniste puriques 6-mercaptopurine, 6 thioguanine (ATU), cladribine, fludarabine, pentostatine. Antagonistes pyrimidiques 5-fluorouracile (5-FU), cytarabine, gemcitabine, UFT. Autre Hydroxycarbamide. Médicaments interagissant avec la tubuline (poisons du fuseau) Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline (vinca-alcaloïdes) Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine. Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline (taxoïdes, ou taxanes) Docétaxel, paclitaxel. Dossier 2001, XXII, 1-2 69 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Cytokines Interférons Interféron α 2a, interféron α 2b Interleukine 2 Aldesleukine Hormonothérapie Antiestrogènes Tamoxifène, formestane Analogues de la somatostatine Lanréotide, octréotide Progestatifs Médroxyprogestérone, mégestrol, noréthistérone Anti-androgènes Cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide. Inhibiteurs de l’aromatase Aminoglutéthimide, anastrozole, exemestane, formestane, létrozole Estrogènes Diéthylstilbestrol, fosfestrol, estradiol di-undécanoate Antagonistes glucocorticoïdes Mitotane Immunothérapie Bactéries BCG Anticorps monoclonaux Rituximab, trastuzumab Autres cytotoxiques Asparaginase, chlorure de strontium-89, mitoguazone, miltéfosine, plicamycine trétinoïne. Cytotoxiques locaux Fluorouracile, miltéfosine. Dossier 2001, XXII, 1-2 70 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Autres médicaments utilisés en onco-hématologie Facteurs de croissance hématopoïétique Érythropoïétine, lénograstime, filgrastime, molgramostime Antiémétiques (sétrons) Dolasétron, granisétron, ondansétron, tropisétron Cytoprotecteurs Amifostine, dexrazoxane, mesna Modulateurs de l’activité des antimétabolites Acide folinique Anabolisants Fluoxymestérone, noréthandrolone Traitement des hypercalcémies malignes (phosphonates) Acide clodronique, acide pamidronique, acide ibandronique Mécanismes d'action des principales classes de médicaments cytotoxiques 1.1. Moutardes à l’azote Le cyclophosphamide et l'ifosfamide ne sont pas euxmêmes réactifs ; ils devront être métabolisés (principalement au niveau hépatique) par différents enzymes (dont le cytochrome P450 CYP3A4) en métabolites actifs. L'action cytotoxique d'un médicament anticancéreux peut être la conséquence d'une interaction directe de celui-ci avec l’ADN cellulaire de la cellule tumorale : les alkylants forment des adduits qui modifient la structure de l’ADN. L'interaction entre médicament cytotoxique et ADN peut être aussi indirecte : le médicament perturbe les fonctions d'un système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN tel que les topoisomérases, les tubulines ou encore les enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides. Pour certains cytotoxiques, plusieurs mécanismes d'action sont associés, certains correspondant à une interaction directe et d'autres à une interaction indirecte avec l’ADN (ex : classe des anthracyclines). 1.2. Organoplatines Les composés commercialisés sont tous des dérivés du platine II. Après hydrolyse (selon un mécanisme non enzymatique) de leurs deux groupements "partants" (deux chlores pour le cisplatine, deux fonctions carboxylates pour le carboplatine et l'oxaliplatine), les diaquoplatines formés vont former des adduits de platine au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. 1. Les alkylants Le carboplatine est un analogue de la molécule de référence, le cisplatine, puisque son hydrolyse aboutit à la formation du même diaquoplatine diaminé. C'est la plus grande stabilité du carboplatine qui explique ses différences pharmacocinétiques et toxicologiques. En revanche, le groupement "restant" (qui persiste au niveau des adduits formés) de l'oxaliplatine est le diaminocyclohexane. Cette différence structurale explique le spectre d'activité antitumoral différent de l'oxaliplatine par rapport aux analogues du cisplatine. Les alkylants sont des dérivés organiques de synthèse possédant le groupement -CH2-CH2-C1. Cette structure commune leur confère un puissant caractère électrophile leur permettant de former des liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire. De plus, la plupart des dérivés sont bifonctionnels ce qui permet la formation de ponts inter- et intrabrins. La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcription et la réplication des régions d'ADN concernées. Dossier 2001, XXII, 1-2 71 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Les intercalants Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de l'adénine (quand il s'agit de la fludarabine), la guanine (6thioguanine), l'hypoxanthine (6-mercaptopurine), l'uracile (5-fluorouracile) et la désoxycytidine (aracytine et gemcitabine). 2.1. Les inhibiteurs des topoisomérases Les topoisomérases sont des enzymes qui provoquent des coupures provisoires au niveau de l’'ADN. Ces coupures permettent de maintenir la structure de l’ADN en évitant les phénomènes de surtension qu'occasionnent la réplication et la transcription. Les topoisomérases peuvent également intervenir dans les phénomènes de réparation. Les topoisomérases II et I provoquent, respectivement, des cassures double-brin et simple brin. Elles agissent en plusieurs étapes parmi lesquelles la formation d'un complexe clivable enzyme-ADN suivie d'une religation de l’ADN. Les inhibiteurs des topoisomérases se lient au complexe topoisomérase-ADN au stade clivable et empêchent l'étape de religation. Cela rend définitive la cassure double-brin lorsqu’il s'agit d'un inhibiteur des topoisomérases II (étoposide, téniposide). Pour les inhibiteurs de la topoisomérase I (irinotécan, topotécan), la cassure simple-brin ne s'accompagnera d'un effet létal pour la cellule que lorsque la fourche de réplication aura progressé jusqu'à cette cassure. 3.1. Antagonistes foliques Les deux dérivés commercialisés, le méthotrexate et le raltitrexed, inhibent deux enzymes différents. Le méthotrexate inhibe, de façon compétitive avec le dihydrofolate, la dihydrofolate réductase (DHFR). Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl. Le déficit cellulaire en folates s'accompagne d’une inhibition de la synthèse des purines et de thymidine. Le raltitrexed inhibe la TS (Thymidylate Synthétase) en rentrant en compétition avec le cofacteur de cet enzyme, le tétrahydrofolate. A l'instar des folates cellulaires, méthotrexate et raltitrexed sont polyglutamatés dans la cellule par la folate polyglutamate synthétase (FPGS), ce qui leur confère une activité cytotoxique supérieure et prolongée. Les anthracyclines et les anthraquinones présentent une structure coplanaire leur permettant de s'intercaler au sein de la double hélice d'ADN ce qui provoque sa déformation, bloque la transcription et la réplication. À fortes concentrations, ces dérivés induisent également à la formation d'anions superoxydes susceptibles de réagir avec l’ADN. Ces dérivés possèdent de plus une affinité vis-à-vis de sites (différents de ceux des épipodophyllotoxines) sur les topoisomérases II qu'ils vont inhiber. Enfin, ils présentent une activité activatrice vis-à-vis des sphyngomyélinases, enzymes membranaires qui dégradent la sphyngomyéline en céramide qui va, au niveau nucléaire, déclencher les processus apoptotiques. 3.2. Antagonistes puriques Les antipuriques (6-mercaptopurine, 6-thioguine, fludarabine) inhibent la synthèse des acides nucléiques en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques au niveau de différents enzymes tels que la ribonucléotide réductase, les ADN polymérases. Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon "frauduleuse". 3.3. Antagonistes pyrimidiques L'activité cytotoxique du 5-Fluorouracile met en jeu trois de métabolites. Le 5FUTP (5-fluoro uridine triphosphate) et le 5FdUTP (5-fluoro désoxyuridine triphosphate) sont susceptibles d'être incorporés, respectivement, dans l’ARN et l’ADN. L'incorporation dans 1'ARN empêche la traduction de s'effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique. L'incorporation dans l’ADN va s'accompagner d'une inhibition des polymérases et donc de la réplication. Le 5FdUMP (5- fluoro désoxy uridine monophosphate) va inhiber la Thymidylate Synthétase (TS) par compétition avec son substrat naturel, le dUMP. Cette inhibition entraîne un déficit cellulaire en dTMP (désoxy thymidine monophosphate), constituant nécessaire à la synthèse d'ADN. L'ara-C et la gemcitabine vont, sous forme de triphosphate, inhiber les ADN polymérases. 2.2. Bléomycine La bléomycine, mélange de différents peptides de faibles poids moléculaires, est considérée comme un agent "intercalant-scindant'' : elle provoque des cassures d'ADN simple- et double-brin. 3. Les antimétabolites Tous présentent une analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l'acide folique leurs permettant d'inhiber des systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse des nucléotides. Pour les antipyrimidiques et les antipuriques, les médicaments sont des analogues des bases (ou d'un nucléoside pour l'aracytine et la gemcitabine) qui devront être transformées au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules. Dossier 2001, XXII, 1-2 4. Poison du fuseau Ces médicaments interagissent avec la tubuline. 72 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5. Cytotoxiques phase-dépendants et cycle-dépendants La tubuline est une protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : une forme dimérique (hétérodimère constitué des tubulines α et β) et une forme polymérisée. Cette dernière constitue l'appareil microtubulaire qui a un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cellulaires parmi lesquelles la mitose. Certains médicaments anticancéreux exercent leur activité cytotoxique quelque soit la phase du cycle de division cellulaire (à l'exception de la phase GO qui correspond à une phase quiescente) ; leur action cytotoxique est alors qualifiée de cycle-dépendante. C'est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d~entre eux possèdent même un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cellules en GO: les nitrosourées et le melphalan sont considérés comme des cytotoxiques cycle- indépendant. Les dérivés de la vinca inhibent la polymérisation de la tubuline et ainsi inhibe la division cellulaire. En revanche, les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée mais cela va également s'accompagner d'un effet antimitotique car la fonctionnalité de la tubuline requiert cet équilibre dynamique qui existe entre forme dimérique et forme polymérisée. D'autres, au contraire, exerceront une action cytotoxique sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s) du cycle de division. Sont phase-dépendants le méthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsi que les inhibiteurs des topoisomérases. PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE (3, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30) Introduction Majoration de l’activité À quelques rares exceptions près, l'emploi d'un seul médicament cytotoxique ne permet pas d'obtenir de guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible malgré l'obtention, au début du traitement, d'une régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au développement spontané de résistance à l'agent utilisé. L'association de cytotoxiques vise à obtenir un effet cytotoxique de nature : - additive : addition des effets de chaque substance individuellement, - synergique : l'activité cytotoxique observée est alors supérieure à la somme des effets individuels. L'association d'anticancéreux, à l'origine empirique ou surtout guidée par le faible nombre de substances disponibles et actives sur une tumeur donnée, a permis d'augmenter la fréquence, l'importance et la durée des rémissions. Actuellement, l'apparition de molécules nouvelles, à mode d'action proche, complémentaire ou opposé, a conduit à rationaliser les modalités d'association des anticancéreux selon de véritables règles. La démonstration d'effets antitumoraux additifs ou synergiques est relativement aisée expérimentalement sur culture cellulaire, mais pratiquement impossible chez l'Homme, tant la quantification de la réduction tumorale reste imprécise. Pour les associations comportant plus de deux agents anticancéreux, la caractérisation de tels effets ne pourra se faire qu'avec des études randomisées comparatives. La conception et la réalisation d'une polychimiothérapie reposent sur une amélioration de l'index thérapeutique par rapport à une monochimiothérapie : il est recherché un gain de l'efficacité sans augmentation pour autant des effets toxiques, voire une diminution de cette toxicité par l'utilisation d’une posologie moins élevée de chaque médicament. Dossier 2001, XXII, 1-2 Les principes généraux de réalisation de polychimiothérapie se fondent donc sur des résultats expérimentaux cliniques. 73 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Association de cytotoxiques actifs individuellement sur la tumeur considérée Cette résistance peut être primaire (adénocarcinome colique, mélanome malin) ou plus souvent secondairement acquise (cancer du sein métastatique, cancer bronchique à petites cellules). L'activité de chaque cytotoxique entrant dans une association doit au moins avoir été démontrée in vivo lors d'essais cliniques précoces. Elle peut être suggérée par l'activité trouvée in vitro sur : La réduction de l'acquisition et/ou du degré de résistance peut être obtenue par : - l'administration discontinue des cytotoxiques, - des lignées tumorales humaines, - l'association d'agents cytotoxiques ne partageant pas de mécanisme commun d'acquisition de résistance, conduisant à une pression de sélection moins forte. - des cellules clonogéniques tumorales provenant de tumeurs du même type, voire de la propre tumeur du patient. Additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et recrutement Association de cytotoxiques à mécanismes d’action différents, conduisant à postuler pour une additivité des effets 1. Principe Différents types d'additivité des effets sont observés lors de l’association de cytotoxiques à mécanismes d’action différents : La synchronisation des effets sur le cycle cellulaire des cytotoxiques a pour but de bloquer spécifiquement les cellules à une phase du cycle cellulaire. - additivité séquentielle, par l'inhibition successive de deux étapes d'une voie métabolique, Elle est obtenue par l'administration initiale d'un seul cytotoxique. Les cellules s'accumulent ainsi toutes au niveau d'une même phase, puis progressent dans le cycle cellulaire de façon synchrone. Elles deviennent alors beaucoup plus sensibles à l'action d'un second cytotoxique fortement phase dépendant. - additivité simultanée, par l'inhibition de deux voies métaboliques convergeant vers un même produit, - additivité par complémentarité : l'action des anticancéreux même si elle s'exerce sur des sites très divers, aura un effet additif sur la létalité des cellules tumorales. Ainsi, l'association d'un agent scindant l'ADN (bléomycine) à un agent induisant des cassures réparables (alkylants, intercalants) est additive. De même, l'association d'un agent inhibant les réparations induites par la topoisomérase II à un cytotoxique responsable de cassure inter ou intra-brin est souvent additive. 2. Application L'administration d'un premier cytotoxique bloque les cellules en phase G1 qu'elles quittent, après élimination spontanée de ce premier cytotoxique, pour arriver de façon synchrone en phase S où elles sont sensibles à un deuxième cytotoxique (phase S dépendant), entraînant une destruction accrue des cellules tumorales. Absence de compétition métabolique La plupart des cellules cancéreuses se trouvent soit en phase G0 soit en phase G1 où elles subissent l'action cytotoxique d'autres cytotoxiques. Si deux cytotoxiques requièrent une activation métabolique et que celle-ci s'effectue par le même système enzymatique, une compétition peut se produire entre ces deux activations avec, au total, une activation non additive. Ce type d'association est à éviter. Non additivité des effets indésirables Les polychimiothérapies cytotoxiques en terme d'activité antitumorale n'ont de sens clinique que si l'augmentation d'activité antitumorale est acquise sans majoration excessive des effets toxiques. Absence de mécanisme de résistance croisée connue L'existence de résistance de novo ou acquise constitue la principale cause d'échec de la chimiothérapie cytotoxique. Dossier 2001, XXII, 1-2 74 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Doses optimales des agents cytotoxiques Certains principes généraux peuvent être dégagés pour diminuer ce risque. Il faut : L'emploi de doses sub-efficaces expose à un risque élevé de sélection de populations cellulaires résistantes et peut comporter une réduction de l'activité antitumorale proportionnellement plus importante que celle entraînée par la réduction de dose. - éviter l'association de cytotoxiques ayant une toxicité aiguë semblable, - recourir à l'association de cytotoxiques dont les effets indésirables sont qualitativement différents ; ainsi l'association d'anticancéreux peu myélosuppresseurs (type bléomycine, CDDP, dactinomycine, 5-FU) à d'autres fortement myélosuppresseurs (type alkylants ou anthracyclines) se révèle d'une maniabilité aisée, Bénéfice des associations - recourir à des associations pour lesquelles il n'existe pas de compétition pour l'élimination et/ou le catabolisme des formes actives, Le bénéfice des associations a clairement été démontré dans le traitement : - rechercher le schéma optimal d'administration puisque dans quelques rares cas la séquence d'administration de deux cytotoxiques peut influencer, notablement, les effets toxiques globaux, - des cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, des tumeurs embryonnaires, - prendre en compte les effets indésirables induits par d'autres médicaments pris conjointement (antibiotiques, antalgiques, neuroleptiques...). Ainsi, l’ototoxicité du cisplatine est cumulative avec celle des aminosides. - des leucémies aiguës et leucémies chroniques, - des cancers bronchiques à petites cellules, - des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, sarcome d'Ewing, choriocarcinome, tumeur de Wilms... PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE Introduction (31, 33) L'existence d'une supra-additivité présuppose une interaction moléculaire, cellulaire ou tissulaire entre cytotoxique et irradiation. Le concept d'association radiothérapie-chimiothérapie (ARC) s'est largement imposé ces dernières années dans la stratégie thérapeutique des cancers afin d'améliorer les résultats tant en terme de survie que de qualité de vie. 2. Mécanismes 1. Avantages Les mécanismes incriminés dans ces interactions sont résumés ci-dessous (23). Ce type d'association posséderait trois avantages théoriques : 2.1. Interaction moléculaire - une coopération spatiale : la radiothérapie s'adresse au traitement de la maladie locorégionale alors que la chimiothérapie anticancéreuse systémique agit sur les éventuelles micrométastases présentes au moment du traitement, - Création de nouvelles lésions génomiques, transformant les lésions radio-induites réparables en lésions létales (ex : cisplatine). - une additivité des effets antitumoraux indépendante des effets toxiques : l'additivité implique que les deux modalités soient utilisées chacune à des doses cytotoxiques et dans des conditions optimales, - Inhibition de la réparation des lésions potentiellement létales (PLD) ou sub-létales (SLD) (ex : étoposide). 2.2. Interaction cellulaire (essentiellement liées au cycle cellulaire) - une potentialisation (supra-additivité) d'un des traitements par l'autre : cette supra-additivité correspond à une synergie des effets cytotoxiques, notamment par l'utilisation de cytotoxiques dits "radiosensibilisants" (36). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Cytotoxicité complémentaire dans le cycle cellulaire (ex : hydroxyurée, camptothécine). 75 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Blocage des cellules en phase G2-M radiosensible (ex : taxanes). Elles permettent donc d'introduire rapidement la radiothérapie dans le schéma thérapeutique et d'utiliser des médicaments non tolérés en concomitance stricte (anthracyclines par exemple). - Recrutement des cellules dans le cycle cellulaire. - Cytotoxicité complémentaire en fonction du degré d'hypoxie ou du pH. Les avantages de cette association sont d'éviter l'apparition d'une sous-population résistante à la chimiothérapie et de ne pas allonger la durée du traitement, ce qui semble avoir un impact important sur sa réussite (18). Ces types d'association pourraient être utiles dans les tumeurs à temps de doublement court, comme les carcinomes bronchiques à petites cellules et les lymphomes non hodgkiniens. En vogue à la fin des années 80, elles n'ont jamais réellement prouvé leur intérêt thérapeutique. 3.2. - Interaction tissulaires - Réoxygénation tumorale. - Inhibition de la repopulation. - Recrutement des cellules en G0 dans une phase sensible aux traitements. - Diminution du volume tumoral après chimiothérapie anticancéreuse. - Facilitation de la pénétration des cytotoxiques par diminution du volume tumoral. Les associations concomitantes En pratique clinique, trois types d’associations radiothérapie-chimiothérapie ont été testées : séquentielles, alternées, concomitantes. Les associations concomitantes sont devenues actuellement la principale modalité d'association chimio-radiothérapique. Ce type d'association vise à mettre à profit la synergie cytotoxiques-rayonnements afin d'obtenir un meilleur contrôle local ainsi qu'une limitation de la dissémination métastatique. Les associations séquentielles La toxicité immédiate de telles associations est maintenant bien connue : une majoration de la toxicité cutanée, muqueuse et digestive a été retrouvée dans la plupart des essais randomisés. Ceci nécessite soit une adaptation du fractionnement ou des volumes d'irradiation, soit la mise en place de soins de support plus importants (sondes naso-gastriques d'alimentation, traitements des mucites par laser, réhospitalisations pour morphiniques et/ou nutrition parentéral,…). Les radioprotecteurs, en particulier l'amifostine (ÉTHYOL®), auront peut-être là une place importante à jouer dans le futur. L'intervalle entre les deux modalités thérapeutiques est de 2 à 4 semaines. Le but recherché lors de telles associations est la coopération spatiale et l’additivité des effets antitumoraux. La chimiothérapie première, avant irradiation conventionnelle, permettrait une cytoréduction tumorale augmentant ainsi l'efficacité de l'irradiation. Ces associations séquentielles ont pour principal avantage leur faisabilité tant logistique que sur le plan de la toxicité. Cependant, dans la plupart des localisations pour lesquelles des essais randomisés ont été réalisés, elles se sont avérées décevantes (cancer ORL, du col utérin, de la vessie…). L'association séquentielle a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie exclusive uniquement dans les tumeurs bronchiques où elle n'a permis qu'une diminution de l'incidence des métastases sans effet sur le contrôle local. Certaines molécules étant de puissants radiosensibilisants sont à déconseiller en administration concomitante : c'est le cas des anthracyclines. La gemcitabine est également un puissant radiosensibilisant, son administration concomitante à pleines doses avec l'irradiation pulmonaire a entraîné une toxicité rédhibitoire : elle a donc été contre-indiquée. Cependant à dose plus faible, il semble que son pouvoir radiosensibilisant subsiste, tout en étant tolérable en clinique (14). La toxicité tardive de telles associations reste mal connue, probablement majorée par rapport à l'irradiation exclusive. Elle dépend de plusieurs paramètres, notamment de la toxicité spécifique d'un cytotoxique pour un organe présent dans le champs d'irradiation (ex : bléomycine et irradiation pulmonaire). Les associations alternées Lors des associations alternées, des séquences de radiothérapie d'une semaine ou deux (soit 15 à 20 Gy) sont insérées entre les cycles de chimiothérapie. Dossier 2001, XXII, 1-2 76 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Plusieurs essais randomisés ont démontré leur importance dans la prise en charge des tumeurs épithéliales localement avancées : - dose : l’effet toxique est proportionnel aux doses de chimiothérapie et de radiothérapie délivrées et au volume irradié, - chronologie d'administration : un intervalle d'une semaine entre la chimiothérapie et la radiothérapie réduit la survenue d'une toxicité sévère pour la plupart des médicaments, mais le risque est maintenu pour certains anticancéreux dont la toxicité est cumulative comme la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine ou le cyclophosphamide, - dans les cancers ORL, les essais de radio-chimiothérapie concomitante comportant des sels de platine se sont montrés positif. Une méta-analyse récente a mis en évidence un effet significatif en terme de survie (32); ceci est également vrai pour les cancers du cavum (4), - renouvellement cellulaire : l’effet toxique varie avec le type de renouvellement cellulaire du tissu concerné ; ainsi sur la muqueuse digestive, des complications immédiates sont observées alors qu'elles seront retardées sur les poumons. - dans les cancers du col de l'utérus, quatre essais randomisés récents ont clairement démontré le bien fondé de ces associations concomitantes comportant des sels de platine, - dans les cancers bronchiques, l'association concomitante cisplatine-étoposide-irradiation est supérieure à l'association séquentielle (19). - dans les cancers du canal anal (34) et de l'œsophage localisé inopérable (24), l'association concomitante est devenue le traitement standard. Conclusion Les ARC sont devenues en 10 ans une approche thérapeutique standard pour de nombreuses localisations, en association ou non à la chirurgie. Choix des cytotoxiques (5) De nombreux agents cytotoxiques ont été employés en association avec la radiothérapie. Les modalités d'administration concomitantes ont clairement démontré leur intérêt et doivent être préférées, dans de nombreuses circonstances, aux administrations séquentielles ou alternées. Seuls quelques cytotoxiques ont un effet synergique reconnu avec la radiothérapie : le cisplatine et ses dérivés, le 5FU, l'étoposide, la mitomycine C, l’hydroxyurée et plus récemment le paclitaxel ou les dérivés de la camptothécine. A la lumière des nombreux essais de phase II et des quelques phases III publiés, les résultats de ces associations commencent à être évalués. Il faut maintenant les optimiser. La bléomycine, initialement très employée, n'est pratiquement plus utilisée. Trois voies de recherche sont actuellement expérimentées : - Modifier le schéma d'administration de la radiothérapie : du fractionnement classique, voire en "split-course" (18), il est certainement important d'évaluer l'étalement dont les résultats sont connus (tumeurs ORL ou bronchique notamment aux vues des résultats du CHART "continuous hyperfractionnated accelerated radiation therapy"). De nouvelles approches d'ARC, avec une irradiation hyperfractionnée et/ou accélérée sont en cours d'étude (35). D'autres cytotoxiques, comme les anthracyclines, sont des radiosensibilisants des tissus sains tellement puissants, qu'ils sont inutilisables en clinique. Toxicité cumulée des associations chimiothérapie-radiothérapie - Modifier le schéma d'administration des anticancéreux : il s'agit d'optimiser la séquence radio-chimiothérapie , en se basant sur des données expérimentales, en administrant par exemple le cisplatine à faibles doses, répétées, ou le fluorouracile en perfusion continue. Le bénéfice thérapeutique doit être évalué. La toxicité cumulée des ARC dépend de différents paramètres : - spécificité pour un organe : l’effet toxique est d'autant plus élevé que le médicament a une toxicité reconnue sur un organe critique (rein pour le cisplatine, coeur pour les anthracyclines, peau et poumon pour la bléomycine, intestin et poumon pour le cyclophosphamide) ; à l'inverse les cytotoxiques ne présentant pas de toxicité spécifique vis à vis d'un organe inclus dans le volume irradié peuvent être utilisés de façon concomitante lors de l'irradiation, Dossier 2001, XXII, 1-2 - Incorporer de nouvelles molécules (taxanes, gemcitabine, inhibiteurs des topoisomérases I …) qui ont une efficacité démontrée dans les localisations étudiées et qui possèdent des propriétés radiosensibilisantes (22). 77 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE 1.2. Malades sans atteinte intercurrente des organes cibles des effets indésirables des cytotoxiques, ni des organes de métabolisation ou d'élimination de ces composés. L'intensification thérapeutique (IT) constitue une nouvelle approche thérapeutique. Sa place dans le traitement des tumeurs solides n'est pas, à l'heure actuelle, totalement définie. Elle a déjà contribué à l'essor des connaissances sur la pharmacologie et l'utilisation des agents anticancéreux. 1.3. Malades sans signe d'insuffisance médullaire provoquée par des traitements antérieurs (vérification de la richesse de la moelle lors du prélèvement pour l'autogreffe). Depuis la commercialisation des facteurs de croissance hématopoïétique (FCH), l'administration de chimiothérapie intensifiée (soit directement par augmentation de dose, soit indirectement par diminution de l'intervalle entre deux cycles) devient une étape dans la stratégie de traitement du cancer dont l'importance est grandissante. 1.4. Malades sans atteinte médullaire métastatique. 1.5. Malades ayant donné leur consentement après information complète et aptes psychologiquement à supporter environ un mois d'hospitalisation. Bases théoriques 2. Tumeurs concernées Le concept d'IT est basé sur l'existence in vitro d'une relation linéaire dose-effet pour de nombreux anticancéreux. Plus les doses de cytotoxiques augmentent, plus le nombre de lésions de l'ADN obtenu est important, les réparations saturées et la lyse tumorale élevée. 2.1. Tumeurs très chimiosensibles (la chimiosensibilité aura été testée lors du premier traitement) : - en rechute après réponse complète, - en réponse partielle majeure sans espoir de guérison, Ce concept expérimental se vérifie lors de l'utilisation de fortes doses de cytotoxiques dans le traitement des leucémies aiguës avec greffes auto ou allogéniques de moelle, de la maladie de Hodgkin, des lymphomes, des myélomes et de certaines tumeurs solides (ovaires, testicules). - en réponse partielle de bonne qualité à optimiser. 2.2. Tumeurs de faible masse (une chirurgie de réduction tumorale peut alors être utile). Une augmentation de dose entraîne une exacerbation des toxicités, qui ne doivent, bien évidemment, pas devenir irréversibles. 2.3. IT à réaliser dès l'obtention d'une réponse ou de signes de rechute La gravité et la durée des aplasies induites par la toxicité hématologique des cytotoxiques peuvent être diminuées par réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues, prélevées au niveau médullaire (autogreffe de moelle osseuse ou AGMO) ou plus récemment au niveau du sang périphérique (autogreffe de cellules souches périphériques). Le toxicité hématologique n'est donc plus le facteur limitant de l’IT. Cytotoxiques concernés Les protocoles d’IT associent toujours des cytotoxiques à efficacité synergique avec des toxicités non additives. Ils présentent tous la caractéristique d'avoir une relation dose-réponse linéaire. Les agents les plus fréquemment utilisés sont les suivants : * les alkylants : carboplatine, cisplatine, cyclophosphamide, lomustine, melphalan, mitomycine C, thiotépa, Indications * les inhibiteur de la topoisomérase II : étoposide, 1. Patients concernés * les intercalants : mitoxantrone, * les antimétabolites : cytarabine, méthotrexate. 1.1. Jeunes malades, d'âge inférieur à 50 ou 60 ans Dossier 2001, XXII, 1-2 78 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Une radiothérapie peut être associée à la chimiothérapie : Le recueil des CHS est réalisé en fin de traitement d'induction, après stimulation de l'hématopoïèse soit par une chimiothérapie neutropéniante, soit par des facteurs de croissance seuls (G-CSF ), soit par une association chimiothérapie-FCH. Les cellules souches médullaires stimulées passent alors dans le sang périphérique. - soit par irradiation totale (T.B.I. : Total Body Irradiation), - soit par irradiation locale (T.A.I. : Total Abdomen Irradiation). Les injections des cytotoxiques sont de brève durée mais répétées pendant 2 à 6 jours afin d'améliorer la tolérance et de diminuer les effets indésirables immédiats. La mobilisation des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) par les seuls facteurs de croissance se fait à la posologie de 10 µg/kg/j pendant 6 jours. Les cytaphérèses, permettant le recueil des CHS, sont effectuées à partir de J4. Une à quatre séances semblent nécessaires au recueil d’un greffon suffisant. Les cytaphérèses sont parfois suivies d’une séparation positive ou négative (technique ISOLEX® de Baxter ou CELPRATE® de Cellpro) afin de les enrichir en précurseurs hématologiques CD34+ (sous type de cellules spécifique de la récupération hématopoïétique), qui seront réinjectées au patient (2 à 3.106 CD34+/kg) après la chimiothérapie myéloblastique. Complications 1. Aplasie 1.1. Étiologie La toxicité médullaire demeure inévitable avec les protocoles utilisés lors des IT. Elle survient 8 à 10 jours après la chimiothérapie. Le malade doit alors rentrer en secteur protégé (chambre stérile ou propre). Elle peut néanmoins être limitée dans le temps et en gravité par réinjection de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse ou du sang périphérique. Avant d’entreprendre un traitement, il faut attendre quelques jours l'élimination de la plus grande part des anticancéreux perfusés. Le pouvoir de reconstitution médullaire de cette technique permet d'obtenir de meilleurs résultats que l'AGMO et semble résoudre le problème de l'éventuelle contamination par des cellules tumorales. Les FCH peuvent être administrés après réinjection de CHS, sans que le bénéfice en soit à l’heure actuelle démontré. Un recours aux transfusions pallie l'anémie et la thrombopénie induites. 1.2. Traitement * Prélèvement de moelle osseuse 2. Infections Le prélèvement de moelle osseuse fut la première méthode utilisée afin de reconstituer au plus vite le capital immunitaire du malade. Il est effectué sous anesthésie générale à la fin de la première série de traitement. Il faut vérifier la non atteinte médullaire et la richesse en cellules souches du recueil iliaque et/ou sternal. Les infections sont une cause majeure de mortalité au cours d'une IT. Elles surviennent dans 10 à 20 % des cas, et durent de 5 à 20 jours. La réinjection de la moelle s'effectue en périphérie, environ 7 jours après le traitement cytotoxiques. Afin d'éviter des infections gravissimes, certaines mesures doivent être prises : La reconstitution médullaire apparaît dans un délai d'environ 10 à 30 jours. Ce délai peut à l'heure actuelle être raccourci à 10-20 jours pour les lignées neutrophiles, par l'administration de facteurs de croissance (FCH). Dans ce cas, la restauration de la lignée plaquettaire reste le facteur limitant de l'aplasie. - isolement du malade en chambre stérile, éventuellement sous un flux d'air laminaire, * Réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines - bains de bouche avec antiseptique, antifongique et alcalinisant, La réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) après cytaphérèse tend à remplacer la méthode précédente. - en cas de fièvre : dans les 3 heures, instituer une antibiothérapie à large spectre, avec antifongiques et antiviraux, - décontamination digestive par des antibiotiques non diffusibles, administrés par voie orale avec vérification régulière de la stérilité des selles et nutrition entérale stérile ou en cas d'impossibilité, d'une nutrition par voie parentérale, - transfusion de produits sanguins irradiés (érythrocytes et plaquettes), Dossier 2001, XXII, 1-2 79 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Applications - administration de FCH : G-CSF ou GM-CSF à la posologie de 5 à 10 µg/kg/j en SC, ou le plus souvent en perfusion IV quotidienne de 30 minutes, en raison de la thrombopénie ; la mise en place du traitement doit débuter au minimum 24 heures après la fin de la chimiothérapie et être arrêté quand le taux de polynucléaires neutrophiles sera supérieur à 1G/l (en moyenne 10 à 20 jours), - la sortie du secteur stérile n'est recommandée que lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles dépasse 0,5 G/l. L’IT fait l'objet d'études dans le traitement des tumeurs du sein, de l'ovaire, des testicules, du cancer bronchopulmonaire à petites cellules, des cancers embryonnaires, des lymphomes non hodgkiniens, des sarcomes et dans les neuroblastomes chez l'enfant. Conclusions 3. Nausées, vomissements L’intensification thérapeutique, nouvelle technique, fondée sur des concepts théoriques sérieux, est encore au stade expérimental pour la plupart des tumeurs solides ; elle est cependant devenue une étape indispensable dans certaines stratégies thérapeutiques (lymphome, myélome). Les nausées, vomissements se manifestent systématiquement lors des IT et durent de 5 à 7 jours. Un traitement antiémétique préventif doit être institué et poursuivi pendant la durée de la chimiothérapie, puis pendant au minimum 5 jours. La complexité des protocoles rend difficile la réalisation d'études contrôlées randomisées par rapport aux traitements conventionnels. Certaines études ont débuté aux USA et en Europe. 4. Mucites Les mucites se manifestent dans 50 % des cas d’IT, suivant les agents administrés, et durent de 5 à 15 jours. La sélection des malades doit être extrêmement rigoureuse. Cette technique ne s'adresse à l'heure actuelle qu'à des sujets jeunes en rémission complète ou partielle, ou en rechute. Le traitement consiste en l’application de bain de bouche et d’antifongique par voie buccale. Cette approche de la chimiothérapie a permis la modification de traitements de nombreux cancers avec une amélioration significative des résultats. Elle semble aussi représenter un biais à l'émergence de certaines résistances de tumeurs aux agents anticancéreux. En cas de douleur, un morphinique (péthidine par exemple) peut être administré. 5. Maladie veino-occlusive du foie L'essor considérable pris par les intensifications thérapeutiques depuis plus de 15 ans ne va sans doute pas cesser. L'administration des FCH ou des méthodes facilitant la restauration de l'hématopoïèse permettent à de nombreuses équipes d'inclure cette approche dans leur stratégie thérapeutique. Dans 5 à 10 % des cas, une maladie veino-occlusive du foie survient lors d’une IT. De durée variable, elle est mortelle dans deux tiers des cas. Les facteurs favorisants sont les chimiothérapies antérieures, une atteinte hépatique et une irradiation abdominale ou totale. 6. Déficit immunitaire Références bibliographiques Le déficit immunitaire apparaissant lors d’une IT porte essentiellement sur l'immunité à médiation cellulaire et dure environ 2 ans. 1 - Anonyme. Chemotherapy : topoisomerases as targets. Lancet (Editorial) 1990 ; i : 82-3. 2 - Anonyme. Les intercalants. Information Lederle. Il faut revacciner tous les malades au cours de la première année suivant le traitement et assurer un suivi régulier du bilan immunitaire. Dossier 2001, XXII, 1-2 3 - Anonyme. Division of pharmacy. Pharmacy formulary and therapeutic index. MD Anderson Cancer Center, 1992/1993. 80 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 4 - Al-Sarraf M, Leblanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J et al.Chemotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer : phase III randomised intergroup study 009. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 1310-7. 22 - Hennequin C, Favaudon C. Quelles nouvelles drogues peut-on utiliser dans les associations chimio-radiothérapies ? Cancer/Radioth 1999 ; 3 (suppl.1) : 28-41. 23 - Hennequin C, Favaudon V, Balosso J, Marty M et Maylin C. Associations radio-chimiothérapies : de la biologie à la clinique. Bull Cancer 1994 ; 81 : 1005-13. 5 - Amiel JL. Chimiothérapie anticancéreuse : produits et mécanisme d'action. Presse Med 1979 ; 8 : 1567-9. 6 - Benard J. Chimiorésistance et cancers. Opito 1988 ; 1 : 1-4. 7 - Benard J, Bourhis J. 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Dossier 2001, XXII, 1-2 81 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES 1. Accessibilité de la tumeur Introduction Certaines tumeurs sont particulièrement difficiles d'accès pour les médicaments cytotoxiques en raison de leur localisation anatomique (cerveau, foie...) ou de leur faible vascularisation. Elles demandent souvent des techniques d'administration spécifiques : injection intraventriculaire, intrahépatique, intrapéritonéale. Découverte il y a maintenant près d'un demi-siècle, la chimiothérapie a permis des avancées remarquables dans le traitement des cancers. Certains cancers sont apparus chimiocurables, c'est-à-dire susceptibles d'être guéris par chimiothérapie seule, d'autres chimiosensibles, c'est-à-dire répondant de façon complète ou partielle à une chimiothérapie. Toutefois, la chimiorésistance reste un problème majeur, apparaissant soit d'emblée (résistance primaire), soit secondairement après une réponse tumorale favorable initialement. 2. Variabilité individuelle Les cytotoxiques présentent de grandes variations pharmacocinétiques d'un individu à l'autre. Elles sont dues à des facteurs génétiques, à l'âge, au sexe, au poids, à l’état des fonctions hépatiques ou rénales, sans oublier l’influence de l'heure d'administration. Elles expliquent que le résultat de certains traitements soit souvent difficile à prévoir (13, 24). Parmi les cancers chimiocurables, se trouvent les cancers du testicule, les leucémies aiguës, certains cancers de l'enfant, le choriocarcinome, les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens. À l'opposé, les cancers thyroïdiens, les mélanomes malins, les cancers du rein sont le plus souvent intrinsèquement chimiorésistants et ne répondent qu'exceptionnellement à une chimiothérapie. Entre ces deux situations, de nombreux cancers sont chimiosensibles dans une proportion significative, mais ne peuvent être guéris par chimiothérapie : cancers du sein, du côlon, du col utérin, de la tête et du cou. 3. Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique du médicament L'action cytotoxique d'un cytotoxique résulte de sa concentration (C) au niveau de sa cible et du temps d'exposition (t) de la tumeur à cette concentration. En première approximation, il est admis qu'un même effet cytotoxique peut être obtenu par différents schémas d'administration, pourvu que le produit (C x t) soit constant. La chimiorésistance a beaucoup été étudiée sur des modèles in vitro, c'est-à-dire des cellules tumorales en culture. Il est impossible, à l'heure actuelle, de savoir quel(s) est (sont) le(s) mécanisme(s) réellement en cause dans les tumeurs humaines en général et dans une tumeur donnée en particulier. Seront présentés dans ce chapitre les différents mécanismes de résistance identifiés aujourd'hui et les rares applications cliniques actuellement disponibles. Un cytotoxique qui n'est actif que sur une seule phase du cycle cellulaire et qui a une demi-vie brève doit être administré de préférence en perfusion de longue durée (exemple du 5-fluorouracile). Si sa demi-vie est prolongée, l'administration en bolus est efficace (exemple de la vincristine). Pour les cytotoxiques agissant sur toutes les phases du cycle cellulaire, les modalités d'administration sont moins décisives, et le bolus, de réalisation plus pratique, est généralement préféré (27, 38). Résistance pharmacocinétique La première condition pour qu'un médicament soit efficace est qu'il atteigne ses cibles en quantité suffisante. Les caractères d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination vont donc conditionner son activité clinique. Résistance pharmacodynamique Les différents points d'impact de la résistance cellulaire aux cytotoxiques se trouvent au niveau du passage du médicament dans la cellule, de son métabolisme, des altérations éventuelles de sa cible et des phénomènes ultérieurs conduisant à la mort cellulaire (Figure 1). Ces caractères dépendent de la voie, de la durée et des modalités de l'administration du médicament. Dossier 2001, XXII, 1-2 82 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 1a o rd r e d e m o rt c e l l u l a i re 4b ré p a r a t i o n AD N 3b méd i c a men t 2a a c t iv a t io n 3a m e s s a ge s de l és i o n s 1b 2b i n a c t iv a t io n ci ble s int r a c e l l u l a i re s 4a Figure 1 : Mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux 1. Passage du médicament dans la cellule 1.2. Augmentation de l'efflux La diminution de l’entrée des cytotoxiques dans les cellules peut concerner ceux qui ont besoin d'un transporteur spécifique. C'est le cas : Plusieurs transporteurs ATPasiques membranaires facilitant la sortie du médicament hors de la cellule ont été identifiés et rendus responsables de mécanisme de résistance à de nombreux médicaments anticancéreux (MultiDrug Resistance ou MDR). - du melphalan, qui utilise le transporteur de la phénylalanine (42), * Glycoprotéine P 1.1. Diminution de l'entrée ** Structure - du méthotrexate (39), qui utilise les transporteurs de folates, Le plus connu des transporteurs ATPasiques membranaires est la glycoprotéine P (Figure 2). Il s’agit d'une pompe membranaire, chassant les médicaments et de nombreux xénobiotiques hors des cellules, qui a fait l'objet de très nombreuses recherches. C’est une ABCprotéine de poids moléculaire égal à 170.000 Da, constituée de deux moitiés homologues, insérée dans la membrane plasmique par une série de 2 x 6 segments transmembranaires séparés par des boucles intracellulaires et extracellulaires (19). - ou de la cytarabine, qui utilise un transporteur de nucléosides (54). La perte de l'expression d'activité du transporteur conduit à une résistance à ces médicaments. Ainsi, il est souvent observé une diminution de l'accumulation de cisplatine (4) dans les cellules résistantes à ce médicament mais il n'a pas été possible, jusqu'à aujourd'hui, d'identifier le transporteur en cause. Dossier 2001, XXII, 1-2 83 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique glycane out membrane in 1 2 3 4 5 6 NBS 7 8 9 10 11 12 NBS N C Figure 2 : Structure de la glycoprotéine P Cette protéine est présente dans les tissus ayant un rôle émonctoire (côlon, rein, foie), ainsi que dans les endothéliums spécialisés du cerveau et des testicules. Elle est codée par le gène MDR 1, unique chez l'homme, qui est soumis à des régulations complexes et qui est hyperexprimé dans de nombreuses lignées tumorales après sélection par un agent anticancéreux. Des travaux coopératifs ont permis de dégager des protocoles consensuels pour la détermination du phénotype MDR : cytométrie en flux pour les cellules leucémiques, RT-PCR quantitative. Certaines tumeurs présentent un niveau généralement élevé de glycoprotéine P (cancers du rein, du côlon, du pancréas, hépatocarcinomes) ; d'autres tumeurs ont, au contraire, un taux généralement faible (cancers de l'estomac, du sein, de l'ovaire, du poumon, lymphomes et sarcomes) mais leur teneur en glycoprotéine P semble capable d'augmenter sous traitement, sans qu'il soit possible de savoir si c'est par sélection de lignées résistantes ou par induction de l'expression du gène MDR 1 (30, 36). ** Glycoprotéine P et résistance MDR La glycoprotéine P est responsable du phénotype MDR "classique", induisant une résistance aux anticancéreux définie par : - l’existence d’une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques qui, pratiquement, sont tous des produits naturels (anthracyclines, épipodophyllotoxines, vinca-alcaloïdes, taxoïdes...), caractérisés par une lipophilie assez élevée et une charge positive à pH neutre (8), - une diminution de l'accumulation intracellulaire des cytotoxiques, liée à l'activité ATPasique de la glycoprotéine P (25), - sa réversibilité sous l'action de nombreux composés pharmacologiques susceptibles d'inhiber l'activité de la glycoprotéine P : vérapamil, ciclosporine, quinine... (18). — La réversion du phénotype MDR en associant un modulateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3). — La réversion du phénotype MDR en associant un modulateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3). . Les premiers modulateurs étudiés (vérapamil, ciclosporine A) se sont révélés trop toxiques pour une utilisation de routine, mais ont montré qu'il est possible de "recruter" des répondeurs en situation de résistance à la chimiothérapie dans deux pathologies précises : myélome multiple et lymphome malin non hodgkinien (17, 47). D'autres modulateurs ont fait l’objet d’un développement clinique ; ils ont été conçus spécialement pour réverser la résistance (dexvérapamil, S-9788, PSC-833, GF-120418, VX-70, MS-209). Jusqu'à présent, l'ensemble des résultats obtenus dans les tumeurs solides incite à une prudente réserve. ** Recherches cliniques Sur le plan clinique, deux types de recherche ont été menés. — La caractérisation du phénotype MDR des tumeurs, par méthodes immunologiques (cytométrie en flux, immunohistochimie) ou moléculaires (Northern blot ou RT-PCR) (9, 37). Dossier 2001, XXII, 1-2 84 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique site modulateur site de liaison du médicament site ATP ATP Médicament anticancéreux modulateurs possibles Figure 3 : Modulation de la glycoprotéine P * Protéine MRP Sur le plan clinique, les données sont encore trop parcellaires pour avoir une idée globale de son importance dans les tumeurs humaines. Par ailleurs, peu d'agents semblent susceptibles d'interférer avec son action. Une deuxième protéine impliquée dans le transport des cytotoxiques d'origine naturelle a été récemment identifiée et nommée MRP (Multidrug Resistance associated Protein) (12). Elle appartient à la famille des ABC protéines. Son poids moléculaire est de 190.000 Da. Deux caractéristiques semblent l'opposer à la glycoprotéine P: * Protéine LRP Une troisième protéine, LRP, a été identifiée dans des cellules originaires de cancers pulmonaires présentant un phénotype multidrogue-résistant sans hyperexpression de la glycoprotéine P (45). - une éventuelle localisation intracellulaire s'ajoutant à ou remplaçant sa localisation sur la membrane plasmique ; cette particularité entraînerait une redistribution des médicaments à l'intérieur de la cellule, les empêchant d'atteindre leur cible, plutôt qu'un efflux proprement dit, Cette protéine n'appartient pas à la famille ABC, mais est analogue à la protéine constitutive des pores de la membrane nucléaire. Elle jouerait un rôle dans le processus de transport intracellulaire des médicaments anticancéreux. - l’éventuel transport de composés préalablement liés au glutathion au cours d'une étape de détoxification précédente ; en effet, la déplétion cellulaire en glutathion est susceptible de réverser, au moins partiellement, ce mécanisme de résistance. Dossier 2001, XXII, 1-2 85 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Métabolisme intracellulaire du médicament * 5-fluorouracile (5-FU) L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) a été reconnue récemment responsable des taux de 5-FU circulants et donc de l'activité antitumorale de ce dernier (34). Un moyen de circonvenir cette résistance fait l'objet de recherches, et un inhibiteur de la DPD, l'éthynyl uracile, est en cours de développement, de même que des formulations orales dans lesquelles le 5-FU est associé à un inhibiteur de DPD. Les médicaments entrant dans une cellule peuvent subir de nombreuses modifications avant d'atteindre leur(s) cible(s). Certaines sont indispensables à l'activité du médicament (réactions d'activation), d'autres conduisent à sa dégradation et à son élimination (réactions d'inactivation spécifiques ou non spécifiques). 2.1. Réduction de l'activation du médicament * Méthotrexate * Bléomycine Le méthotrexate est majoritairement transformé en dérivés polyglutamiques, constituant sa forme active, qui ne peuvent être expulsés par le transporteur des folates réduits. La réduction ou l'absence de polyglutamylation conduit donc à une résistance au méthotrexate (16). L'activité de la bléomycine hydrolase, absente seulement des tissus cutané et pulmonaire, explique que seules les tumeurs qui dérivent de ces tissus soient sensibles à la bléomycine (1). * Cyclophosphamide * Cytarabine L'hyperexpression de l'aldéhyde déshydrogénase a été rendue responsable de résistance au cyclophosphamide (28). La cytarabine ou aracytine doit être convertie en ara CTP pour être active ; une diminution de l'activité de la désoxycytidine kinase conduit à une résistance à l'aracytine. La formation d'ara CTP intracellulaire est un déterminant prédictif important de l'activité de ce médicament (50). 2.3. Augmentation de la détoxification non spécifique des médicaments * Le système du glutathion * 6-mercaptopurine et 6-thioguanine Le déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase (HGPRT) entraîne un défaut d'activation de 6-mercaptopurine et de 6-thioguanine et donc une résistance (2). ** Structure Le glutathion est un tripeptide à fonction thiol capable de se conjuguer avec de nombreux substrats électrophiles en les rendant inactifs et facilement éliminables car hydrosolubles. Cette détoxification concerne de nombreux cytotoxiques comme les agents alkylants ou les dérivés du platine (Figure 4). * 5-fluorouracile (5-FU) De nombreux enzymes participent aux réactions d'activation du 5-FU en 5-FdUMP ou en 5-FUTP, notamment l'uridine phosphorylase, l'uridine kinase, l'orotate phosphoribosyl transférase, les phosphatases alcalines. Leurs altérations, souvent complexes, participent aux mécanismes de résistance au 5-FU. Divers moyens de moduler les voies d'activation du 5-FU ont été proposés : PALA, lévamisole (21, 22). ** Mécanisme de résistance Les mécanismes de résistance à ces composés ont été reliés : - soit à une plus grande disponibilité en glutathion réduit intracellulaire (par augmentation de sa synthèse), - soit à une plus grande activité des glutathion S transférases ; parmi ces derniers, il a été montré que l'isoenzyme α est plus spécialement responsable de la détoxification des moutardes à l'azote et l'isoenzyme µ de celle des nitrosourées (46, 52). En outre, la glutathion peroxydase catalyse la détoxification de peroxydes produits par certains agents anticancéreux et par les radiations ionisantes, à partir d'intermédiaires radicalaires (OH°). Une augmentation de son activité a été observée dans des lignées résistantes à divers anticancéreux sans que le lien exact entre hyperexpression et résistance ait pu être établi (44) * Des médicaments nécessitant une activation par les cytochromes P-450 hépatiques, comme le cyclophosphamide ou l’ifosfamide, ont une activité restreinte en cas de déficit notable de certains cytochromes, du fait notamment de leur polymorphisme génétique (33). 2.2. Augmentation de l'inactivation spécifique du médicament * Cytarabine La cytarabine est transformée rapidement en uracile arabinoside par la cytidine désaminase ; une hyperactivité de cette enzyme, liée à son hyperexpression le plus souvent, conduit à une résistance à la cytarabine (48). Dossier 2001, XXII, 1-2 86 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique AMINOACIDES XÉNOBIOTIQUES X transférases α, µ, π GLUTATHION X-SG synthase GSH NADP + peroxides R-OOH reductase peroxidase NADPH+H + hydroxyles R-OH GSSG Figure 4 : Le cycle du glutathion ** Réversion 3.1. Altérations quantitatives : augmentation de la cible Pour circonvenir cette détoxification, plusieurs moyens ont été proposés, mais ne sont pas entrés dans l'usage courant : - la buthionine sulfoximine, inhibiteur de la biosynthèse du glutathion par son action sur la g-glutamyl transpeptidase, est capable de sensibiliser les cellules tumorales au cisplatine et aux alkylants (40), Une augmentation importante des molécules cibles du médicament dans la cellule tumorale peut conduire à l'inefficacité de celui-ci, dont les concentrations deviennent insuffisantes pour l'inhiber dans sa totalité (Figure 5). * Méthotrexate - c'est le cas également de l'acide éthacrynique qui inhibe les glutathion S-transférases (51). L'amplification génique de la dihydrofolate réductase (DHFR) est connue pour entraîner une résistance au méthotrexate. L'utilisation du méthotrexate à haute dose, dans certaines pathologies, semble susceptible de lutter contre ce type de résistance (43). Remarque : la protéine MRP transporte les cytotoxiques sous forme liée au glutathion (au moins pour certains d'entre eux) et la disponibilité en glutathion est une des conditions de son efficacité. * 5-fluorouracile (5-FU) * Les métallothionéines Les métallothionéines sont de petites protéines riches en groupements thiol. Elles sont connues de longue date pour leur rôle dans la détoxification des métaux lourds et interviennent dans la détermination de la sensibilité aux dérivés du platine (26). L'amplification de la thymidylate synthétase (TS) a été rendue responsable de résistances cellulaires au 5-fluorouracile (3). Un moyen de sensibiliser les cellules au 5-fluorouracile, utilisé en clinique, est de piéger cette cible au moyen de son second substrat, l'acide folinique, car le complexe ternaire F-dUMP/TS/acide folinique est particulièrement stable, ce qui empêche l'enzyme d'être disponible pour son substrat naturel (15). C’est le schéma FuFol, qui peut être optimisé grâce à la chronothérapie. 3. Altération de la cible des médicaments Les mécanismes de résistance évoqués jusqu'ici concernaient le médicament lui-même et sa disponibilité sous forme active au niveau de sa cible, mais des altérations de cette cible peuvent empêcher le médicament d'agir et conduire à une résistance. Dossier 2001, XXII, 1-2 3.2. Altérations quantitatives : diminution de la cible La diminution de la cible, situation paradoxale se rencontre pour les médicaments inhibiteurs de topoisomérase I ou II. Ces composés agissent en fait en stabilisant le complexe clivable ADN-topoisomérase et transforment ces enzymes en poisons cellulaires. 87 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5-FUH2 5-FU FH4 dUMP 5-FdUMP thymidylate synthase dihydrofolate reductase FH2 dTMP NADP NADPH2 5-FUMP 5-FUDP MTX-PG MTX DNA 5-FUTP RNA Figure 5 : Résistance aux antimétabolites Une diminution de l'expression et/ou de l'activité de ces enzymes, pourvu qu'elle reste compatible avec la vie cellulaire, va donc entraîner une diminution des coupures de l'ADN et une résistance au cytotoxique. Elles sont liées à des mutations ponctuelles permettant l'activité enzymatique mais ne permettant pas l'inhibition de cette activité par le médicament (7). * Inhibiteurs de topoisomérases * Topoisomérase II Dans le cas de la topoisomérase II, cette situation aboutit à une résistance croisée, rappelant le phénotype MDR, car elle concerne simultanément toute une série de composés naturels agissant selon le même mécanisme (anthracyclines, épipodophyllotoxines, acridines) mais pas ceux agissant sur la tubuline (vinca-alcaloïdes et taxoïdes), d'où l'appellation de MDR "atypique" (5) Des mutations ponctuelles des gènes des topoisomérases ont été identifiées ; elles sont responsables des mêmes résistances que celles précédemment décrites pour les deux types d'enzymes. Ces mutations concernent en particulier les acides aminés voisins de la tyrosine responsable de la liaison covalente de l'enzyme avec l'ADN ; elles ne perturbent pas la fonction de l'enzyme, mais la reconnaissance de l'anticancéreux (31). * Topoisomérase I * Poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes et taxoïdes ou taxanes) Dans le cas de la topoisomérase I, cette situation aboutit à une résistance à la camptothécine et à ses dérivés en cours de développement (49). Des altérations de la tubuline par mutation de son gène sont responsables du déplacement de l'équilibre tubuline — microtubules et sont capables dans le cas des vinca-alcaloïdes d'empêcher l'activité des poisons du fuseau. Ces mutations sont responsables d'une augmentation du pourcentage de tubuline présente dans la cellule sous forme polymérisée (de 40 % dans la cellule normale à 60 % dans la cellule résistante) (23). 3.3. Altérations qualitatives * Antimétabolites Comme dans le cas des altérations quantitatives de la DHFR ou de la TS, des altérations qualitatives ont été rencontrées dans les cellules résistantes respectivement au méthotrexate et au 5-FU. Dossier 2001, XXII, 1-2 88 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Dans le cas des taxoïdes, ces mutations sont au contraire responsables d'une diminution de ce pourcentage, qui n'atteint que 25 % dans les cellules résistantes, et même 15 % dans les cellules dépendantes du paclitaxel (c'est-à-dire ne pouvant vivre sans paclitaxel dans le milieu de culture) (10). * Réparation par excision de bases ou de nucléotides 3.4. Réparation des lésions de l'ADN Il ne semble pas, à l'heure actuelle, que des faits précis rendent réellement compte de l'existence de tels mécanismes de résistance à ces anticancéreux. L'aphidicoline, inhibiteur des ADN-polymérases, a été proposée comme agent de sensibilisation aux alkylants et aux dérivés du platine (6). Ces deux mécanismes de réparation de l'ADN sont complexes, font intervenir de nombreuses étapes et sont considérés a priori comme pouvant être responsables de résistance à l'action des agents alkylants ou des dérivés du platine, lorsque leur activité est augmentée (35) (Figure 7). Plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN peuvent être exacerbés dans les cellules résistantes et expliquer l'inefficacité de certains médicaments. Par ailleurs, deux groupes de protéines reconnaissent les lésions du ADN induites par le cisplatine ont été isolés. Les " mismatch repair proteins " constituent un système postreplication qui corrige les nucléotides non ou mal appariés. Les " high-mobility group proteins " sont impliquées dans la régulation des gênes et la maintenance de la structure de la chromatine (41). * Suppression des adduits alkyles Le mécanisme le plus simple est celui de la suppression des adduits alkyles produits lors de la première étape de l'action des nitrosourées (Figure 6). L'enzyme responsable est une enzyme-suicide, l'O6-alkylguanine-alkyltransférase (AT), qui retire simplement le groupement méthyl de l'oxygène en 6 de la guanine alkylée, le fixe sur une de ses fonctions thiol, et devient ainsi définitivement inactive (14). 4. Altération des mécanismes de mort cellulaire La mort programmée, ou apoptose, est caractérisée par un rétrécissement de la cellule, une condensation et une segmentation de la chromatine, une fragmentation du noyau en corps apoptotiques, une perte de contact avec les cellules adjacentes. Même si la cible est correctement touchée, la cellule doit mettre en œuvre ce processus de mort apoptotique pour être détruite (20) : sinon, elle continue son cycle malgré les lésions génétiques induites par les cytotoxiques, ce qui la rend encore plus maligne (Figure 8). Un moyen de réverser cette résistance est l'utilisation de benzylguanine qui, administrée en même temps que la nitrosourée, mobilise l'activité de l'AT dont elle est un excellent substrat, en lui servant de leurre (52). méthylation de base déméthylation par par un alkylant ADN alkyltransférase Figure 6 : Réparation directe de l’ADN Dossier 2001, XXII, 1-2 89 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique lésion dégradation reconnaissance polymérisation excision religation Figure 7 : Mécanismes d’excision - réparation de l’ADN La mise en jeu de l’apoptose peut se faire par activation de processus endogènes, au niveau des points de contrôle de la progression dans le cycle cellulaire (p53, protéine Rb), ainsi que par transduction de " signaux de mort cellulaire " après activation de récepteurs membranaires comme FAS. Un contrôle de l’entrée en apoptose est exercé à à de nombreux niveaux, en particulier par des protéines mitochondriales comme BCL-2 et ses dérivés (BCL-X, BAX). Enfin, la mort cellulaire interviendra sous l’action d’endonucléases et de protéases appelées caspases. La résistance à la mort apoptotique est certainement un des mécanismes les plus universels de résistance aux anticancéreux. Elle s’installerait dans une cellule au cours de son évolution vers une malignité croissante : perte des voies de transduction du signal apoptotique, perte des effecteurs, perte de fonction des systèmes de reconnaissance endogènes des lésions conduisant à l’apoptose (p53), ou au contraire activation des voies et des régulations anti-apoptotiques (BCL-2). Il semble que de nombreux anticancéreux soient susceptibles de provoquer la mort cellulaire par apoptose, ce mécanisme venant s’ajouter ou remplacer le mécanisme de mort mitotique. La mise en jeu des voies apoptotiques par les médicaments anticancéreux est actuellement à l’étude dans de nombreux laboratoires et n’est pas à l’heure actuelle entièrement comprise. Dossier 2001, XXII, 1-2 Conclusion Malgré plus de dix ans de recherche, la chimiorésistance demeure encore aujourd'hui un obstacle majeur en cancérologie (11). Les modulations entrevues initialement se sont montrées assez décevantes, cela pouvant probablement être expliqué par une adaptation permanente des cellules cancéreuses. Il existe à la fois des mécanismes de résistance pharmacocinétique et des mécanismes de résistance pharmacodynamique. 90 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Messages externes : Récepteur κB NF-κ p53 Radiations ionisantes Messages internes : FAS ligand cytokines glucocorticoïdes etc. Transduction du message Céramide, TRADD, TRAF Régulation du signal : bcl-2, bax lésions de l’ADN C as p as e s Médicaments cytotoxiques Cytochrome C Protéolyse, nucléolyse DNA-PK, PARP lamine, actine Figure 8 : Mécanismes de l’apoptose 2 - Albertini RJ, O'Neill JP, Nicklas JA, Heinz NH, Kelleher PC. Alterations of the HPRT gene in human in vivo derived 6-thioguanine resistant T lymphocytes. Nature 1985 ; 316 : 369-71. Les principaux mécanismes identifiés aujourd'hui sont : - l'accessibilité de la tumeur, - la variabilité pharmacocinétique individuelle, - l'adéquation entre cinétique tumorale et cinétique du médicament, 3 - Allegra CJ. Thymidylate synthase as a rational clinical target for the treatment of epithelial malignancies. Hema/Oncol Annals 1994 ; 2 : 203-11. - le passage du médicament dans la cellule, 4 - Andrews PA, Velury S, Manu SC, Howell SB. Cis-diamminedichloroplatinum (II) accumulation in sensitive and resistant human ovarian carcinoma cells. Cancer Res 1988 ; 48 : 68-73. - le métabolisme du cytotoxique, - les altérations de la cible, - les phénomènes ultérieurs conduisant à la mort de la cellule. Les applications cliniques de leur connaissance sont actuellement limitées. 5 - Beck WT, Cirtain MC, Danks MK, et al. Pharmacological, molecular and cytogenetic analysis of "atypical" multidrug-resistant human leukemic cells. Cancer Res 1987 ; 47 : 5455-60. 6 - Beketico-Reskovic L, Osmak M. Modulation of resistance to cisplatin by amphotericin B and aphidicolin in human larynx carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol 1995 ; 35 : 327-33. 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Pour administration au patient ont été relevées dans la littérature après sélection d' articles répondant à deux critères de qualité essentiels, incontournables en 1998 : Fiche d’identité DCI - Sigles - Nom déposé - Autre nom - Laboratoire(s) Classe pharmacologique thérapeutique (pharm ther) Classe ATC - Statut et notions de réserve hospitalière et éventuellement de restriction de prescription. — La présence de l'ensemble des données suivantes : 1. Spécialité française commercialisée au 01/01/1998 2. Concentration finale de la substance active 3. Solvant de dilution 4. Exposition ou protection de la lumière 5. Température de conservation 6. Contenant Renseignements généraux et galéniques — La méthodologie de l'étude (1,2) 1. Présentation 1. Méthode de dosage (méthodes retenues : CLHP, CPG, spectrophotométrie d'absorption atomique). 2. Analyse sur 3 échantillons distincts par condition testée, chaque échantillon étant mesuré deux fois. Cette rubrique comporte toutes les présentations sous lesquelles le médicament est disponible en France. 2. Conservation de la spécialité Les études ne présentant pas ces conditions méthodologiques minimales n'ont pas été retenues. En l'absence de données publiées répondant à l'ensemble de ces critères, les auteurs ont retenu par défaut les données figurant dans l’ampliation d’AMM. Cette rubrique reprend les informations des laboratoires fabricants concernant les conditions de conservation, sans mention de durée. Il convient de respecter la date de péremption indiquée sur l’emballage. * Les durées de stabilité proposées ont été limitées aux conditions pratiques de fabrication en pharmacie hospitalière et d'administration au patient 3. Reconstitution/dilution - Conservation — Pour les poches et seringues, la durée de stabilité maximale proposée est de 96 heures. Cette durée correspond à une conservation de 72 heures augmentée d'une durée d'administration de 24 heures. 3.1. Cette rubrique n’existe pas pour les formes orales. 3.2. «Avant propos» : concernant les données de stabilité des préparations d'anticancéreux après reconstitution éventuelle et dilution — Pour les administrations réalisées par des dispositifs portables, la durée de stabilité maximale proposée a été limitée à 7 jours : conservation de 48 heures prolongée par une durée d'administration de 5 jours aux conditions de température adaptées à ce mode d'administration. Les données relatives à la durée de stabilité après dilution présentées dans chaque monographie concernent exclusivement les données de stabilité physicochimique. Les informations relatives aux durées de stabilité après reconstitution éventuelle et dilution proposées aux pharmaciens hospitaliers ont volontairement été limitées par les auteurs aux données publiées ou, à défaut, aux données figurant dans l’ampliation d’AMM. Pour les durées de stabilité inférieures à ces limites, les valeurs du "t 90" ou du "t 95" (durées de conservation pour lesquelles le pourcentage de dégradation est inférieur ou égal à 10 % ou 5 % respectivement) sont indiquées. * Conditions d’utilisation de ces données * Les durées de stabilité après reconstitution éventuelle Ces données de stabilité ne peuvent être prises en compte que pour une préparation aseptique d'anticancéreux en zone protégée à atmosphère contrôlée sous responsabilité pharmaceutique. (d'une poudre ou d'un lyophilisat) ont été limitées aux données figurant dans l’ampliation d’AMM. Dossier 2001, XXII, 1-2 95 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables En dehors de ce cadre précis, les auteurs recommandent une reconstitution et une dilution extemporanées. Les effets indésirables habituels les plus souvent décrits sont analysés de façon systématique : troubles hématologiques, digestifs, allergiques, locaux, alopéciants, stomatologiques. Chaque fois que possible, leur gravité est gradée selon la cotation de l’OMS. Les effets spécifiques à chaque médicament sont mentionnés mais rarement gradés. Le cadre de ces données de stabilité est volontairement restrictif pour mettre à disposition des données complètement validées et donc utilisables facilement en routine pour les spécialités disponibles sur le marché français. Il reste que les cas de figure particuliers continueront à relever de recherches individuelles adaptées. Un note annexe en fin de fiche analyse plus en détail certains d’entre eux. De même, l'extrapolation de données concernant des spécialités étrangères restera de la responsabilité de chacun : deux ouvrages, l'un américain (3), l'autre français (4) donnent pour chaque produit une vue synthétique de la littérature internationale. Chaque fois que possible, des recommandations précisent la conduite à tenir pour minimiser l’importance des effets indésirables ou assurer une surveillance pertinente. * Références bibliographiques Renseignements thérapeutiques 1 - Trissel LA. Avoiding common flaws in stability and compatibility studies of injectable drugs. Am J Hosp Pharm 1983 ; 40 : 1159-60. 1. Indication(s) 2 - Trissel LA. Stability studies : five years later. Am J Hosp Pharm 1988 ; 45 : 1569-71. Les indications sont celles de l’AMM ou de l’ATU. Elles sont définies comme des «standards» dans l’esprit des Standards Options et Recommandations (SOR). L’ATU, délivrée par l’agence du médicament, d’une manière nominative ou pour une cohorte de malades traités pour une même pathologie, se rapporte à l’article L-601-2 du CSP et concerne les « pathologies graves », les « maladies rares » ou les produits importés dès lors qu’ils sont autorisés à l’étranger. De nombreux anticancéreux importés, ou non encore commercialisés, répondent à cette nouvelle disposition légale. Des modifications de ce statut du médicament peuvent intervenir à tout moment. Ces indications ne peuvent être considérées comme exhaustives au plan des utilisations cliniques. 3 - Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 9th ed. Bethesda : American Society of Health-System Pharmacists, 1996. 4 - Husson MC, Becker A. Médicaments anticancéreux. Editions Médicales Internationales. Cachan, 1995. Propriétés pharmacologiques 1. Mécanisme(s) d’action Certaines utilisations hors AMM, y compris en pédiatrie, sont étudiées et référencées. Cette rubrique reprend les données essentielles et spécifiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au chapitre général «Mécanisme d’action des anticancéreux au niveau cellulaire». 2. Mode d’administration Cette rubrique indique les principales voies d’administration préconisées, ou interdites, ainsi que les modalités d’administration. 2. Mécanisme (s) de résistance Cette rubrique reprend les données essentielles et spécifiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au chapitre général «Mécanisme de résistance aux anticancéreux». 3. Posologie(s) Les anticancéreux sont utilisés à des posologies extrêmement variées. Celles retenues dans cette rubrique sont celles préconisées par l’AMM ou retrouvées le plus souvent dans la littérature. Elles ne peuvent être considérées comme les seules utilisables. 3. Pharmacocinétique Cette rubrique reprend les données essentielles de la cinétique du médicament après son administration. Dossier 2001, XXII, 1-2 96 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Élimination des excreta Certaines posologies rapportées ne sont pas celles de l’AMM et sont référencées. Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le chapitre correspondant dans la première partie «Généralités». Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites. 4. Contre-indications Ce sont celles de l’AMM. Destruction du médicament 5. Précautions d’emploi Ce chapitre reprend le principe de destruction des médicaments anticancéreux tel qu’il est préconisé par l’OMS pour certaines utilisations en laboratoire de recherche. La technique détaillée peut être trouvée dans le recueil distribué gratuitement par cet organisme. Ces techniques sont complexes et ne sont pas à la portée de la plupart des services hospitaliers. C’est pourquoi elle mentionne systématiquement la destruction thermique des anticancéreux. Cette rubrique regroupe les mesures spécifiques de surveillance du malade à mettre en œuvre. En cas d’extravasation certaines mesures spécifiques peuvent compléter les mesures générales détaillées dans un chapitre de la première partie «Généralités». 6. Interactions médicamenteuses Dans cette rubrique figurent principalement les interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Références bibliographiques La quatrième partie est composée des références bibliographiques regroupées en différentes rubriques : administrations, chronopharmacologie, cinétique... Ces rubriques et les références au sein de chacune sont classées par ordre alphabétique. La plupart des références renvoient à des articles de synthèse plutôt qu’à des articles princeps. Protection du personnel Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le chapitre correspondant dans la première partie «Généralités». Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites. Dossier 2001, XXII, 1-2 97 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ALTRÉTAMINE DCI Altrétamine 3.2. Distribution Sigles HMM, HXM Nom déposé HEXALEN® La diffusion de l’altrétamine est bonne dans tous les tissus y compris le liquide céphalorachidien. Autre nom Hexaméthylmélamine Laboratoires US Biosciences 3.3. Métabolisation Classe ATC L0XX03 L’altrétamine est transformée totalement par les microsomes hépatiques en dérivés N-déméthylés actifs. Statut ATU nominative Médicament importé 3.4. Élimination Classe pharm ther Le plus souvent classé comme alkylant - La demi-vie d'élimination est de 3 à 13 heures. - L’élimination se fait presque exclusivement par voie urinaire, sous forme de métabolites N-déméthylés (60 % en 24 heures, 90 % en 72 heures). Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Gélule blanche dosée à 100 mg d'altrétamine. Boîte de 60, en blister de 10 gélules. Renseignements thérapeutiques (201, 586) * Excipients : lactose, stéarate de calcium 1. Indications 2. Conservation de la spécialité - Cancers du poumon. - Cancers de l'ovaire. À température ambiante. - Cancers du sein. Propriétés pharmacologiques (201, 238, 314, 586) 2. Mode d’administration 1. Mécanisme d’action La dose totale quotidienne doit être répartie en 3 ou 4 prises, données de préférence loin des repas et au coucher. Dérivé proche de l'éthylène-imine agissant par un mécanisme complexe dominé par la méthylation anormale de l’ADN. Le mécanisme d’action est mal connu. L’altrétamine serait un agent alkylant, nécessitant une activation par le cytochrome P450. 3. Posologies Les posologies les plus fréquentes selon l’indication sont les suivantes : - Cancers du poumon : 150 à 250 mg/m2/j pendant 5 jours, avec un intervalle de 3 semaines entre les cures. 2. Mécanisme de résistance - Cancers de l'ovaire : 150 à 250 mg/m2/j pendant 21 jours consécutifs par mois. Le mécanisme de résistance éventuelle n'est pas connu. - Cancers du sein : 150 à 250 mg/m2/j pendant 15 jours consécutifs par mois. 3. Pharmacocinétique (142) 3.1. Absorption 4. Contre-indications L’altrétamine est rapidement absorbée par voie orale. - Grossesse - Allaitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 98 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G1 -G2 Surveillance de la NFS. Nadir J21. Réversible en 1 à 2 semaines et non cumulative. G2 Antihistaminiques. Digestive - Nausées, vomissements - Diarrhées G2 G1 Protocole antiémétique. Alopécie G1 - Thrombopénie Allergique Rash cutané, prurit, eczéma Troubles neurologiques - Neuropathie périphérique, paresthésie, aréflexie, fatigue musculaire) Si utilisation prolongée (> 28 jours). Réversibles. Arrêt 15 jours, puis reprise à dose réduite. - Symptômes d'origine centrale (hallucinations, dépression, somnolence ou insomnie) G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) - Insuffisance médullaire. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - Hypersensibilité au médicament. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS. - Bilan neurologique régulier. Protection du personnel - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante. Les préparations magistrales ne doivent être réalisées qu'en pharmacie, selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales. Excreta * Urines : mesures générales maintenues au moins 72 heures après administration du médicament. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * Selles : peu de risque (élimination rénale du médicament). 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Destruction du médicament Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 99 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique AMIFOSTINE DCI Amifostine Sigle - Nom déposé ÉTHYOL® Laboratoire Schering-Plough (US Bioscience Inc) Elle protège aussi de la cytotoxicité des radiations ionisantes. L’amifostine est une prodrogue. Le métabolite actif est la forme thiol libre obtenue par action d’une phosphatase. 2. Mécanisme de résistance Classe pharm ther Cytoprotecteur Classe ATC V03AF05 Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Non renseigné 3. Pharmacocinétique À reconstituer La cinétique linéaire. Renseignements généraux et galéniques (586) 3.1. Demi-vie d’élimination : < 10 minutes 1. Présentation 3.2. Métabolisation rapide en son métabolite actif (forme thiol libre) * Flacon de poudre pour usage parentéral : dosé à 500 mg (boîte de 3) et 375 mg (boîte de 5). 3.3. Élimination urinaire pour 4 % de l’amifostine et de ses métabolites * Excipients : néant. 2. Conservation de la spécialité Renseignements thérapeutiques (245, 328, 329, 345, 586) À une température inférieure à 25°C. 1. Indications 1.1. Indications AMM 3. Reconstitution - Dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire) - Avec 9,7 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour le flacon de 500 mg et 7,3 ml pour le flacon de 375 mg soit une solution de concentration : 50 mg/ml. - La solution reconstituée est stable 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) et 24 heures entre +2°C et +8°C. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Chimiothérapie - Prévention du risque de neutropénie suite à l'utilisation de l’association cyclophosphamide - cisplatine chez les malades atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV) - Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (à des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2), en association à une hydratation adéquate, chez des malades présentant des tumeurs solides avancées non germinales. * Radiothérapie Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL en association à une radiothérapie fractionnée standard. 3.2. Dilution Possible dans 15 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. 1.2. Indications hors AMM Dans les syndromes myélodysplasiques, l’amifostine semble efficace à faibles doses (200 mg/m2 /3 fois par semaine) (329). Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action 2. Mode d’administration L’amifostine est un thiophosphate organique qui protège les tissus sains contre les effets d’alkylation des agents de chimiothérapie anticancéreuse. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Perfusion IV courte d’au maximum 15 minutes, 30 minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse. 100 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention Digestifs Nausées, vomissements Accentuation des épisodes aigus. Protocole antiémetique même avant l’administration en cas de radiothérapie (sétron et corticoïde) 15 minutes avant. Hypersensibilité - Fièvre, frisson - Prurit, rash, érythème Cardio-vasculaire Hypotension Apparition dans les 10 premières minutes - dure 5 minutes. Réversible en 5 - 15 minutes. Surveillance stricte, notamment la tension artérielle systolique, pendant la perfusion (cf Précautions d’emploi). Hydratation par du sérum physiologique et maintien allongé pendant la perfusion et position de Trendelenburg en cas de baisse de la tension importante. Surveillance - Compensation si nécessaire. Hypocalcémie - Perfusion IV courte de 3 minutes, 15 à 30 minutes avant la séance de radiothérapie. - Aucune donnée n’est disponible chez l’insuffisant hépatique, rénal, les enfants et les malades de plus de 70 ans. 3. Posologies - Arrêt des traitements antihypertenseurs 24 heures avant la perfusion d’amifostine. - Associé au cyclophosphamide et au cisplatine : 910 mg/m2/j. - Associé au cisplatine : 910 mg/m2 pour des doses de 100 à 120 mg/m2 de cisplatine 740 mg/m2 pour des doses de 60 à 100 mg/m2 de cisplatine 6. Surveillance Malades hypotendus ou déshydratés. - Associé à la radiothérapie : 200 mg/m2/j. Protection du personnel 4. Contre-indications Aucune mesure spécifique ne semble nécessaire. - Hypersensibilité au médicament (aminothiols). Excreta - Grossesse- Allaitement. L’amifostine étant perfusé avec des anticancéreux, se reporter à la monographie de l’agent correspondant. 5. Précautions d’emploi - Arrêt de la perfusion d’amifostine quand la tension artérielle systolique descend de 20 mm/Hg pour une tension initiale < à 100 mm/Hg, puis majoré de 10 mm/Hg par tranche de 20 mm/Hg, et 50 mm/Hg pour une tension artérielle systolique initiale ≥ à 180 mm/H . La perfusion peut être reprise si le malade retrouve une tension normale dans les 5 minutes et reste asymptomatique. Dans les autres cas, il faudra réduire pour les cycles suivants la posologie de 20 % (910 à 740 mg/ m2). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. 101 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique AMSACRINE DCI Amsacrine Sigles AMSA, m AMSA Nom déposé AMSIDINE® Laboratoire OTL Pharma — Conservation : 48 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Étude de stabilité issue de la littérature (565) (cf «Avant propos» pp 95-96) Classe pharm ther Intercalant Classe ATC L01XX01 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier — Étude AMSIDINE® (98) Médicament étudié : AMSIDINE® (Parke Davis). À reconstituer (dilution préalable) Renseignements généraux et galéniques (1, 535, 586) 1. Présentation * Ampoule de 1,5 ml de solution d'amsacrine dosée à 75 mg. * Excipients : N N' diméthyl acétamide qsp 1,5 ml. * Flacon de diluant (verre jaune) : acide L (+) lactique (0,035 M), qsp 13,5 ml Concentration 0,15 mg/ml Vecteur glucose 5 %. Contenant verre, PVC Lumière oui Température ambiante Durée 48 heures. Dégradation (%) <5% Commentaire ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 %. 2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (281, 535, 586) À température ambiante et à l’abri de la lumière : risque de précipitation entre + 2°C à + 8°C. 1. Mécanisme d’action 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution Le contenu de l'ampoule (1,5 ml) est transvasé dans le flacon de diluant : il se forme une solution rouge orangée de lactate d'amsacrine à 5 mg/ml. L’amsacrine est un dérivé de l’amino-acridine qui s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN - topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures double brin de l’ADN. Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN. * Conservation 2. Mécanisme de résistance En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec une seringue en plastique doit être le plus court possible. 3.2. Dilution / Conservation Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophyllotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitative (diminution d’expression) de la topoisomérase II. * Recommandations du laboratoire fabricant (586) — Dilution : dans 500 ml d’une solution de glucose à 5 %. Il n’a pas été noté d'altération du matériel en PVC standard par les solutions diluées d’amsacrine. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, ou de toutes solutions contenant des chlorures ou des sulfates en raison d’un risque de précipitation. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Pharmacocinétique La cinétique bi ou triphasique. 3.1. Demi-vies 4 à 10 minutes, 1 à 3 heures et 6 à 8 heures. 102 Effets indésirables (361, 499, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 -G3 Dose-dépendante. Nadir en 7 à 10 jours. Réversible en 21-28 jours. - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements - Mucite G2 G2-G3 - Protocole antiémétique. - Hygiène buccale. Locale Veinite Risque de phlébite. Pose d'un cathéter central veineux . Rinçage de veine. Hypersensibilité Antihistaminiques, corticoïdes. Alopécie G2 Éventuellement port du casque réfrigérant. Atteinte rénale, hépatique Augmentation réversible des transaminases et de la bilirubinémie. Cardiaque cf Effets indésirables doxorubicine (pp 172-174). G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 3.2. Distribution : volume de distribution = 60 à 100 l/m2. 2. Mode d’administration 3.3. Métabolisme hépatique en particulier après conjugaison avec le glutathion. L’amsacrine est administrée exclusivement par voie intraveineuse : perfusion de 60 à 90 minutes en continu à l'aide d'un cathéter veineux central. 3.4. Élimination biliaire majoritaire. Clairance plasmatique totale : 12 à 20 l/h/m2. 3. Posologies 90 à 250 mg/m2 pendant 3 à 5 jours. Renseignements thérapeutiques (535, 586) Absence de dose cumulative. 1. Indications * AMM (adulte) Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques en traitement d'induction et traitement d’entretien (plus précisément au cours de la consolidation) en cas de rechute ou d'échec aux traitements conventionnels. L'amsacrine n'est pas actif sur les tumeurs solides. * Pédiatrie, Hors AMM Dans ces mêmes indications, l’utilisation de l’amsacrine est liée à une moindre toxicité cardiaque qui la fait prescrire à la place d’une anthracycline classique (562). Dossier 2001, XXII, 1-2 En entretien : 150 à 250 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours toutes les 3 semaines. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 103 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5. Précautions d’emploi Protection du personnel - En cas d'extravasation, il existe un risque de nécrose (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipulateur»). - Surveillance hématologique, rénale et hépatique, avant et après chaque traitement. En cas d'insuffisance hépatique et rénale, réduire la posologie de 30 % à 50 %. Réduire les doses de 40 % si la bilirubinémie est > 20 mg/l. Éviter d’administrer l’amsacrine si la bilirubinémie est > à 50 mg/l. - En cas d'association avec la cytosine arabinoside (cytarabine), il ne faut pas dépasser la dose de 750 mg/m2 par cure, en raison du risque de crise d'épilepsie. - Surveillance cardiaque régulière car l’amsacrine présente une toxicité cardiaque identique à celle des anthracyclines. Ceci implique une surveillance particulière en cas de traitement antérieur par les anthracyclines, ou d'hypokaliémie. Il est conseillé de corriger la kaliémie (> 4 mmoles/l) avant la perfusion (risque de précipitation avec KCl). Excreta cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (118, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 104 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique L-ASPARAGINASE DCI L-Asparaginase Sigles L-ASP, ASPA, ASA, PEG-ASPA Noms déposés KIDROLASE® 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) (1), ERWINASE® (2) ONCASPAR® (3) * Reconstitution - KIDROLASE® : par 2,5 ml d'eau ppi ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Laboratoires Aventis (1) - CAMR ou Ipsen Pharma (UK) (2) - Medac (D) (3) (2 et 3 : importés) - ERWINASE® : par 1 ou 2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Classe pharm ther Enzyme cytotoxique inhibant la synthèse protéique * Conservation - KIDROLASE® : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. Classe ATC - ERWINASE® : utilisation extemporanée. L01XX02 Statut AMM (1) ATU nominative (2 et 3) À reconstituer (1 et 2) A diluer (3) 3.2. Dilution / Conservation * Dilution (données du laboratoire) (KIDROLASE®) - Dans 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Renseignements généraux et galéniques (586) La L-asparaginase utilisée en thérapeutique est une enzyme extraite de souche d’Escherichia coli (KIDROLASE®), ou d’Erwinia chrysanthemi (ERWINASE®). Une liaison covalente au monométhoxypolyéthylène (PEG) a permis d'obtenir la pegasparaginase (ONCASPAR®) - Ne pas agiter, ne pas administrer en cas de solution trouble. - ERWINASE® : Ne pas diluer - risque de formation de précipité. - ONCASPAR® : dilution dans 100 ml de glucose à 5 %. * Stabilité (données des laboratoires) - KIDROLASE® : en l’absence de données précises, recommandation d’utilisation extemporanée ; le verre est le seul contenant recommandé. 1. Présentation 1.1. KIDROLASE® Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités. * Excipients : glycine 48,6 mg, hydroxyde de sodium qsp pH de 6,8 à 7. * Solvant : eau ppi 2,5 ml. Propriétés pharmacologiques (586) 1.2. ERWINASE® 1. Mécanisme d’action * Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités. La L-asparaginase est une enzyme qui catalyse la réaction d'hydrolyse de la L-asparagine extracellulaire en acide Laspartique et ammonium, au niveau sanguin et au niveau intracellulaire. * Excipients: monohydrate de glucose 5 mg. * Solvant : chlorure de sodium 0,6 mg. 1.3. ONCASPAR® * Solution dosée à 3 750 UI/5 ml. * Excipients : dihydrogénophosphate de sodium, monohydrogénophosphate de sodium, chlorure de sodium. Les cellules leucémiques ne pouvant synthétiser cet acide aminé (déficit en asparagine synthétase), une inhibition de la synthèse protéique des blastes est observée. Les cellules sont alors lysées. 2. Mécanisme de résistance 2. Conservation des spécialités Entre + 2°C et + 8°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 Le mécanisme d'action particulier de l’asparaginase évite l'existence de résistance croisée avec d'autres cytotoxiques. 105 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Pharmacocinétique (23) 3.2. Traitement d'entretien : 1 à 2 fois par semaine. Cycle de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours. La pharmacocinétique de L-asparaginase est linéaire et biphasique avec une première demi-vie d’environ 5 heures et une demi-vie d'élimination de 8 à 46 heures, ce qui correspond à l'activité enzymatique. La liaison au PEG a permis d'allonger sa demi-vie, qui est est comprise entre 1,3 et 5,7 jours. 3.1. Biodisponibilité de la voie IM : 50 %. 3.3. Administration intratrachidienne : 50 à 100 UI/kg. 3.4. Administration intra-musculaire 5 000 UI / injection (reconstituer le flacon de 10 000 UI avec 2 ml d'eau ppi Le passage de KIDROLASE® à ERWINASE® s’accompagne d’un doublement de la dose. 3.2. Distribution La diffusion de la L-asparaginase est faible dans les tissus en raison de son poids moléculaire élevé ; elle pénètre faiblement dans le LCR mais à concentration active. La présence d'anticorps circulants peut diminuer fortement la demi-vie de l'activité enzymatique ; elle est fortement diminuée avec la pegasparaginase.. 3.5. Administration d'ONCASPAR® 2 500 UI/m2 tous les 14 jours. Pour les enfants d'une surface corporelle inférieure à 0,6 m2 : 82,5 UI (ou 0,1 ml) /kg 4. Contre-indications Renseignements thérapeutiques (586) - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 1. Indications (adulte, enfant) - Insuffisance hépatique et pancréatique. - Leucémies aiguës lymphoblastiques (en induction ou en consolidation). 5. Précautions d’emploi - Lymphomes non hodgkiniens (en consolidation). - Méningites leucémiques. - Leucémies aiguës myéloblastiques (abandonné depuis 1997). 2. Mode d’administration * Perfusion intraveineuse . de 30 ou 60 minutes et de 1 à 2 heures pour la pegasparaginase. . ERWINASE® : pas de perfusion intraveineuse mais administration intraveineuse directe en bolus. * Administration intramusculaire. - En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Risque considéré comme faible. - En cas de réaction allergique avec les préparations d'E coli, la préparations d'Erwinia peut être utilisée, puis celle à base de pegasparaginase (épitopes masqués par la liaison au PEG). Il existe peu de réaction croisée entre les différentes formes. Les injections IM sont à privilégiées, si le nombre de plaquettes le permet, car elles sont responsables de moins d'allergie. - Dosage du fibrinogène avant et après traitement. Il faut arrêter le traitement quand le taux de fibrinogène est est compris entre 0,5 et < 1 g/l. - Surveillance hépatique, glycémie, amylasémie et amylasurie pendant tout le traitement, aggravation possible d'un diabète pré-existant. * Administration intrathécale. * Administration sous-cutanée (ERWINASE®). - Possibilité de dose test en intra-dermique : un résultat négatif doit être interprété avec prudence (2 UI en SC au minimum avant le traitement). 3. Posologies 3.1. Traitement d'attaque (IM, IV) 500 à 1 000 UI/kg chez l’enfant ou 7 500 à 10 000 UI/m2/j chez l’adulte, tous les jours pendant 6 à 21 jours, ou 3 fois par semaine (hors AMM dans le cas de KIDROLASE®). Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection du personnel Non renseigné - Mesures générales 106 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (45, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique G0 - G1 Nadir J7-J10, réversible J14. Allergique - Hyperthermie, urticaire, dyspnée G1 - G2 Parfois choc anaphylactique et œdème de Quincke, plus rare en IM qu’en IV, mais risque cumulatif. Antihistaminiques et corticoïdes en prévention. Arrêt du traitement et administration d'antihistaminiques, de corticoïdes et éventuellement d'adrénaline en cas d'allergie sévère au KIDROLASE®, utiliser les autres formes d'asparaginase. Fièvre Alopécie 2 à 5 heures après l'injection. G0 - G2 Digestive Nausées, vomissements G2 Hépatique - Hypo-albuminémie, œdèmes périphériques - Hypoprotidémie - Augmentation des SGOT, des PAL, de la bilirubinémie Protocole antiémétique. G2 Coagulation G1 - G3 - Hypofibrinémie - Diminution des facteurs de coagulation V, VII, VIII, IX, prothrombine-fibrinogène - Diminution des facteurs anticoagulants - CIVD - Thrombophlébite Pancréatique - Pancréatite aiguë - Amylasémie Surveillance du bilan hépatique complet. Surveillance du bilan protidique. Réversible, risque hémorrhagique ou thrombotique. Surveillance du fibrinogène avant et pendant le traitement. Allongement du TP. Hypo-insulinémie pouvant créer hyperglycémie et coma. Diabète acido-cétosique. Adaptation du traitement chez les diabétiques. Neurologique - Confusion, somnolence - Encéphalopathie aiguë Pouvant évoluer vers un coma. Crise comitiale. Rénale - IRA-protéinurie-hyperuricémie Allopurinol. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Destruction du médicament Excreta Pas de précaution particulière Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 107 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique BCG lyophilisé DCF BCG, souche Connaught Sigle B.C.G. Nom déposé IMMUCYST® Laboratoire Aventis Pasteur SA Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Souche atténuée de Mycobacterium bovis, dite bacille de Calmette et Guérin, souche Connaught. Modification de l’immunité humorale et cellulaire locale au niveau de l’urothélium. Classe pharm ther Immunothérapie Classe ATC L03AX03 Statut AMM Soumis à une surveillance particulière Prescription restreinte aux chirurgiens urologues, aux néphrologues et aux oncologues 2. Résistance et Pharmacocinétique Non renseignées À reconstituer Renseignements thérapeutiques (586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Indication 1. Présentation Traitement curatif du carcinome in situ de la vessie. * Flacon de lyophilisat dosé à 81 mg ou 9,6 à 19,2 x 108 unités formant colonies (UFC). * Excipients : glutamate monosodique, hydroxyde de sodium à 10 %. * Solvant de reconstitution : chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophosphate de sodium anhydre, polysorbate 80, eau ppi. Traitement prophylactique des rechutes de : - carcinome in situ, primitif, - tumeurs papillaires limitées à la muqueuse (stade Ta) de haut grade, - tumeurs papillaires envahissant la lamina propria mais non la musculeuse de la vessie (stade T1), - association des trois. 2. Mode d’administration 2. Reconstitution - dilution / Conservation 2.1. Reconstitution (données du laboratoire) Administration par instillation intravésicale. À l’aide de la solution de reconstitution (3 ml), reconstituer 1 flacon de BCG. Chaque flacon contient une dose. Elle est diluée dans un volume de 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, donnant un volume final de 53 ml servant à l’instillation vésicale. Une sonde urétrale munie d’un embout verrouillable doit être mise en place dans la vessie. Il faut attendre le drainage de la vessie avant d’instiller lentement la suspension de 53 ml de BCG, par gravité. La sonde est alors retirée. Le patient doit retenir la suspension pendant au maximum 2 heures avant d’uriner en position assise (position de sécurité). 2.2. Conservation (données du laboratoire) Le patient devra rester en position allongée pendant les 15 premières minutes du traitement. Il est ensuite permis de se lever. Le médicament doit être administré immédiatement après la reconstitution, sous peine d’inefficacité, et tout médicament inutilisé doit être éliminé. 3. Posologies 3. Conservation de la spécialité Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Dossier 2001, XXII, 1-2 Chez l’adulte Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire 3 semaines, après la biopsie ou la résection transurétrale et en l’absence de toute hématurie macroscopique. 108 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Protection du personnel Le traitement d’induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines. Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois par semaine pendant une à 3 semaines. Le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement d’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois. IMMUCYST® contient des mycobactéries vivantes atténuées, potentiellement infectieuses. La manipulation du médicament comme des excreta nécessite une protection du personnel qui doit porter masque et gants. Après utilisation tout le matériel doit être éliminé ou convenablement stérilisé. Excreta 4. Contre-indications L’urine évacuée pendant les 6 premières heures doit être désinfectée dans un volume égal d’hypochlorite de sodium à 5 % et laissée en contact pendant 15 minutes avant élimination. - Traitement immunosuppresseur (chimiothérapie anticancéreuse et/ou radiothérapie). - Déficit immunitaire, fièvre de cause indéterminée. - Tuberculose active, infection des voies urinaires non résolue. - Antécédents de réaction systématique au BCG. Destruction du médicament - Traumatisme avec hématurie ou résection transurétrale au cours de la semaine précédente. Solution d’hypochlorite de sodium à 5 %. - Antécédent de radiothérapie l’aire vésicale. Élimination selon le circuit des produits à risque biologique. 5. Précautions d’emploi Les patients ne doivent pas être traités à proximité de patients présentant un déficit immunitaire connu. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives - Les immunodépresseurs et les radiations peuvent diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®. - L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®. Dossier 2001, XXII, 1-2 109 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Réaction systématique - Fièvre, malaise, pneumonie, hépatite - Granulomatose, septicémie, détresse respiratoire, CIVD. Rare Début de traitement décalé par rapport à un traumatisme (7 à 14 jours). Rénale - Cystite - Pollakiurie, hématurie, dysurie - Contraction vésicale - Obstruction urétrale Infection Prostatite, orchite, abcès rénal (inefficacité du BCG en cas d’antibiothérapie). Cutanée Éruption cutanée, arthralgie migratoire 3 à 4 heures post instillation, transitoire 1 à 2 jours. Surveillance de l’appareil urinaire. Antispasmodique. Si récidivante, isoniazide 300 mg/j, AINS, antalgique. À conserver le matin de l’instillation et pendant 3 jours. Temporaire. Traitement antituberculeux. Interruption du traitement. Réactions allergiques. Prévention par isoniazide et antihistaminiques. En cas de réactions sévères de type systémique, un traitement antituberculeux peut toujours être instauré (isoniazide, rifampicine, éthambutol). Dossier 2001, XXII, 1-2 110 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique BLÉOMYCINE DCI Bléomycine Sigles BLM, BLEO Nom déposé BLÉOMYCINE Laboratoire Aventis Il a été montré que la bléomycine n’est pas stable dans le glucose à 5 % (230). Recommandation d’utilisation extemporanée. Roger Bellon® Propriétés pharmacologiques (308, 383, 586) Classe pharm ther Médicament induisant ou stabilisant des coupures d’ADN Classe ATC L01DC01 Statut AMM 1. Mécanisme d’action À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (292, 586) La bléomycine est un antibiotique radiomimétique. C’est mélange de glycopeptides provoquant des cassures mono et bicaténaires de l'ADN. La bléomycine inhibe la division cellulaire. 1. Présentation 2. Mécanisme de résistance Flacon de poudre lyophilisée dosé à 15 mg de bléomycine sous forme de sulfate (1 mg de bléomycine = 1 unité). La bléomycine présente une résistance métabolique (augmentation de l'hydrolase qui détruit la molécule). Cette résistance n’est pas croisée avec la résistance pléïotropique. 2. Conservation de la spécialité À température ambiante. 3. Pharmacocinétique 3. Reconstitution - dilution / Conservation La cinétique de la bléomycine est biphasique. 3.1. Absorption : 45 % par voie intracavitaire. 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution : dissoudre la poudre dans 5 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Concentration finale : 3 mg/ml. 3.2. Distribution : bonne diffusion tissulaire sauf SNC, pas de liaison aux protéines plasmatiques. * Conservation : 14 jours à température ambiante, jusqu'à 3 mois entre + 2°C et + 8°C. 3.3. Élimination rénale majoritaire : - 50 à 70 % dans les 24 heures. - Demi-vie d'élimination : 2 à 5 heures. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : possible dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas diluer dans du glucose à 5 % (instabilité décrite). — Conservation : 24 h à température ambiante (dans du chlorure de sodium à 0,9 %) ou 48 h entre + 2°C et + 8°C. Les solutions très diluées (< 0,03 mg/ml) sont considérées comme non stables. Ce cas est évitable en pratique courante. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Il n’y a pas de publication ni de document «laboratoire» satisfaisant pour la spécialité BLÉOMYCINE Roger Bellon® . Dossier 2001, XXII, 1-2 Effets indésirables (38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586) 1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante 2. Toxicité pulmonaire de la bléomycine (132, 280, 295, 312, 320, 486) 2.1. Étiologie La toxicité pulmonaire de la bléomycine est due à sa forte pénétration dans cet organe. Elle est fréquente après des doses cumulées de 300 mg. Son incidence dépasse alors les 10 %, elle est mortelle dans 2 % des cas. 111 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586) Toxicité Importance Hématologique G0 Nadir J10, réversible J14 , non cumulative. G1 à G2 à fortes doses Digestive - Stomatite G0 - G1 Hypersensibilité (70, 71) - Rash - Choc, bronchospasme - Urticaire Alopécie Caractères - Surveillance - Prévention Hygiène buccale. Administration préventive ou curative d'antihistaminiques ou de corticoïdes. Dose test possible : 2 mg avant traitement. G1 - G2 Éventuellement port du casque réfrigérant. Pulmonaire Cf «Toxicité pulmonaire de la bléomycine». Hyperthermie et frissons Pendant 24 à 48 heures, antipyrétiques. Cutanée - Hyperpigmentation (peau, ongles) Réversible, cumulative - Dose-dépendante. Pour les ongles, plus fréquent chez les sujets de race noire. - Photosensibilité - Éviter toute exposition au soleil. - Érythème (mains, coudes, épaules) - Peau violacée, épaissie, parfois squameuse et associée à une mélanodermie. - Syndrome de Raynaud - Surtout en association avec vinca-alcaloïdes et cisplatine. Rénale Micro-angiopathie thrombotique. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) La clinique est peu évocatrice et tardive : dyspnée d'effort, toux sèche, râles crépitants avec réduction du murmure vésiculaire. La radiologie est peu spécifique (infiltrats). La conjonction de ces signes impose l'arrêt définitif de la bléomycine sous peine de voir s'installer une fibrose pulmonaire interstitielle diffuse et irréversible. 2.3. Surveillance 2.2. traitement 2.4. Facteurs de risque Le risque de toxicité pulmonaire de la bléomycine impose : - un bilan respiratoire et radiologique avant et après chaque cure, - le respect de la dose maximale cumulative, Dès que la dose cumulée atteint 200 mg, il faut mesurer la diffusion alvéolaire du monoxyde de carbone (Dco). Il faut arrêter la bléomycine quand la Dco est diminuée de plus de 40 % par rapport à la mesure initiale. - dose > 300 mg - âge > 70 ans - radiothérapie pulmonaire - un arrêt définitif en cas de toxicité. La dose maximale doit être réduite en cas de radiothérapie associée ou d'association à des anticancéreux à toxicité pulmonaire, ou d'oxygénothérapie à forte concentration (> 24 % en cas notamment d'anesthésie générale). - pneumopathie, - insuffisance respiratoire et/ou rénale - administration en bolus - oxygénothérapie - lymphome non hodgkinien Dossier 2001, XXII, 1-2 112 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Renseignements thérapeutiques (123, 586) 1. Indications - Carcinomes épidermoïdes (voies aérodigestives supérieures, œsophage, peau, tractus génito-urinaire : vessie, col utérin). La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). - Lymphome non hodgkinien. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives - Maladie de Hodgkin. - Carcinomes testiculaires. Chez l’enfant, la bléomycine n’est pas recommandée en raison de sa toxicité pulmonaire. 2. Mode d’administration 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Les voies d’administration de la bléomycine sont diverses : intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-cutanée, intracavitaire (pleurale, vésicale) ou intratumorale et intrapéritonéale (56, 78, 121). 3. Posologies Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) AMM : 10 à 20 mg/m2 en 1 à 2 injections par semaine en IV directe, en perfusion continue ou même sous-cutanée. Hors AMM - 20 mg/m2/j pendant 3 à 4 jours en perfusion continue. - Par voie intracavitaire, les doses utilisées sont doubles de celles prescrites par voie générale. - 15 mg en IM ou SC. Ne pas dépasser une dose totale maximale de 300 mg. 4. Contre-indications * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne par l’anticancéreux. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : anti-5HT3 (368), digitaliques (60, 296, 298). - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance respiratoire sévère. Protection du personnel 5. Précautions d’emploi Cf Généralités : «Protection du manipulateur». - En cas d'extravasation : risque mineur. (Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux)». - Surveillance pulmonaire - Insuffisance rénale : adaptation de posologie de la clairance à la créatinine : Clairance > 60 ml/min 30 à 60 < 30 en fonction % dose 100 75 50 - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Dossier 2001, XXII, 1-2 Excreta Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours. Destruction du médicament - Neutralisation par NaOH 1 %. - Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 113 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique BUSULFAN DCI Busulfan Sigles BSF, BUS Noms déposés MYLÉRAN® Laboratoires Glaxo SmithKline (1), Pierre Fabre Oncologie (2) * Conservation pendant 8 heures à température ambiante (perfusion comprise) ou 12 heures entre + 2°C et +8°C (dans le chlorure de sodium) : le temps de perfusion doit être intégré à ces 12 heures. (1), BUSULFEX® (2) Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Classe pharm ther Alkylant Classe ATC L01AB01 Statut AMM (1), ATU nominative (2) Réservé à l'usage hospitalier (1 et 2) Propriétés pharmacologiques (229, 537, 438, 586) 1. Mécanisme d’action À diluer (2) Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il induit des lésions de l’ADN : pontages ADN-protéines et pontages inter-brins, dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire. Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Comprimés (MYLÉRAN®) blancs, enrobés dosés à 2 mg de busulfan. Flacon de 25. La forme à 25 mg n’est pas disponible en France (refus d’importation). * Excipients : lactose, amidon de maïs, povidone, stéarate de magnésium. 2. Mécanismes de résistance Non renseigné * Solution pour usage parentéral (BUSULFEX®) dosée à 60 mg de busulfan, en ampoule de 10 ml (concentration de 6 mg/ml). 3. Pharmacocinétique * Excipients : N,N-diméthylacétamide (33 %) et polyéthylèneglycol 400 (67 %, m/m). La pharmacocinétique est linéaire pour des intervalles de dose compris entre 2 mg et 4 mg/kg (avant greffe de moelle). * Absorption 2. Conservation des spécialités Le busulfan est très bien absorbé par voie orale en quatre heures. * MYLÉRAN ® - Température ambiante. * Métabolisme - Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés. La clairance du busulfan est extrarénale, principalement par conjugaison hépatique avec le glutathion par les glutathions-S-transférases. * BUSULFEX® Entre + 2°C et +8°C * Distribution 3. Dilution / Conservation (Données du laboratoire fabricant) Le busulfan, à fortes doses, passe la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations dans le plasma et le LCR sont voisines. * Dilution dans du chlorure de sodium à 0, 9 % ou du glucosé à 5 %, dans un volume voisin de 10 fois le volume de BUSULFEX® à perfuser. La concentration finale du busulfan dilué doit être > ou égale à 0,5 mg/ml. Il faut ajouter le diluant au busulfan et non l'inverse. * Élimination - 5 à 10 % (10-50 % en 48 h) de la dose sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée (rapport : 1,3). - Demi-vie d'élimination : 2 - 3 heures (586). En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec une seringue en plastique doit être le plus court possible. Dossier 2001, XXII, 1-2 114 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (373, 505, 586) 1. Effets indésirables : Cf tableau ci-dessous 2. Toxicité pulmonaire du busulfan (132, 295) Bien que rare (< à 5 % des malades traités), la toxicité pulmonaire du busulfan est importante. La symptomatologie initiale est peu évocatrice : toux, dyspnée d'effort, hyperthermie. À l'examen clinique, il est retrouvé quelques râles pulmonaires. Le cliché pulmonaire montre souvent un infiltrat bilatéral évoquant une pneumopathie interstitielle. Environ 12 % des malades présentent des lésions histologiques de fibrose interstitielle diffuse. Effets indésirables (373, 505, 586) Ils peuvent survenir très tardivement après introduction de la thérapeutique et quelquefois même après son arrêt. Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Pancytopénie - Thrombocytopénie Surveillance NFS - Nadir J11-J17, réversible en 42 à 56 jours Avec la forme injectable, nadir à J4. G2 - G3 G2 - G3 Hypersensibilité G1 Digestive - Nausées, vomissements - Stomatite G2 G2 Uniquement à forte dose dans la greffe de moelle - Préventif. Alopécie G1 Parfois totale. Réversible. Pulmonaire Cf infra. Hyperpigmentation Ressemble à une maladie d'Addison après un traitement prolongé (cou, thorax, mamelons, plis ). Varices œsophagiennes En cas d'association avec la thioguanine à fortes doses (greffe de moelle). Convulsions À forte dose (> 16 mg/kg). Prévention par anticonvulsivants (benzodiazépines uniquement), notamment avec l'injectable. Cataracte Après utilisation à long terme (2 ans). Hépatotoxicité À forte dose, maladie veino-occlusive (ascite, hyperbilirubinémie) Cardiaque Tachycardie, troubles du rythme, hyper ou hypotension. À relier à l'association au cyclophosphamide. Cutanées Urticaire, sécheresse Gonades Stérilité (80-100 %) - Aménorrhée. Leucémogène (587) G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 115 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Cette toxicité semble survenir essentiellement dans les traitements prolongés (moyenne de 40 mois) et pour une dose totale reçue de 3 000 mg, la dysplasie évoluant vers une fibrose irréversible dans les 4 ans. Une radiothérapie préalable ou ultérieure accroit le risque. La toxicité pulmonaire semble plus fréquente chez les malades qui développent, sous busulfan, une hyperpigmentation cutanée. L'évolution reste très souvent défavorable malgré l'arrêt du médicament. Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité, la corticothérapie à dose intensive a une activité inconstante. Renseignements thérapeutiques (586) 3. Posologies * Leucémie myéloïde chronique — Traitement d’induction 0,06 mg/kg/jour, avec une dose initiale maximale de 4 mg/jour, qui peut administrée en une seule fois, pendant 3 à 6 semaines jusqu'à une leucocytose de 10 à 20 G/l puis arrêt. Des cures complémentaires peuvent être instaurées à la remontée des leucocytes à 50 G/l. — Traitement d’entretien Lorsque les symptômes réapparaissent, un traitement d'entretien en continu, ou en schéma séquentiel (quelques jours par semaine) peut être envisagé. La posologie usuelle est de 0,5 à 2 mg/jour, afin de maintenir le taux de leucocytes entre 10 et 50 G/l. Ne pas dépasser la dose cumulative en chronique de 3 000 mg. 1. Indications * Transplantation de cellules souches sanguines - MYLÉRAN® *AMM (adulte, enfant) - MYLÉRAN® Traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et préparation à la transplantation médullaire. 1 mg/kg 4 fois par jour, soit toutes les 6 heures, pendant 4 jours consécutifs (dose totale 16 mg/kg), associé au cyclophosphamide (hors AMM). Pour les enfants de moins de 30 kg : 480 mg/m2 en 16 prises de 30 mg/m2 sur 4 jours. - BUSULFEX® Conditionnement en association au cyclophosphamide en vue d'une greffe allogénique de moelle ou de cellules souches périphériques dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. * Pédiatrie (hors AMM) : - Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome et médulloblastomes (58, 172, 282). - Conditionnement à la greffe de moelle de CSH dans les maladies hématologiques (LA, LNH, MH) afin d’éviter le recours à l’irradiation chez le jeune enfant (58, 172, 282). - BUSULFEX® 0,8 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours (soit un total de 16 injections) associé au cyclophosphamide 60 mg/kg/j pendant 2 jours. Chez les petits enfants, une adaptation des doses en cas de conditionnement de greffe de moelle doit être discutée en raison d’une clairance modifiée du médicament. 4. Contre-indications - Grossesse : effet tératogène connu chez l’homme. 2. Mode d’administration - Allaitement (déconseillé). * MYLÉRAN® - Hypersensibilité au médicament. En une prise par jour. - Résistance antérieure de la maladie au busulfan. Le moment optimum de prise des comprimés au cours de la journée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus. * BUSULFEX® Perfusion intraveineuse de 2 heures. Le busulfan doit être perfusé avant le cyclophosphamide. 5. Précautions d’emploi - Dose cumulative : il n'y a pas de vraie dose cumulative, toutefois la toxicité pulmonaire du médicament a été la plus souvent observée pour des doses totales reçues de 3 000 mg de busulfan. (Cf ci-dessus). - Surveillance de la NFS avant et après traitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 116 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Surveillance pulmonaire, clinique et radiologique. - En cas d’atteinte hépatique biologique avant traitement ou à un risque majeur de toxicité hépatique. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.4. Thioguanine Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pulmonaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hypertension portale, varices œsophagiennes). Protection du personnel 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Peu de risque en raison du métabolisme du médicament. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Excreta Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Non renseigné Destruction du médicament 6.3. Phénytoïne (30, 195, 245, 455) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Les comprimés ne seront pas broyés au préalable. 117 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CAPÉCITABINE DCI Capécitabine Sigle CAP Nom déposé XELODA® Laboratoire Produits Roche 3. Pharmacocinétique Classe pharm ther Antimétabolite (pro-médicament du 5-FU) Fluoropyrimidine) Classe ATC L01XA02 Statut ATU de cohorte La cinétique est linéaire, non cumulative mais avec une large variation inter-individuelle, essentiellement due aux différents systèmes enzymatiques impliqués dans la métabolisation de la capécitabine. * Distribution - Absorption : > 70 % - T max : 1,5 heures (pic de 5FU en 2 heures) Renseignements généraux et galéniques (167, 586) 1. Présentation - Liaison aux protéines plasmatiques : 60 % (albumine : 35 %) * Métabolisme hépatique et tissulaire tumoral conduisant au 5 fluorouracile puis en métabolites de celui-ci. * Comprimés pelliculés, non sécables, dosés à 150 (beige) et 500 mg (pêche). en flacon de 60 comprimés pour les 150 mg et 120 pour les 500 mg. * Excipients : lactose, croscarmellose de sodium, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium. * Élimination - Demi-vies : 45 minutes - métabolites : 3-4 heures - Clairance plasmatique : NR - Excrétion majoritaire par voie urinaire dont 3% sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolites. Elimination biliaire faible (2,5%). 2. Conservation de la spécialité Pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépatique ou rénale ; une surveillance accrue est néanmoins nécessaire. À température ambiante (entre + 15°C et + 30°C) Propriétés pharmacologiques (167, 586) Renseignements thérapeutiques (64, 167, 586) 1. Mécanisme d’action 1. Indications La capécitabine est une fluoropyrimidine qui est transformée dans le foie par une carboxyestérase en 5'-déoxy5fluorocytidine, puis dans les tissus et dans le foie en en 5'déoxy-5fluorouridine (5'-DFUR) par une cytidine désaminase. Le 5'-DFUR est converti en 5 Fluorouracile principalement au niveau des tissus tumoraux par la thymidilate phosphorylase. * Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne de traitement (AMM européenne). * Cancer du sein métastatique résistant - Aux chimiothérapies anticancéreuses contenant du paclitaxel et/ou des anthracyclines 2. Mécanismes de résistance Une activité insuffisante de la thymidine phosphorylase, ainsi qu’une activité élevée de la dihydropyrimidine déshydrogénase au niveau des cellules tumorales sont des mécanismes de résistance potentiels à la capécitabine. Dossier 2001, XXII, 1-2 En cours d'évaluation - Au paclitaxel et lorsqu'un traitement par anthracycline n'est pas possible (dose cumulée de 400mg/m2 d'équivalent doxorubicine atteinte). 118 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique Caractères - Surveillance - Prévention Essentiellement lymphopénie et anémie peu sévères. Digestive Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique standard. Ne pas reprendre la prise ou doubler la suivante. Diarrhées G2 - G4 Nécessite parfois une réhydratation. Arrêt immédiat du traitement dès 4 à 6 selles/j. Survient en moyenne après 30 jours (1-322). Traitement antidiarrhéiques standard (lopéramide). Diminution de la posologie de 75 % puis de 50 %. Surveillance particulière après 80 ans. Stomatite G2 Hygiène buccale. Arrêt du traitement. G2 - G3 Réversible. Gastralgies Alopécie Cardiaque Antécédents cardiaques. Cutanée - Syndromes main-pied G2-G3 Arrêt du traitement et réduction des doses aux cycles suivants. - Dermatite Dès le 1er ou 2ème cycle. Hépatique - Hyperbilirubinémie Surveillance particulière chez les malades avec des métastases. Arrêt transitoire du traitement. G2-G3 - Élévation des transaminases et des phosphatases alcalines Fatigue G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 2. Mode d’administration Un schéma de dose en traitement continu a été étudié à une posologie de 1300 mg/m2/j. En 2 prises par jour, en fin de repas (30 minutes maximum après la fin du repas), matin et soir avec un intervalle de 12 heures approximativement. Avec un verre d'eau. En cas d'association à de l'acide folinique par voie orale (60 mg/j), la posologie de capécitabine est de 1650 mg/m2/j pendant 14 jours (cycle de 3 semaines). 3. Posologies 4. Contre-indications 2 500 mg/m2/jour pendant 14 jours consécutifs, cycle de 3 semaines Dossier 2001, XXII, 1-2 - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au 5 fluorouracile. 119 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5. Précautions d’emploi 6.3. Autres - Surveillance hématologique avant et après chaque traitement. * Antiacides : faible augmentation du taux plasmatique de capécitabine - Personnes âgées de plus de 80 ans (susceptibilité augmentée aux troubles gastro-intestinaux). * Anticoagulant oraux coumariniques : altérations des paramètres - Surveillance en cas d'antécédents coronariens (susceptibilité augmentée de la cardiotoxicité des pyrimidines fluorées). - Adaptation de posologie en fonction de la clairance rénale à la créatinine (Cockroft) : . réduction de la posologie à 75 % de la dose prévue en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance compris entre 30 et 50 ml/min), . contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance avant traitement inférieur à 30 ml/min), . aucun ajustement n’est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Protection du personnel Cf Généralités: “Protection du manipulateur”. Ne pas écraser les comprimés Excreta Non renseigné - Surveillance hépatique et rénale régulière. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477), d'autant plus que des altérations de ce paramètres ont été observés plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par capécitabine, et jusqu'à un mois à l'arrêt du traitement. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 120 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CARBOPLATINE DCI Carboplatine Sigle CBDCA Noms déposés PARAPLATINE® Laboratoires Ne pas associer à des médicaments ou à du matériel d'injection contenant de l'aluminium : risque de précipitation. (1) CARBOPLATINE Teva® (2) CARBOPLATINE Merck® (3) CARBOPLATINE Faulding® (4) * Conservation Bristol-Myers Squibb (1), Teva Pharm (2), Merck Génériques (3) Faulding (4) Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. - 8 heures à température ambiante. - 24 heures entre + 2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière. 3.2. Études de stabilité issues de la littérature (36, 54, 362) (cf «Avant propos» pp 95-96) Classe pharm ther Alkylant (Organoplatine) Classe ATC L01XA02 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier * Étude 1 : PARAPLATINE® (586) Prêt à l’emploi Renseignements généraux et galéniques (115, 116, 482, 586) 1. Présentation * Flacon de solution injectable pour perfusion prête à l'emploi à 10 mg/ml : - 50 mg : flacon de 5 ml, Concentration 0,5 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Contenant verre, PVC. Lumière abri. Température 4 ou 25 °C. Durée 24 heures. Dégradation % non précisé. * Étude 2 : CARBOPLATINE Faulding® (586) - 150 mg : flacon de 15 ml, - 450 mg : flacon de 45 ml. - 600 mg : flacon de 60 ml (1) * Excipients : eau ppi (1, 2, 3, 4), mannitol (2). 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l'abri de la lumière. Concentration 0,3 mg/ml ; 0,5 mg/ml 2 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant : verre, PVC. Lumière : abri et lumière fluorescente. Température 21°C. Durée 24 heures. Dégradation % non précisé. 3. Dilution / Conservation * Étude 3 : PARAPLATINE® (420) 3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire) * Dilution La dilution dans 500 ml de solution de glucose à 5 % est recommandée par le laboratoire. Le liquide de perfusion ne doit pas contenir d’ions chlorures (toutefois une dilution dans le chlorure de sodium à 0,9 % est possible, si la durée de la perfusion est inférieure à 1 heure). L'administration doit se faire extemporanément après la dilution. En cas de perfusion supérieure à 1 heure, diluer dans du glucose à 5 %. Dossier 2001, XXII, 1-2 Concentration 3,2 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Contenant verre, polyéthylène, polypropylène. Lumière abri. Température 25 °C. Durée 96 heures. Dégradation < 5 %. 121 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Étude 4 : PARAPLATINE® (453) Concentration 1 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Contenant : verre, PVC, EVA. Lumière : abri. Température 4 ou 22 ou 35 °C. Durée 96 heures. Dégradation % non précisé . par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase, . par les métallothionéines, - augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN. 3. Pharmacocinétique (386) * Liaison aux protéines plasmatiques : faible, 10 à 25 %. * Distribution : bonne diffusion dans le LCR. * Étude 5 : CARBOPLATINE Merck® (586) * Élimination Concentration - Excrétion urinaire 60 à 80 % sans sécrétion tubulaire. 0,5 mg/ml ; 2 mg/ml 3,5 mg/ml ; 5 mg/ml - Demi-vie d'élimination très variable : platine total de 16 à 125 heures, platine ultrafiltrable de 2 à 8 heures. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant : PVC. Lumière : abri. Température 4 ou 25°C. Durée 96 heures (à 25 °C dans le glucose 5% et à + 4°C dans le NaCl 0,9 %). Dégradation - La clairance du platine ultrafiltrable est corrélée à la vitesse de filtration glomérulaire et 60 à 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines. Renseignements thérapeutiques (116, 123, 546, 574, 580, 582, 586) % non précisé Apparition à 25°C dans le NaCl 0,9% d'un composé apparenté au cisplatine (environ 2% de la surface du pic de carboplatine au bout de 96 heures) 1. Indications (adulte) - Carcinome épithélial de l'ovaire (en 1ère ou 2ème ligne de traitement). - Carcinome du poumon à petites cellules. Propriétés pharmacologiques (95, 113, 531, 586) 1. Mécanisme d’action Le carboplatine est un dérivé du platine agissant par formation d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN. Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de deux guanines consécutives. Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et carboplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont multifactoriels : - diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante de la résistance pléïotropique type MDR, Dossier 2001, XXII, 1-2 Pédiatrie (hors AMM) : Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les sarcome d’Ewing, neuroblastomes (21, 172, 282, 319, 551), rhabdomyosarcomes, néphroblastomes, tumeurs cérébrales, rétinoblastomes, gliomes. 2. Mode d’administration - Perfusion intraveineuse de courte durée : 15 à 60 minutes. 2. Mécanismes de résistance - augmentation de la détoxification : - Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures. - Perfusion continue pendant 24 à 120 heures ou fractionnée sur 5 jours. - Injection par voie intrapéritonéale. 3. Posologies 3.1. Généralités Une adaptation de posologie en fonction du débit de filtration glomérulaire doit être une règle pour le carboplatine. 122 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Deux formules sont utilisées actuellement pour calculer la posologie : la formule de Calvert (95) (difficile en pratique car elle nécessite une clairance à l'EDTA) et la formule d’Egorin (voir ci-dessous). La formule de Chatelut, qui nécessite la définition d’une «AUC cible»dont la valeur usuelle est de 5 à 7 mg/ml x min, n’est pas validée par l’AMM. L'ordre de grandeur moyen de la posologie est de 300 à 400 mg/m2. De plus fortes posologies sont utilisées (jusqu'à 1 600 mg/m2) suivies par une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Les posologies peuvent être fractionnées en cas de radiothérapie concomitante. Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale peut être recommandée chez les malades présentant des facteurs de risques tels qu'une chimiothérapie antérieure ou un mauvais état général. Les modifications éventuelles de posologies seront déterminées par la surveillance régulière des paramètres hématologiques. Les posologies recommandées chez l'insuffisant rénal sont les suivantes : Clairance de la créatinine (ml/min.) Posologie (mg/m2) 41 - 60 20 - 40 < 20 250 200 Non renseignée 3.3. Polychimiothérapie 3.2. Monochimiothérapie La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non prétraités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de 400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brève durée (15 à 60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3 à 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas supérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre de plaquettes à 100 000/mm3. Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des toxicités, en particulier rénales et hématologiques, des autres médicaments utilisés. 3.4. Formule de Calvert Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) GFR : filtration glomérulaire (ml/min) AUC : aire sous la courbe (mg/ml x min) 3.5. Formule d'Egorin (calcule la dose totale en mg/m2) cf tableau ci-dessous Formule d'Egorin * Patient non pré-traité par chimiothérapie Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 surf. corpor. (m2) + 86 prett plaq Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif). * Patient pré-traité par chimiothérapie Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) surf. corpor. (m2) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 -17 + 86 prett plaq. Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif). Dossier 2001, XXII, 1-2 123 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (384, 398, 519, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 - Thrombopénie G3 - G4 - Anémie G2 - Dose-dépendante. Nadir entre J14 et J21, réversible J28-J42 Non cumulative - Dose limitante et dépendante, réversible en 6 semaines. Cumulative - Administration possible d'érythropoïétine Digestive Nausées, vomissements G2 Retardés de 6 à 12 heures. Protocole antiémétique Alopécie G1 Hypersensibilité Corticoïdes. Antihistaminiques Neurologique - Ototoxicité - Paresthésies G2 - Cécité transitoire Rénale Insuffisance rénale - Surveillance audiogramme - Surtout si à fortes doses ou si prétraitement par le CDDP Nécessite une surveillance - À fortes doses en cas d'insuffisance rénale Non limitante. Augmentation de la créatininémie dans 15 %. Réversible. Adaptation de la posologie Nécessite une surveillance stricte Hypokaliémie Apport de potassium Hépatique Bilan régulier. A fortes doses G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 4. Contre-indications Une hyperhydratation ne semble pas nécessaire mais la surveillance rénale reste indispensable surtout en cas de prétraitement par le cisplatine ou d'altération de la fonction rénale. L'adaptation individuelle de posologie décrite plus haut est à appliquer systématiquement. - Enfants : pas de posologie définie. - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. - Allaitement. - Hypersensibilité au produit. L'insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) ne constitue pas une contre-indication si une adaptation posologique correcte est effectuée (cf supra). L’utilisation en cas d’hypoplasie médullaire sévère et/ou de tumeurs hémorragiques est déconseillée. 5. Précautions d’emploi - Pratiquer un bilan hématologique et rénal avant et après chaque traitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 - En cas d'extravasation, risque de nécrose. (Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 124 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Protection du personnel Pas de mesure particulière : cf Généralités : «Protection du manipulateur». 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Excreta 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Suivre le protocole général pendant 3 jours pour les urines. (Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). L'élimination fécale du carboplatine étant négligeable, le risque est considéré comme faible pour les selles. 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’anticancéreux. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Les méthodes préconisées pour le cisplatine sont vraisemblablement applicables au carboplatine : - diéthyldithiocarbamate + nitrate de sodium, 6.5. Aminosides (234, 315) - poudre de zinc. À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable (à fortes doses de carboplatine). 6.6. Autres (non validées par l’Agence du médicament) - En cas d’association au cisplatine, il est préférable d’administrer le carboplatine avant le cisplatine. - En cas d’association au paclitaxel, il est préférable d’administrer le carboplatine après le paclitaxel. - Ne pas associer au mesna. Dossier 2001, XXII, 1-2 125 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CARMUSTINE DCI Carmustine Sigle BCNU Noms déposés BICNU® Laboratoire Bristol-Myers Squibb (1), Aventis (2) - puis ajouter 27 ml d'eau ppi ou de chlorure de sodium à 0,9 % afin d'obtenir une solution incolore contenant 3,3 mg de carmustine par ml (100 mg/30 ml). (1), GLIADEL® (2) * Conservation : - 8 heures à température égale ou inférieure à 22°C et à l'abri de la lumière, Classe pharm ther Alkylant (nitoso-urée) Classe ATC L01AD01 Statut AMM - 24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. Réservé à l'usage hospitalier À reconstituer (1) Remarques - Toute exposition à une température supérieure à 27°C entraîne la liquéfaction de la carmustine avec formation d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition. Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation - Ne pas utiliser de flacon contenant une pellicule huileuse. 1.1. BICNU® * Poudre lyophilisée jaune pâle de 100 mg de carmustine. 3.2. Dilution / Conservation * Excipient : 3 ml d'éthanol pur. * Recommandations du laboratoire fabricant 1.2. GLIADEL® — Dilution : dans 100 à 250 ml de glucose à 5 % ou chlorure de sodium à 0,9 % dans des flacons en verre car il existe une incompatibilité avec les poches en PVC, EVA et polyuréthane (décomposition en moins de 1 heure). * Implant cérébral dosé à 7,7 mg, conditionnement unitaire stérile, boîte de 8 (diamètre de 1,2 cm et épaisseur de 1,2 mm). * Excipients : 192,3 mg de polifeprosan 20 (copolymère polyanhydride biodégradable). 2.1. BICNU® — Conservation : - Température ambiante . dans le chlorure de sodium à 0,9 % : 2 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière, . dans le glucose à 5 % : environ 7 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière. - Entre + 2 et +8° C. 48 heures quel que soit le solvant. - À température ambiante et à l'abri de la lumière : au moins 7 jours (si aucun signe de décomposition). Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée et diluée. 2.2. GLIADEL® * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) 2. Conservation de la spécialité - Au congélateur (- 20°C). - Les sachets externes non ouverts peuvent être conservés 6 heures à une température inférieure à 22 °C et pendant cette période être recongelés. — Étude 1 : BICNU® (558) Concentration 1,25 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre Lumière abri Température 4 °C 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Durée 24 heures * Reconstitution : Dégradation 4% 3. Reconstitution - dilution / Conservation (BICNU®) - dissoudre la poudre dans les 3 ml de solvant, Dossier 2001, XXII, 1-2 126 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 2 : BICNU® (51) — Étude 6 : BICNU® (189)) Concentration 1,25 mg/ml Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml Vecteur glucose 5 % Vecteur glucose 5 % Contenant verre Contenant Lumière oui poche tricouche, couche interne = polyéthylène Température 20 °C. Lumière non Durée 7 heures Température 4°C Dégradation 8% Durée Commentaire utilisation de glucose à 5 % et verre exclusivement. 48 heures pour 0,1/0,5 mg/ml 24heures pour 01 mg/ml Dégradation < 10 % — Étude 3 : BICNU® (44) Concentration 0,2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre Lumière abri Température 4°C Durée 48 heures Dégradation <5% — Étude 4 : CARMUBRIS®(commercialisé en Allemagne) (44) Concentration 0,2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre Lumière abri Température ambiante Durée 5 heures Dégradation <5% Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action La carmustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable de la carbamoylation). L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine, aboutit à la formation de lésions de l’ADN à type de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN-protéines. La carbamoylation des protéines n’est plus considérée comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées. 2. Résistance Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine. 3. Pharmacocinétique — Étude 5 : BICNU® (189) Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml Vecteur glucose 5 % La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vies : 2 à 6 minutes et 20 à 70 minutes). Contenant poche tricouche, couche interne = polyéthylène 3.1. Distribution Lumière oui Température 25°C Durée 4 heures Dégradation < 10 % La carmustine présente un important passage dans le liquide céphalo-rachidien. Les taux plasmatiques après implantation ne sont pas quantifiables (GLIADEL®). Le copolymère est dégradé dans les 3 semaines, les monomères éliminés par voie urinaire (GLIADEL®). Dossier 2001, XXII, 1-2 127 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.2. Métabolisme 2. Mode d’administration La carmustine subit une dégradation microsomale hépatique rapide en métabolites inactifs. * Perfusion intraveineuse en 1 à 2 heures. La perfusion (flacon et tubulure) doit être protégée de la lumière. * Implant cérébral dans la cavité chirurgicale après exérèse. 3.3. Élimination L’élimination se fait essentiellement par voie rénale (70 % en 4 jours) et accessoirement par voie pulmonaire. 3. Posologies 3.1. En monothérapie Effets indésirables (586) * Première cure : 200 mg/m2 par voie intraveineuse en 1 ou 2 jours toutes les 6 semaines. 1. Effets indésirables : cf Tableau page suivante * Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS. 2. Toxicité pulmonaire de la carmustine 3.2. En association La fréquence de la toxicité pulmonaire de la carmustine est dose-dépendante : - 30 à 50 % avec des doses cumulées > 1 500 mg/m2, Il faut réduire la posologie en cas d'association à d'autres médicaments myélotoxiques et chez les malades présentant une atteinte de la moelle osseuse. - 20 % avec des doses cumulées > 1 200 mg/m2. Posologie moyenne : 150 mg/m2 toutes les 6 semaines. Elle peut survenir dès que les doses cumulées atteignent 650 à 750 mg/m2 en association avec d'autres anticancéreux notamment le cyclophosphamide chez les sujets prédisposés tels les fumeurs ou anciens fumeurs. Les manifestations pulmonaires à type de fibrose ou de rétraction du lobe supérieur peuvent être précoces ou retardées (jusqu'à 12 ans après le début du traitement). Elles débutent par une dyspnée brutale et peuvent évoluer vers la mort plus ou moins rapidement ; tardivement, elle peut être léthale chez l’enfant. L'ambroxol pourrait réduire la toxicité pulmonaire de la carmustine. En revanche, les stéroïdes semblent inefficaces. 3.3. Hautes doses (hors AMM) L'injection dans la carotide interne et/ou l'utilisation de doses massives (600-1 400 mg/m2) avant transplantation de cellules souches hématopoïétiques ont été employées, mais elles ont été responsables d'une forte toxicité neurologique. 3.4. Implant Fonction de la forme et de la taille de la cavité de résection : au maximum 8 implants. Les implants peuvent être cassés en deux. 4. Contre-indications Renseignements thérapeutiques (586) - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. 1. Indications (adulte, enfant) (74, 94, 232, 240) - Allaitement. La carmustine est utilisée en monothérapie ou en association dans le traitement des : - tumeurs cérébrales primitives ou secondaires. - Hypersensibilité au médicament. - Enfant de moins de 5 ans (BICNU®). GLIADEL® est réservé à l‘adulte. - myélomes multiples. 5. Précautions d’emploi - lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. - mélanomes. La forme implant est indiquée en complément de la chirurgie des glioblastomes en rechute Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les médulloblastomes (58, 282). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6 semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en raison de la destruction cumulative et définitive des lignées myéloïdes. 128 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombocytopénie G3 - G4 Dose-dépendante, cumulative. - Surveillance de la NFS. - Réduction de la posologie. - Leucopénie G2 - G3 Hypersensibilité G2 Perfusion lente (1 à 2 h). Rougeur et sensation de brûlure cutanée intense. Antihistaminiques, corticoïdes. G1 - 24 à 46 h. Dose dépendants. Protocole antiémétique. mais efficacité inconstante. Digestive - Mucite - Nausées, vomissements retardés Nadir : J21-J30. Récupération J35-J49. - Stomatite, mucite - Hygiène buccale. Locale Veinite Agent nécrosant - rinçage de veine. Alopécie G1 Rénale Rare Peut être retardée. Plus importante chez l'enfant. Pulmonaire Fibrose Rare Éviter dose cumulée > à 1 200 mg/m2. Cf Toxicité pulmonaire. Neurologique - Neurorétinite - Encéphalopathie - Convulsions - Œdème cérébral Hépatique Prudence en cas d'association à la procarbazine ou d'injection intracarotidienne ou intra-artérielle. Dans les 5 premiers jours suivant l'intervention avec essai de masse, nécessite parfois une réintervention avec retrait des implants. Rare Augmentation des transaminases - Maladie veino-occlusive. Cutanée (GLIADEL®) Anomalies de cicatrisation avec fistule de LCR, épanchements Leucémogène (587) Leucémie aiguë secondaire - Syndromes myélodysplasiques. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Le profil de toxicité des malades traités par la forme implant est superposable à celui des malades ayant bénéficié d'une craniotomie, notamment les infections intracrâniennes (méningites, abcès…). Dossier 2001, XXII, 1-2 129 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Clairance à la créatinine < 60 ml/min : administration déconseillée. - Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de traitement prolongé d'autant plus que l'on s'approche de la dose cumulée de 1 200 mg/m2. 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : amphotéricine B (80), digitaliques (60, 296, 298). - Surveillance habituelle des malades ayant subi une craniotomie après mise en place des implants. - En cas d'extravasation : cf Généralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Utiliser le bicarbonate de sodium à 8,4 %, antidote spécifique des nitroso-urées. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Protection du personnel - Mesures générales. Cf Généralités : «Protection du manipulateur». - En cas de projection cutanée, une coloration brunâtre de la peau peut survenir. Rinçage de la zone touchée par une eau bicarbonatée tiédie. - La manipulation des implants nécessite l'utilisation de 2 paires de gants chirurgicaux et des instruments (pinces…) réservés à leur seul usage. Tout implant ou fragment d'implant doit être manipulé comme un anticancéreux, et suivre la filière des déchets cytotoxiques mise en place dans chaque établissement. - Les implants sont conditionnés unitairement dans 2 sachets (feuillets laminés d'aluminium), l'interne est stérile, l'externe possède une ouverture pelable et seul l'intérieur est stérile. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Excreta 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 1. Urines Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18 , 265, 362, 411). Mesures générales maintenues au moins 96 h après injection (cf supra : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 2. Selles Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament. Destruction du médicament En l'absence de méthodes chimiques recommandées par l'OMS et de la sensibilité des nitroso-urées à la chaleur : destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.4. Cimétidine (478, 542) Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine). Dossier 2001, XXII, 1-2 130 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CHLORAMBUCIL DCI Chlorambucil 3.3. Métabolisation Sigles CHL, CAB, CLB Nom déposé CHLORAMINOPHÈNE® Le chlorambucil est métabolisé en moutarde phénylacétique au moins aussi active. Laboratoire Techni-Pharma Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) 3.4. Élimination Classe ATC L01AA02 Statut AMM - Faible élimination urinaire pour le chlorambucil mais forte pour les métabolites (15 à 60 % en 24 h). - Demi-vie d’élimination : 1,5 à 2,5 heures. Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Renseignements thérapeutiques (208, 586) * Gélules blanches, opaques dosées à 2 mg. Boîte de 30. 1. Indications * Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. - Leucémies lymphoïdes chroniques. - Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. 2. Conservation de la spécialité 2. Mode d’administration À une température inférieure à 25°C. Le chlorambucil est administré par voie orale. Propriétés pharmacologiques (586) 3. Posologies 1. Mécanisme d’action Le chlorambucil est un alkylant bifonctionnel appartenant à la famille des moutardes azotées. L’alkylation, principalement au niveau de l’azote N7 de la guanine entraîne des pontages intra- et interbrins sur l’ADN, responsables de la mort cellulaire. 3.1. Adulte * Désordre de la lignée lymphoïde : - cure continue : 1 à 6 gélules par jour tous les jours, - ou en cure discontinue : 6 à 10 mg/m2/jour pendant 5 jours tous les 30 jours * Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j. 2. Mécanismes de résistance 3.2. Enfant : 0,1 à 0,4 mg/kg/j (hors AMM). Non renseigné 4. Contre-indications 3. Pharmacocinétique - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. - Allaitement. 3.1. Absorption digestive L’absorption du chlorambucil est bonne et rapide. La prise au cours d'un repas standard réduit la vitesse d'absorption et le pic plasmatique (jusqu'à 50 %). 3.2. Distribution - Forte fixation protéique (> 95 %). - Bonne diffusion dans les tissus sauf le SNC. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS d'autant plus que le traitement se prolonge. - Surveillance hépatique. - Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de traitement prolongé. 131 Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante ; cumulative. Surveillance de la NFS - Nadir J21, réversible J42-J56. - Thrombopénie Hypersensibilité Rashs cutanés G0-G1 Digestive Nausées, vomissements G1 - G2 Alopécie G0 Protocole antiémétique. Fibrose pulmonaire Radio du thorax. Rare mais grave, si dose totale > 2 500 mg. Hépatique Bilans hépatiques. Hallucinations, crises convulsives Dose-dépendante. Cutanée - Hyperpigmentation - Altération des ongles - Kératites Gonades - Chez l’homme : oligospermie, azoospermie en général définitive. - Chez la femme : aménorrhée, ménopause précoce. Apparition rapide en 3 à 4 semaines. Leucémogène (587) LAM secondaire. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379). Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante. Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharmacie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales. Excreta 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (207, 326). Urines Mesures générales maintenues durant la durée du traitement. (Cf Généralités : Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). Destruction du médicament 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326). Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 132 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CHLORMÉTHINE 3.2. Dilution - Étude de stabilité issue de la littérature (586) (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Chlorméthine ou Méchloréthamine Sigle HN2 Nom déposé CARYOLYSINE® * Étude 1 : CARYOLYSINE® Laboratoire Génopharm Concentration 0,02 à 0,1 mg/ml Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 % Classe ATC L01AA05 Contenant verre Statut AMM Soumis à surveillance particulière Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues, hématologues et dermatologues Lumière oui Température ambiante Durée extemporanément À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) Propriétés pharmacologiques (586) 1. Présentation 1. Mécanisme d’action * Ampoule (A) de 10 mg de chlorméthine sous forme de chlorhydrate en solution dans 2 ml de triéthylène glycol rectifié. Boite de 6 ampoules. * Solvant (B) : ampoule de 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. 3. Conservation de la spécialité La chlorméthine (dérivé de la chloréthylamine) appartient à la famille des moutardes azotées. Elle agit par formation d'ion éthylénammonium très réactif avec l’atome N7 de la guanine de l'ADN. La formation de cassures et de sites apuriniques inhibe la réplication de l'ADN et sa transcription en ARN. À température ambiante. 2. Mécanisme de résistance 3. Reconstitution - dilution / Conservation Non renseigné 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 3. Pharmacocinétique * Reconstitution Prélever 8 ml de chlorure de sodium à 0,9 % de l'ampoule B et les transvaser dans l'ampoule A. La solution préparée ainsi extemporanément a une concentration de 1 mg/ml. Excrétion rénale en partie sous forme de métabolites inactifs (50 % dans les 24 premières heures). En raison de la nature du solvant (non aqueux), le temps de contact avec une seringue en plastique doit être le plus court possible (fixation sur les poches en PVC). Renseignements thérapeutiques 1. Indications (adulte) * Conservation 1 heure à température ambiante, 24 heures entre + 2°C à + 8°C. Ne pas injecter de solution décolorée. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * En injectable Maladie de Hodgkin en polychimiothérapie (protocole MOPP). * En application cutanée Lymphome cutané épidermotrope (mycosis fongoïde). Dossier 2001, XXII, 1-2 133 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique G2 Nadir : J10-J14. Réversible en 3 à 4 semaines. Digestive - Nausées, vomissements G2 - G3 - Protocole antiémétique. - Diarrhées G2 - G3 - Antidiarrhéiques. - Mucite, stomatite G0 - G1 - Hygiène buccale. Hypersensibilité G2 - G3 Antihistaminiques. - Choc, frisson Corticoïdes. - Hyperthermie Sensibilisation fréquente par voie cutanée. - Tachycardie Alopécie G1 - rare Encéphalopathie Rare Locale Veinite G3 Risque de nécrose. Rinçage de veine. Cf supra : «Mesures destinées à respecter l’abord vasculaire lors de traitements de courte durée». Leucémogène G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 2. Mode d’administration 4. Contre-indications - Injection intraveineuse en 3 à 5 minutes dans la tubulure d'une perfusion. - Application cutanée de la solution diluée (1 ampoule dans 50 ml d’eau ppi) à l’aide d’une compresse sur les lésions en débordant sur la peau saine ; laisser sécher au moins 5 minutes avant de se rhabiller et ne pas laver durant les 3 heures suivantes. - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. - Injection intracavitaire (plèvre, péricarde, péritoine) : peu recommandée à ce jour (hors AMM). - Bilan hématologique avant et après traitement. - Fixation sur les poches en PVC. 3. Posologies - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - Extravasation : risque de nécrose important. Cf Généralités + antidote spécifique (thiosulfate de sodium 0,17 M) par voie IV, SC ou ID. Suivre par une application de pansement froid (cf supra : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux)». - La chlorméthine ne doit pas être prescrite en même temps que la radiothérapie. - 6 mg/m2 en 1 injection. - Intracavitaire : 0,2 à 0,4 mg/kg (hors AMM). - Application cutanée : 10 mg. Débuter par une application par jour en traitement d’attaque, puis espacer progressivement les applications. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Allaitement. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. 134 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel Risque cancérigène par inhalation ou par contact. (Cf Généralités : «Protection du manipulateur»). En cas de contact cutané : laver avec une eau savonneuse ou du thiosulfate de sodium à 2 %. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Excreta 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Précaution d'ordre général pendant au moins 24 heures. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Destruction du médicament 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Toutes les solutions non utilisées doivent être neutralisées avec une solution (1 : 1 V/V) de bicarbonate de sodium à 4,2 % et de thiosulfate de sodium à 5 %, ainsi que le matériel en verre ayant été en contact avec la chlorméthine. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 135 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CISPLATINE DCI Cisplatine Sigles CDDP-Cis. DDP-DDP Noms déposés CISPLATYL® Laboratoires La concentration finale est de 1 mg/ml. * Excipients du solvant (1), CISPLATINE Merck Gé® (2), CISPLATINE Dakota® (3), CISPLATINE Teva (4) CISPLATINE Ebewe (5) - Acide chlorhydrique qs pH 3,5. - chlorure de sodium à 0,9 %. - Eau ppi. Aventis (1) Merck Génériques (2) Dakota Pharm (3) Teva Pharm (4) Ebewe (5) (NC) 2. Conservation des spécialités Classe pharm ther Alkylant (Organoplatines) Classe ATC L01XA01 Statut AMM Réservés à l'usage hospitalier 2.1. Forme lyophilisée * Cisplatine Aventis, Merck : : température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière. Prêt à l’emploi (1) (2) (3) (4) ou À reconstituer (2) (3) * Cisplatine Dakota Pharm : entre +2°C et +8°C et à l'abri de la lumière. Renseignements généraux et galéniques (115, 392, 501, 586) 2.2. Forme liquide prête à l’emploi 1. Présentation Le cisplatine existe à l'heure actuelle sous forme de poudre lyophilisée à reconstituer ou de solution prête à l'emploi, présentées en flacon de verre brun. 1.1. Forme lyophilisée * Dosage - 1 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière, - 0,5 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière, sauf (1) entre 2°C et 8°C et à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation des formes lyophilisées (données des laboratoires) Cisplatine 10 mg + 10 ml de solvant. * Reconstitution Cisplatine 25 mg + 25 ml de solvant. Les formes lyophilisées dosées à 10, 25 et 50 mg sont reconstituées avec 10, 25 et 50 ml de solvant. La concentration finale de la solution reconstituée est de 1 mg/ml. La solution obtenue doit être limpide et incolore. Cisplatine 50 mg + 50 ml de solvant. La forme 50 mg n'existe pas chez Aventis. La concentration finale est de 1 mg/ml. * Excipients du lyophilisat - Mannitol. - Chlorure de sodium à 0,9 %. - Solvant : eau ppi. 1.2. Forme liquide prête à l’emploi * Dosages - Cisplatine : 10 mg/20 ml - 25 mg/50 ml - 50 mg/100 ml. La concentration finale est de 0,5 mg/ml (1). * Conservation — Cisplatine Aventis, Merck : - 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque de cristallisation. — Cisplatine Dakota Pharm : - 72 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque de cristallisation. - Cisplatine : 10 mg/10 ml (1, 3, 4) - 25 mg/25 ml (4) 50 mg/50 ml (1, 3, 4) - 100 mg/ml (1, 3, 4). Dossier 2001, XXII, 1-2 136 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.2. Dilution / Conservation — Étude 2 : CISPLATYL® lyophilisat (47) * Recommandations des laboratoires fabricants Concentration 0,6 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC Lumière abri - Dilution des formes liquides prêtes à l’emploi. Température 20 à 22 °C Les solutions prêtes à l'emploi ont une concentration finale de 0,5 mg/ml ou de 1 mg/ml. Durée 96 heures Commentaires . Les solutions dont la concentration est inférieure à 0,6 mg/ml peuvent être conservées au réfrigérateur. Au delà de cette concentration, il y a risque de précipitation. . Incompatible avec le matériel IV contenant de l’aluminium. — Dilution - Dilution des formes lyophilisées reconstituées : de préférence dans du chlorure de sodium à 0,9 % (50 à 250 ml). Il faut prélever le volume prescrit de cisplatine et le diluer dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation Les solutions de cisplatine diluées dans une solution de chlorure de sodium isotonique ont une conservation qui dépend de la concentration (D) obtenue : - D < 0,6 mg/ml : 72 heures à l'abri de la lumière, à température ambiante ou entre + 2°C à + 8°C. — Étude 3 : CISPLATYL® solution prête à l’emploi à 1 mg/ml (586) Concentration < 1 mg/ml - 0,6 mg/ml < D < 1 mg/ml : 48 heures à l'abri de la lumière, à température ambiante. Vecteur NaCl 0,9 % Contenant verre, PVC, polypropylène Il ne faut pas stocker ces solutions entre + 2°C et + 8°C en raison du risque de cristallisation. Lumière abri Température ambiante La stabilité dans du glucose à 5 % est moins bonne (5 % de perte d'activité en 24 heures) avec risque de précipitation. Il est conseillé de ne pas utiliser ce vecteur, considéré comme incompatible par un fabricant (Dakota). Durée 4 heures Dégradation % non renseigné Commentaire augmentation possible jusqu’à 3 % de la concentration en ions chlorure pour augmenter la stabilité du cisplatine (543). L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % est préconisée comme vecteur par certains auteurs pour des raisons de moindre toxicité rénale, explicable par une stabilisation de la molécule de cisplatine par l'excès d’ions chlorure (392). Il existe un risque de précipitation avec l’aluminium. * Études stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude 1 : CISPLATYL® lyophilisat* (453, 586) Concentration 0,5 ou 0,9 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant EVA Lumière abri Température 22 ou 35 °C Durée 96 heures — Étude 4 : CISPLATINE Merck® (586) Concentration 0,6 mg/ml et 1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant verre, PVC, EVA, seringue polypropylène Lumière abri et ambiante. Température 4°C ou 30 °C Durée NR Commentaires - A 0,6 mg/ml : 72 heures à 30°C et à la lumière, et à + 4°C dans les 4 contenants. Au delà de 24 heures, l'EVA est à préférer au PVC (dans ce dernier cas, diminution après 48 heures de la concentration en cisplatine de l'ordre de 3 à 5 %). - A 1 mg /ml : 72 heures à 30°C et à la lumière dans les 4 contenants. Non stable à + 4°C (cristallisation) * forme qui n’est plus commercialisée en France Dossier 2001, XXII, 1-2 137 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Propriétés pharmacologiques (586) Effets indésirables (83, 363, 586) 1. Effets indésirable : Cf tableau page suivante 1. Mécanisme d’action Le cisplatine est un dérivé du platine agissant par formation d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN. 2. Toxicité rénale du cisplatine (83, 146, 221, 286, 398, 472) Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de deux guanines consécutives. Le cisplatine peut provoquer dans 25 à 75 % des cas des insuffisances rénales par nécrose tubulaire. Elles sont dose -dépendantes (dose par cure et dose totale cumulée : dès 100mg/m2 , intervalle de 3 à 4 semaines) et se décomposent en 3 phases : 2. Mécanismes de résistance Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont multifactoriels : - diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante de la résistance pléïotropique type MDR, - augmentation de la détoxification : . par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase, . par les métallothionéines, - augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN. 3. Pharmacocinétique La pharmacocinétique du cisplatine est compliquée par la présence concomitante de formes libres et de formes liées aux protéines. Le platine total (libre + fixé aux protéines) a une cinétique bi ou triphasique. 3.1. Distribution - phase de plateau (2-7 jours) avec réduction du débit de filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal, - phase de récupération partielle. Exceptionnellement, l'atteinte rénale peut être définitive. La néphrotoxicité est la conséquence d'une vasoconstriction intrarénale et d'une toxicité cellulaire tubulaire directe. Sa prévention repose sur : - la suppression des facteurs de risque associés (médicaments néphrotoxiques, hypovolémie...), - une hyperhydratation de l'ordre de 100 ml/heure (2 à 4 litres par jour) de glucose à 5 % supplémenté à raison de 6 grammes de chlorure de sodium par litre. Cette hydratation est mise en place 12 heures avant la chimiothérapie et poursuivie 36 heures après. La diurèse obtenue doit être supérieure à 100 ml/heure, Divers substances ont été utilisées pour tenter de prévenir la toxicité rénale du cisplatine. Le mannitol et les inhibiteurs calciques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Le furosémide présente une utilité pour relancer la diurèse dans les situations d'hypoperfusion rénale. Le thiosulfate de sodium par voie IV présente un rôle protecteur de la toxicité du CDDP utilisé par voie intrapéritonéale ou intrapleurale. Il pourrait atténuer l'efficacité clinique du cisplatine et ne doit jamais être utilisé si le CDDP est utilisé par voie veineuse. - Faible passage dans le LCR. - Liaison aux protéines plasmatiques : très forte (90 %). 3.2. Élimination - Faible élimination biliaire (<10 %). - Élimination rénale (30 % sur 24 heures) par sécrétion tubulaire sous forme métabolisée, d'abord rapide, puis très lente. - La clairance du platine ultrafiltrable est de l’ordre de 300 à 500 ml/min/m2. - La demi-vie terminale peut être très longue (3 à 8 jours). La demi-vie du platine ultrafiltrable est très courte, de l’ordre de 30 minutes. Dossier 2001, XXII, 1-2 - phase d'induction (48 heures) avec polyurie, L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % comme vecteur de perfusion est considérée par certains auteurs (310) comme un moyen de diminuer cette toxicité (voir chapitre "stabilités"). Enfin, la néphrotoxicité du CDDP semble être aggravée par la persistance des troubles digestifs responsables de déshydratation. 2. Utilisation de l’amifostine (ÉTHYOL®) Cf monographie spécifique. 138 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (83, 363, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G1-G2 - Non cumulative, réversible. Prévention en association au cyclophosphamide, par l’amifostine (ÉTHYOL®). Nadir J14-J21. Dose-dépendante. - Thrombopénie - Anémie G1-G2 G2 Digestive Nausées, vomissements G3 Immédiats mais pouvant persister 1 semaine avec anorexie. Dose-dépendante. Protocole antiémétique indispensable. Hypersensibilité Rash, urticaire, bronchospasme, hypotension G1 Risque accru après 6 à 8 cures. Prévention par antihistaminiques et corticoïdes. Alopécie G0 Locale Veinite G1 Pas d'IV directe ; rinçage de veine. Rénale (224) - Nécrose tubulaire - IRA oligo-anurique G2 - G3 Dose-dépendante - cumulative, ± réversible. Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de la créatininémie et faire une adaptation de posologie (cf Toxicité rénale du cisplatine). Administration d’amifostine (ÉTHYOL®). Auditive (283) - Acouphènes - Surdité G2 - G3 Cumulative - Audiogramme (> 400 mg/m2). Toxicité irréversible dose-dépendante. Enfant plus sensible. - Cumulative. Administration d'érythropoïétine. Oculaire-Rétinopathie Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs. Neuropathie G2 - Périphérique sensitive - Paresthésie sensitive - Névrite optique et rétrobulbaire uni ou bilatérale Dose-dépendante, cumulative (400-600mg/m2) initialement transitoire, puis évolutive, parfois invalidante, imposant l'arrêt du traitement. Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50 % des cas. Biologique - Hypocalcémie, hypomagnésémie - Hypokaliémie, hyperuricémie Premiers signes de l'atteinte tubulaire. Apport d'électrolytes. Surveillance du ionogramme et de l'uricémie Hépatique G1 Pulmonaire Elévation des transaminases. Fibrose. Cardiaque Stérilité G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 139 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique L’amifostine est un protecteur sélectif des tissus sains vis à vis des médicaments cytotoxiques agissant par alkylation de la double hélice d’ADN. C’est un promédicament, son métabolite actif déphosphorylé est un thiol qui va complexer au niveau intracellulaire les agents alkylants notamment les sels de platine. Remarque. La tolérance hématologique de l'association doxorubicine cisplatine est améliorée quand la doxorubicine est administrée à 6 heures et le CDDP à 18 heures. 3. Posologies L’amifostine permet de prévenir : - le risque de neutropénie et ses conséquences dues à l’association de cyclophosphamide et de cisplatine chez les malades atteints de carcinome de l’ovaire avancé (stade FIGO III ou IV), - la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (seul ou en association, à des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2) chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales. 3.1. En perfusion intraveineuse - 50 à 120 mg/m2 par cycle, 1 cycle toutes les 3 à 6 semaines. Le meilleur rapport efficacité-tolérance semble être obtenu avec 1 mg/kg/heure. - Jusqu'à 200 mg/m2 après hyperhydratation ou 40 mg/m2/j pendant 5 jours après hyperhydratation ou une perfusion dans du chlorure de sodium hypertonique à 3 %. 3.2. En perfusion intrapéritonéale Renseignements thérapeutiques (586) 100 à 270 mg/m2. 1. Indications 3.3 Posologie cumulative Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie. - Cancers du testicule, ovaire, épidermoïdes. - Tumeurs du col de l'utérus, de la sphère ORL, de la vessie de l’endomètre et de l’œsophage. Posologie cumulative : ne dépasser les doses cumulatives de 600 à 1 000 mg/m2 qu'après s'être assuré que les fonctions rénales et auditives sont correctes. 4. Contre-indications Pédiatrie (hors AMM) : ostéosarcomes (9), neuroblastomes (206). - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. - Allaitement. 2. Mode d’administration - Hypersensibilité au médicament. 2.1. Voie intraveineuse 5. Précautions d’emploi - Perfusion courte de 30 à 180 minutes. - Perfusion longue de 6 à 8 heures. - Extravasation : malgré des divergences, risque considéré comme important (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’ anticancéreux»). - Perfusion continue sur 1 à 5 jours. Flacons, seringues et tubulures sont à protéger de la lumière si la durée de la perfusion est supérieure à 1 heure. 2.2. Voie intrapéritonéale - Surveillance avant et après chaque cure de la NFS, des ionogrammes sanguins (incluant calcémie, magnésémie et phosphorémie) et urinaires. - Surveillance régulière du bilan hépatique, de l'audiogramme. L’administration par voie intrapéritonéale se fait par injection directe dans un cathéter de Tenchkoff ou un réservoir implantable (54, 160, 260, 261, 345). 2.3. Voie intra-artérielle, intracarotidienne, intravésicale Dossier 2001, XXII, 1-2 - Effectuer régulièrement un examen neurologique. - Adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie : - < 110 µmol/l : 100 % dose initiale, - 110 < x < 130 µmol/l : 50 % dose initiale, - > 130 µmol/l : arrêt du traitement. 140 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta cf supra : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Urines : précautions pendant 7 jours après la perfusion. Des traces de cisplatine sont encore décelées dans les urines 4 semaines après l'injection. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). * Selles : risque considéré comme faible. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Destruction du médicament Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) Protocole OMS : diéthyldithiocarbamate + nitrate de sodium. Poudre de zinc. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.4. Aminosides (234, 315) À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable. 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : lithium (43), vérapamil (297). Dossier 2001, XXII, 1-2 141 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CLADRIBINE 3.2. Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Cladribine Sigle 2-CdA Nom déposé LEUSTATINE® — Étude : LEUSTATINE® (586) Autre dénomination 2-chlorodéoxyadénosine Concentration dans le cadre de l’utilisation AMM Laboratoire Janssen - Cilag Vecteur NaCl 0,9 % Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Contenant PVC Classe ATC L01BB04 Lumière abri, puis ambiante Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues et oncologues Température 4°C, puis ambiante Durée 8 à 24 heures Commentaires dans ces conditions de conservation, la solution est stable 24 heures À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Propriétés pharmacologiques (284, 325, 586) * Flacon de 10 ml de solution prête à l'emploi contenant : 10 mg de cladribine (solution de concentration : 1 mg/ml). 1. Mécanisme d’action * Excipients : chlorure de sodium, acide phosphorique, hydrogénophosphate de sodium heptahydraté qsp pH : 5,5 à 8, eau pour préparations injectables. La solution contient 90 mg de chlorure de sodium (= 115 mmol de Na). La cladribine est un analogue des nucléosides puriques. Après un passage transmembranaire passif, elle est métabolisée en dérivé cytotoxique (2-CdATP) qui est incorporé en faux substrat (analogue des purines) dans la molécule d'ADN. 2. Conservation de la spécialité Sont ensuite observés une inhibition de la synthèse de l'ADN et un défaut des mécanismes de réparation de l'ADN entraînant la mort cellulaire. Le métabolite de la cladribine (2-CdATP) bloque la synthèse de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et l’ADN polymérase alpha. - Entre + 2° C et + 8° C, à l'abri de la lumière. - Ne pas chauffer, si le produit a été congelé. - À basse température, il peut se former un précipité qui se dissout à température ambiante. Le produit est actif aussi bien sur les cellules au repos que sur les cellules en activité. L’intérêt réside dans sa capacité à résister à la dégradation par l'adénosine déaminase. 3. Dilution / Conservation 3.1. Recommandations du laboratoire fabricant 2. Mécanismes de résistance — Dilution : dans 100 à 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de glucose à 5 % : dégradation du médicament. Utiliser du matériel en PVC. Non renseigné — Conservation 3. Pharmacocinétique La solution est stable pendant la durée de la perfusion requise (24 h), à température ambiante et lumière fluorescente normale. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 La cinétique de la cladribine est linéaire entre 0,2 et 2,5 mg/m2/heure, biphasique (demi-vies : 35 minutes et 5-8 heures). 142 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Renseignements thérapeutiques 3.1. Absorption La biodisponibilité par voie orale (dans un tampon phosphate) est de 50 %. (50, 88, 114, 241, 410, 442, 444, 465, 468, 511, 586) 1. Indication (274, 518) 3.2. Distribution Leucémie à tricholeucocytes. - Liaison aux protéines plasmatiques : 20 %. D'autres indications sont en cours d'évaluation clinique : LLC, LAM, LNH de faible et de haut grade à la posologie de 5 mg/m2/j en perfusion de 2 heures pendant 3 jours... - Passage dans le LCR. 3.3. Élimination 2. Mode d’administration L’élimination est rénale et se fait par transport actif (30 à 50 % en 24 heures sous forme inchangée). - La cladribine est administrée en perfusion IV continue. - L'administration par voie sous-cutanée est possible (non validée par l’AMM). Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leuconeutropénie G2 à G4 Nadir 15-21 jours, réversible en 4 à 8 semaines. Dose limitante. Surveillance hebdomadaire de la NFS. Lymphopénie persistante. Digestive - Nausées, vomissements G1 Éventuellement traitement curatif. - Diarrhée 12 % - Constipation 14 % - Thrombopénie - Anémie Rénale - Anurie Réversible. À fortes doses. - IR Neurologique - Paresthésie-Neuropathie À fortes doses. Progressive, irréversible. - Paraparésie Cardiovasculaire - Œdème - Tachycardie Allergie - Fièvre sans infection fréquente Commence vers le 5-7ème jour de traitement. Antihistaminiques, corticoïdes. - Rash, prurit Myalgies - Asthénie G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 143 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Posologies (274, 518) 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives - 3,6 mg/m2/j (0,1 mg/kg/j) pendant 7 jours consécutifs en perfusion intraveineuse continue. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune - En cas de rechute, une seconde cure a été administrée dans quelques études chez des patients répondeurs au traitement initial. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). - 0,14 mg/kg pendant 5 jours toutes les 4 semaines (518) (hors AMM) 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 4. Contre-indications Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). - Grossesse. - Allaitement. Protection du personnel - Hypersensibilité au médicament. - Patients VIH positifs. En l'absence de données spécifiques, Cf Généralités : «Protection du manipulateur». 5. Précautions d’emploi - Surveillance hebdomadaire de la NFS. - Prudence chez les immunodéprimés ou les malades présentant une infection : antibiothérapie et antifongithérapie à prévoir. Instauration rapide dès signes d'appel. - Syndrome de lyse tumorale et hyperuricémie à prévenir en cas de grosse masse tumorale. Excreta Aucune donnée sur l'élimination du produit n'est, à ce jour, suffisante. (Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). - Réaction aux sites d'injection. En cas d'extravasation : interrompre immédiatement le traitement, réinitier le traitement dans une autre veine, surélever le bras et appliquer de la glace (cf supra : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200° C. - L’innocuité de la cladribine n’a pas été établie chez l’enfant. Dossier 2001, XXII, 1-2 144 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CYCLOPHOSPHAMIDE * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Cyclophosphamide Sigles CPM, CPA, CYP Nom déposé ENDOXAN ASTA® — Étude 1 : Laboratoire ASTA Medica Concentration 0,1 ou 10 mg/ml Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % Classe ATC L01AA01 Contenant PVC, verre Statut AMM - Forme à 1000 mg : Réservé à l'usage hospitalier et prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et hématologues Lumière oui Température 4°C Durée 96 heures À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : ENDOXAN ASTA® ENDOXAN ASTA® (586) (586) Concentration 0,1 ou 10 mg/ml Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % * Comprimés enrobés dosés à 50 mg. Boîte de 50. Contenant PVC, verre * Flacons de poudre pour usage parentéral : : dosés à 200 (NC), 500, 1 000 et 2 000 mg (NC). Lumière oui Température 25°C Durée 24 heures Dégradation % non précisé. 1. Présentation 2. Conservation de la spécialité Température inférieure à 25°C. Propriétés pharmacologiques (28, 29, 127, 366, 586) 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 1. Mécanisme d’action * Reconstitution : avec de l'eau ppi de manière à amener la concentration finale à 20 mg/ml (2 %) soit : Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. - 500 mg + 25 ml d'eau ppi, - 1 000 mg + 50 ml d'eau ppi, Dissoudre par agitation vigoureuse et continue. La solution finale doit être limpide et incolore. Le produit se dégradant à la chaleur, ne pas chauffer pour accélérer la dissolution. Il agit après transformation dans l'organisme. La moutarde phosphoramide est responsable de la cytotoxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN. 2. Mécanismes de résistance * Conservation : Non renseigné. Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les glutathion S transférases. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant 3. Pharmacocinétique — Dilution : possible dans 50 à 100 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation : 24 heures entre + 2 °C et + 8°C. 3.1. Absorption La biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 90 %. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 145 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.2. Métabolisme La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée, essentiellement dans le foie, en 4-OH cyclophosphamide par les cytochromes P450 3A4. Le 4-OH cyclophosphamide est en équilibre avec sa forme tautomérique, l'aldocyclophosphamide. Deux voies métaboliques sont alors possibles : - la production de la forme active, la moutarde phosphoramide qui crée des pontages sur l'ADN, par élimination d'une molécule d'acroléine qui est un résidu toxique responsable de cystites hémorragiques par contact prolongé avec la muqueuse vésicale, Une radiothérapie dans la zone pelvienne risque d'aggraver fortement le processus toxique. Il est à noter que cette toxicité vésicale est rare aux posologies conventionnelles de CPM, la prophylaxie incluant du mesna décrite ci-dessous n'étant indispensable que lors de l'administration de fortes doses (> 600 mg/m2/j). En revanche, elle est fréquente après ifosfamide aux doses usuelles : toute administration de ce médicament devant être associée à une prophylaxie. Renseignements thérapeutiques (28, 222’, 299, 586) - l'inactivation par formation de carboxyphosphamide (et d'autres métabolites) sous l'action des aldéhyde-déshydrogénases. 1. Indications (adulte, enfant) (en oncologie-hématologie) Il existe une voie mineure, la déchloroéthylation hépatique. Le cyclophosphamide auto-induit son métabolisme hépatique lors d’administration fractionnée. Cette auto-induction est réversible d’un cycle à l’autre. - Adénocarcinomes mammaires en traitement adjuvant, ou métastatique. - Cancers de l’ovaire. - Cancers bronchiques notamment à petites cellules. 3.3. Distribution - Séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires. Faible passage des métabolites actifs dans le LCR (20 %). - Cancers de la vessie. - Sarcomes. 3.4. Élimination - Le cyclophosphamide est excrété principalement sous forme de métabolites et en partie inchangé dans les urines (5 à 20 % suivant les doses administrées). - Demi-vie d'élimination : 6 à 10 heures. Elle peut être réduite chez l'enfant (1 à 6 heures). - Neuroblastomes - Lymphomes malins non hodgkiniens. - Maladie de Hodgkin. - Myélomes multiples. - Leucémies aiguës, notamment lymphoïdes. - À fortes doses : conditionnement des allo- et autogreffes médullaires. Effets indésirables (17, 136, 205, 586) Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : médulloblastomes (58, 282), rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales, rétinoblastome. 1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante 2. Note : toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier 2. Mode d’administration - Posologies (212, 222’, 224) Cf monographie Mesna 2.1. Voie orale Le cyclophosphamide (CPM) et son analogue l'ifosfamide (IFM) présentent une toxicité élective pour les muqueuses de l'appareil excréto-urinaire. Elle se traduit par une hématurie macro ou microscopique et une cystite pouvant évoluer vers une fibrose de la vessie. Les symptômes débutent habituellement 5 à 20 jours après le début du traitement et peuvent persister 10 à 12 jours. Cette cystite est provoquée par l'élimination rénale de métabolites toxiques, principalement l'acroléine, qui tendent à s'accumuler dans la vessie d'autant plus facilement qu'une rétention hydrosaline peut survenir avec ces cytotoxiques. 50 à 100 mg/m2/jour. Dossier 2001, XXII, 1-2 2.2. Voie intraveineuse * Doses conventionnelles IV lente, ou en perfusion lente de 30 minutes à 2 heures : 150 à 1 200 mg/m2 (enfant) et 500 à 4000 mg/m2 (adulte), habituellement cycle de 1 à 3 jour(s) toutes les 3 à 4 semaines, ou 2 injections à 7 jours d’intervalle. 146 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (17, 136, 205, 586) Les effets indésirables sont dose-dépendants. Toxicité Importance Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Prévention par l’amifostine (ÉTHYOL®) en cas d’association au CDDP dans le cancer ovarien avancé. Nadir 7-14 jours - Réversibilité spontanée (J18 à J25). (à fortes doses) - Thrombopénie Allergique - Réactions cutanées - Choc anaphylactique Locale Bouffées de chaleur Caractères - Surveillance - Prévention G1 à G4 Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes. Réaction croisée avec les autres alkylants. G1 Digestive Préférer les perfusions lentes. Retardés de 12 à 24 heures. - Nausées, vomissements G1 à G3 - Prise à distance du repas. Protocole antiémétique maintenu au moins 24 h après injection. - Stomatite G1 - Hygiène buccale. Alopécie G2 - G3 Réversible (éventuellement port du casque réfrigérant). Rénale - Cystite hémorragique - Rétention hydrique G3-G4 Hydratation importante et alcalinisation urinaire. Prévention par du mesna pour les fortes doses (cf note Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier) Syndrome "ADH like" favorisant les cystites hémorragiques. Cardiaque - Troubles du rythme cardiaque - Insuffisance cardiaque congestive À fortes doses : survient entre J1 et J10. ECG avant traitement à fortes doses. Surveillance du poids. Acidose métabolique asymptomatique Ionogramme. Correction du trouble. Pulmonaire (pneumopathie interstitielle fibrose pulmonaire) Radios pulmonaires. Antibiothérapie et corticothérapie. Favorisée par chimiothérapies multiples, radiothérapies et et oxygénothérapie. Cutanée - Hyperpigmentation (peau, ongles) - Desquamation palmo-plantaire Pour les ongles, effet plus fréquent chez les sujets de race noire Hépatique À doses myélosuppressives dans le conditionnement pour greffe de moelle : maladie veino-occlusive. Leucémogène (587) Gonades Oligo voire azoospermie. Atrophie testiculaire parfois irréversible Aménorrhée pendant 1 an. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 147 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Fortes doses Avant autogreffe de moelle osseuse : 50 à 200 mg/kg sur 2 à 4 jours. La dose de 200 mg/kg ne doit pas être dépassée (risque cardiaque). Important : ces fortes doses nécessitent l'utilisation concomitante de mesna pour prévenir la toxicité urinaire, qui, contrairement au cas de l'ifosfamide, n'apparaît qu'à des posologies importantes (> 600 mg/m2/j). Cf «Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier». 2.3. Voie intramusculaire 5. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 5.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 5.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Possible mais douloureuse. Même dose que par voie intraveineuse, sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de tolérance, et donc éventuellement à fractionner en 2 à 3 injections. 5.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : allopurinol (29, 72, 502), chloramphénicol, ciprofloxacine (275), digitaliques (60, 296, 298), insuline (401), prednisone (187), propofol (93, 564), suxaméthonium (364, 548, 585), vérapamil (297). 2.3. Voie intra-artérielle possible Remarque : le produit est dialysable. 3. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. Protection du personnel - Insuffisance médullaire sévère. Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : «Protection du manipulateur»). - Hypersensibilité au produit. - Infection urinaire aiguë. Les comprimés ne doivent être ni écrasés ni coupés - Cystite hémorragique pré-existante. 4. Précautions d’emploi Excreta - Bilan hématologique avant et après traitement. - Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale. - Utilisation de mesna pour prévenir le risque de cystite hémorragique. - En cas d'insuffisance rénale, une réduction de posologie devrait être envisagée. Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des cytotoxiques»). - En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré. En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alcaline par la soude (12 g/100 ml) : 1 volume + diméthyl formamide 2 volumes. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 148 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique CYTARABINE * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Cytarabine Sigle Ara-C Noms déposés ARACYTINE®, CYTARBEL® Autre nom Cytosine arabinoside Concentration 1,25 ou 25 mg/ml Laboratoires Pharmacia Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Contenant EVA Classe ATC L01BC01 Lumière abri Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier pour les dosages à partir de 500 mg Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues, hématologues et internistes Température 4 ou 22 ou 35°C Durée 7 jours (NSFP Déc 1999) — Étude 1 : ARACYTINE® (454) — Étude 2 : ARACYTINE® (586) À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (533, 586) 1. Présentation * Flacons de lyophilisat pour usage parentéral dosé à : 100 mg (avec solvant) ; 500 mg, 1 g et 2 g (sans solvant). Concentration 0,2 ou 1 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière oui Température 4 ou 22°C Durée 96 heures * Solvant de reconstitution contenant : - parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg, Propriétés pharmacologiques (107, 413, 586) - eau ppi qsp 5 ml. 1. Mécanisme d’action 2. Conservation des spécialités La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse proche de la cytidine, dont le ribose a été remplacé par l'arabinose. C'est donc un antimétabolite pyrimidique. À température ambiante. 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires) * Reconstitution : avec 5 ml de solvant (forme à 100 mg). * Conservation : 24 heures à température ambiante. Après un passage membranaire par des mécanismes passif et actif, la cytarabine est transformée en métabolite actif l'ARA-CTP, par phosphorylations successives. Les enzymes qui assurent son activation (kinases) sont celles du ribonucléoside naturel, la désoxycytidine. Le métabolite actif, s'incorpore à l’ADN à la place du dCTP et en bloque la synthèse. Il inhibe aussi directement l'ADNpolymérase. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant 2. Mécanisme de résistance — Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation : 48 heures à température ambiante. Les phénomènes de résistance sont liés : - soit à une diminution de l’activation de l’Ara-C : diminution de l’activité des kinases, - soit à une augmentation de sa désactivation : augmentation de l’activité cytidine désaminase, Dossier 2001, XXII, 1-2 149 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - soit à une diminution du transfert intracellulaire actif de l’Ara-C, 2.2. Autres voies - soit à une augmentation du pool intracellulaire de dCTP. SC, intrathécale, intraventriculaire, intramusculaire, intrapéritonéale. 3. Pharmacocinétique En cas d'injection intrathécale, il ne faut pas reconstituer l'ARACYTINE® avec son solvant mais avec du chlorure de sodium isotonique. L'utilisation doit être immédiate. La cinétique est biphasique avec une demi-vie de distribution de l’ordre de 15 minutes et une demi-vie d'élimination de 1 à 3 heures. 3.1. Distribution 3. Posologies (109) 3.1. Leucémie aiguë myéloblastique et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies - Liaison aux protéines plasmatiques : 14 %. - Passage hémato-encéphalique après de fortes doses, pouvant atteindre 10 à 40 % des concentrations plasmatiques après 2 heures de perfusion continue, et une diffusion dans la salive, la rate, les reins, les larmes, la moelle osseuse. Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l’adulte et l’enfant. 3.2. Métabolisme hépatique Chimiothérapie d’association : La cytarabine est transformée au niveau hépatique par la cytidine déaminase en métabolite inactif : l’arabinofuranosyl uracile ou ara-U (80, 81). * Induction 100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours , ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours. Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de la première. 3.3. Élimination : * Entretien et consolidation L’ara-U est éliminé à 90 % par voie urinaire (80, 81). Une consolidation peut être faite avec le même protocole que celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d'autres anticancéreux, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’entretien. Renseignements thérapeutiques (25, 109, 136, 140, 174, 458, 494, 577) - Leucémie aiguë myéloblastique de l’adulte et de l’enfant. Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours. - Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningée de la maladie. 3.2. Leucémies aiguës lymphoblastiques 1. Indications (adulte, enfant) - Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies. * Induction et entretien Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400). Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. * Traitement des localisation méningées par voie intrarachidienne 2. Mode d’administration 2.1. IV lente - en préventif : 20 mg/m2 chez l’adulte et 30 mg/m2 chez l’enfant de moins de 3 ans, L'administration se fait en perfusion IV lente en une à trois heures dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %. L’administration de bolus est possible dans les atteintes méningées des leucémies en traitement préventif ou curatif. - en curatif : 20 mg/m2 une à deux fois par semaine. Dossier 2001, XXII, 1-2 150 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (92, 104, 249, 510, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante, réversible en 15 à 25 jours, non cumulative. Apparition 7 à 12 jours après le traitement, réversible en 12 à 20 jours. - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements G2 - Fréquents, dose-dépendant. Protocole antiémétique. - Ulcération gastro-intestinale - Pouvant évoluer avec perforation et péritonite. - Diarrhée - Traitement antidiarrhéique. - Mucite - Hygiène buccale. Hépatique G2 Cytolyse hépatique dans 25 % des cas avec augmentation des transaminases. Immuno-allergique G2 Poussées fébriles, myalgies, rashs maculopapuleux : antipyrétiques, antihistaminiques. Syndrome survenant 6 à 12 h après l'administration. Cutanée - Desquamation palmoplantaire À fortes doses ou à doses répétées. - Érythème palmoplantaire Neurologique (78, 104, 195, 394, 404) - Cérébellite parfois définitive (dysarthrie, nystagmus, ataxie) Surtout après utilisation intrarachidienne. - Convulsions - Troubles du comportement - Somnolence Oculaire Conjonctivite et atteinte cornéenne pouvant être prévenue par une corticothérapie en collyre ou par la déoxycytidine. Auditive Perte de l'audition. Audiogramme. Alopécie G3 Pulmonaire À fortes doses. Totale, réversible, dose-dépendante, casque réfrigérant. Détresse respiratoire, œdème pulmonaire. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 151 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 4. Contre-indications 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Encéphalopathie toxique et dégénérative majorée par l'association à une irradiation crânienne ou un traitement par le méthotrexate (hors AMM). 5. Précautions d’emploi - En cas d'extravasation : risque modéré.(Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - Ne pas injecter les fortes doses en perfusion rapide ou en bolus, ou en cas de trouble dans la solution reconstituée. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : digitaliques (60, 296, 298), gentamicine (148), itraconazole et fluconazole (309). Ne pas mélanger avec l'insuline, l'héparine, l'hémisuccinate de méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®), le 5-fluorouracile, la céfalotine, l’étoposide (326), la gentamicine, la pénicilline G et l’oxacilline. - Les perfusions d'Ara-C en continu présentent une meilleure efficacité et une plus faible toxicité. - Adaptation des doses en fonction de la NFS, de la clairance à la créatinine. - En cas d'atteinte hépatique sévère, commencer par des posologies réduites de moitié et augmenter progressivement sous surveillance hépatique. Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Surveillance des fonctions hépatiques, rénales et hématologiques à chaque cure. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Excreta Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 152 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DACARBAZINE DCI Dacarbazine — Conservation : non renseigné Sigles DTIC, DIC Nom déposé DÉTICÈNE® * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Laboratoire Aventis — Étude 1 : DÉTICÈNE® (586) Classe pharm ther Alkylant Concentration 0,8 mg/ml Classe ATC L01XX13 Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % Statut AMM Contenant PVC, verre Lumière abri Température 4°C Durée 48 heures Dégradation % non précisé À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de poudre stérile dosée à 100 mg * Excipients : acide citrique (100 mg), mannitol (50 mg). * Solvant de reconstitution : 10 ml d'eau ppi. 2. Conservation de la spécialité À température < 25°C et à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation — Étude 2 : DÉTICÈNE® (586) Concentration 0,8 mg/ml Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % Contenant PVC, verre Lumière abri Température 25°C Durée 48 heures Dégradation % non précisé Commentaire administration avec un perfuseur opaque 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution : possible avec 10 ml de solvant (eau ppi, glucose à 5 %, chlorure de sodium à 0,9 %, Ringer lactate). La concentration finale est de 10 mg/ml. La solution doit être incolore à jaune pâle. Propriétés pharmacologiques (68, 91, 586) 1. Mécanisme d’action * Conservation de la solution reconstituée La dacarbazine est un agent alkylant affectant la synthèse de l'ADN et davantage celle de l’ARN et de bases puriques, après activation métabolique au niveau des microsomes hépatiques. - 8 heures à température ambiante. - 24 heures entre + 2°C et + 8°C. Tout changement de coloration du jaune pâle au rose traduit une décomposition du produit. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. 2. Mécanisme de résistance Activité importante en O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les dommages induits sur l’ADN. 3.2. Dilution / Conservation 3. Pharmacocinétique * Recommandations du laboratoire fabricant : — Dilution : dans 50 à 500 ml de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer lactate. Dossier 2001, XXII, 1-2 La cinétique est biphasique (demi-vies de 2,4 minutes et 0,5 à 3 heures). 153 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (159, 586) Toxicité Importance Hématologique - Leucopénie G2 Caractères - Surveillance - Prévention Apparaît en 21 jours - Réversible en 35 jours - Dose-dépendante. - Thrombopénie - Anémie Digestive - Nausées, vomissements G3 Immédiats mais parfois retardés (12 heures). Administration , d'antiémétiques, restriction liquidienne et alimentaire. Hypersensibilité Photosensibilisation G1 Prévenir l'exposition au soleil. Alopécie G2 Port éventuel du casque réfrigérant. Locale Veinite G1 Algie. Préférer la perfusion aux injections intratubulaires ou intraveineuses directes. - Anorexie - Constipation Hyperazotémie Paresthésie faciale Hépatique Maladie veino-occlusive. Flush Syndrome pseudo-grippal Hyperthermie, myalgie rare Apparaît en 7 jours - Durée : 7 à 21 jours - Antipyrétiques. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 3.1. Distribution - Élimination biliaire et pulmonaire minoritaires. - Liaisons aux protéines plasmatiques : 20 %. - Diffusion dans le LCR : 14 % de la concentration plasmatique. Renseignements thérapeutiques 3.2. Métabolisme hépatique variable. 1. Indications (adulte) Le métabolite principal actif est le 5 amino-imidazole-4carboxamide (AIC) dont la demi-vie est comprise entre 2 et 6 heures. - Mélanome malin. 3.3. Élimination - Maladie de Hodgkin. - Sarcomes des tissus mous - Élimination urinaire majoritaire : 50 % du médicament inchangé en 6 heures. Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Lymphome non hodgkinien. 154 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mode d’administration 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 2.1. Voie intraveineuse 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Perfusion d'au moins 30 minutes. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Poches, flacons et tubulures sont à protéger de la lumière 2.2. Voie intra-artérielle (dans certains cas) 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 3.1. Voie intraveineuse Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). * Monochimiothérapie : 2,4 à 4,5 mg/kg pendant 4 à 5 jours 6.3. Fotémustine (166) 3. Posologies * Polychimiothérapie : 250 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines. Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte) lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses élevées de dacarbazine. Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine respecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’attaque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien. 3.2. Voie intra-artérielle (hors AMM) 100 mg/j en 2 cycles de 5 jours espacés de 48 heures. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : lévodopa (355). - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi Protection du personnel - Surveillance hématologique avant et après chaque cure. Adapter au besoin la posologie à la NFS. cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Surveillance du bilan rénal. Adapter les doses en cas d'insuffisance rénale. - En cas d'extravasation : risque de moyenne importance (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - Lors d'association dacarbazine-fotémustine, l'administration de la fotémustine en premier permet d'atténuer la toxicité. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 Excreta Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 155 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DACTINOMYCINE * Étude de stabilité issue de la littérature (586) (cf «Avant propos» pp 96-96) DCI Dactinomycine Sigles AMD, DACT, ACD, ACTD Nom déposé LYOVAC - COSMÉGEN® — Étude : LYOVAC - COSMÉGEN® Autre nom Actinomycine D Concentration 0,0075 mg/ml Laboratoire MSD Vecteur glucose 5 % Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Contenant polyoléfine, verre Classe ATC L01DA01 Lumière oui Statut ATU nominative - Médicament importé Température 20-25°C Durée 24 heures Dégradation % non précisé À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Propriétés pharmacologiques (49, 586) * Flacon de poudre jaune lyophilisée de dactinomycine dosée à 500 µg. * Excipient : 20 mg de mannitol. 1. Mécanisme d’action La dactinomycine est un antibiotique du groupe des actinomycines n'appartenant pas à la famille des anthracyclines. 2. Conservation de la spécialité C’est un inhibiteur de la topoisomérase II. À température ambiante et à l’abri de la lumière. Du fait de ses propriétés intercalantes, elle inhibe la synthèse des ARN ADN–dépendants, par fixation sur les résidus guanine de l'ADN puis des protéines. 3. Reconstitution - dilution / Conservation Ne pas utiliser de filtres antibactériens ou de membranes d'ester de cellulose car le risque d'adsorption est important. 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 2. Mécanisme de résistance Résistance croisée de type MDR. * Reconstitution : avec 1,1 ml d'eau ppi. La solution obtenue est limpide et jaune doré. Sa concentration est de 500 µg/ml et de pH 5,5 à 7. 3. Pharmacocinétique * Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière. La cinétique (étudiée à partir de [3H]-dactinomycine) est biphasique. 3.1. Distribution 3.2. Dilution / Conservation - Demi-vie de distribution = 2 minutes. * Recommandations du laboratoire fabricant - Bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR. — Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 %. * Élimination — Conservation : au moins 24 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière. - Majoritaire dans les fèces (50 à 90 %) ; urines (10 %). - Demi-vie d'élimination de la radioactivité : 36 heures. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 156 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Caractères - Surveillance - Prévention Dose-dépendante. Apparaît en 14 à 21 jours. Réversible à 21 jours. - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements G2 - Retardés. Protocole antiémétique. - Diarrhées - Mucite - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours. Alopécie G1 - G2 Cutanéo-muqueuse - Érythèmes, rash Corticoïdes. - Photosensibilisation Avec hyperpigmentation cutanée. Locale Veinite Rinçage de veine. Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie associée. Hépatique Maladie veino-occlusive. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 2. Mode d’administration Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indications (ATU nominative) - Carcinome du testicule. - Carcinome de l'utérus. - Tumeur de Wilms. * Voie intraveineuse directe lente : utilisation déconseillée. * Voie intratubulaire : injection dans une perfusion de solution de glucose à 5 ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. La perfusion doit se faire à l'abri de la lumière. * Injections loco-régionale, intratumorale. - Rhabdomyosarcome. 3. Posologies - Sarcome d’Ewing. - Sarcome des tissus mous. - Néphroblastome. Dossier 2001, XXII, 1-2 * Adulte : 400 à 600 µg/m2/j pendant 5 jours au maximum tous les 21 jours. 157 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Enfant : 15 µg/kg/j sans dépasser 500 µg/j x 5 jours ou 2,5 mg/m2 sur une semaine. À éviter chez l'enfant de moins de 6 mois. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Perfusion loco-régionale : 35 à 50 µg/kg. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (207, 326). 4. Contre-indications 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - Grossesse - Allaitement. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326). - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - En cas d'extravasation : risque très important. . Appliquer le protocole général + antidote spécifique (thiosulfate de sodium 0,17 M) par voie IV, SC ou ID. . Poursuivre par une application de pansements froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux). Protection du personnel Cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Surveillance hématologique avant et après chaque cure. Adapter la posologie à la NFS. - Réduire les doses chez les malades soumis à une radiothérapie. Excreta Protection vis-à-vis des selles pendant 8 jours. - Éventuellement réduire les doses de moitié en cas d'insuffisance hépatique et réaugmenter progressivement en fonction de la surveillance clinique. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 158 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DAUNORUBICINE * Études de stabilité issues de la littérature (162, 418, 586) (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Daunorubicine Sigles DNR, DRB Nom déposé CÉRUBIDINE® Autres noms Daunomycine - Rubidomycine Concentration 5 mg/ml Laboratoire Aventis Vecteur eau ppi Contenant verre Lumière abri Température 4°C Durée 48 heures Dégradation % non précisé — Étude 1 : CÉRUBIDINE® (586) Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II Classe ATC L01DB02 Statut AMM - Réservé à l’usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : CÉRUBIDINE® (586) 1. Présentation Concentration 5 mg/ml * Flacon de poudre rouge lyophilisée dosée à 20 mg Vecteur eau ppi * Solvant de reconstitution : ampoule de 4 ml d’eau ppi. Contenant verre Lumière abri Température 20-25°C Durée 24 heures Dégradation % non précisé 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation — Étude 3 : CÉRUBIDINE® (418) 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution La solution reconstituée par de l’eau ppi doit avoir une concentration de 5 mg/ml. Bien agiter la solution afin d'atteindre une dissolution totale. Concentration 0,02 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant verre Lumière abri Température ambiante * Conservation Durée 24 heures - 24 heures à température ambiante. Dégradation % non précisé - 2 semaines entre + 2°C à + 8°C. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. — Étude 4 : CÉRUBIDINE® (575) Concentration 0,016 mg/ml 3.2. Dilution / Conservation Vecteur NaCl 0,9 % * Recommandations du laboratoire fabricant Contenant PVC — Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 %. Lumière abri Température 20-25°C ou 4°C — Conservation Durée 96 heures - 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. Dossier 2001, XXII, 1-2 159 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 5 : CÉRUBIDINE® (575) Le daunorubicinol est un dérivé 13 dihydrogéné, 10 fois moins cytotoxique que la molécule mère mais éventuellement responsable de la cardiotoxicité. Concentration 0,1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant PVC 3.2. Élimination Lumière abri - Élimination biliaire majoritaire. Température 4°C - Demi-vie d'élimination : 20 heures. Durée 96 heures - Clairance plasmatique : 50 à 60 l/h/m2. — Étude 6 : CÉRUBIDINE® (586) Renseignements thérapeutiques (506, 553, 586) Concentration 0,016 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière abri - Leucémies aiguës. Température 4°C - Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë. Durée 96 heures - Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens. Commentaire photosensibilité (576). 1. Indications (adulte, enfant) 2. Mode d’administration - Par voie intraveineuse stricte dans la tubulure d'une perfusion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % en 2 ou 3 minutes. Propriétés pharmacologiques (450, 586) 1. Mécanisme d’action La daunorubicine appartient à la famille des anthracyclines. Elle s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. - Préférer des perfusions plus longues (moins cardiotoxiques chez l’enfant) : de 30 minutes à 72 heures. Cf monographie Doxorubicine. 3. Posologies Par ailleurs, elle provoque la formation de radicaux libres. 2. Mécanisme de résistance Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines : - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives de la topoisomérase II, * AMM Habituelle : 30 à 60 mg/m2/semaine, 3 à 5 jours toutes les 3 à 4 semaines Ne pas dépasser la dose cumulée de 600 mg/m2 chez l’adulte * Hors AMM - Leucémie aiguë myéloïde : 40-60 mg/m2/j x 3. - Polychimiothérapie : des utilisations à d'autres posologies dans des protocoles de polychimiothérapie sont possibles. - Doses cumulées enfants : > 2 ans : 300 mg/m2. < 2 ans : 10 mg/kg. - résistance liée à l'expression de la protéine MRP. 4. Contre-indications 3. Pharmacocinétique - Grossesse - Allaitement. La cinétique est bi ou triphasique. - Hypersensibilité au médicament. 3.1. Métabolisme - Antécédents cardiaques et/ou coronariens. Le métabolisme est hépatique. La daunorubicine est transformée en daunorubicinol inactif (demi-vie = 20 à 40 heures). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Toxicité cardiaque induite par d’autres anthracyclines ou doses cumulées maximales obtenues pour une autre anthracycline. 160 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante- Dose limitante. Nadir à 10-14 jours - Réversible à J21-J28. - Thrombopénie Locale Veinite Risque de phlébite ou de nécrose. Rincer la veine Digestive - Nausées, vomissements G2 - Mucite Dose-dépendante. - Antiémétiques. - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours (567). Alopécie G3 Éventuellement port du casque réfrigérant. Hypersensibilité G1 Antihistaminiques, corticoïdes. Cardiaque Cf monographie doxorubicine. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) - Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spécifique en supplément du protocole général : corticoïdes IV, SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux). * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. - Bilan cardiaque, hématologique et hépatique avant et après chaque traitement. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. - Réduire les doses en cas d'insuffisance hépatique (cf monographie Doxorubicine). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : gentamicine (148), itraconazole et fluconazole (309). Protection du personnel Mesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur». En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de décontamination de la zone à l'eau de Javel. Excreta 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 Assurer un délai de 6 jours pour l’urine et de 7 jours pour les selles. Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Méthode chimique : oxydation par le permanganate de potassium (0,3 mol/l) dans l'acide sulfurique 3 M. 161 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DAUNORUBICINE LIPOSOMALE DCI Daunorubicine liposomale Sigle - Nom déposé DAUNOXOME® Laboratoire Giléad Sciences Propriétés pharmacologiques (154, 170, 586) 1. Mécanisme d’action Après pénétration intracellulaire par endocytose, la daunorubicine est libérée. Elle stabilise le complexe clivable ADN-topoisomérase II (cf monographie Daunorubicine). Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II Classe ATC L01DB02 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier 2. Mécanisme de résistance cf monographie Daunorubicine Prêt à l’emploi 3. Pharmacocinétique (218) Renseignements généraux et galéniques (586) La cinétique est monophasique, linéaire. 1. Présentation 3.1. Distribution La daunorubicine est encapsulée dans des liposomes unilamellaires (50-80 nm de diamètre) composés de distéaroylphosphatidylcholine et de cholestérol 2:1 = VesCan®). * Flacon de 25 ml de solution prête à l’emploi, de couleur orange-rouge, de 50 mg de chlorhydrate de daunorubicine. Concentration de la solution : 2 mg/ml. Un léger trouble de la solution est possible. * Excipients : glycine, saccharose, cholestérol, acide citrique, chlorure de calcium dihydraté, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique qs pH 5,5. - Diffusion intratissulaire tumorale supérieure aux tissus sains. - Accumulation possible. 3.2. Métabolisme dose-dépendant 3 métabolites dont le daunorubicinol dès 60 mg/ml. 3.3. Élimination - Demi-vie d’élimination : 4 heures. - Clairance corporelle moyenne : 10,5 ml/min. Renseignements thérapeutiques (586) 2. Conservation de la spécialité 1. Indication (adulte) Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA, cutanéo-muqueux extensif ou viscéral chez des patients à un stade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 200/mm3). 3. Dilution / Conservation (données du laboratoire) * Dilution : Dans 25 à 225 ml d’une solution de glucose à 5 % exclusivement afin d’obtenir une concentration de 0,2 à 1 mg/ml. Ne pas utiliser de filtre de moins de 5 µm. En cours d'évaluation dans certaines hémopathies : LAL ou LAM en rechute (101, 441). 2. Mode d’administration Perfusion IV de 30 minutes à 1 heure. Ne pas mélanger avec une solution saline ou des agents bactériostatiques détergents (acide benzylique) qui provoquent l’agrégation et/ou l’altération des liposomes. * Conservation 24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Posologies 40 mg/m2 toutes les deux semaines. Possibilité d’utiliser jusqu’à 60 mg/m2 toutes les deux semaines dans les formes sévères ou avec localisations viscérales. 162 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G3 Réversible, adaptation posologique ou retard des cures. Recours possible au G-CSF. - Anémie - Thrombopénie G3 Digestifs Nausées, vomissements Cardiaque Traitement antiémétique préventif. Pas de toxicité cumulative particulière observée. Surveillance néanmoins indispensable de la fraction d’éjection ventriculaire. Divers - Malaise - Douleur dorsale, flush - Douleur thoracique - Réactions allergiques avec hypotension Parfois dès la première injection. dans les 10 minutes, ralentir la perfusion. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité à l’un des composants. - Autres chimiothérapies anticancéreuses induisant une myélosuppression. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Cf Daunorubicine (par extrapolation) 5. Précautions d’emploi - Surveillance régulière de la NFS. - Surveillance cardiaque indispensable : FEV, ECG. Des précautions particulières sont à prendre en cas d’antécédents cardiaques ou d’insuffisance cardiaque. - Aucune dose cumulée n'est disponible. La cardiotoxicité n'étant pas à exclure (notamment avec des doses supérieures à 60 mg/m2), il faut notamment prendre en compte les doses cumulées reçues d'autres anthracyclines. - Risque d’extravasation considéré comme faible. Cependant une attention particulière est demandée lors de la pose de la perfusion. Ne jamais administrer de solution saline ou de DMSO en cas d’extravasation (risque d’altération des liposomes avec risque d’augmentation de la toxicité locale). - Surveillance chez l’insuffisant hépatique. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection du personnel Cf Généralités : «Protection du manipulateur» (par extrapolation). Excreta Aucune donnée n’est disponible. Se reporter à la fiche daunorubicine (par extrapolation). Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 163 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DEXRAZOXANE DCI Dexrazoxane Sigle ICRF-187 Nom déposé CARDIOXANE® Laboratoire Chiron * Conservation : stable pendant 8 heures. Il est recommandé de conserver la solution diluée entre + 2°C et + 8°C à l’abri de la lumière et de l’utiliser dans les 4 heures. Classe pharm ther Cytoprotecteur - Cardioprotecteur Classe ATC V03AF02 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action A reconstituer Au niveau intracellulaire, le dexrazoxane doit être transformé en ICRF-198 qui est la molécule active. La cardioprotection semble être le résultat d'une chélation des ions ferriques, et donc une inhibition de la formation de complexes Fe3+ - anthracycline, et de radicaux libres. Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de lyophilisat pour usage parental Dosé à 500 mg. 2. Mécanisme de résistance * Excipients : néant. Non renseigné 2. Conservation de la spécialité 3. Pharmacocinétique À température inférieure à 25°C, et à l’abri de la lumière et de l’humidité. 3. Reconstitution - Dilution / Conservation 3.1. Reconstitution/Conservation * Reconstitution À l’aide de 25 ml d’eau ppi. La solution reconstituée a une concentration de 20 mg/ml et un pH d'environ 1,6. * Conservation - 24 heures à température ambiante et en lumière ambiante, Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. 3.2. Dilution / Conservation (Recommandations du laboratoire fabricant) La cinétique est biphasique, linéaire. * Distribution tissulaire rapide, avec un mauvais passage hémato-méningé. Liaison aux protéines plasmatiques faible : < 2 % * Élimination - Demi-vie d’élimination : 140 minutes. - Élimination rénale sous forme inchangée dans les urines (40 %). Renseignements thérapeutiques (244, 245, 328, 496, 539, 571, 586) 1. Indication Prévention de la toxicité cardiaque chronique cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine chez des malades atteints de cancers avancés et/ou métastasés ayant déjà reçu un traitement comportant une anthracycline. * Dilution : dans 200 à 500 ml de Ringer lactate ou de lactate de sodium 2. Mode d’administration Perfusion IV de 15 minutes, environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline. Dossier 2001, XXII, 1-2 164 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie G1 Accentuation - Surveillance de la NFS. Effets rares - Coloration noire des ongles - Réaction au site d’injection - Phlébite À doses plus élevées (4500 mg/m2, dose maximale tolérée) - Leucopénie - Thrombocytopénie - Nausées, vomissements - Alopécie - Élévation transitoire des paramètres hépatiques À doses proches de la dose maximale tolérée - Malaise, fébricule - Augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc - Anémie - Anomalies de la coagulation - Élévation transitoire de la triglycéridémie et de l’amylasémie, diminution passagère de la calcémie G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 3. Posologie Protection du personnel Dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’épirubicine. 4. Contre-indications Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : “Protection du manipulateur”). Le port de gant est recommandé lors de la manipulation de la poudre et de la préparation de la solution. - Grossesse, allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS avant chaque cycle. Excreta Pas de précaution particulière, le médicament étant associé à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet agent. - Vérifier la fonction hépatique avant administration. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 165 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DOCÉTAXEL DCI Docétaxel Sigle TXT Nom déposé TAXOTÈRE® Laboratoire Aventis 2. Conservation Entre + 2°C et 25 °C, à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation Classe pharm ther Poison du fuseau - Inhibiteur de la dépolymérisation de la tubuline (taxoïdes) Classe ATC L01CD02 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Restriction de prescription : spécialistes ou services spécialisés en oncologie médicale ou en cancérologie 3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire) * Dilution À diluer Le protocole de reconstitution - dilution est le suivant : — Première dilution - Laisser reposer 5 minutes à température ambiante les flacons de TAXOTÈRE® avant d’effectuer la reconstitution. - Reconstituer avec la totalité du flacon de solvant. - Agiter manuellement le mélange pendant 15 secondes. Renseignements généraux et galéniques (586) - Laisser reposer pendant 5 minutes, flacon retourné, à température ambiante (la formation de mousse est normale). La concentration du médicament après cette première dilution est d’environ 10 mg/ml à 15 % près. 1. Présentation * Solution à diluer pour usage parentéral dosée à : Il est recommandé, pour obtenir une meilleure précision (10 % environ) de mesurer, selon les cas, 7,3 ou 1,8 ml de solvant. - 20 mg/0,5 ml (capsule verte), - 80 mg/2 ml (capsule rouge). La concentration de la solution est de 40 mg/ml. * Excipient : polysorbate 80. La solution est visqueuse, limpide et de couleur jaunâtre à brun jaunâtre. — Deuxième dilution Avant la perfusion intraveineuse, le docétaxel doit être dilué une seconde fois, dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Si la dose totale est supérieure à 240 mg, utiliser 500 ml de solution. La concentration finale ne doit pas dépasser 0,74 mg/ml. Le mélange se fait par rotation manuelle. * Solvant * Conservation Flacon de solvant hydro-alcoolique à 13 % (m/m) d’éthanol dans de l’eau ppi, soit 1,5 ml pour le dosage à 20 mg, et 6 ml pour le dosage à 80 mg. - 8 heures à température ambiante, Les flacons de solution de docétaxel et de solvant présentent un surremplissage afin de compenser les pertes du prémélange (formation de mousse, adhésion sur les parois du flacon et volumes morts). En pratique, la quantité exacte de docétaxel et de solvant dans les flacons est de : - 24 heures entre + 2 °C et + 8° C. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Il existe cependant une étude, méthodologiquement correcte (513) qui conclut à 4 semaines de stabilité de la solution reconstituée à + 4°C et à température ambiante, à l’abri de la lumière. - dosage à 20 mg/0,5 ml : substance active : 23,6 mg/0,59 ml + solvant : 1,83 ml, - dosage à 80 mg/2 ml : substance active : 94,4 mg/2,36 ml + solvant : 7,33 ml. Dossier 2001, XXII, 1-2 166 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.2. Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la fragmentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est impliquée dans le mécanisme d’action. — Étude 1 : TAXOTÈRE® (586) Concentration 0,9 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre Lumière oui - Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines. Température 4°C ou 25°C - Altération qualitative ou quantitative de la tubuline. Durée 24 heures Dégradation % non précisé Commentaire ne pas utiliser de contenant en PVC (poches, tubulures) : risque de relargage de phtalates 2. Mécanisme de résistance 3. Pharmacocinétique (65, 87, 169, 389) La cinétique est triphasique et linéaire (demi-vies : 4 minutes, 0,5 heure et 11 heures. 3.1. Distribution Liaison aux protéines plasmatiques : 95 %. — Étude 2 : TAXOTÈRE® (513) Concentration 0,3 et 0,9 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant polyéfine (polyéthylène, polypropylène) Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome P450. Lumière abri 3.3. Élimination Température ambiante Durée 96 heures (durée supérieure montrée par l’article) Dégradation <3% Commentaire éviter le stockage du taxotère en poche PVC (relargage de phtalates et baisse de la stabilité dès 8 heures de stockage) (353) 3.2. Métabolisme hépatique L’élimination biliaire est majoritaire (en 48 heures - 80 % en 7 jours), l’élimination urinaire négligeable (< 9 %). Renseignements thérapeutiques (186, 301, 404, 586) 1. Indications (adulte) (196, 3306) 1.1. Monothérapie - Cancer du sein localement avancé ou métastatique résistant ou en rechute après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant. Propriétés pharmacologiques (267, 307, 586) 1. Mécanisme d’action Le docétaxel est un taxoïde extrait de l’if. Il est obtenu par hémisynthèse à partir de la 10 déacétyl-baccatine III, extraite des aiguilles de Taxus baccata. - Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure. 1.2. Polychimiothérapie Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en microtubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. En association à la doxorubicine : traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection. Le docétaxel est essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire. Dossier 2001, XXII, 1-2 167 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leuconeutropénie - G3 - G4 - Dose-dépendante. Réversible. Non cumulative. Réduire les doses en fonction de la NFS à 75 mg/m2. Nadir : J5 - J8, dure 7 jours - Réversible à J21. - Thrombopénie - G2 - G3 - Rare, réduction des doses. - Anémie - G2 - G3 - Si malade lourdement traité. Digestive - Nausée, vomissements - Mucite G1 Traitement antiémétique éventuel. Alopécie G3 - G4 Dose-dépendante, totale, réversible, apparaît à la 3ème semaine. Hypersensibilité - Prurit, rash, flush - Bronchospasme, hypotension G1 - G4 Prémédication indispensable. Précoce ou tardive (cf Précautions d’emploi). Arrêt de la perfusion. Traitements symptomatiques IV. Fatigue Neurologique - Paresthésies - Sensitive Cumulative- Peut imposer l’arrêt du traitement. G1 - G2 Cutanée - Érythèmes maculopapuleux, syndrome main-pied, Altérations des phanères Pigmentation des ongles Œdèmes périphériques Dose-dépendante, cumulative, réversible, réduire les doses si prétraitement au CDDP ou aux alcaloïdes de la pervenche, à 75 mg/m2 ou en cas de neuropathies sévères. Application de glycérine + chlorhexidine. Réversible - Apparition dès la 1ère semaine de traitement. Diminution des posologies à 75 mg/m2. G1 Dose-dépendante, cumulative, apparaît à la 3ème semaine ou à la 4ème cure mais parfois dès la 1ère semaine de traitement, sans prémédication et à 8 cures en moyenne avec prémédication. Imprévisible, lentement réversible. Corticothérapie locale. Réduction des doses. Prise de poids 2-18 %, lentement réversible, dose cumulative. Nécessite parfois l’arrêt du traitement. Peu d’amélioration sous corticoïdes ou antihistaminiques, réversible en 15 jours (cf Précautions d’emploi). Rétention hydrique - Ascite - Épanchements pleuraux péricardiques Prémédication indispensable (cf Précautions d’emploi). Cardiaque - Hypotension ou hypertension - Trouble du rythme - Insuffisance cardiaque Rare. Arthralgies - Myalgies G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 168 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mode d’administration - En cas d’œdèmes ou d’épanchements, l’administration de furosémide ou d’un autre diurétique (spironolactone), est possible. Les œdèmes apparaissent, semble-t-il, après la 4ème cure (dose cumulée de 400 mg/m2 à 500 mg/m2). La prise pondérale peut conduire à l’arrêt du traitement. La régression est lente. La prémédication préconisée supra en diminuerait la fréquence et leur apparition serait retardée (800 mg/m2). La réduction de dose du docétaxel n’en modifierait pas l’apparition. Voie intraveineuse stricte. Perfusion IV sur 1 heure. 3. Posologies 3.1. Monothérapie - 100 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer du sein). - 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer bronchique). - En cas d’association à d’autres cytotoxiques, une diminution de la posologie à 70 ou 80 mg/m2 est indispensable. De même cette posologie doit être administrée aux malades lourdement prétraités. - Schéma hebdomadaire : 30 à 45 mg/m2/semaine (330) 3.2. Polychimiothérapie - Extravasation : risque considéré comme modéré. (Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 75 mg/m2 associé à la doxorubicine (50mg/m2) toutes les 3 semaines (cancer du sein) 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 4. Contre-indications 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament ou au polysorbate 80. - Insuffisance hépatique sévère : . ASAT-ALAT > 3,5 N, . phosphatases alcalines > 6 N - Neutrophiles < 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 1500/mm3. 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS hebdomadaire indispensable. En cas de neutropénie fébrile ou de grade G4 > 7 jours, réduire la dose de 25 % (75 mg/m2). - Adaptation des doses en fonction du bilan hépatique : . ASAT-ALAT > 1,5 N, . phosphatases alcalines > 2,5 N Réduire de 25 % la dose (75 mg/m2). En l’absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta - Prémédication avant administration du docétaxel . MÉDROL® 40 mg (2 comprimés et demi à 16 mg) ou sOLUPRED® 50 mg 13 heures, 7 heures, 1 heure avant la chimiothérapie et 7 prises toutes les 6 heures en postchimiothérapie, . ou dexaméthasone 16 mg/j pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion. Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection du personnel En l’absence de données spécifiques : cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 169 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DOXORUBICINE DCI Doxorubicine Sigles ADR, DOX, ADM Noms déposés ADRIBLASTINE® - Solution «prête à l’emploi» : entre 2°C et + 4°C et à l’abri de la lumière. (1) Doxorubicine Dakota Pharm® (2) Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® (3) Chlorhydrate de doxorubicine 0,2 % Teva® (4) Autre nom Adriamycine Laboratoires Pharmacia (1) - Dakota Pharm (2) Asta Medica (3) - Teva Pharma (4) 3. Reconstitution - dilution/Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires) * Reconstitution : L'ADRIBLASTINE® possède une formulation permettant une reconstitution avec l'eau ppi ou le chlorure de sodium à 0,9 %, la solubilisation étant très rapide. Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) La Doxorubicine Dakota Pharm® doit être préférentiellement dissoute dans de l'eau ppi sous agitation. Classe ATC L01DB01 Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier (1*, 2 ,3, 4) * Conservation À reconstituer (1, 2, 3) ou prêt à l’emploi (1, 4) * forme prête à l’emploi et lyophilisat 150 mg - ADRIBLASTINE® : 24 heures à température ambiante et 48 heures entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière. Renseignements généraux et galéniques (586) - Doxorubicine Dakota Pharm® : 7 jours à 25°C et à lumière ambiante et 30 jours à 4°C et à l’abri de la lumière 1. Présentation 1.1. ADRIBLASTINE® - Doxorubicine Teva Pharma® : 7 jours entre 15 et 25°C et à l’abri de la lumière. * Lyophilisat à dissolution rapide : - Doxorubicine ASTA Medica® : 7 jours à température ambiante et 15 jours à 4°C. - Dosé à 10 mg, 50 mg, 150 mg. - Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle (10 %). 3.2. Dilution / Conservation * Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi” * Recommandations des laboratoires fabricants - Dosée à 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml. — Dilution : une dilution dans le glucose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 % est possible. Une concentration maximale de 5 mg/ml doit être respectée. - Excipients : acide chlorhydrique (pH 3), chlorure de sodium, eau ppi. 1.2. Doxorubicine Dakota Pharm®, chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® ( - Lyophilisat pour usage parentéral : 10 mg, 50 mg. — Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. - Excipients : lactose * Études de stabilité issues de la littérature (162, 71, 287) (cf «Avant propos» pp 95-96) 1.3. Chlorhydrate de doxorubicine Teva® — Étude 1 : ADRIBLASTINE® (586) * Solution injectable prête à l’emploi - Dosée à : 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml et 200 mg/100 ml. - Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi. 2. Conservation des spécialités - Lyophilisat : à température ambiante et à l’abri de la lumière. Dossier 2001, XXII, 1-2 Concentration 2 ou 3,3 mg/ml Vecteur eau ppi Contenant verre Lumière abri Température 4°C Durée 24 heures Dégradation % non précisé 170 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 2 : ADRIBLASTINE® (418) — Étude 7 : ADRIBLASTINE® (448) Concentration 0,01 - 0,02 - 2 - 3,3 mg/ml Concentration 0,1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Vecteur glucose 5 % Contenant verre Contenant PVC Lumière abri Lumière abri Température 4°C Température 4°C Durée 24 heures Durée 96 heures Dégradation % non renseigné Dégradation % non renseigné — Étude 3 : ADRIBLASTINE® (586) — Étude 8 : ADRIBLASTINE® (575) Concentration 2 mg/ml Concentration 0,1 ou 0,18 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Contenant verre Lumière abri Lumière abri Température 4°C Température 4°C Durée 48 heures Durée 40 heures Dégradation % non renseigné Dégradation % non renseigné — Étude 4 : ADRIBLASTINE® (586) — Étude 9 : ADRIBLASTINE® (586) Concentration 0,04 mg/ml Concentration 2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Vecteur NaCl 0,9 % Contenant EVA Contenant PVC Lumière abri Lumière abri Température 4°C - 20-25°C - 35°C Température 25°C Durée 7 jours Durée 24 heures Dégradation % non renseigné — Étude 5 : ADRIBLASTINE® (575) Concentration 0,1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC Lumière abri Température 4°C ou 25°C Durée 96 heures — Étude 6 : ADRIBLASTINE® (586) Concentration 0,04 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière abri Température 4°C Durée 96 heures Dossier 2001, XXII, 1-2 — Étude 10 : ADRIBLASTINE® (576) Concentration 0,5 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant EVA Lumière abri Température 4°C - 20-25°C - 35°C Durée 7 jours — Étude 11 ADRIBLASTINE® (586) Concentration 1,25 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant EVA Lumière abri Température 4°C - 20-25°C - 35°C Durée 7 jours 171 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Commentaires - Demi-vies : 5 minutes, 1 heure, 30 heures. - Utilisation validée pour le verre, le PVC et l’EVA. - Clairance plasmatique : 30 l/h/m2. - Photosensibilité. Remarque : la doxorubicine présente une grande variabilité intra-individuelle rendant difficile les adaptations de posologie. Propriétés pharmacologiques (586) Effets indésirables (5, 17, 37, 134, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549) 1. Mécanisme d’action La doxorubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. Par ailleurs, la doxorubicine provoque la formation de radicaux libres. 2. Mécanisme de résistance Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines : - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives de la topoisomérase II, - résistance liée à l'expression de la protéine MRP. 1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante 2. Toxicité cardiaque des anthracyclines (20, 17, 166, 168, 215, 278, 283, 304, 306, 498, 544, 549) Le mécanisme de la cardiotoxicité des anthracyclines n'est pas parfaitement connu. Elle pourrait résulter d'une formation de radicaux libres superoxydes ou d'une toxicité cellulaire par lésions membranaires. Deux types de toxicité cardiaque sont individualisées : aiguë et chronique. 2.1. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des anthracyclines survient dans les 48 heures suivant leur injection et est indépendante de la dose, du mode d'administration et de l'état du malade. Elle se manifeste par : - des modifications du tracé électrocardiographique chez 30 % des malades sans retentissement clinique net, 3. Pharmacocinétique (311, 446, 447, 450, 495) La cinétique est triphasique, linéaire et indépendante de la dose et du schéma d’administration. 3.1. Distribution - Liaisons aux protéines : 80 %. - Tissulaire et rapide. - plus rarement par des troubles du rythme : tachycardies supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, bloc auriculoventriculaire... - exceptionnellement par des formes graves de myocardopéricardite rapidement évolutives et imprévisibles ; cette complication survient habituellement dans les premières heures après la première ou la seconde perfusion d'anthracyclines. - Volume de distribution : 500 à 1 000 l/m2. La surveillance doit être clinique, échocardiographique et électrocardiographique avec enregistrement de Holter en cas de suspicion de troubles du rythme. 3.2. Métabolisme La doxorubicine est métabolisée en doxorubicinol (dérivé 13 dihydrogéné) très peu actif. Des aglycones peuvent se former dans le foie mais leur présence dans le plasma ou les urines est faible, inconstante et transitoire. 3.3. Élimination (14) - Essentiellement hépatique, cumulative : 45 % en 7 jours ; urinaire : 10 %. Dossier 2001, XXII, 1-2 2.2. Toxicité chronique La toxicité chronique des anthracyclines se manifeste entre quelques jours et 8 mois après la dernière injection (moyenne voisine de 1 mois). Elle est corrélée à la dose totale administrée ; elle est cumulative entre les différentes anthracyclines. Le risque de toxicité cardiaque est accru en cas de facteurs de risques associés : 172 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (5, 17, 37, 111, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549, 586, 587) Toxicité Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie - Anémie Locale Veinite Digestive - Nausée, vomissements Importance Caractères - Surveillance - Prévention G2 - G3 Dose-dépendante. Non cumulative. Commence 7 à 11 jours après la cure. Réversible à 17-21 jours. G2 - G3 G2 - Mucite Risque de thrombose, phlébite. Nécrosant si extravasation. Cumulative surtout en cas de perfusion continue. Rinçage de veine. Dose-dépendants - Antiémétiques - Apparition au 5ème jour, dure 10 jours. - Hygiène buccale. - Hémorragies digestives Alopécie G3 Cardiaque Hypersensibilité Éventuellement port du casque réfrigérant. Cf infra Toxicité cardiaque des anthracyclines. Prévention secondaire par le dexrazoxane (CARDIOXANE®) : Cf monographie dexrazoxane. G1 Antihistaminiques, corticoïdes. Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie pulmonaire. Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes. De période de latence parfois courte (1 à 3 ans). Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté. Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) - combinaison à d'autres cytotoxiques cardiotoxiques, - antécédents de radiothérapie thoracique ou de pathologie cardiovasculaire, Des perfusions lentes, étalées sur 96 heures, permettent de réduire les pics sériques toxiques sans altérer l'effet thérapeutique. - sujet jeunes ou âgés. * Prévention par le dexrazoxane (cf monographie spécifique) Les troubles les plus fréquents sont des troubles du rythme, une cardiomyopathie. L'évolution peut se faire vers une défaillance cardiaque congestive ou une insuffisance cardiaque évolutive conduisant à la mort du malade dans un tiers des cas environ. En cas de traitement intensif, l'état des patients peut se stabiliser ou s'améliorer dans les 4 ans qui suivent. Toutefois des défaillances cardiaques tardives ne sont pas à exclure. Elles nécessitent une surveillance cardiaque très prolongée après arrêt du traitement. 2.3. Prévention Les nombreux travaux visant à réduire la toxicité cardiaque des anthracyclines sont plutôt décevants. La digoxine 0,25 mg/jour pendant toute la durée de la chimiothérapie pourrait avoir un rôle protecteur. Dossier 2001, XXII, 1-2 Le dexrazoxane (CARDIOXANE®) est un cardioprotecteur destiné à la prévention de la toxicité cardiaque cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine, chez les malades ayant déjà reçu un traitement par anthracycline. Son efficacité n’a pas été établie chez l’enfant. * Surveillance de la fonction cardiaque —Clinique — Échocardiographie à 300, 450 mg/m2 puis tous les 100 mg/m2 de dose cumulée de doxorubicine et équivalent. Les critères de surveillance sont ceux de la fonction ventriculaire gauche et devraient se référer à une échographie avant traitement. 173 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Fraction d'éjection isotopique qui donne des résultats fiables, sensibles et précoces. Le débit de dose recommandé doit se rapprocher de : * Autres mesures à respecter - épirubicine : 2 mg/m2/heure. — Les doses cumulées suivantes sont considérées comme des seuils au delà desquels toute prescription devient un cas particulier car les risques de toxicité, notamment cardiaque, deviennent très importants : La perfusion prolongée continue doit durer 24 à 48 heures. daunorubicine : 600 mg/m2, 450 mg/m2 chez l’enfant (à adapter en fonction de la surveillance cardiaque) doxorubicine : 550 mg/m2, épirubicine : 900 mg/m2, idarubicine : 400 mg/m2, pirarubicine : 600 à 900 mg/m2. - doxorubicine : 1,5 mg/m2/heure, L'administration se fait à débit constant en utilisant de préférence un "pousse-seringue", et en adoptant un débit minimal d'environ 1 ml/heure (de 0,5 à 3 ml/heure). Il est conseillé de diluer l'anthracycline, dans une solution de glucose à 5 %, à une concentration de 1 mg/ml. La solution diluée n'est stable que 24 heures maximum à température ambiante. Renseignements thérapeutiques (179, 81, 122, 191, 559, 581, 586) — Respecter les contre-indications cardiaques 1. Indications (adulte, enfant) — Éviter les associations cardiotoxiques - Cancer du sein et de l'ovaire. - Sarcome des os et des parties molles. 2.4. Toxicité cardiaque chez l’enfant Recommandations de la Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) La présence d'anthracyclines dans de nombreux protocoles thérapeutiques oblige à une surveillance stricte de leur cardiotoxicité à court et à moyen terme. - Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin. - Pédiatrie : tumeurs solides de l'enfant (neuroblastome et néphroblastome, cancer ORL, ostéosarcomes, sarcomes d’Ewing). - Cancer du poumon. - Leucémies aiguës et chroniques. - Cancer de la vessie. Le problème du long terme se pose de plus en plus souvent en raison de l'augmentation des taux de guérison, notamment dans les pathologies pédiatriques. Le risque de toxicité tardive des anthracyclines (doxorubicine et épirubicine) est lié à : - la dose cumulative reçue : il est de 16 % si la dose est < 500 mg/m2, et de 37 % pour des doses supérieures, - le schéma d'administration (bolus-perfusion), - le recul depuis le diagnostic : 18 % d'anomalies dont 3 % sévères à 15 ans et 41 % dont 19 % sévères au delà de 15 ans de recul ; le risque global est de 21 % avec un recul médian de 8 ans pour une dose cumulée médiane de 435 mg/m2 de doxorubicine administrée à dose conventionnelle en bolus (anomalies échographiques de la fonction myocardique) ; ces anomalies peuvent survenir d'un à vingt ans après l'arrêt du traitement. La SFOP recommande donc un strict suivi cardiologique des enfants guéris, à court, moyen et long terme. Elle préconise pour les mesures préventives un allongement du temps de perfusion ; ceci permet de diminuer le pic plasmatique, corrélé à la cardiotoxicité, sans aggraver le risque de mucite, ni modifier l'efficacité cytotoxique. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Cancer de l'estomac. 2. Mode d’administration Après reconstitution de façon à obtenir une concentration de 5 mg/ml au maximum et dilution, perfusion intraveineuse lente à l'aide d'un accès veineux central (cathéter, chambre...) de préférence ou par voie intratubulaire (3 à 5 minutes minimum). Autres voies utilisées (en recherche clinique) : perfusion lente (6 à 96 heures), intra-artérielle et instillation vésicale. La solution reconstituée ne semble pas se fixer sur les filtres 0,22 µm. Ne pas injecter par voie intrathécale. 3. Posologies - 40 à 75 mg/m2 par cycle toutes les 3 semaines. - 15 à 20 mg/m2/j en perfusion de 96 heures. 174 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique La doxorubicine est utilisée à d’autres posologies dans de nombreux protocoles de polychimiothérapie. Ne pas dépasser la dose cumulée de 550 mg/m2 Cette dose est réduite à 300 mg/m2 en cas d'irradiation médiastinale incluant le cœur, ou en cas d'association à un anticancéreux cardiotoxique. La dose cumulée pourrait être supérieure en cas d'administration sous forme de perfusion continue. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire documentés. - Dysfonction ventriculaire gauche chronique documentée. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 5. Précautions d’emploi (92, 106, 138) 6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) (33, 40, 290, 426) - Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spécifique en complément du protocole général : corticoïdes IV, SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux). Préférer la perfusion par accès veineux central. À prendre en compte. Immunodépression excessive avec risque de pseudolymphomes. - Bilan hématologique et hépatique avant et après traitement. - Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique, en fonction de la bilirubinémie et de la SGPT : . bilirubinémie : 35 - 50 µmol/l : diminuer de 50 % la dose, . bilirubinémie > 50 µmol/l : ne pas administrer. . si SGPT > 100 UI/ml : diminuer les doses de 50 %. - Bilan cardiaque : suivi ECG, Doppler, échographie : . Prévention par le dexrazoxane (cf monographie). . Surveillance cardiaque accrue chez le malade âgé, l'enfant et en cas de radiothérapie médiastinale. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6.5. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des données : vérapamil (285, 421, 429). Protection du personnel - Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipulateur»). - En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de décontamination de la zone à l'eau de Javel. Excreta Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours. Protection et traitement des urines pendant 6 jours, des selles pendant 7 jours. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Destruction du médicament 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 175 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique DOXORUBICINE LIPOSOMALE PÉGYLÉE DCI Chlorhydrate de doxorubicine Sigle - Nom déposé CAELYX® Laboratoire Schering-Plough 3. Pharmacocinétique La cinétique est linéaire, cumulative. * Distribution - Biphasique (5 heures et 55 heures) avec diffusion tissulaire importante. Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Classe ATC L01DB Statut AMM - Volume de distribution : 2 à 3 l/m2. * Clairance d’élimination : 0,03 l/h/m2. Réservé à l'usage hospitalier * Elimination biliaire majoritaire. À diluer Renseignements généraux et galéniques (586) Renseignements thérapeutiques (586) 1. Présentation Flacon de 10 ml de suspension de couleur rouge, translucide de chlorhydrate de doxorubicine. Solution de concentration : 2 mg/ml (quantité totale : 20 mg). 2. Conservation de la spécialité - Entre + 2°C et + 8°C. 1. Indications (adulte) (223, 369) - Cancer de l’ovaire à un stade avancé après échec d’une chimiothérapie de première intention à base de platine. - Sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les malades ayant un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 et présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues. - Ne pas congeler. Études cliniques dans les cancers du sein en cours 3. Dilution / Conservation La suspension doit être diluée avant administration. 2. Mode d’administration * Dilution À diluer dans 250 ml de glucose à 5 %. Pour une dose supérieure à 90 mg, diluer dans 500 ml de glucose à 5 %. Perfusion intraveineuse stricte d’au minimum : - 30 minutes pour les doses de 20 mg/m2, - 60 minutes pour les doses de 50 mg/m2. Ne pas utiliser d'alcool benzylique : risque de précipité. Ne pas administrer en bolus. Ne pas administrer par voie intra-musculaire ou sous-cutanée. * Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 8°C. 3. Posologies Propriétés pharmacologiques (586) - Cancer de l’ovaire : 50 mg/m2 toutes les 4 semaines. 1. Mécanisme d’action - Cf doxorubicine - Cette suspension contient du chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes, greffés en surface par un polymère linéaire, hydrophyle de méthoxypolyéthylène glycol (MPEG), ou pégylés. Le diamètre des liposomes est d’environ 100 nm. 2. Mécanisme de résistance Cf doxorubicine Dossier 2001, XXII, 1-2 - Sarcome de Kaposi : 20 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines (intervalle minimal < 10 jours). Des posologies de 35 à 70 mg/m2 dans d'autres localisations sont possibles toutes les 3 à 6 semaines (hors AMM). 4. Contre-indications - Hypersensibilité au médicament. - Grossesse - Allaitement. 176 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (462, 586) Cette nouvelle formulation de la doxorubicine peut présenter tous les effets indésirables de la forme non liposomale (cf. Doxorubicine) Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique Leucopénie G2-G3 Dose dépendante, limitante, réduction des doses de 25 % et report du traitement. Prévention des surinfections ou l’apparition de maladies opportunistes. - Anémie - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissement - Diarrhées - Mucite Traitement préventif. Dose dépendante, parfois sévère, réduction des doses de 25 %. Alopécie Traitement symptomatique. Hypersensibilité Cutanée Syndrome main-pied Érythème maculaire douloureux - Apparition retardée : 6 semaines. Disparition en 7-15 jours avec ou sans corticothérapie. Cardiaque (DLP3) Cardiomyopathie Surveillance ECG régulière et fréquente, FEV avant perfusion dès 450 mg/m2 (dose cumulée). Risque d'insuffisance cardiaque congestive - Prendre en compte la prescription préalable d’anthracycline dans le calcul de la dose cumulée. Malaise - Céphalées, frissons, - Dyspnée, œdème de la face - Hypotension En cours de perfusion : diminution de la vitesse de perfusion ou arrêt. Éventuellement traitement symptomatique. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi - Extravasation : risque considéré comme sévère - La formulation liposomale semblerait diminuer le risque de lésions. Cf protocole général. - Surveillance hématologique : NFS hebdomadaire. - En cas d’insuffisance hépatique, adaptation de posologie : . 1,2 à 3 mg/dl de bilirubine sérique : diminution de 25 % à l’initiation du traitement, . > 3 mg/dl : diminution de 50 % à l’initiation du traitement. - En cas de fortes doses, la gravité des syndrome main-pied s'accroît, des mesures préventives peuvent être recommandées : pendant la semaine qui suit la perfusion, faire des bains d'eau froide, retirer chaussettes et gants, ne pas s'exposer à la chaleur, éviter le port de chaussure trop serrées, éviter les traumatismes et les exercices violents. Si ces mesures sont insuffisantes, retarder le cycle suivant en diminuant la posologie. - Prendre en compte la présence de saccharose dans la suspension. - Surveillance cardiaque régulière notamment en cas de dose cumulée > 450 mg/m2 (462). Cf Doxorubicine. Dossier 2001, XXII, 1-2 6. Interactions médicamenteuses Cf Doxorubicine (par extrapolation) Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta : Non renseigné Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 177 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ELLIPTINIUM DCI Acétate d'elliptinium Sigles NMHE, 9 HME Nom déposé CÉLIPTIUM® Autre nom Ellipticine Laboratoire Sanofi Synthélabo Propriétés pharmacologiques (371, 458, 586) 1. Mécanisme d’action Renseignements généraux et galéniques (586) L’elliptinium interagit avec l'ADN et l'ARN par intercalation entre deux paires de bases, stabilisées par des liaisons hydrogènes surnuméraires. C’est une ellipticine. L'oxydation de la molécule au niveau cellulaire par les enzymes du système des cytochromes P450 conduit à des dérivés quinones-imines très réactifs. L’elliptinium est par ailleurs un inhibiteur de la topoisomérase II, stabilisant ainsi des complexes clivables double brin. Les ellipiticines ont une action sur les phospholipides membranaires, entraînant une modification des fonctions membranaires. 1. Présentation 2. Mécanisme de résistance : Non renseigné. * Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 mg exprimé en elliptinium base, poudre rouge orangée. 3. Pharmacocinétique Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Classe ATC Non renseigné Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier À reconstituer La cinétique est triphasique. * Solvant : 10 ml d'eau ppi. * Métabolisme hépatique en dérivés glycuroconjugués. * Distribution - Tissulaire importante. Pas de diffusion dans le LCR. - Liaison aux protéines plasmatiques : 78 %. 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l’abri de la lumière. * Élimination rénale - 16 % sous forme de médicament inchangé. - Les métabolites sont éliminés par voie urinaire ou biliaire. - Demi-vie d'élimination = 24 heures. 3. Reconstitution - dilution / Conservation * Reconstitution Dans 10 ml d'eau ppi, la concentration finale est de 5 mg/ml. Renseignements thérapeutiques (586) * Dilution 1. Indication (adulte) Dans 250 ml de glucose à 5 %. Cancer du sein métastatique. Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % * Conservation 2. Mode d’administration — De la solution reconstituée : 48 heures à température ambiante. - Voie intraveineuse stricte. - Perfusion de 60 à 90 minutes. — De la solution diluée : utilisation extemporanée. 3. Posologies * Étude de stabilité issue de la littérature 80 à 100 mg/m2 pendant 3 jours toutes les 3 à 4 semaines. Ne pas dépasser la dose cumulée de 2 g. - Origine commerciale : CÉLIPTIUM® - Commentaire : aucune donnée n’étant disponible, la préparation extemporanée est recommandée. Dossier 2001, XXII, 1-2 100 mg/m2, en perfusion hebdomadaire (abandonnée en raison de l'augmentation de la formation d'anticorps anti-elliptinium). Il est souvent associé à l'étoposide (hors AMM). 178 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique G0 - G3 Anémie hémolytique auto-immune par formation d'anticorps anti-elliptinium - Ne pas administrer de façon hebdomadaire. Alopécie G1 Port éventuel du casque réfrigérant. Locale Veinite, phlébite Douleur au point d'injection - Rinçage de veine. Digestive - Nausées, vomissements G1 - G2 - Diarrhées plus rares Protocole antiémétique. Asialie Peu réversible - Hygiène buccale. Crampes musculaires, myalgies Antagonisées par le propranolol. Rénale tir G2 - G3 Arrêt en cas de créatininémie > 130 µmol/l - Cumulative ; à parde 1 000 mg/m2, la plupart du temps irréversible. Asthénie Hyperthermie Antipyrétiques. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 4. Contre-indications 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives - Pathologie rénale intercurrente. - Grossesse - Allaitement. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune - Hypersensibilité au médicament. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 5. Précautions d’emploi - Extravasation. L'elliptinium est très caustique : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux», en l'absence de conduite spécifique. - Recherche des anticorps de type IgM anti-elliptinium avant toute administration. - Vérifier le bilan de l'état rénal régulièrement avant et après chaque traitement, particulièrement si la dose cumulée atteint 1 000 mg/m2. - Ne pas administrer simultanément de médicaments néphrotoxiques. - Il peut survenir des intolérances aiguës à type de : hypotension ou hypertension artérielle, tachycardie et dyspnée. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 7 jours. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 179 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ÉPIRUBICINE DCI Chlorhydrate d’épirubicine Sigles 4 EA, EDOX Nom déposé FARMORUBICINE® 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution de la poudre pour usage parentéral Autres Épiadriamycine, 4-épidoxorubicine, dénominations 4-épiadriamycine Reconstitution par de l'eau ppi ou du chlorure de sodium à 0,9 % : Laboratoire - 5 ml pour le flacon de 10 mg, Pharmacia - 25 ml pour le flacon de 50 mg, Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Classe ATC L01DB03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier : Solution prête à l’emploi et lyophilisat à 150 mg - 75 ml pour le flacon de 150 mg. Une concentration finale de 2 mg/ml au maximum doit être respectée. Il faut agiter le flacon pour obtenir la dissolution complète de la poudre pour usage parentéral. À reconstituer ou prêt à l’emploi Renseignements généraux et galéniques (387, 586) * Conservation - 24 heures à température ambiante à l'abri de la lumière. 1. Présentation - 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. * Lyophilisat rouge orangé pour usage parentéral à dissolution rapide Tout changement de coloration de la solution reconstituée traduit une altération du médicament. - Dosé à 10, 50 et 150 mg. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. - Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle. La présence de parahydroxybenzoate de méthyle permet une dissolution rapide (15 secondes), sans agitation. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire * Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi” Solution rouge orangée contenue dans les flacons de polypropylène - Dosée à : 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml (flacon multiponctionnable). Concentration de la solution : 2 mg/ml. - Excipients : acide chlorhydrique qs pH 3,0, chlorure de sodium (9 mg/ml) et eau ppi. — Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation - 24 heures à température ambiante. - 48 heures entre + 2°C et + 8°C. * Études de stabilité issues de la littérature (162, 287, 550) (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude 1 : FARMORUBICINE® (466) 2. Conservation de la spécialité Concentration 2 mg/ml Vecteur eau ppi ou NaCl 0,9 % Contenant verre À température ambiante et à l'abri de la lumière. Lumière abri * Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi” Température 4 ou 23°C Durée 24 heures Dégradation % non renseigné * Poudre pour usage parentéral à dissolution rapide Entre + 2°C et + 8°C, 7 jours à température ambiante. Dossier 2001, XXII, 1-2 180 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 2 : FARMORUBICINE® (575) — Commentaires Concentration 0,1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % - Stabilité fortement dépendante du pH et donc de la concentration. Contenant PVC Lumière abri Température 20°C-25°C Durée 96 heures Dégradation % non renseigné - Photosensibilité de la substance active entraînant un risque de dégradation à la lumière. Propriétés pharmacologiques (105, 263, 387, 586) 1. Mécanisme d’action — Étude 3 : FARMORUBICINE® (575) Concentration 2 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC Lumière abri Température 4°C Durée 24 heures Dégradation % non renseigné L’épirubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. 2. Mécanisme de résistance — Étude 4 : FARMORUBICINE® (575) Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines : Concentration 2 mg/ml - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives de la topoisomérase II, Lumière abri Température 20°C-25°C Durée 48 heures Dégradation % non renseigné — Étude 5 : FARMORUBICINE® (586) - résistance liée à l'expression de la protéine MRP. 3. Pharmacocinétique (446, 447, 449, 459, 508, 527) 3.1. Distribution Concentration 0,04 mg/ml - Forte fixation tissulaire. Vecteur glucose 5 % - Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Contenant PVC Lumière abri Température 4°C Le chlorhydrate d’épirubicine est métabolisé : Durée 96 heures - en 13-dihydroépirubicine ou épirubicinol, métabolite inactif, — Étude 2 : FARMORUBICINE® (575) 3.2. Métabolisation hépatique Concentration 0,1 mg/ml - ainsi qu’en O-ß-D glucuro-glucuronides d’épirubicine et d’épirubicinol. Vecteur glucose 5 % Tous les métabolites sont peu ou pas actifs. Contenant PVC Lumière abri 3.3. Élimination Température 4°C - Élimination biliaire (40 à 45 %) et élimination urinaire. Durée 96 heures - Demi-vies : 13 min, 1 h et 20 heures. - Clairance plasmatique : 60 l/h/m2. Dossier 2001, XXII, 1-2 181 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (211, 304, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante. Nadir J7-J14. Réversible à J21. - Thrombopénie G1 - G2 Alopécie G2 - G3 Constante. Réversible après 3 à 4 semaines. Dose-dépendante - Début à J10-J20. Éventuellement port du casque réfrigérant Digestive G2 - G3 Dose-dépendante. - Nausées, vomissements - Mucite - Protocole antiémétique. G2 - Hygiène buccale, toxicité limitante à haute dose. Cardiotoxicité (EPIx) Cf Doxorubicine. Locale Veinite Rinçage de veine. Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes. De période de latence parfois courte (1 à 3 ans). Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté. Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Renseignements thérapeutiques (387, 586) - Administration en perfusion continue dans une veine centrale. - Perfusion en intra-artériel hépatique (recherche clinique) (177). 1. Indications (adulte) - Administration intravésicale (hors AMM). - Carcinomes mammaires. - Cancers de l'ovaire. 3. Posologies - Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin. - Cancers microcellulaires du poumon. 3.1. Voie injectable - Sarcome des parties molles. * Monothérapie - Cancer de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas. - Cancer hépato-cellulaire. - Cancer épidermoïde de la sphère otorhinolaryngologique. Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome, rhabdomyosarcome, par analogie avec la doxorubicine. * Polythérapie (hors AMM) 20 à 100 mg/m2 sur 1 à 2 jours. L'épirubicine est utilisée dans de nombreux protocoles à différentes posologies. 2. Mode d’administration - Perfusion intraveineuse lente de 5 à 10 minutes dans la tubulure d'une perfusion de solution de glucose à 5 %. Dossier 2001, XXII, 1-2 40 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines et jusqu’à 120 mg/m2 dans les carcinomes mammaires métastatiques. Haute dose : 120 à 180 mg/m2. 182 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Ne pas dépasser la dose cumulée de 900 mg/m2 (tenir compte des doses antérieures d'anthracyclines et de radiothérapie médiastinale). 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 3.2. Voie intravésicale 50 mg dans 30 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, à laisser en contact 1 heure. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Cardiopathie avec insuffisance myocardique. - Antécédent de toxicité avec les anthracyclines. 6.3. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des données : anti5HT3 (sétrons) (368). 5. Précautions d’emploi * En cas d'extravasation, risque de nécrose cutanée sévère. Délai d'apparition 1 à 2 semaines. Protocole de traitement spécifique en complément du protocole général : corticoïdes IV, SC, ID/ application locale de DMSO / pansements froids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). * Surveillance hématologique, hépatique, rénale et cardiaque (ECG) avant et après chaque traitement. * Adaptation des doses en cas d'insuffisance hépatique ou de toxicité hématologique, en fonction de : - la bilirubinémie : dose adaptée en fonction de la dose théorique : . > 50 µmol/l : ne pas administrer . 35 - 50 µmol/l : 50 % de la dose . < 35 µmol/l : 100 % de la dose Protection du personnel - cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Port de gants épais lors de la reconstitution. - En cas de bris de flacon : décontamination de la zone à l'eau de Javel ou au Dakin. Excreta Le produit colore les urines en rouge. Précaution pendant 6 jours pour les urines, 7 jours pour les selles. En cas d'instillation intravésicale, recommander d'uriner en position assise (de sécurité). - le taux d’ASAT : son suivi paraît être un meilleur paramètre d'adaptation de la posologie d'épirubicine. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Le flacon de polypropylène peut être incinéré. 183 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ÉPOÉTINE DCI Époétine alpha (1) et béta (2) Sigle Epo Noms déposés ÉPREX® * Excipients : - ÉPREX ® : polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate mono et disodique, glycine et eau ppi. (1) NEORECORMON® - NEORECORMON® : urée, chlorure de sodium, polysorbate 20, mono et dihydrogénophosphate de sodium, chlorure de calcium, glycine, leucine, isoleucine, thréonine, acide glutamique, phénylalanine et eau ppi. - Solvant de reconstitution pour le NÉORECORMON® (multidose et cartouche) : eau ppi, alcool benzylique, chlorure de benzalkonium. (2) Autre dénomination Érythropoïétine Laboratoires Janssen-Cilag (1)Produits Roche (2) Classe pharm ther Facteur de croissance hématopoïétique Classe ATC B03XA01 Statut AMM Restriction de prescription : Prescription Initiale Hospitalière Annuelle En réserve hospitalière en attente d'une sortie en officine de ville 2. Conservation des spécialités Entre +2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Renseignements généraux et galéniques (586) 3. Dilution / Conservation 1. Présentation 3.1. Dilution * Flacons de solution prête à l'emploi (1 et 2) et de poudre pour solution injectable (2) dosés à : ÉPREX® - 1 000 UI/0,5 - 2 000 UI /1 ml - 4 000 UI /1 ml - 10 000 UI /1 ml Si besoin, reconstituer les flacons avec les ampoules de solvant fournis. NEORECORMON® - 500 U - 1 000 UI - 2000 UI - 5000 UI 3.2. Conservation * Seringues pré-remplies de solution injectable dosées à : ÉPREX® NEORECORMON® — 500 UI /0,3 ml 1 000 UI /0,5 ml 1 000 UI /0,3 ml 2 000 UI /0,5 ml 2 000 UI /0,3 ml 3 000 UI 0,3 ml 3 000 UI /0,3 ml 4 000 UI /0,4 ml — — 5 000 UI /0,3 ml 10 000 UI /1 ml 10 000 UI /0,6 ml — 20 000 UI /0,6 ml Les flacons reconstitués de NEORECORMON®® doivent être utilisés dans les 2 heures. Pour NEORECORMON® multidose, la solution est stable 1 mois au réfrigérateur; Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action * Flacons multidose de poudre pour solution injectable dosés à 50 000 et 100 000 UI (10 ml de solvant avec conservateur) (2) L’époétine alfa est une glycoprotéine recombinante dont la composition en acides aminés (165 aa) et hydrate de carbone (4 chaînes) est identique à celle de l'érythropoïétine endogène humaine. Elle stimule la formation (multiplication et maturation) des hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Sont observées une augmentation de la numération des érythrocytes, des réticulocytes et du taux d'hémoglobine. * Cartouches pour RecorPen® dosées à 10 000 et 20 000 UI de solution injectable (2). 2. Mécanisme de résistance Non renseigné Dossier 2001, XXII, 1-2 184 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Pharmacocinétique 2. Mode d’administration * Injection sous-cutanée : 3 injections par semaine. Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure. Varier les sites d'injection. La cinétique linéaire. * Biodisponibilité : 20 à 40 % * Demi-vie d’élimination : 24 heures * Injection intraveineuse possible en cas d'impossibilité d'utiliser la voie sous-cutanée :; en 1 à 5 minutes. * Distribution : pic atteint en 12 à 18 heures après injection sous-cutanée Ne pas perfuser. 3. Posologie Renseignements thérapeutiques (586) 150 UI / Kg / injection. 1. Indications en cancérologie * ÉPREX® : traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les adultes à risque transfusionnel, traités par chimiothérapie anticancéreuse pour des tumeurs solides, des lymphomes ou des myélomes multiples. * NÉORECORMON® : prévention et traitement de l'anémie des adultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothérapie anticancéreuse à base de sel de platine (cisplatine : 75 mg/m2/cycle et carboplatine : 350 mg/m2/cycle) et dans le traitement des lymphomes malins non hodgkiniens, des leucémies lymphoïdes chroniques et des myélomes. Augmentation de : Réticulocyte ≥ 40 000/µl ou Hb ≥ 1 g/dl L'efficacité de cette posologie doit être ré-évaluée au bout de 4 semaines et, en cas d'échec ou de réponse insuffisante, augmentée à 300 UI / Kg. Le traitement doit être adapté au chiffres de l'hémoglobine et poursuivi pendant 1 mois après la fin du dernier cycle. Cf protocole ÉPREX® ci-dessous Continuer 150 UI/kg 3 x semaine 150 UI/kg 3 x semaine pdt 4 semaines Hb cible = 12 g/dl Augmentation de : Réticulocyte ≥ 40 000/µl ou Hb ≥ 1 g/dl Augmentation de : Réticulocyte < 40 000/µl ou Hb < 1 g/dl 300 UI/kg 3 x semaine pdt 4 semaines Augmentation de : Réticulocyte < 40 000/µl ou Hb < 1 g/dl Dossier 2001, XXII, 1-2 Continuer 300 UI/kg 3 x semaine 185 Arrêter le traitement Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique Thrombocytose Rare - Dans les 8 premières semaines de traiteement. Hypersensibilité - Prurit, rash - Syndromes grippaux En début de traitement. Cardio-vasculaire Hypertension artérielle Contrôle régulier de la TA, traitement antihypertenseur parfois nécessaire. Biologique Hyperkaliémie Taux d'hématocrite augmenté Ferritine sérique baissée Caractères - Surveillance - Prévention Ionogramme régulier - Arrêt de l'Epo. Administration de fer. 4. Contre-indications Protection du personnel - Excreta - Hypersensibilité au produit. Produit non cytotoxique. Pas de protection particulière. - Hypertension non ou mal contrôlée. 5. Précautions d’emploi - Surveillance régulière de la NFS, du taux d'hémoglobine, et des plaquettes notamment dans les 8 premières semaines du traitement. - Surveillance régulière de la tension artérielle. Il est parfois nécessaire d'instaurer ou d'augmenter un traitement antihypertenseur. - Surveillance particulière en cas d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique. - Supplémentation en fer ferreux (200 à 300 mg/j par voie orale) est recommandée si la férritinémie est inférieure à 100 µg/L. Le taux d'hémoglobine cible à atteindre est de 12 g/dl. Des adaptations de posologie sont parfois nécessaires. Dossier 2001, XXII, 1-2 186 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ESTRAMUSTINE DCI Estramustine phosphate Noms déposé ESTRACYT® Laboratoire Pharmacia 3. Posologie - 2 gélules matin et soir. - Augmentation possible jusqu’à 15 mg/kg/j en 3 prises. Classe pharm ther Alkylant Classe ATC L01XX11 Statut 4. Contre-indications AMM - Hypersensibilité au médicament. - Thrombophlébites ou maladie thrombo-emboliques. Renseignements généraux et galéniques (586) 5. Précautions d’emploi 1. Présentation Surveillance régulière de la NFS et du bilan hépatique. * Gélules blanches dosées à 140 mg d’estramustine. Flacon de 40 ou 100 gélules. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * Excipients : talc, laurylsulfate de sodium, aérosil, stéarate de magnésium. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 2. Conservation A température ambiante. Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Le phosphate d’estramustine est déphosphorylé en estramustine et estromustine, métabolites responsables de l’activité cytotoxique (de type alkylation) eux-mêmes hydroxylés en estradiol et estrone responsables de l’effet antigonadotrope. Après 4 semaines de traitement, le taux de testostérone est équivalent à celui d’un blocage complet (castration). Renseignements thérapeutiques (586) 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Association déconseillée. Risque de majoration des effets indésirables à type dœdème angioneurotique. 6.4. Sels de calcium (voie orale) Précaution d’emploi. prendre les sels de calcium à distance de l’estramustine (plus de 2 heures si possible). 1. Indication (adulte) Protection du personnel : ne pas ouvrir les gélules. Cancer de la prostate hormono-résistant en cas d’échec à un traitement de première intention. Excreta : Non renseigné. Destruction du médicament 2. Mode d’administration Prise en dehors des repas (1 heure avant ou 2 heures après). À avaler entier avec un verre d’eau. En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Effets indésirables (586) Toxicité Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique Troubles thrombo-emboliques En cas d’antécédents, association à un anticoagulant. Digestive - Nausées, vomissements - Mucite Dose-dépendante. En début de traitement. Traitement antiémétique. Impuissance gynécomastie Dossier 2001, XXII, 1-2 187 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ÉTOPOSIDE DCI Étoposide Sigle VP 16 Noms déposés VÉPÉSIDE 2. Conservation de la spécialité - À température ambiante. Sandoz® (1), CELLTOP® (2), ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® (3), ÉTOPOSIDE Dakota Pharm® (4), ÉTOPOSIDE Merck® (5), ÉTOPOSIDE Teva® (6), ÉPOSIN® (NC) (7) - Ne pas conserver au réfrigérateur. 3. Reconstitution/Conservation (236) Autre nom Épipodophyllotoxine * Reconstitution (données du laboratoire) Laboratoires Novartis (1), ASTA Medica (2) Pierre Fabre Oncologie (3), Dakota Pharm (4) Merck Génériques (5), Teva Pharm (6), Pharmachemie BV (7) Concentration préconisée à 0,2 à 0,4 mg/ml. Habituellement 1 ampoule de 100 mg est diluée dans au moins 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % (2 ampoules dans 500 ml etc....). Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II Classe ATC L01CB01 Statut AMM Une dilution inférieure entraîne inévitablement la formation d'un précipité dans un temps plus ou moins court (Cf Conservation). Il en est de même avec les solutions concentrées (≥ 0,4 mg/ml). Réservé à l'usage hospitalier À diluer En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec une seringue en plastique doit être le plus court possible. Renseignements généraux et galéniques (586) Il est noté : 1. Présentation - une absence d'incompatibilité avec les filtres, - une possibilité d'absorption sur les poches en PVC avec perte d'activité d'environ 10 %. 1.1. Solution injectable * Ampoule de 5 ml contenant 100 mg d'étoposide (1). Solution pour usage parentéral dosée à : Du fait de la présence d’un solvant non aqueux, possibilité de relargage dans les poches en PVC de DEHP (di-éthylhexylphtalate) ; préférer l’utilisation d’un matériel de perfusion exempt de PVC (flacons, poches et tubulures), notamment à fortes concentrations (10 mg/ml ou plus) (202). * Flacon de : - 100 mg/5 ml (2) (3) (4) (5) (6) (7), - 200 mg/10 ml, 500 mg/25 ml, 1000 mg/50 ml (6). Solutions de concentration : 20 mg/ml. * Conservation (données du laboratoire) * Excipients Solvant partiellement non aqueux (polysorbate 80, alcool benzylique, acide citrique, éthanol, macrogol 300 ou 400 suivant les spécialités). À température ambiante : 3 à 24 heures selon la concentration finale. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Toute solution nuageuse doit ne pas être injectée. 1.2. Capsule * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) * VÉPÉSIDE -Sandoz® — Capsule rose saumon dosée à 50 mg.Pilulier de 10 capsules. — Excipients : acide citrique, glycérol, macrogol 400, parahydroxybenzoate d'éthyle et de propyle, eau purifiée. * CELLTOP® — Capsules dosées à 25, 50 et 100 mg en blister de 40, 20 et 10 capsules. - Excipients : acide citrique, hydroxypropylcellulose, glycérol, macrogol 400. Dossier 2001, XXII, 1-2 — Étude 1 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 41, 272) Concentration 0,25 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre, polyoléfine (36) Lumière oui Température 20°C-23°C Durée 96 heures 188 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 2 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) — Étude 6 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) Concentration 0,40 mg/ml Concentration 1 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre, polyoléfine (36) Contenant verre, polyoléfine (36) Lumière oui Lumière oui Température 20°C-23°C Température 20°C-23°C Durée 96 heures Durée 5 heures Dégradation Précipitation à 6 heures avec un pourcentage de dégradation supérieur à 10 % — Étude 3 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) Concentration 0,50 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre, polyoléfine (36) Lumière oui Température 20°C-23°C Durée 24 heures Dégradation Précipitation à 30 heures avec un pourcentage de dégradation supérieur à 10 % — Commentaires - Ne pas exposer au froid, risque de précipitation. - Ne pas utiliser des contenants en PVC : risque de relargage de phtalates (36), surtout aux concentrations supérieures à 0,4 mg/ml (586). Propriétés pharmacologiques (84, 118, 119, 158, 197, 237, 246, 248, 273, 372, 385, 501, 534, 586) — Étude 4 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) 1. Mécanisme d’action Concentration 0,60 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre, polyoléfine (36) Lumière oui Température 20°C-23°C Durée 18 heures Dégradation Précipitation à 24 heures avec un pourcentage de dégradation supérieur à 10 % L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyllotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, perturbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN. 2. Mécanisme de résistance - Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et les dérivés de la pervenche. - Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase II. — Étude 5 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) Concentration 0,50 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre, polyoléfine (36) Lumière oui Température 20°C-23°C Durée 8 heures Dégradation Précipitation à 10 heures avec un pourcentage de dégradation supérieur à 10 % 3. Pharmacocinétique (119, 197) 3.1. Absorption Après administration orale, les concentrations maximales sont atteintes entre 0,5 et 4 heures après la prise. La biodisponibilité est de 50 % mais peut varier : - d'un patient à l'autre (25 à 75 %), - en fonction de la dose administrée (absorption non linéaire) ; la biodisponibilité est maximale pour les faibles doses ; la saturation intervient à partir de 200 mg, Dossier 2001, XXII, 1-2 189 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - en fonction de la pathologie traitée : ainsi la biodisponibilité peut devenir inférieure à 10 % chez le malade présentant un cancer de la tête et du cou et/ou des antécédents d'alcoolisme. - cancers bronchiques à petites cellules, - cancers bronchiques non à petites cellules, La biodisponibilité n'est pas affectée par l'alimentation. - lymphomes non hodgkiniens et maladie de Hodgkin : intensification thérapeutique, 3.2. Distribution - leucémies aiguës : traitement d'induction des formes en rechute et traitement d'entretien et intensification thérapeutique, - Volume de distribution : 3-10 l/m2. - choriocarcinomes placentaires, - Forte liaison aux protéines plasmatiques : 94 %. - cancers du sein antérieurement traités. - Faible pénétration dans le LCR (environ 1 % de la dose administrée). Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome, ostéosarcome, gliome, néphroblastome, rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous, tumeurs cérébrales, rétinoblastomes, et dans le traitement des hémopathies (LA, LNH, MH) (58, 172, 232). 3.3. Élimination - Demi-vie d’élimination voisine de 6,4 heures (± 2,4 heures). - Élimination par voie urinaire (30 à 50 %, en grande partie sous forme inchangée), biliaire sans accumulation. - Clairance corporelle totale de 20-30 ml/m2. 2. Mode d’administration 2.1. Perfusion IV lente - Perfusion IV lente sur une durée de 1 à 2 heures. Effets indésirables (22, 261, 291, 586) - Pas d'injection intraveineuse directe. 1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante - La perfusion devrait débuter dans l'heure qui suit la préparation et dans le cas des poches plastiques en PVC, être limitée à 2 heures. 2. Toxicité cardiaque de l’étoposide L'étoposide est responsable d'hypotension chez environ 1 à 2 % des malades sans que cela soit associé à un trouble cardiaque défini et à des modifications de l'électrocardiogramme. Une injection rapide et l'âge semblent être les seuls facteurs de causalité. Le traitement est alors purement symptomatique. Pour la prévention de cet effet, il faut préférer des perfusions lentes sur 30 à 60 minutes. Dans quelques cas exceptionnels, l'étoposide provoque une hypertension et risque de déclencher un infarctus ou une insuffisance cardiaque. Ces troubles ne sont apparus que chez des patients recevant des perfusions continues d'une durée dépassant 5 jours ou chez lesquels préexistait un terrain cardiaque déficient. Le facteur responsable ne semble pas être le médicament mais la quantité importante de liquide à perfuser. Renseignements thérapeutiques (82, 443, 579, 586) 2.2. Autres voies injectables (197, 258, 262) L'étoposide fait l'objet d'études par voie intrapéritonéale dans les cancers ovariens. Cette voie n'est habituellement pas recommandée par le laboratoire fabricant en raison de réactions toxiques, parfois mortelles, observées chez l'animal. 2.3. Voie orale (227, 403) Préférer l'administration de faibles doses (prise 2 fois par jour si besoin). 3. Posologies 3.1. Perfusion IV * Posologie usuelle (AMM) : 50 à 150 mg/m2/j le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon les protocoles. * Autres posologies habituelles (hors AMM) : 1. Indications (adulte) - 60 mg/m2/j en cycles de 5 jours, l'intervalle entre chaque cycle étant de 5 à 10 jours suivant la tolérance hématologique, L’étoposide est utilisé en monochimiothérapie et plus habituellement en association dans des protocoles de polychimiothérapie dans le traitement des : - carcinomes embryonnaires du testicule, - 50 à 100 mg/m2/jour en cycles de 5 jours tous les 21 jours, Dossier 2001, XXII, 1-2 - 100 mg/m2 à J1, J3, J5 tous les 21 jours, - 150 mg/m2 sur 3 jours par cycle. 190 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (22, 261, 291, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie (surtout granulocytopénie) G3 Non cumulative. Dose-dépendante - Surveillance hématologique - Nadir J7-J10. Réversible en 3 semaines. - Thrombopénie - Nadir 9-16 jours. Réversible en 28 jours. - Remarque : les nouvelles gélules de VÉPÉSIDE Sandoz® sont plus myélotoxiques en raison du changement d’excipients. Digestive - Nausées, vomissements G1 - G2 Toxicité limitante (principalement la mucite). - Protocole antiémétique. - Mucite G1 - Ni dysgueusie, ni agueusie - Hygiène buccale. Limitante dès dose > 2000 mg. Allergique - Hyperthermie, bronchospasme - Dyspnée... G1 - G3 Locale Veinite Uniquement par voie injectable (solvant non aqueux incriminé) Antihistaminiques, corticoïdes... Respecter la dilution préconisée . Alopécie G2 Port du casque réfrigérant. Neurologique - Neuropathies rare (< 3 %) Réversible, pas fortement lié aux fortes doses. - Myasthénies aiguës - Encéphalopathie Cardiovasculaire Hypotension Hépatique Augmentation des transaminases Exceptionnel. G2 - G3 Perfusion lente : 30 à 60 minutes. Cf Toxicité cardiaque de l’étoposide. G2 - G3 À fortes doses. Leucémogène (587) - Leucémie aiguë secondaire - Lymphome non hodgkinien Lié aux fortes doses ou aux doses cumulées élevées. Après 1 à 3 ans de latence dès 9 g/m2 - Schéma hebdomadaire et polychimiothérapie. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) * Exceptionnellement - 400-800 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs, associé à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. - ou 40 à 60 mg/kg en dose unique associé à une irradiation corporelle totale et une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le recours à une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas systématique. Dossier 2001, XXII, 1-2 Pour ces fortes doses, une administration fractionnée diminue les effets toxiques, notamment la mucite. 3.2. Voie orale * Posologie usuelle (AMM) - 100 à 300 mg/m2/j le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon les protocoles. - ou 50 mg/m2/jour en cycles de 21 jours consécutifs tous les 28 jours ou en traitement continu. 191 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Autres posologies habituelle (hors AMM) : 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - 120 mg/m2/jour en cycles de 5 jours consécutifs en 2 prises, l'intervalle entre chaque cure étant de 5 à 10 jours suivant la tolérance hématologique. - 80 à 300 mg/m2/jour pendant 3 à 5 jours tous les 21 ou 28 jours. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). - Éviter la voie orale chez le malade atteint de cancer de la tête et du cou et/ou ayant des antécédents d'alcoolisme. 6.3. Phénytoïne (30, 243, 455) - Les capsules de VÉPÉSIDE Sandoz® étant non sécables, si une adaptation des doses est nécessaire, elle doit se faire sur plusieurs jours. Exemple : 85 mg/j x 3 J = 255 mg Administrer : 100 mg (J1) + 100 mg (J2) + 50 mg (J3). 4. Contre-indications * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique de l’anticancéreux par la phénytoïne. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité de l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux. - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament (485). 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS. 6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) (33, 290, 426) - L'insuffisance rénale allonge la demi-vie de l'étoposide si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/minute. Il existe un toxicité hématologique liée à la clairance rénale. Une adaptation posologique est alors nécessaire. À prendre en compte. Immunodépression excessive avec risque de pseudolymphomes. - En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré. (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole général. - Surveillance cardiaque chez le malade présentant des antécédents. - En cas d'association au cisplatine, perfuser celui-ci avant l'étoposide. Protection du personnel Ne pas broyer, ni couper les capsules. En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant à l'eau. - Surveillance hématologique accrue chez les patients traités par voie orale. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Excreta Procédures générales à maintenir au moins 96 heures après la fin de la cure (cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). Destruction du médicament 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 192 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ÉTOPOSIDE phosphate DCI Phosphate d’étoposide Nom déposé ÉTOPOPHOS® Autre nom BMY 40481 Laboratoire Bristol-Myers Squibb Concentration de 0,1 mg/ml à 20 mg/ml (au lieu de 0,2 à 0,4 mg/ml pour l'étoposide). Pas d'incompatibilités avec le PVC ni avec aucun autre type de plastique. L'intérêt principal du phosphate d'étoposide réside dans la possibilité d'administrer de fortes doses sous un faible volume. Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II Classe ATC L01CB01 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier — Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7 jours entre 2 et 8°C. À reconstituer * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 1 : ÉTOPOPHOS® (557) 1. Présentation Concentration * Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 113,6 mg de phosphate d'étoposide, soit 100 mg d'étoposide. 17 mg/ml (15 mg/ml équivalent étoposide) Vecteur NaCl 0,9 % * Excipients : citrate de sodium, dextran 40. Contenant PVC (cassette) Lumière abri Température 20-23°C Durée 7 jours 2. Conservation de la spécialité - Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière. - À température ambiante, la conservation est d'au moins 7 jours (si aucun signe de décomposition). — Étude 2 : ÉTOPOPHOS® (557) Concentration 17 mg/ml (15 mg/ml équivalent étoposide) Vecteur NaCl 0,9 % 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Contenant PVC (cassette) * Reconstitution : par ajout de 5 ou 10 ml d'eau ppi, de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Solution de concentration : 10 ou 20 mg/ml. Lumière abri Température 37°C Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation), 7 jours (6,6 % dégradation) 3. Reconstitution - dilution / Conservation Les solutions reconstituées peuvent être administrées en perfusion ou en intraveineuse directe de 5 minutes. * Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7 jours entre 2 et 8°C. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Étude 3 : ÉTOPOPHOS® (557) Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml équivalent étoposide) Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC (cassette) Lumière abri Température 20-23°C Durée 7 jours — Dilution : possibilité de dilution dans le chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Dossier 2001, XXII, 1-2 193 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.2. Métabolisme — Étude 4 : ÉTOPOPHOS® (557) Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml équivalent étoposide) Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC (cassette) Lumière abri Température 37°C Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation), 7 jours (6,6 % dégradation) Le phosphate d'étoposide est métabolisé rapidement et totalement par déphosphorylation en étoposide dans le plasma. Les deux médicaments sont bioéquivalents. 3.3. Élimination - Demi-vie d élimination de 3 à 12 heures. - Élimination urinaire majoritaire sous forme d'étoposide. — Commentaires : pour la pratique d’administration en continu en ambulatoire, les auteurs recommandent (557) : Renseignements thérapeutiques (586) . la conservation à température ambiante du réservoir avant administration, 1. Indications (adulte, enfant) . le changement du réservoir tous les 4 jours lors de l’administration. Le phosphate d’étoposide est utilisé en monothérapie ou en association dans des protocoles de polychimiothérapie : - Carcinome embryonnaire du testicule. - Cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules. Propriétés pharmacologiques (109, 586) - Lymphome malin hodgkinien et non hodgkinien. - Leucémie aiguë : traitement d'induction des rémissions complètes des formes en rechute et traitement d’entretien. 1. Mécanisme d’action Le phosphate d’étoposide est un pro-médicament de l'étoposide, hydrosoluble. Il est rapidement et totalement métabolisé en étoposide, substance active, par déphosphorylation. L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyllotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, perturbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN. 2. Mécanisme de résistance - Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et les dérivés de la pervenche. - Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase II. - Choriocarcinome placentaire. - Cancer du sein antérieurement traité. Intensification thérapeutique : leucémie aiguë, lymphome non hodgkinien, lymphome hodgkinien. 2. Mode d’administration - Perfusion IV de durée variable de 5 minutes à 4 heures pendant plusieurs jours consécutifs en fonction des protocoles de polychimiothérapie, avec un intervalle entre 2 cycles de 21 ou 28 jours. - Perfusion continue. 3. Posologies - 50 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours. 3. Pharmacocinétique La pharmacocinétique est linéaire. 3.1. Distribution - À fortes doses : 40 à 60 mg/kg/j associé à une irradiation corporelle totale ou 300 à 400 mg/m2 pendant 3 jours associé à d'autres chimiothérapies en conditionnement de greffe de moelle. 4. Contre-indications Liaison aux protéines plasmatiques : 94 %. - Grossesse - allaitement. - Hypersensibilité au médicament. Dossier 2001, XXII, 1-2 194 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, tous les effets indésirables de l'étoposide se produisent lors d’administration d’ÉTOPOPHOS®. Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G3-G4 Non cumulative. Dose-dépendante. Nadir : J7-J10. Réversible à J21. - Thrombopénie G2-G4 Nadir J9-J16. Réversible à J28. Digestifs - Nausées, vomissements G2 - Traitement antiémétique classique. - Diarrhées/Constipation G1-G2 - Douleurs abdominales parfois associées. - Mucite - À fortes doses toxicité limitante. Hygiène buccale. Allergie - Fièvre, frissons, dyspnée - Bronchospasme - Anaphylaxie, tachycardie, hypotension Arrêt de la perfusion. Traitement symptomatique : antihistaminiques, corticoïdes, vasopresseurs, solutions de remplissage. Locale Rinçage de veine. G2-G3 Alopécie Parfois totale. Réversible. Leucémie aiguë myéloïde secondaire (2 à 6 ans). Leucémogène Aucun cas d'hypotension n'a été observé chez les malades recevant des injections en bolus de phosphate d'étoposide. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi Protection du personnel - Surveillance de la NFS. Adaptation de la posologie en fonction de la tolérance hématologique. cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale à partir d'une clairance à la créatinine à 60 ml/min. - Une adaptation de posologie en cas d'administration à l'insuffisant hépatique sévère n'est pas nécessaire. - Risque d'extravasation considéré comme élevé. Pas de traitement spécifique recommandé (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). Excreta En raison de l'élimination majoritaire urinaire, protection vis à vis des urines pendant 5 jours. Destruction du médicament 6. Interactions médicamenteuses Cf Étoposide (par extrapolation) En l'absence de méthode chimique recommandée par l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 7. Surdosage Il n'existe pas d'antidote spécifique dont l’efficacité soit démontrée. L'étoposide n'est pas dialysable. Dossier 2001, XXII, 1-2 195 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUE 1. G-CSF (filgrastime, lénograstime) 2. Conservation des spécialités DCI Filgrastime Sigle G-CSF Nom déposé NEUPOGEN® Laboratoires Amgen - Produits Roche 2.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) : entre + 2°C et + 8° C. (1) 2.2. Lénograstime (GRANOCYTE®) Classe pharm ther Cytokine Facteur de croissance hématopoïétique Classe ATC L03AA02 Statut DCI - Du lyophilisat : à température ambiante (< 25°C) (supporte une température de 30°C jusqu'à 2 semaines). - Ne pas congeler. Prescription initiale hospitalière annuelle Actuellement en réserve hospitalière en attente d'un passage en officine de ville - Ne pas agiter, formation de mousse. 3. Reconstitution / dilution * * * Lénograstime 3.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) Sigle G-CSF Noms déposés GRANOCYTE® 13 (2) GRANOCYTE® 34 (2) Laboratoires Dilution dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % ; pour des concentrations inférieures à 15 µg/ml (1,5 MU), ajouter 0,2 ml d'une solution d’albumine humaine à 20 %, Chugaï - Aventis Classe pharm ther Cytokine Facteur de croissance hématopoïétique Classe ATC L03AA10 Statut Prescription initiale hospitalière annuelle Actuellement en réserve hospitalière en attente d'un passage en officine de ville Prêt à l’emploi (1) 3.2. Lénograstime (GRANOCYTE®) Dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration > 2,5 µg/ml (1 flacon dans 100 ml de solvant). À reconstituer (2) 3.3. Conservation : 24 h entre + 2°C et + 8°C. Renseignements généraux et galéniques (586) Propriétés pharmacologiques (586) 1. Présentation 1. Mécanisme d’action 1.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) * Flacon et seringue pré-remplie à usage unique de solution prête à l'emploi * Dosé à 300 µg/1 ml (30 MU) et 480 µg/1,6 ml (48 MU) 1.2. Lénograstime (GRANOCYTE®) * Flacon de lyophilisat : Dosés à : . GRANOCYTE® 13 : 105 µg (13,4 MUI), . GRANOCYTE® 34 : 263 µg (33,6 MUI), Solvant dans une seringue pré-remplie : eau ppi 1 ml. * Excipients : mannitol, polysorbate 20, solution tampon. Dossier 2001, XXII, 1-2 Le G-CSF ("Granulocyte Colony Stimulating Factor") - filgrastime ou lénograstime -, est un facteur de croissance hématopoïétique stimulant spécifiquement la croissance et le développement de la lignée neutrophile. Le filgrastime est un G-CSF humain recombinant non glycosylé, contrairement au lénograstime qui est glycosylé car produit par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO). 2. Pharmacocinétique - L’absorption complète en 6 heures. - Le métabolisme et l’élimination ne sont pas modifiées après administration répétée. 196 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Rythme d’administration Effets indésirables (586) - Douleurs osseuses traitées par des antalgiques du palier I. Une surveillance de la densité osseuse (ostéoporose) est recommandée pour les traitements d'une durée supérieure à 6 mois. - Myalgies. - Réactions au point d'injection en cas d’injection SC : il faut donc changer les sites d'injection quotidiennement. Risque de vascularite. Renseignements thérapeutiques (198, 277, 390, 586) 1. Indications en onco-hématologie - Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles : - chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour un pathologie maligne (néoplasie non myéloïde), chez les patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle, - en cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) : . soit après une chimiothérapie myélosuppressive, . soit seul, en vue de la réinjection de ces cellules souches afin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après chimiothérapie myélosuppressive. Remarque : L'innocuité de l'emploi de G-CSF n'a pas été démontrée avec les agents anticancéreux doués de myélotoxicités cumulatives ou prédominant sur la lignée plaquettaire (nitroso-urées, mitomycine C). 2. Mode d’administration * Voie SC * Perfusion IV de 30 minutes La première injection doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie (en général 3 à 7 jours). La durée de traitement est voisine de 10-14 jours. Il faut continuer le traitement jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit passée et que le taux de neutrophiles soit revenu à une valeur normale. En cas de nadir éloigné, il convient d’encadrer le nadir. 3.2. Après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle * Filgrastime : 10 µg/kg/j (1 MU/kg/j) en traitement initial puis en fonction de la réponse, diminuer de 5 µg/kg/j. * Lénograstime : 150 µg/m2/j. * Rythme d’administration La première injection doit être réalisée au minimum 24 heures après la fin de la chimiothérapie et au maximum 24 heures après la greffe de moelle osseuse. Le traitement est de 28 jours maximum. 3.3. En cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques sanguines * Filgrastime — Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j jusqu’à la fin des cytaphérèses. — seul : 10 µg/kg/j pendant 6 jours. * Lénograstime : — Après chimiothérapie : 150 µg/m2/j — seul : 10 µg/kg/j pendant 4 à 6 jours. 3. Posologies 3.1. Après chimiothérapies cytotoxiques 4. Contre-indications Hypersensibilité aux divers constituants. * Filgrastime : 5 µg/kg/j (0,5 MU/kg/j). * Lénograstime : 150 µg/m2/j. Dossier 2001, XXII, 1-2 197 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. GM-CSF DCI Sigle Nom déposé Laboratoires Classe pharm ther Classe ATC Statut Effets indésirables (586) Molgramostime GM-CSF LEUCOMAX® Novartis Pharma SA - Schering-Plough Cytokine Facteur de croissance hématopoïétique L03AA03 - Fièvre, rashs, hypotension artérielle, nausées, œdème, douleurs osseuses et diarrhées. - Hypersensibilité retardée : bronchoconstriction - angioœdème --> traitement symptomatique. - Réactions au site d'injection : il faut changer de point de ponction quotidiennement. Prescription initiale hospitalière annuelle Actuellement en réserve hospitalière en attente d'un passage en officine de ville Renseignements thérapeutiques (198, 277, 390, 586) À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Indications en oncohématologie 1. Présentation Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurs complications : * Flacons de lyophilisat : . 150 µg (16,7 MUI), . 400 µg (74,4 MUI). - lors de chimiothérapies connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles, . 300 µg (33,3 MUI), - chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle (autogreffe). - Solvant : 1 ml d'eau ppi * Excipients : solution tampon, sérum albumine humaine 1 mg, mannitol 50 mg, polyoxyéthylène glycol 0,10 mg. Les allogreffes ne sont pas une indication du LEUCOMAX®. 2. Mode d’administration 2. Reconstitution * Voie SC - Le reconstitution du GM-CSF se fait avec 1 ml d'eau pour préparation injectable. - Pour une perfusion IV, il faut effectuer la dilution de la spécialité dans des poches ou des flacons de 25, 50 ou 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Il faut conserver une concentration supérieure ou égale à 7 µg/ml. - Il ne faut pas agiter : risque de formation de mousse. 3. Conservation - De la spécialité : entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière - De la solution reconstituée : 24 heures entre + 2°C et + 8°C. * Perfusion lente de 4 à 6 heures après dilution dans au moins 25 ml dde chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. L'utilisation d'un filtre de 0,22 µm est recommandée. 3. Posologies * Chimiothérapie anticancéreuse : 5 à 10 µg/kg/j en SC. Le traitement doit être commencé au plus tôt 24 h après l'arrêt de la chimiothérapie et poursuivi pendant 7 à 10 jours. La posologie initiale conseillée est de 5 µg/kg/j. * Greffe de moelle osseuse : 10 µg/kg/j par voie IV de 4 à 6 heures du lendemain de la greffe jusqu’à l’obtention d’un taux de neutrophiles ≥ 1 G/l pendant 30 jours maximum. 4. Contre-indications Propriétés pharmacologiques (586) - Antécédents de purpura thrombopénique idiopathique. 1. Mécanisme d’action - Hypersensibilité aux différents composants. Le "Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor" est un facteur de croissance hématopoïétique multipotent. - Hémopathies myéloïdes. - Radiothérapie concomitante Il agit sur plusieurs lignées cellulaires ett plus particulièrement les granulocytes et les macrophages. Le molgramostime n'est pas glycosylé. 5. Incompatibilités physicochimiques 2. Pharmacocinétique : Non renseigné L'utilisation du système Port-A-Cath n'est pas recommandée (adsorption). Dossier 2001, XXII, 1-2 198 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique (d’après les SOR de la FNCLCC et les auteurs) (198, 277, 390) Ces recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) ont été élaborées en fonction des mentions légales de l’AMM, éclairées par les recommandations de la FNCLCC. Chimiothérapie anticancéreuse * Premier cycle de chimiothérapie anticancéreuse La posologie des agents anticancéreux, administrés seuls ou en association, doit être connue car ces médicaments sont responsables de neutropénies sévères ; l’incidence des neutropénies fébriles rapportées doit être démontrée supérieure à 40 % dans les essais publiés. Il doit, de plus, être tenu compte de certains facteurs de risques individuels associés tels que : un âge supérieur à 65 ans, des antécédents de radiothérapie étendue, une sérologie VIH, des antécédents de chimiothérapie de plus de 6 mois et/ou d’intensification thérapeutique suivie de greffe de cellules hématopoïétiques sanguines (CHS). * Cure antérieure après un épisode de neutropénie fébrile (avec complication ayant nécessité une hospitalisation) ou prophylaxie secondaire La première démarche est de diminuer, au cycle suivant, la posologie des anticancéreux connus pour être les plus myélotoxiques, et non d’ajouter un FCH. En cas de chimiothérapie justifiant un strict respect de la dose intensité, la prescription de FCH est validée, et possible en préventif pour toutes les cures suivantes. * À titre curatif (traitement de la neutropénie fébrile ou de ses complications infectieuses à partir du moment où elles sont déclarées) À n’envisager que pour les malades présentant une neutropénie sévère (PNN < 500/µl), fébrile, prolongée, compliquée d’une infection tissulaire avérée (pneumopathie...) ou à haut risque septique (syndrome septique, infection fongique systémique...). * Posologie * Débuter le FCH entre 24 et 72 heures suivant la fin de la chimiothérapie. * Arrêter le FCH dès le retour à la normale des PNN, soit 1000/µl, après passage du nadir. * Aucune utilisation concomitante des FCH avec la chimiothérapie n’est admise par l’AMM, ainsi qu’avec les anticancéreux dotés d’une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (mitomycine C, nitrosourée). Recueil des cellules hématopoïétiques sanguines Le recueil des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) à l’aide de FCH est possible soit au décours d’une chimiothérapie, soit à l’«état stable» avec du G-CSF seul. * Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j ou 150 µg/m2/j à débuter 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie et jusqu’au dernier jour de cytaphérèse. * À l’état stable (seul le G-CSF possède une AMM dans cette indication) : 10 µg/kg/j pendant 6 jours. Greffe de cellules souches hématopoïétiques En cas d’autogreffe de moelle, la prescription de FCH est licite. En cas d’autogreffe de CHS, l’intérêt des FCH reste à démontrer formellement, mais semble identique à celui obtenu après greffe de moelle autologue. Le GM-CSF n’est pas indiqué au cours des allogreffes. — Le schéma de traitement par FCH est identique et doit être arrêté quand les PNN sont au moins de 500/µl. — En cas d’inefficacité, une posologie de 10 µg/kg/j est possible. Cas particuliers — Syndromes mélodysplasiques L’utilisation transitoire des FCH semble intéressante en cas de neutropénie profonde avec infections graves et/ou récurrentes. — NEUPOGEN® (G-CSF) : 5 µg/kg/j. . Pour les malades de moins de 80 kg, la posologie est de 300 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 30 par jour. . Pour les malades de plus de 80 kg, la posologie est de 480 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 48 par jour. — Pédiatrie : les recommandations d’utilisation semblent être applicables aux enfants. — GRANOCYTE® 34 (G-CSF) : 150 µg/m2/j. La posologie est de 263 µg soit un flacon par jour. Pour les enfants de moins de 0,80 m2, il faut utiliser un flacon de GRANOCYTE® 13. — Ne pas agiter les flacons (risque de formation de mousse). Recommandations pratiques — Ne pas conserver un flacon ouvert. — LEUCOMAX® (GM-CSF) : 5 µg/kg/j. Dossier 2001, XXII, 1-2 199 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique FLUDARABINE DCI Phosphate de Fludarabine Sigle FAMP Nom déposé FLUDARA® Autre nom Fludarabine Laboratoire Schering SA * Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude (586) - Médicament étudié : FLUDARA® (Schering SA). - Commentaire : les données du laboratoire ne portent que sur la solution reconstituée pour une durée de 8 heures. Il n’y a aucune donnée sur la durée de stabilité des solutions diluées. Recommandation de préparation extemporanée. Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Classe ATC L01BB05 Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues et oncologues Propriétés pharmacologiques À reconstituer (117, 241, 252, 414, 457, 586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Mécanisme d’action 1. Présentation Analogue de l’adénine, le phosphate de fludarabine est déphosphorylé en 2-fluoro-ara-adénine puis rephosphorylé à l’intérieur de la cellule en 2-fluoro-ara-ATP par la déoxycytidine kinase. * Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 mg de phosphate de fludarabine (sel de sodium). * Excipients : mannitol 50 mg, hydroxyde de sodium qsp pH 7,7. Une forme orale (comprimé) est en expérimentation. Le 2-F-ara-ATP va agir en faux substrat (analogue des purines) entraînant l’inhibition de la synthèse de l’ADN via l’inhibition de l’ADN polymérase et de la ribonucléotide réductase. 2. Conservation de la spécialité 2. Mécanismes de résistance À une température inférieure à 30°C. La fludarabine est relativement résistante à l’action de l’adénosine désaminase, inactivatrice. 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 3. Pharmacocinétique (274) * Reconstitution : avec 2 ml d'eau ppi. La solution obtenue a une concentration de 25 mg/ml. * Conservation : après reconstitution, la solution doit être utilisée dans les 8 heures qui suivent. La cinétique est linéaire. Le composé inchangé n’est plus détectable dans le plasma 5 minutes après l’injection ; la pharmacocinétique décrit le devenir du 2-F-ara-ATP . - Demi-vie d’élimination terminale entre 10 et 30 heures. 3.2. Dilution / Conservation - Elimination urinaire majoritaire. * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : Renseignements thérapeutiques (252, 434, 457, 586) - pour une injection en bolus, diluer la dose nécessaire dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, - pour une perfusion intraveineuse d’environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 1. Indications (adulte) (15, 100, 278) * AMM Leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B en deuxième intention chez les malades ayant des réserves médullaires suffisantes en rechute ou résistants après au moins un protocole standard comportant un agent alkylant. 200 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (457, 566, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologie - Leuconeutropénie G2 - G3 Dose-dépendante, cumulative - Récupération J21-J28. Nadir J13 - Effet immunosuppresseur (CD4) à long terme (566). - Thrombopénie G2 - G3 Nadir J16 - Risques d’infections opportunistes avec parfois nécessité de réhospitalisation et antibiothérapie systémique. - Lymphopénie Persistante (2 ans) Risque infectieux augmenté par une corticothérapie. - Anémie G1 - G2 - Anémie hémolytique Digestive - Nausées, vomissements Quelques cas isolés d’anémie hémolytique auto-immune, l’interruption du traitement est recommandée. G2 - Diarrhée, stomatite - Anorexie, hémorragies gastro-intestinales Neurotoxicité - Asthénie, agitation - Confusion, troubles visuels - Neuropathies périphériques - Cécité, coma, décès À doses élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours). Pulmonaire - Dyspnée, toux - Pneumopathie interstitielle Réversible, corticoïdes. - Pneumonie Cardio-vasculaire Œdème Surveillance du poids. Génito-urinaire Cystite hémorragique Rares cas. Hypersensibilité - Fièvre, frissons - Rash cutané Antihistaminiques, corticoïdes. Syndrome de lyse tumorale Hyperhydratation. Hypo-uricémiants. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) * Hors AMM (228) - D’autres indications sont en cours d’évaluation clinique : LNH de faible et de haut grade, LLC en première ligne de traitement. - La fludarabine est en cours d'évaluation dans le conditionnement non myéloblatif d'allogreffe ou «minitransplant». - La fludarabine est de plus en plus utilisée en association avec d'autres anticancéreux. 2. Mode d’administration - Perfusion intraveineuse de 30 minutes. - Injection IV en bolus. Dossier 2001, XXII, 1-2 201 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Posologies 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * AMM 25 mg/m2/j pendant 5 jours tous les 28 jours (en général 6 cycles). * Hors AMM - 25 à 30 mg/m2/j pendant 3 jours tous les 28 jours. - "mini-transplant" : 25 mg/m2/j pendant 5 jours. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (207, 326). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (11, 207, 287, 326). 4. Contre-indications - Hypersensibilité. - Grossesse - allaitement. Protection du personnel - Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min). - Anémie hémoytique décompensée. 5. Précautions d’emploi - Syndrome de lyse tumorale en cas de forte masse tumorale. Traitement préventif au cours des 2 premières cures (hyperhydratation, traitement hypo-uricémiant). Le port de gants de latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d’éviter une exposition au médicament en cas de bris du flacon ou d’autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l’eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L’inhalation du produit doit être évitée. - Ajustement de la fréquence des cures en fonction de la NFS. Surveillance hebdomadaire de la NFS. - Adaptation des doses chez l’insuffisant rénal. Réduction de la posologie, jusqu’à 50 %, si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/mn. - Administration avec précaution chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Excreta Aucune donnée concernant l'élimination du médicament n'est à ce jour suffisante. En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». - Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Destruction du médicament - Pendant et après le traitement, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée. - En cas d'extravasation : en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379). Dossier 2001, XXII, 1-2 202 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5 FLUORO-URACILE DCI 5 fluoro-uracile Sigles 5-FU, 5FU Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Les solutions précipitent au froid. Elles se redissolvent à température ambiante. Noms déposés Fluorouracile Méram® (1) Fluorouracile Dakota® (2) Fluorouracile Teva® (3) Fluorouracile ICN®* (4) Laboratoires * Études de stabilité issues de la littérature (32, 357, 407, 525) (cf «Avant propos» pp 99-100) (1) Aventis (2) Dakota Pharm (3) Teva Pharm BV (4) ICN Pharmaceuticals — Étude 1 : FLUORO-URACILE® Roche (336) Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Concentration 1 mg/ml ou 10 mg/ml Classe ATC L01BC02 Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier sauf Fluorouracile ICN® dosé à 250 mg Contenant PVC Lumière oui Température 21°C Durée 96 heures Prêt à l’emploi * ancien Fluoro-uracile ROCHE Les deux études suivantes (2 et 3) concernent la stabilité dans des cassettes réservoir pour pompe portable : Renseignements généraux et galéniques (22, 256, 284, 322, 414, 586) — Étude 2 : FLUORO-URACILE® Roche (336) 1. Présentation * Flacon de solution injectable contenant (1, 2, 3, 4) : Concentration 50 mg/ml Vecteur solution non diluée - 250 mg/5 ml - 500 mg/10 ml Contenant EVA (cassette) - 1 000 mg/20 ml - 5 000 mg / 100 ml (2, 3) Lumière abri Solution de concentration = 50 mg/ml Température 33°C Le solvant utilisé est de l'hydroxyde de sodium (qsp pH 9,4). Durée 3 jours * Excipients : hydroxyde de sodium (qs pH 8,6 à 9,4), eau ppi et acide chlorhidrique dilué (4). — Étude 3 : FLUORO-URACILE® Roche (336) Concentration 50 mg/ml Vecteur solution non diluée Contenant PVC (cassette) Lumière abri Température 33°C Durée 7 jours * Dilution (données des laboratoires) : : la solution mère peut être diluée dans une solution de glucose à 5 %, 10 %, de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer. En fonction de la posologie et du mode d'administration des concentrations de 25 à 1 mg/ml peuvent être réalisées. Commentaires Ne pas exposer le 5 fluorouracile au froid : risque de précipitation (348). Risque d’interaction avec l’élastomère (a) * Conservation (données des laboratoires) : 8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière. (a) Selon certains auteurs (100), il existe une interaction contenu-contenant de la solution de 5 fluoro-uracile avec les composés élastomériques entraînant une microprécipitation. 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l' abri de la lumière. 3. Dilution / Conservation Dossier 2001, XXII, 1-2 203 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique En conséquence, il convient selon eux de ne pas utiliser les diffuseurs portables dont le réservoir est en latex naturel ou synthétique (polyisoprène) et de ne pas utiliser les seringues trois pièces (joint en élastomère) pour conserver la solution de 5 fluoro-uracile (microcristallisation dès la 4ème heure) (131). Ces résultats ont été contestés sous forme de deux lettres à l'éditeur (19, 524) dont les auteurs attribuent la cause des précipités à une évaporation du solvant. — Étude 4 : FLUORO-URACILE® (163) Concentration 25 mg/ml et 50 mg/ml Vecteur glucose 5% Contenant PVC (cassette) Lumière abri Température 37°C Durée 7 jours Dégradation < 10 % Commentaire libération de Cl* (a) Fluorouracile Dakota® 50 mg/ml Folinate de calcium Dakato ® (racémique) ou ELVORINE® (forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire) Vecteur chlorure de sodium 0,9 % Contenant verre, poche PVC, cassette 100 ml PVC. Lumière oui Température 20-25°C Floculat dans les 24 heures Commentaire : La stabilité du mélange 5 FU – acide folinique ne semble pas liée ni à la forme de l’acide folinique (racémique ou lévogyre) ni à sa concentration. Le manque de stabilité du mélange avec une concentration de 5FU de 50 mg/ml semble du à un recul de solubilité du 5 FU. — Étude 6 : FLUOROURACILE ROCHE® (348) Les réservoirs stérilisés par β-irradiation sont susceptibles de libérer des radicaux Cl* dans la solution d’anticancéreuxs. Ces radicaux se recombinent rapidement en acide chlorhydrique (HCl) et diminuent donc le pH de la solution ce qui a pour conséquence de diminuer également la stabilité du 5FU. Ce phénomène est plus important dans les réservoirs de 250 ml que dans ceux de 100 ml (surface de contact supérieure) et ne se produit qu’à partir de 14 jours. (a) Concentration 1 ou 10 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant PVC Lumière oui Température 4 et 21°C Durée 14 jours — Étude 7 : FLUOROURACILE ROCHE® (348) — Étude 5 (332) Il apparaît intéressant de donner, exceptionnellement, des indications sur un mélange présent dans de nombreuses publications cliniques : le mélange 5-fluorouracile / acide folinique, base du protocole "FuFol" très fréquemment administré en ambulatoire. L'utilisation pratique de ces données reste, bien entendu, sous la responsabilité de chaque pharmacien: Concentration pur Vecteur aucun Contenant réservoir de pompe ambulatoire en EVA ou PVC Lumière oui Température 4 et 33°C Durée - réservoir en EVA : au moins 2 semaines à 33°C et 3 jours à 4°C (au delà, précipitation) - réservoir en PVC : 14 jours à 33°C et 5 jours à 4°C (au delà, précipitation) Fluorouracile Dakota® 6,5 mg/ml Folinate de calcium Dakato® (racémique) ou ELVORINE® (forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire) Vecteur chlorure de sodium 0,9% Contenant verre, poche PVC, cassette 100 ml PVC. Lumière oui Température 20-25°C Durée 96 heures Dégradation < 10 % Dossier 2001, XXII, 1-2 204 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mécanisme de résistance — Étude 8 : FLUOROURACILE ROCHE® (163) Concentration 25 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC - Modification qualitative (mutations) ou quantitative (augmentation de l’expression) de la thymidylate synthétase. Lumière non - Faible formation de FdUMP. Température 37°C - Instabilité du complexe ternaire TS-FdUMP, acide folinique. Durée 14 jours dans une poche de 100 ml et 13 jours dans une poche de 250 ml - Absence de résistance pléïotropique de type MDR. Modulation de l’activité du 5 fluorouracile par l’acide folinique (152) 3. Pharmacocinétique (161, 566) La cinétique est biphasique, non linéaire lors d'administrations IV courtes. En perfusion continue, il est noté des variations circadiennes des concentrations sériques, plus basses le jour. 3.1. Absorption L'association du 5 fluoro-uracile et de l'acide folinique (protocole FuFol) est fondée sur des arguments théoriques et confirmée en clinique par une augmentation des taux de réponse, associé à un bénéfice discutable et modéré en terme de survie, notamment dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques ou en traitement adjuvant. Après administration par voie orale, l’absorption est très variable. La biodisponibilité varie de 0-80 %. Plusieurs schémas d'association peuvent être retrouvés. Les posologies du 5-FU sont très variables ainsi que ses schémas d’administration. . Faible passage dans le LCR. La posologie optimale d’acide folinique fait l’objet de nombreuses polémiques ; schématiquement sont utilisées soit de fortes doses (200 à 500 mg/m2), soit des doses plus faibles (20 mg/m2) pour les mélanges racémiques, soit 100 à 250 mg/m2 d’ELVORINE® (L-acide folinique). Les protocoles faisant actuellement référence (FuFol, LV5FU2...) sont présents en fin d’ouvrage et pour un complément d'information sur l'acide folinique se reporter à la monographie. Le métabolisme est hépatique. 3.2. Distribution . Faible liaison aux protéines plasmatiques (< 30 %). 3.3. Métabolisme 3.4. Élimination . Bilio-fécale prédominante, urinaire (15 à 20 %) et pulmonaire. . Demi-vie d'élimination = 15 minutes. Renseignements thérapeutiques (2, 106, 152, 178, 339, 555, 584, 586) Propriétés pharmacologiques (406, 491, 586) 1. Indications (adulte) 1. Mécanisme d’action - Le 5 fluoro-uracile (5-FU) est un antimétabolite analogue des bases pyrimidiques, actif après métabolisme intracellulaire en 5-dUMP, 5-FUTP et 5-FdUTP. - Le 5-dUMP bloque la synthèse de l'ADN via l'inhibition de la thymidylate synthétase. - Le 5-FUTP et le 5-FdUTP s’incorporent directement dans l’ADN ou l’ARN nucléaire. - Adénocarcinomes digestifs métastatiques et cancers colorectaux après résection en adjuvant. - Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional et en rechute. - Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures œsophagienne. - Adénocarcinomes ovariens. - Le 5-FU est potentialisé en cas d'association à l'acide folinique, au lévamisole et à l'interféron alpha. Dossier 2001, XXII, 1-2 205 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (126, 182, 214, 215, 253, 268, 318, 528, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique G2 Non cumulative. Augmente en cas de perfusion continue. ou d’association à l’acide folinique. Nadir J10, réversible J21-J28. Digestive - Nausées, vomissements G1 - G2 Immédiats. Protocole antiémétique éventuel. - Diarrhées G2 Réversible 7 à 10 jours après la cure - Prévention et correction par antidiarrhéiques et antispasmodiques - L'association à l'acide folinique peut potentialiser cet effet toxique - Réhydratation. - Stomatite G2 - G3 Dose limitante 7 à 10 jours après la cure. L'association à l'acide folinique peut potentialiser cet effet. Hygiène buccale. Cryothérapie orale. Bain de bouche avec allopurinol (8 mg/ml), efficacité non démontrée dans une étude contrôlée. G1-G2 Plus important si perfusion continue. - Iléite Alopécie Locale Veinite, thrombophlébite Hypersensibilité (photosensibilisation sur trajet veineux) Neurologique Ataxie cérébelleuse Rinçage de veine surtout en cas de perfusion continue. Protection du bras perfusé par un drap ou un champ en tissu Exposition au soleil déconseillée. Surtout en cas de fortes doses. Réversibles à l’arrêt d’un traitement < 1 semaine. Oculaire - Conjonctivite - Hypersécrétion lacrymale Excrétion dans les larmes. Cutanée (125) Jusqu'à 40 jours après la cure (surtout en cas de perfusion continue). - Desquamation palmoplantaire - Hyperpigmentation, photosensibilisation Aggravation si exposition solaire. - Rash, urticaire Traitement par pyridoxine. Cardiaque Surtout en cas de perfusion continue. Récidive possible en cas de réintroduction. - Angor, infarctus - ECG. - Nécrose myocardique - Si dose > 1 g/m2/j. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 206 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mode d’administration - Surveillance cardiovasculaire régulière. * Voie intraveineuse : IV directe en 1 à 2 minutes, perfusion continue sur 3 à 10 jours. * Voie intra-artérielle : en perfusion lente de 4 à 6 heures. * Voie intramusculaire interdite : en raison de la nature du solvant des flacons. * Voie locale : intravésicale, intracavitaire, intrapéritonéale, cutanée (crème EFUDIX 5 %®, laboratoire ICN Pharmaceuticals) ou solution topique à 1 %, 2 % ou 5 %. - Ne pas utiliser de BIONECTEUR® (Vygon) en cas de concentration de 50 mg/ml, en perfusion d’une durée supérieure à 7 jours. - Adaptation éventuelle de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, le métabolisme du 5-FU pouvant être altéré. - Adaptation de la posologie en cas d'anurie. - Protection du bras perfusé contre la lumière afin d'éviter la photosensibilisation. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). - La perfusion à l'abri de la lumière est inutile. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 3. Posologies * Voie intraveineuse - Monothérapie : posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2 3 à 6 jours par mois. - En association : 300 à 600 mg/m2 2 à 5 jours toutes les 3 à 4 semaines. Il est parfois utilisé en perfusion continue de 700 à 1000 mg/m2 pendant 3 à 5 jours consécutifs. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Remarque : dans de nombreux protocoles le 5-FU est utilisé à diverses posologies jusqu'à 1 500 mg/m2.(hors AMM). Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). * Voie intra-artérielle : 600 mg/m2, de façon hebdomadaire. 6.3. Warfarine * Voie locale intravésicale (hors AMM) : 500 à 750 mg dans 50 à 60 ml de chlorure de sodium à 0,9 % 1 à plusieurs fois par semaine (Cf Mitomycine C). Association déconseillée. Augmentation importante de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR (469, 547). Des publications récentes divergentes incitent à ne pas le mélanger, quelle que soit la forme de l’acide folinique : racémique ou lévogyre. 6.3. Acide folinique A prendre en compte. Potentialisation des effets à la fois cytotoxiques et indésirables du fluoro-uracile à prendre en compte. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. 6.4. Interféron alfa - Hypersensibilité au médicament. A prendre en compte. Augmentation de la toxicité gastrointestinale à prendre en compte. 5. Précautions d’emploi 6.5. Métronidazole, ornidazole - Extravasation : risque considéré comme faible (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - Surveillance hématologique avant et après chaque traitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance à prendre en compte. 207 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Protection du personnel 6.6. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des données : cimétidine (242). cf Généralités : «Protection du manipulateur». Remarque : - perfuser le méthotrexate avant le 5-FU (24h) (143), - perfuser le cisplatine avant le 5-FU (potentialisation). Excreta Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 24 heures. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 208 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique ACIDE FOLINIQUE DCI Folinate de calcium Sigles AF, FOL, LV Noms déposés ELVORINE . LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml, . NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule . OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule. . PERFOLATE® 50 mg cpr. (1) FOLINORAL® (2), (3) OSFOLATE® (4) PERFOLATE® (5) Folinate de calcium Aguettant® (6) et DAKOTA Pharm® (7), LEDERFOLINE® 2. Conservation À température ambiante. Autres Acide folinique dénominations Leucovorine - Leucovorin Laboratoire (1) (3) Wyeth-Léderlé, (2) Thérabel Lucien Pharma (4) (5) ASTA Medica (6) Aguettant (7) DAKOTA Pharm Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Classe pharm ther Modulateur - Antidote Classe ATC L01AD05 Statut AMM Le folinate de calcium permet de potentialiser l’activité cytotoxique du 5 fluourouracile en formant un complexe ternaire stable lors de la liaison de l’antimétabolite avec la thymidilate synthétase. Une administration concomittante est nécessaire. Prêt à l’emploi / À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Le folinate de calcium est en mélange racémique dans la plupart des spécialités. Seule la forme l (lévogyre en 6S) est active, mais la forme d (dextrogyre en 6R) est présente, sauf dans la spécialité ELVORINE®. Le folinate de calcium est aussi un antagoniste de l’activité antifolique du méthotrexate. Il permet une reprise de la synthèse des dérivés foliques, notamment dans les cellules non tumorales, après exposition à l’agent cytotoxique, appelée sauvetage ou “ rescue ”. Il n’est administré qu’en cas de toxicité particulière aux doses conventionnelles de méthotrexate, et systématiquement après les fortes doses. 2. Mécanisme de résistance * Pour usage parentéral - Solution pour usage parentéral : . ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,, . Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV, . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et 25 mg/10 ml, . Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml, - Lyophilisat pour usage parentéral : . ELVORINE® IM, IV, 25 mg, . ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg, . Folinate de calcium IAguettant M, IV, 50 mg . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 50 mg . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg et 400 mg, IV. . LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg * Pour la voie orale . ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg, . FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg , . LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg, Dossier 2001, XXII, 1-2 Non renseigné 3. Pharmacocinétique * Absorption Très bonne biodisponibilité (90% jusqu’à 40 mg/j) L’absorption de l’isoforme l est supérieure. * Métabolisme rapide en acide méthyltétrahydrofolique. * Distribution ubiquitaire avec fixation tissulaire. * Élimination urinaire sous forme de dérivés après cycle entérohépatique. 209 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Contre-indication Renseignements thérapeutiques (586) Aucune 1. Indications * Traitement associé au 5 fluorouracile dans les cancers colorectaux (protocoles FuFol et dérivés) : . ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,, . ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg, . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg et 400 mg, IV. . LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg Effets indésirables (586) En association au 5 FU, la présence d’acide folinique majore la plupart de ses effets indésirables (Cf monographie 5 fluorouracile). * Prévention des effets toxiques liés au méthotrexate : . Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV, . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et 25 mg/10 ml, . Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml, . ELVORINE® IM, IV, 25 mg, . ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg, . FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg , . LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg, . LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml, . NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule . OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule. . PERFOLATE® 50 mg cpr. Protection du personnel Aucune protection spécifique n’est nécessaire pour le folinate de calcium utilisé seul. Par contre, associé au 5 Fluorouracile ou au méthotrexate, il faut se référer au monographies spécifiques de ces médicaments. Excreta 2. Posologies La posologie de la forme purifiée (isomère L : ELVORINE®) est la moitié de celle du mélange. En cas d’association à un agent anticancéreux, se référer aux monographies spécifiques ou aux mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : “recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des cytotoxiques) - Modulation du 5FU : 20 à 500 mg/m2/j en association au 5FU selon des schéma d’administration hebdomadaire, 5 jours consécutifs, bimensuels ou mensuels Prévention des effets toxiques du méthotrexate : 10 à 25 mg/m2 toutes les 6 heures. La posologie doit être adaptée au taux résiduels de méthotrexatémie (cf. recommandations dans la monographie méthotrexate) Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 210 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique FOTÉMUSTINE DCI Fotémustine Sigle FTMU Nom déposé MUPHORAN® Laboratoire Servier — Conservation : 8 heures à température ambiante et 72 heures à + 4°C et à l’abri de la lumière. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Ne jamais congeler les solutions reconstituées (risque de précipitation). Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée) Classe ATC L01AD05 Statut AMM * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) À reconstituer — Étude 1 : MUPHORAN® (586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Ampoule de poudre jaune pâle cryodesséchée de 208 mg * Excipients : solvant hydro-alcoolique : alcool éthylique à 95 % (3,35 ml), eau ppi (qsp 4 ml). 2. Conservation de la spécialité - 2 ans entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière. - 3 mois au maximum à température ambiante. Concentration 0,2 et 2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre, PVC, polyisoprène Lumière abri Température 4°C Durée 72 heures Dégradation % non précisé — Étude 2 : MUPHORAN® (586) 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution : avec les 4 ml de solvant hydro-alcoolique : volume final 4,16 ml, concentration finale 50 mg/ml. Agiter vigoureusement et attendre la dissolution complète (3 minutes environ). Elle doit être préparée extemporanément. Concentration 0,2 et 2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre, PVC, polyisoprène Lumière abri Température 25°C Durée 8 heures Dégradation % non précisé — Étude 3 : MUPHORAN® (162’) * Conservation : 8 heures à température ≤ 25°C et à l’abri de la lumière. 72 heures à + 4°C et à l’abri de la lumière. Concentration 0,8 et 2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière abri Température 4°C * Recommandations du laboratoire fabricant Durée 48 heures — Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 %. Dégradation < 10 % Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % (instabilité). Commentaire grande sensibilité de la fotémustine à la lumière DEHP indécelable 3.2. Dilution / Conservation Dossier 2001, XXII, 1-2 211 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Renseignements thérapeutiques (586) — Étude 4 : MUPHORAN® (162’) Concentration 0,8 et 2 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière abri - Mélanome malin disséminé, y compris dans les localisations cérébrales. Température 22°C - Tumeurs cérébrales malignes primitives. Durée 8 heures Dégradation < 10 % 1. Indications (adulte) 2. Mode d’administration Commentaire : grande sensibilité de la fotémustine à la lumière ; DEHP (di-éthylhexylphtalate) indécelable * Voie intraveineuse lente en perfusion d'une heure maximum. Le flacon et la tubulure doivent être protégés de la lumière pendant l'injection intraveineuse. * Voie intra-artérielle hépatique : perfusion de 4 heures. Propriétés pharmacologiques (264, 523, 586) 1. Mécanisme d’action 3. Posologies La fotémustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable de la carbamoylation). L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine, aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines. La carbamoylation des protéines n’est plus considérée comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées. 3.1. En monothérapie * Traitement d'attaque : 1 administration par semaine pendant 3 semaines de 100 mg/m2. * Traitement d'entretien : après 4 à 5 semaines d'intervalle, 1 administration toutes les 3 semaines de 100 mg/m2. 3.2. En polychimiothérapie : la troisième administration du traitement d’attaque est supprimée. 3.3. En association à la dacarbazine (cf Interactions) * Traitement d'attaque : 2. Mécanisme de résistance Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine. - Fotémustine : 100 mg/m2 J1 et J8, - Dacarbazine : 250 mg/m2 à J15, J16, J17 et J18. * Traitement d'entretien, après un repos de 4 à 5 semaines : 3. Pharmacocinétique - Fotémustine : 100 mg/m2 à J1, - Dacarbazine : 250 mg/m2 à J2, J3, J4 et J5. La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vie alpha : 4 minutes et demi-vie bêta : 30 minutes). Répété toutes les 3 semaines. 3.1. Distribution En association, il faut perfuser la fotémustine avant la dacarbazine. . Liaison aux protéines plasmatiques faible : 25 à 30 %. . Très bonne distribution tissulaire, notamment méningée. 3.2. Métabolisation quasi totale, principalement en chloroéthanol et N-nitroso-1-imidazolidone éthyl phosphonate de diéthyl obtenu par déchlorination et cyclisation ; ce dernier est transformé en acide acétique. 4. Contre-indications - Grossesse- Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 3.3. Élimination urinaire majoritaire (50 à 60 % de la dose administrée) et fécale sous forme de métabolites. Dossier 2001, XXII, 1-2 212 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (102, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante et cumulative - Retardée. Nadir à J30 - Réversible en 10 jours. Digestive - Nausées, vomissements G1 - G2 - fréquent Apparaît en 2 heures et durant 4 à 6 heures. - Protocole antiémétique conventionnel (sétron non justifiés en première intention). - Diarrhées, douleurs abdominales - rares - Traitement antidiarrhéique préventif non nécessaire. Hépatique G1 - G2 Élévation transitoire des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubinémie. Neurologique G1 (rare) Troubles de la conscience, paresthésie. - Thrombopénie Hyperthermie Antipyrétiques. Locale Veinite Rinçage de veine. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreuxs». - Surveillance hématologique et hépatique hebdomadaire lors du traitement d’induction, en incluant la période de repos thérapeutique de 4 - 5 semaines ; pour le traitement de maintenance, un bilan hématologique et hépatique avant chaque administration (toutes les 3 semaines) est suffisant. - Perfuser à l'abri de la lumière. - Aucune étude n’a été réalisée chez l’enfant. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Dacarbazine (214) Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte) lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses élevées de dacarbazine. Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine respecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’attaque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien. Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta Précautions vis-à-vis des urines et des selles pendant 48 heures. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Destruction du médicament Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. Décontamination par une solution de soude N dans l’alcool à 95 % (v/v) puis rinçage à l’alcool ou à l’eau. 213 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique GEMCITABINE Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. DCI Gemcitabine Sigle dFdC Nom déposé GEMZAR® Autre dénomination Une étude (578) a étudié la stabilité du médicament reconstitué dans son conditionnement d’origine : 2’2’-difluorodéoxycytidine Concentration 38 mg/ml Laboratoire Lilly France Vecteur NaCl 0,9 % ou eau stérile Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Contenant flacon en verre d’origine Classe ATC L01BC05 Lumière oui Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Température 23°C Durée 35 jours Dégradation < 10 % À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 2.2. Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) 1. Présentation — Étude 1 : GEMZAR® (578) * Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à : 200 mg et 1000 mg. Concentration 0,1 et 10 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % * Excipients : mannitol, acétate de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium. Contenant PVC Lumière oui Température 4 et 23°C Durée 7 jours Dégradation < 10 % Commentaires Flacon : à 4°C formation de cristaux ne se dissolvant pas à température ambiante Poche : à 4°C, pas de formation de cristaux 2. Conservation de la spécialité À température ambiante (< 30°C). 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution Avec du chlorure de sodium à 0,9 % : au moins 5 ml pour 200 mg et au moins 25 ml pour 1000 mg. Bien que le laboratoire ne le recommande pas, l’étude précédente a été réalisée également avec du glucose 5 % comme solvant et a donné les mêmes résultats. Agiter jusqu’à dissolution. Une dilution peut être ensuite effectuée mais diluer uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu’à 0,1 mg/ml. — Étude 2 : GEMZAR® (578) Concentration 0,1 - 10 et 38 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant PVC (réservoir de pompe portable) * Conservation (données du laboratoire) Lumière oui 24 heures à température ambiante. Température 23°C Durée 7 jours Dégradation < 10 % La limite supérieure de concentration de la gemcitabine ne doit pas dépasser 40 mg/ml. Ne pas conserver au réfrigérateur (cristallisation). Dossier 2001, XXII, 1-2 214 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Propriétés pharmacologiques (233, 586) 1. Mécanisme d’action La gemcitabine est un analogue nucléosidique qui nécessite une double activation intracellulaire (phosphorylation). Ses dérivés actifs sont de faux substrats pour la ribonucléotide réductase, enzyme qui transforme les ribonucléotides en désoxynucléotides et peuvent s’incorporer dans la double hélice d’ADN à la place du dCTP. Ils inhibent donc la synthèse de l’ADN et ses processus de réparation. La gemcitabine est en cours d’évaluation dans de nombreuses autres associations : vinorelbine, docétaxel... D’autres localisations font l’objet d’études : sein métastatique, ovaire, et en hématologie, dans les maladies de Hodgkin ou les lymphomes non hodgkiniens en rechute (11, 55, 69, 200, 204, 391). 2. Mode d’administration - Voie intraveineuse stricte. - Perfusion intraveineuse de 30 minutes maximum. - Le débit optimal de perfusion est de 10 mg/m2/min (512). 2. Résistance 3. Posologie Non renseigné * Cancer bronchique non à petites cellules 3. Pharmacocinétique (275) La cinétique est biphasique, linéaire et schéma-dépendante. 3.1. Distribution Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable. 3.2. Métabolisme Métabolisation par la cytidine déaminase tissulaire, en métabolite inactif dont la demi-vie est de 33 à 85 heures. 3.3. Élimination - Majoritairement urinaire (10 % sous forme inchangée). - Demi-vie d’élimination de 50 minutes pour les perfusions d’une heure environ, et de 5 à 6 heures pour de plus longues perfusions. - cycle de quatre semaines : 1 000mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, à J1, J8 et J15, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. * Adénocarcinome du pancréas (512) La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives suivie d'une semaine de repos. Renseignements thérapeutiques (512, 586) 1. Indications (adulte) - Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement, en monothérapie ou en association au cisplatine), - Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement). - Cancer de la vessie au stade invasif (en 1ère ligne de traitement, en association au cisplatine). Dossier 2001, XXII, 1-2 — En monochimiothérapie : cycle de quatre semaines La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant trois semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. — En association avec le cisplatine : - cycle de trois semaines (schéma usuel) : 1250mg/ m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, à J1 et J8 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alors renouvelé. * Cancer de la vessie, au stade invasif La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes, à J1, J8 et J15 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J2. 215 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2-G3 Réversible - Schéma dépendante - Dose limitante. - Thrombopénie G2-G3 - Anémie Anémie hémolytique. Digestive - Nausées, vomissements G1-G3 Traitement antiémétique préventif. - Mucite Alopécie G0-G1 Syndrome grippal Fièvre G1-G2 Cardiovasculaire - Œdèmes périphériques Le jour de la perfusion, paracétamol. Réversible. - Hypotension Cutanée Rash, prurit Maculo-papulaire. Hépatique G1 Augmentation transitoire des transaminases et des phosphatases alcalines. Réversible. Rénale G1-G2 Protéinurie - Hématurie - Microangiopathie thrombotique. Pulmonaire Dyspnée, hypoxie G1-G4 Fréquent. Dans les heures qui suivent l’injection - Apparition brutale - Réversible - Cumulatif. Fibrose pulmonaire en cas d’association à la radiothérapie. Infiltrat Administration de corticoïdes. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients. - Association concomitante à la radiothérapie en raison du risque de radiosensibilisation, de fibroses pulmonaires et œsophagiennes sévères. 5. Précautions d’emploi 4. Contre-indications - Grossesse, allaitement. - Surveillance régulière de la NFS avec éventuellement réduction de dose. - Hypersensibilité au médicament. Dossier 2001, XXII, 1-2 216 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Surveillance du bilan hépatique et de la créatinine, mais sans adaptation de posologie nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Pas d’association au cisplatine chez l’insuffisant rénal. - Intervalle d’au moins 4 semaines entre un cycle de chimiothérapie par gemcitabine et la radiothérapie. Ce délai peut être raccourci en fonction de l’état clinique du malade. - Extravasation : risque considéré comme faible (cf Généralités : “Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux”). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : “Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux”. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (264, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 217 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique HORMONOTHÉRAPIE Généralités - les antiestrogènes : tamoxifène (torémifène, droloxifène : en cours de commercialisation) (cf tableau I), L’hormonothérapie est, au même titre, que la chirurgie, la chimiothérapie anticancéreuse, l’immunothérapie ou la radiothérapie, une des thérapeutiques utilisées dans le traitement des cancers. Elle s’adresse essentiellement mais non exclusivement aux cancers ayant montré une hormono-dépendance, c’est-àdire aux cancers du sein et de la prostate, et à un moindre degré aux cancers du col de l’utérus et de l’ovaire. Elle est parfois prescrite dans d’autres localisations non validées par l’AMM. Elle est parfois associée à la chimiothérapie. L’efficacité d’une hormonothérapie nécessite un délai d’action variable en fonction des classes thérapeutiques et est responsable d’un échappement thérapeutique dans des délais variables (durée minimale du traitement : 2 ans). Cancer du sein (350, 378, 466, 470, 586) - les progestatifs utilisés à fortes doses : acétates de médroxyprogestérone et de mégestrol (cf tableau II), - les estrogènes (cf tableau III), - les inhibiteurs de l’aromatase (cf tableau IV) : . de première génération : aminogluthétimide, . de seconde génération : stéroïdien (formestane) et non stéroïdiens triazolés (anastrozole, létrozole), . de troisième génération : stéroïdien (exemestane) - les antiandrogèbes (cf tableau V), - certains analogues de la LH-RH (cf tableau VI). L’efficacité de l’hormonothérapie dans le cancer du sein est directement liée à la présence de récepteurs hormonaux (estrogènes et progestérone) dans le tissu tumoral ainsi qu’à l’état hormonal vis à vis de la ménopause (pré ou post ménopausique). L’efficacité sera la plus forte en cas de récepteur positif et pour les malades en postménopause. Sont utilisables, en fonction du statut hormonal de la malade : 1. Médicaments disponibles L’hormonothérapie joue un rôle fondamental dans le traitement des cancers du sein métastatique, notamment chez les femmes ménopausées. Elle repose sur trois types différents de médicament, qui ont comme principal mode d’action, la diminution du taux des estrogènes ou de leur action, hormones responsables de prolifération et différenciation cellulaire. Les cliniciens ont à leur disposition : - Malade en préménopause . Antiestrogènes : utilisable . Progestatifs : utilisable . Antiaromatases : non utilisable . Analogue de la LH-RH : utilisable - Malade en post ménopause . Antiestrogènes : utilisable . Progestatifs : utilisable . Antiaromatases : utilisable . Analogue de la LH-RH : non utilisable Le choix du médicament doit se conformer aux indications validées par l’AMM, soit schématiquement : Traitement adjuvant 1ère ligne d’hormonothérapie 2ème ligne d’hormonothérapie Antiestrogènes utilisable au minimum 2 ans utilisable utilisable après échec d’une autre classe pharmacologique Progestatifs non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classe pharmacologique Antiaromatases de 1ère génération non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classe pharmacologique Antiaromatases de 2ème génération non utilisable non utilisable Sauf anastrozole utilisable après échec d’un traitement par tamoxifène et/ou d’autres antiestrogènes Dossier 2001, XXII, 1-2 218 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Les agoniste de la LH-RH ne sont utilisables que chez les malades préménopausiques, leur activité étant basée sur l’obtention d’une castration chimique par suppression de l’axe hypophysogonadique avec effondrement du taux des estrogènes. Comme pour le cancer du sein, le but du traitement est un arrêt temporaire ou définitif de la production des hormones endogènes (androgènes) ou de leur action. Trois classes pharmacologiques sont utilisables : - les antiandrogènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone) ou non stéroïdiens (nilutamide, flutamide, bicalutamide) (cf tableau V), 2. Antiestrogènes Leur mécanisme d’action repose sur une inhibition spécifique de la production d’estrogènes en empêchant la liaison de l’estradiol à son récepteur par modification des sites de liaison. L’efficacité est plus importante chez les femmes dont la tumeur contient des récepteurs de l’estradiol et/ou de la progestérone. - les analogues de la LH-RH (cf tableau VI), - les estrogènes (fosfestrol) (cf tableau III). Ils sont indiqués dans le traitement du cancer de la prostate métastasé, seuls ou associés. 2. Antiandrogènes 3. Progestatifs Ils inhibent à fortes doses l’axe hypophyso-ovarien abaissant le taux d’estradiol, d’androgènes et de cortisol. 4. Antiaromatases L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochrome P450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Il est présent dans différents tissus : surrénale, tissu tumoral notamment mammaire, ovaire, tissu adipeux, muscle, foie. Cette voie de production étant la principale source d’estrogènes chez la femme ménopausique, les inhibiteurs de l’aromatase ne doivent être prescrits que chez ces dernières. L’aminogluthétimide, médicament de première génération, n’est pas spécifique de l’aromatase et donc entraîne un blocage enzymatique plus global, il nécessite donc la prescription concomitante d’une substitution de glucocorticoïde. Il n’est pas dénué d’interaction médicamenteuses (86, 235, 334, 335, 374). Les médicaments de la seconde et troisième génération sont plus spécifiques de l’aromatase et ne nécessitent plus de substitution. Les dérivés stéroïdiens (formestane et exémestane) se lient spécifiquement sur l’aromatase, par analogie structurale, par une liaison covalente et irréversible au site catalytique. Les dérivés non stéroïdiens, triazolés (létrozole et anastrozole) inhibent de façon non compétitive, mais hautement spécifique, l’aromatase. Cancer de la prostate (300, 351, 541) 1. Médicaments disponibles Les antiandrogènes interfèrent avec les androgènes endogènes (testiculaires, surrénaliens et prostatiques) au niveau de leur liaison à leur récepteur. L’acétate de cyprotérone est un antiandrogène stéroïdien qui provoque une inhibition compétitive avec la déhydroépiandrostérone, l’un des précurseurs de la testostérone. Il est possible d’associer un traitement par acétate de cyprotérone à une castration soit chirurgicale, soit médicale par association aux agonistes de la LH-RH. Les antiandrogènes non stéroïdiens ou antiandrogènes purs (flutamide, nilutamide et bicalutamide) provoquent une inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leur récepteur, inhibant toute réponse hormonale. Leur différence par rapport à l’acétate de cyprotérone réside dans l’absence d’activité progestative, glucocorticoïde ou androgène. De même, ils doivent être associés à une castration chimique ou chirurgicale. 3. Analogues de la LH-RH Les analogues de la LH-RH provoquent une inhibition de la sécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration prolongée (stimulation initiale durant une dizaine de jours). Ils entraînent donc une castration chimique par suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique avec effondrement de la synthèse des estrogènes et de la testostérone. Ces traitements nécessitant des injections répétées, au long cours, l’évolution actuelle est à la commercialisation de formes galéniques diverses à libération prolongée permettant un espacement du rythme d’administration. L’hormonothérapie joue aussi un rôle fondamental dans le traitement des cancers de la prostate, qui sont à 80 % hormono-dépendants. Dossier 2001, XXII, 1-2 219 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Symptômes des tumeurs carcinoïdes (93, 586) Deux analogues de la somatostatine (l’hormone naturelle), l’octréotide et le lanréotide, sont des octapeptides de synthèse (Tableau VII) possédant les mêmes propriétés physiologiques que l’hormone naturelle mais avec une spécificité d’action et une durée d’activité plus longue. * Symptômes Les symptômes des tumeurs carcinoïdes ou «symptômes carcinoïdes» sont souvent révélateurs de la maladie dans une forme avancée. Ils sont dus à la sécrétion de substances endocrines responsables d’une maladie endocrino-métabolique avec une bronchoconstriction. Il s’agit de diarrhées chroniques, de flushs cutanés et d’une altération de l’état général. Ils sont donc en relation avec une augmentation des sécrétions endocrines et exocrine gastro-intestinales (polypeptide pancréatique, gastrine, glucagon, sérotonine...). La somatostatine et ses analogues sont de puissants inhibiteurs de ces sécrétions provoquant une amélioration des symptômes cliniques. * Effets indésirables des analogues de la somatostatine Nausées, douleurs abdominales, surveillance de la glycémie, adaptation du traitement en fonction des cas, lithiase biliaire si traitement au long court. Réaction au point d’injection. Carcinome surrénalien Anticortisoliques : cf Tableau VIII. Tableau I : Antiestrogènes (586) DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Tamoxifène KESSAR® cp 10-20 mg NOVALDEX® cp 10-20 mg TAMOFÈNE® cp 10-20-30-40 mg * Indications Carcinome mammaire : - soit en traitement adjuvant, - soit en traitement des formes avancées et/ou métastatiques ONCOTAM® cp 10-20 mg TAMOXIFÈNE cp 10-20 mg * Posologie - traitement adjuvant : 20 mg/j - formes avancées 20 à 40 mg/j 1 à 2 prises par jour RATIOPHARM® TAMOXIFÈNE BAYER® cp 10-20-30 mg TAMOXIFÈNE BIOGARAN® cp 10-20-30 mg BAYER® Torémifène TAMOXIFÈNE Merk® cp 10-20 mg TAMFÈNE cp 10-20-30 mg FARESTON® cp 60 mg * Indication Cancer du sein métastique hormonosensible de la femme ménopausée * Posologie : 60 mg/j Dossier 2001, XXII, 1-2 220 Effets indésirables Bouffées de chaleur, saignements utérins, aménorrhée (suivi gynécologique), rétinopathies (dose < 40 mg), risque thrombo-embolique, En cas de métrorragies, réaliser un frottis de l’endomètre. Augmentation des fibromes existants Idem tamoxifène sauf rétinopathie Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau II : Progestatifs (586) DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables Acétate de médroxyprogestérone (MPA) - DÉPOPRODASONE® 250 et 500 mg - suspension inj IM - FARLUTAL® 500 - suspension inj IM et cp 500 mg * Indication Cancer du sein et de l’endomètre : traitement adjuvant ou complémentaire Aménorrhée, saignements, thrombophlébites, prise de poids, prurit, alopécie, hypertension, hyperglycémie - PRODASONE® * Posologie - DÉPOPRODASONE® et PRODASONE® 500 mg à 1 g/j per os avant les repas 500 mg à 1 g/j IM pendant 4 semaines puis 1 g/semaine - cp 200 mg FARLUTAL® 200 à 400 mg/j Acétate de mégestrol MÉGACE® cp 160 mg * Indication Cancer du sein idem * Posologie : 160 mg/j Tableau III : Estrogènes (586) DCI Nom déposé Présentation Indications Effets indésirables Fosfestrol tétrasodique ST-52® 120 mg cp 120 mg Tumeurs malignes de la prostate et leurs métastases ST-52® 300 mg amp 300 mg sol inj IV Démangeaisons, sensations douloureuses anogénitales, nausées vomissements, thromboses veineuses peu fréquentes (surtout chez les sujets âgés), gynécomastie, œdème des membres inférieurs, perturbations hépatiques Diéthylsilbestrol DISTILBENE® cp 1 mg Cancer de la prostate Estradiol undécylinate ESTRADIOL RETARD 10 mg sol inj Cancer de la prostate à un stade avancé THERAMEX® Dossier 2001, XXII, 1-2 221 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau IV : Antiaromatases (586) DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables Aminoglutéthimide ORIMÉTÈNE® cp 250 mg * Indication Cancer du sein hormonodépendant métastasé postménopausique, en particulier avec récepteurs estrogéniques positifs Somnolence, rash cutané, nausées, vomissements, risque d’insuffisance corticosurrénalienne * Posologie 500 mg à 1 g/j en 3 à 4 prises augmentation progressive 10 jours associé à 30 à 40 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le matin Anastrozole ARIMIDEX® cp 1 mg * Indication Cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée * Posologie 1 cp/j Bouffée de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux, troubles digestifs, asthénie, somnolence, céphalées, éruptions cutanées, saignements vaginaux dans les premières semaines Modification hépatique et du cholestérol total Formestane LENTARON® ou 4-hydroxy androsténedione flacon 250 mg IM solvant : 2 ml de chlorure de sodium à 0,9 % * Indication Cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée, après échec ou intolérance au tamoxifène Asthénie, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, érythème, arthralgies, douleur ou prurit au point d’injection * Posologie 1 injection IM tous les 15 jours Létrozole FÉMARA® cp 2,5 mg * Indication Cancers du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée, après échec du traitement par antiestrogènes * Posologie 1 cp/j Exemestane AROMASINE® Dossier 2001, XXII, 1-2 cp 25 mg * Indication Cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée après échec du traitement par antiestrogènes * Posologie 1 cp /j après un repas 222 Céphalées, nausées, œdèmes périphériques, fatigue, bouffées de chaleur, alopécie, éruptions, vomissements, dyspepsie, prise de poids, douleurs ostéomusculaires, anorexie saignement vaginal Nausées, bouffées de chaleur, fatigue, vertiges, constipation, alopécie, insomnies dépression, sudation oedèmes périphériques Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau V : Antiandrogènes (586) DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables Bicalutamide CASODEX® cp 50 mg * Indication Cancer de la prostate métastasé en association à une castration médicale ou chirurgicale Bouffée de chaleur, prurit, sensibilité mammaire, gynécomastie, asthénie, diarrhées, nausées, vomissements, atteintes hépatiques aiguës * Posologie 1 cp/j Cyprotérone (CPA) Flutamide ANDROCUR® EULEXINE® cp 50 mg * Indication Cancer de la prostate en traitement palliatif cp 250 mg PROSTADIREX® FLUTAMIDE BAYER® * Posologie 200 à 300 mg/j en traitement continu Impuissance réversible, dépression, gynécomastie, céphalées, prise de poids, atteintes hépatiques aiguës, troubles visuels, risque thromboembolique * Indication Cancer de la prostate métastasé Nausées, vomissements, douleurs abdominales, gynécomastie FLUTAMIDE BIOGARAN® FLUTAMIDE MSD® Nilutamide ANANDRON® * Posologie 750 mg/j en traitement continu en 3 prises au cours des repas * Indication Cancer de la prostate métastasé en coprescription avec la castration chirurgicale ou chimique cp 50 et 150 mg * Posologie 300 mg/j pendant 1 mois puis 150 mg en 1 ou plusieurs prises Dossier 2001, XXII, 1-2 223 Nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles visuels, pneumopathie interstitielle, atteintes hépatiques aiguës, fibrose pulmonaire Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau VI : Analogues LH-RH (586) DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables Buséréline BIGONIST® - implant inj SC 6,3 mg * Indication Cancer de la prostate métastasé Bouffées vasomotrices, perte de libido, impuissance SUPREFACT® - solution inj SC 1 mg/ml (Fl 6 ml) - solution nasale 100 doses de 100 µg * Posologie - BIGONIST® : 1 injection injection toutes les 8 semaines - SUPREFACT® 500 µg x 3/j SC pdt 7 jours puis relais par voie nasale : 2 pulvérisations de 100 µg x 3/j par narine ZOLADEX® implant inj SC 3,6 mg * Indications - Cancer de la prostate métastasé - Cancer du sein métastasé hormonodépendant de la femme préménopausée - Cancer de la prostate localement avancé (T3-T4), traitement adjuvant à la radiothérapie Goséréline Bouffées vasomotrices, perte de libido, impuissance, arthralgies, éruptions cutanées, aménorrhées, diminution de la densité osseuse * Posologie 1/4 semaines : 1 implant† implant inj SC 10,8 mg * Indications - Cancer de la prostate métastasé - Cancer de la prostate localement avancé (T3-T4) traitement adjuvant à la radiothérapie * Posologie 1/12 semaines : 1 implant† Leuproréline ÉNANTONE® LP 3,75 mg LP 11,25 mg microsphères SC ou IM * Indications - Cancer de la prostate métastasé - Cancer du sein métastatique hormonodépendant de la femme préménopausée (pour forme LP 11,25 mg) * Posologie LP 3,75 mg : 1/4 semaines LP 11,25 mg : 1/12 semaines LUCRIN® † solution inj 5 mg/ml SC ; Fl 1,6, 2,8 et 4 ml * Indication - Cancer de la prostate métastasé * Posologie : 1 mg/j pendant 3 ans en cas de traitement adjuvant à radiothérapie Dossier 2001, XXII, 1-2 224 Bouffées vasomotrices, perte libido, impuissance gynécomastie Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Tableau VI : Analogues LH-RH (suite) (586) DCI Noms déposés Présentations Triptoréline DÉCAPEPTYL® Lyophilisat et solution * Indication inj SC Cancer de la prostate métastasé 0,1 mg Indications/posologies Effets indésirables Bouffées vasomotrices, perte libido, impuissance * Posologie 0,1 mg/j de J1 à J7 puis forme LP DÉCAPEPTYL® LP 3 mg LP 11,25 mg Lyophilisat et solution * Indication IM, seringue 2 ml Cancer de la prostate métastasé * Posologie - LP 3 mg : 1/4 semaines - LP 11,25 mg : 1/12 semaines Une hypersécrétion temporaire d’androgènes chez l’homme et d’estrogènes chez la femme peut être constatée en début de traitement. Un traitement antiandrogénique doit être systématiquement instauré pendant les 3 premières semaines (flutamide ou nilutamide). Il doit être commencé 8 jours (et au minimum 24 heures) avant la première administration. L’injection des implants se fait dans la paroi abdominale antérieure. Tableau VII : Analogues de la somatostatine (586) DCI Lanréotide Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables SOMATULINE® susp inj Symptomes des tumeurs carcinoïdes 1 inj IM/14 j Douleur au point d’injection Troubles digestifs Sol 50 µg/ml, 100 µg/ml, 500 µg/ml Symptomes des tumeurs endocrines digestives 50 µg x 2 SANDOSTATINE® LP 20 mg/4 semaines LP 30 mg Octréotide SANDOSTATINE® inj SC 10-20-30mg Tableau VIII : Anticortisoliques DCI Nom déposé Présentation Indication Effets indésirables Mitotane MITOTANE PCH gélule 500 mg Carcinome surrénalien Nausées, vomissements, troubles oculaires, manifestations cutanées et neuropsychiques (O-P’DDD) Dossier 2001, XXII, 1-2 225 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique HYDROXYCARBAMIDE DCI Hydroxycarbamide (Hydroxyurée) Sigles HUR, HU Nom déposé HYDRÉA® Laboratoire Bristol-Myers Squibb Renseignements thérapeutiques (506, 586) 1. Indications (adulte) - Leucémie myéloïde chronique (LMC)(en phase chronique et syndromes apparentés). Classe pharm ther Antimétabolite Classe ATC L01XX05 Statut AMM - Thrombocytémies essentielles, splénomégalies myéloïdes, certaines polyglobulies. Renseignements généraux et galéniques (586) 2. Mode d’administration 1. Présentation * Gélules (roses et vertes) dosées à 500 mg. Boîte de 20. Le moment optimum de prise au cours de la journée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus. Pour les fortes doses, répartir en 2 à 3 prises. * Excipients : hydrogénophosphate de sodium, acide citrique, lactose, stéarate de magnésium. En début de traitement, recommander une abondante diurèse. Possibilité d’ouverture des gélules, à disperser dans de l'eau : suspension sans saveur à absorber extemporanément. 2. Conservation 3. Posologies À température ambiante (< 25°C). * LMC : - traitement d'attaque : 30 à 50 mg/kg/jour, - traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour. Propriétés pharmacologiques (310, 586) * Splénomégalie myéloïde : 5 à 15 mg/kg/jour 1. Mécanisme d’action L’hydroxycarbamide est un inhibiteur de la synthèse de l'ADN par inhibition de la ribonucléotide réductase. Il induit aussi une déplétion des pools cellulaires de désoxyribonucléotides et inhibe les cellules dans la phase S du cycle cellulaire. * Thrombocytopénie essentielle : - traitement d'attaque : 15 à 30 mg/kg/jour, - traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour. * Polyglobulie primitive : - traitement d'attaque : 15 à 20 mg/kg/jour, - traitement d'entretien : 10 mg/kg/jour. 4. Contre-indications 2. Mécanisme de résistance La surproduction de la protéine M2 de la ribonucléotide réductase constitue un mécanisme majeur de résistance. - Grossesse - Allaitement. - Insuffisance médullaire. - Hypersensibilité au médicament. 3. Pharmacocinétique 5. Précautions d’emploi * Absorption : très bien absorbé par voie orale (pic maximal en 1 à 2 heures). * Distribution : bonne diffusion tissulaire ; passage hémato-encéphalique et dans le liquide d'ascite. * Élimination : . Principalement par voie urinaire (80 % en 12 heures). . Demi-vie d'élimination d'environ 6 heures. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Contrôle régulier de la NFS. - Contrôle fonction rénale, polyurie. - Si masse tumorale élevée, contrôler l'uricémie et l'uricurie. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- 226 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 Dose-dépendante, cumulative. Nadir J7, réversible J14. Surveillance de la NFS de J10 à J17. - Thrombopénie - Anémie mégaloblastique Hypersensibilité Hyperthermie G1 Digestive - Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique, répartition des prises. - Stomatite, mucite Hygiène buccale. - Diarrhée Antidiarrhéiques. Alopécie G1 Particulière - Troubles neurologiques (confusions, convulsions, vertiges...) Rares. - Atrophie cutanée, hyperpigmentation Ulcérations douloureuses : antalgiques. - Desquamation palmo-plantaire - Hyperuricémie Antiuricémiant 2 à 3 jours avant HYDRÉA®, apport liquidien indispensable avec éventuellement alcalinisation des urines. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel En cas d'impossibilité d'avaler les gélules, celles-ci peuvent être ouvertes et le contenu dispersé dans de l'eau : il est donc conseillé au personnel soignant de porter un masque et des gants, et d'éviter tout contact avec la poudre. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Excreta Attention aux urines (élimination rénale prédominante). 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Destruction du médicament 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 227 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique IDARUBICINE DCI Idarubicine chlorhydrate 3.2. Dilution / Conservation Sigles IDA, IDR, DMDR * Recommandations du laboratoire fabricant Nom déposé ZAVÉDOS® — Dilution : possible dans 100 ml de glucose à 5 %. Laboratoire Pharmacia Classe ATC L01DB06 — Conservation : 48 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière. Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Statut * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) AMM Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues pour la voie orale — Étude 1 : ZAVÉDOS (586) À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon en verre de lyophilisat pour usage parentéral Concentration 1 mg/ml Vecteur eau ppi Contenant verre Lumière abri Température 4°C Durée 48 heures Dégradation % non précisé - Dosage : 5 mg ou 10 mg. - Excipient : lactose. — Étude 2 : ZAVÉDOS (586) Concentration 1 mg/ml Vecteur eau ppi - Dosage : 1, 5, 10 et 25 mg. Contenant verre - Excipients : cellulose, palmito-stéarate de glycérol. Lumière abri Température ambiante Durée 24 heures Dégradation % non précisé * Gélule 2. Conservation À température ambiante et à l’abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation — Étude 3 : ZAVÉDOS (466) 3.1. Reconstitution/Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution Dissoudre le lyophilisat dans 5 ml (pour le 5 mg) ou 10 ml (pour le 10 mg) d'eau ppi. Une concentration de 1 mg/ml doit être respectée. * Conservation 48 heures entre +2°C et +8°C. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 Concentration 0,1 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant polypropylène Lumière abri Température 20-25°C Durée 96 heures 228 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3.3. Élimination — Étude 4 : ZAVÉDOS (466) Concentration 0,1 mg/ml . Demi-vies : 3 minutes, 1 heure, et 16 à 20 heures. Vecteur NaCl 0,9 % . Clairance plasmatique 60 l/h/m2. Contenant polypropylène . Élimination hépatique, élimination urinaire : 5 % en 96 h. Lumière abri Température 20-25°C Durée 96 heures Renseignements thérapeutiques (257, 262, 586) 1. Indications (adulte, enfant) (189) Propriétés pharmacologiques (210, 257, 586) 1.1. Injectable en association (cytarabine, thioguanine) 1. Mécanisme d’action - Leucémies aiguës myéloblastiques L’idarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. La doxorubicine provoque la formation de radicaux libres. 2. Mécanisme de résistance Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des autres anthracyclines, des alcaloïdes de la pervenche et des épipodophyllotoxines : - Leucémies aiguës lymphoblastiques, en rechute. 1.2. Orale : - Leucémies aiguës myéloblastique, non hyperleucocytaire (sauf LAM de type 3) chez le sujet de plus de 60 ans, en cas d’hospitalisation prolongée et/ou de chimiothérapie par voie intra-veineuse contre-indiquée, ou de risques liés à une aplasie prolongée. Des études sont en cours d'évaluation dans le cancer du sein, le myélome multiple, les myélodysplasies et les lymphomes non hodgkiniens. - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives de la topoisomérase II, - résistance liée à l'expression de la protéine MRP. 2. Mode d’administration * Injection intraveineuse lente (5 à 15 minutes) dans la tubulure d'une perfusion. * Voie orale : en 1 prise, directement à partir du flacon, au cours d'un repas léger.avec de l'eau. 3. Pharmacocinétique (356) La cinétique est bi ou triphasique. 3. Posologies (73) 3.1. Biodisponibilité * Voie intraveineuse La biodisponibilité per os est de 30 % à 40 %. — Adulte 3.2. Distribution - Leucémie aiguë myéloblastique . 12 mg/m2/j pendant 3 jours, . ou 8 mg/m2/j pendant 5 jours. . Volume de distribution : 1 000 à 2 000 l/m2. . Liaison aux protéines plasmatiques : 94 - 97 %. . Diffusion tissulaire et cellulaire importante. Le passage de l’idarubicinol dans le LCR n’a jamais été confirmé, ni comparé à celui des autres anthracyclines. 3.3. Métabolisation hépatique en idarubicinol, métabolite actif dont la demi-vie d'élimination est de 60 à 80 h (dérivé 13-dihydrogéné). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Leucémie aiguë lymphoblastique 12 mg/m2/j pendant 3 jours. — Enfants : Leucémie aiguë lymphoblastique : 10 mg/m2/j pendant 3 jours. 229 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (479, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie G2-G3 Dose-dépendante, nadir à J10, réversible J21-J28. Non cumulative. Locale Veinite G2-G3 Risque de thrombose et de phlébite. Nécrose en cas d'extravasation - Rinçage de veine. G2 - Protocole antiémétique. Digestive - Nausée, vomissements - Diarrhée - Surtout si association à la cytarabine. - Mucite G2-G3 - Dose-dépendante - Hygiène buccale. Réduction de 25 % de la dose si sévère. Alopécie G2-G3 Éventuellement, port du casque réfrigérant. Cardiaque Attention notamment en pédiatrie (utilisation dans les leucémies de l'enfant), cf monographie doxorubicine ; dose cumulative per os non définie. Dose administrée jusqu'à 400 mg/m2 possible. Hépatique Augmentation de la bilirubine et des transaminases - Réversible. Hypersensibilité G1 Antihistaminiques, corticoïdes. Cutanée - Érythrodermie bulleuse - Photosensibilisation Pieds, mains. Si association à la cytarabine. Gonades Diminution de la fertilité. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours * Voie orale — AMM : - Schéma hebdomadaire : 20 mg/m2/semaine pendant 4 semaines avec augmentation à 40 mg/m2/semaine pendant 4 semaines en cas d'échec. - Schéma quotidien : 30 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs en monothérapieou 15 à 30 mg/m2/ jour pendant 3 jours en cas d'association à d'autres anticancéreux. — Hors AMM Des doses de 50 mg/m2 en dose unique, ou en 4 prises, toutes les 3 à 4 semaines sont parfois utilisées dans d'autres hémopathies. Dans les tumeurs solides et les LNH, les doses utilisées en monothérapie sont de 30 à 45 mg/m2 en prise unique ou sur 3 jours toutes les 3 à 4 semaines, et de 10 à 15 mg/m2 en association. Ne pas dépasser la dose cumulée de 400 mg/m2 (20). 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. Des schémas en induction de 8 semaines ont été étudiés suivis d'un traitement d'entretien en monothérapie ou en association à diverses posologies et durées d'administration (5 mg/j pendant 14 jours, cycle de 28 jours). - Hypersensibilité au médicament et/ou autres anthracyclines. - Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire documentés. - Insuffisances rénale ou hépatique graves. Dossier 2001, XXII, 1-2 230 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Protection du personnel - Infections non éradiquées. Mesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur». 5. Précautions d’emploi - Extravasation : risques de nécroses sévères. Appliquer le protocole général (cf Généralités Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux) plus un protocole spécifique : . corticoïdes IV, SC, ou ID, . application locale de DMSO, En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de décontamination de la zone à l'eau de Javel. Et pour la peau ou les muqueuses en plus de l'eau et du savon, rincer avec une solution de bicarbonate de sodium. Faire avaler les gélules entières (ne pas mâcher, sucer ou mordre). Ne pas ouvrir, ni broyer les gélules. . pansement froid. Préférer la perfusion par accès central. Excreta - Bilans et surveillances hématologique, hépatique et rénale. - Bilan et surveillance cardiaque : suivi ECG, Doppler, échographie. Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours. - Réduction des doses en cas d'insuffisance hépatique. Protection et traitement des selles pendant 7 jours, et des urines pendant 4 jours. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction du médicament dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : itraconazole et fluconazole (309) Dossier 2001, XXII, 1-2 231 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique IFOSFAMIDE 3.3. Étude de stabilité issue de la littérature (586) (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Ifosfamide Sigles IFM, IFX Nom déposé HOLOXAN® — Étude 1 : HOLOXAN® (586) Laboratoire ASTA Médica Concentration 0,6 à 40 mg/ml. Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 % Classe ATC L01AA06 Contenant verre, PVC Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et hématologues Lumière oui Température 4°C ou 25°C Durée 96 heures À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (224, 427, 586) Propriétés pharmacologiques (331, 545, 586) 1. Présentation 1. Mécanisme d’action * Flacon de poudre pour usage parentéral dosés à 1 g et 2 g. L’ifosfamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme. La moutarde isophosphoramide est responsable de la cytotoxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN. * Excipients : néant. 2. Conservation de la spécialité À température < 25°C. 2. Mécanisme de résistance 3. Reconstitution - dilution / Conservation Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les glutathion S transférases. 3.1. Reconstitution - dilution (données du laboratoire) * Pour la voie intraveineuse : 3. Pharmacocinétique Avec de l’eau ppi de manière à amener la concentration finale à 4 %. - dissoudre l'ifosfamide - 1 g ou 2 g - avec respectivement 25 et 50 ml d'eau ppi, - diluer la solution obtenue dans 250 à 1 000 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. * Pour la voie intramusculaire : reconstituer l'ifosfamide avec 14 ml d'eau ppi pour 1 g. 3.1. Première administration (métabolisme activateur) La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le foie et suit 2 voies métaboliques. - La première voie métabolique, faisant intervenir les microsomes hépatiques, conduit au métabolite intermédiaire le 4 hydroxy-ifosfamide et à son tautomère, l’aldoifosfamide. Deux nouvelles voies sont alors possibles : 3.2. Conservation - l'une aboutit aux métabolites actifs dont principalement la moutarde isophosphoramide, avec formation d'acroléine, 24 heures entre + 2 et + 8°C, et 8 heures mélangé au mesna. - l'autre, grâce aux aldéhyde-déshydrogénases, entraîne la formation de carboxy-ifosfamide. L'acroléine est un résidu urotoxique, éliminé dans les urines responsable de cystite hémorragique. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 232 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (79, 153, 324, 356, 425, 586) Les effets indésirables sont dose-dépendants. Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2-G3 Dose-dépendante et limitante - Nadir 7-14 jours. Réversible J21 - Non cumulative. Réduite si dose fractionnée. G2 Rare. Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes. Réaction croisée avec d'autres alkylants. - Thrombopénie Hypersensibilité Digestive - Nausées, vomissements Dose-dépendante peuvent être retardés : 3 jours. Protocole antiémétique - Prise à distance du repas. - Stomatite G1 Hygiène buccale. Alopécie G2 - G3 Port du casque réfrigérant. Cystite hémorragique G3 - G4 Hydratation importante. Antidote mesna. Cf note Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines fiche cyclophosphamide. Activité antidiurétique ("ADH - like") Rare Cardiaque - Insuffisance cardiaque ECG avant traitement pour fortes doses. - Troubles du rythme À très fortes doses chez les patients ayant déjà reçu des anthracyclines. Acidose métabolique asymptomatique Fréquente aux doses élevées (15 g/m2). ECG avant ionogramme - correction du trouble. Neurotoxicité - Convulsions, stupeur, somnolence, ataxie, désorientation, coma G1 - G3 Fractionner sur 5 jours. Ne pas dépasser 4 g/m2/j. Éviter les médicaments agissant sur le SNC. - Encéphalopathie Injection de bleu de méthylène 50 mg en IV au début des symptomes (147). Rénale Tubulopathie aiguë et tardive. Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant. Augmentée en cas de fortes doses quotidiennes et de traitement préalable ou antérieur par les sels de platine. En cas d’apparition d’IRC, arrêt momentané ou définitif. Gonades Diminution de la fertilité. Toxicité excréto-urinaire cf fiche cyclophosphamide (475, 504) et fiche spécifique mesna G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 233 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - La seconde voie métabolique, majeure, après oxydation hépatique, conduit à une déchloréthylation et à la formation de chloro-acétylaldéhyde qui semble être responsable de neurotoxicité. 2.2. D’autres voies peuvent être utilisées * Voie intramusculaire (profonde et lente) : possible mais douloureuse. * Autres 3.2. Administration fractionnée sur plusieurs jours L'ifosfamide auto-induit son métabolisme au cours d'une administration fractionnée sur plusieurs jours. - Intra-artérielle régionale : perfusion continue à raison de 1 mg d'ifosfamide par ml de chlorure de sodium isotonique. - Voie locale sous-cutanée : perfusion continue sur 24 heures. - Voie intralymphatique : en perfusion continue très lente. 3.3. Autres paramètres Ces différentes voies ne peuvent être utilisées simultanément. - Passage dans le LCR des métabolites actifs. 3. Posologies - Volume de distribution allongé chez le malade obèse et/ou âgé. - Demi-vie d'élimination : 4 à 16 heures pouvant être allongée chez le malade obèse et/ou âgé. Renseignements thérapeutiques (84, 222’, 504, 586) - 1 à 3 g/m2 /j voire plus pendant 3 à 5 jours toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est 5 à 10 et jusqu’à 16 g/m2, par cycle. - En perfusion continue la dose totale à rechercher est de 5 à 8 g/m2/j à renouveler toutes les 3 à 4 semaines. - En perfusions répétées sur 5 jours, il ne faut pas dépasser 3,2 g/m2 /j. 1. Indications (adulte, enfant) - Lymphome non hodgkinien. L’association de mesna à l’ifosfamide doit être systématique. - Maladie de Hodgkin en rechute. - Cancer des bronches à petites et non à petites cellules. 4. Contre-indications (153) - Cancer de l'ovaire en rechute. - Cancer du testicule en rechute. - Grossesse - Allaitement. - Cancer du col utérin en rechute. - Insuffisance rénale grave. - Cancer du sein en rechute. - Hypersensibilité au médicament. - Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique. - Infection urinaire aiguë ou non contrôlée. - Sarcome des tissus mous. - Cystite hémorragique. - Sarcome ostéogénique chez l’enfant et l’adulte. - Obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires. - Leucémie aiguë lymphoblastique en rechute. - Dépression sévère de la moelle osseuse, hypoplasie. Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome et sarcome d’Erwing (133, 520). - Atonie vésicale. 5. Précautions d’emploi 2. Mode d’administration - Surveillance : bilan hématologique avant et après traitement. L'utilisation de mesna doit être systématique (cf Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines). 2.1. Voie intraveineuse : - perfusion lente : à raison de 1,5 g/m2 pour 250 ml de solution à passer en 1 heure. - perfusion continue sur 24 heures pour les doses totales élevées. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale. - Rééquilibration du bilan hydroélectrolytique, en particulier acido-basique. - En cas d'insuffisance rénale et d’hypo-albuminémie, une réduction de posologie devrait être envisagée. - En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré. En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). 234 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Neurotoxicité (103, 144, 153) Chez environ 5 à 30 % des malades traités par l'association ifosfamide/mesna, il a été signalé une toxicité neurologique et plus particulièrement des tableaux d'encéphalopathies débutant en moyenne 25 à 50 heures après le début de la perfusion. Cette encéphalopathie est plus ou moins grave, gradée de 0 à 4 : * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précaution d’emploi. Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital Surveillance clinique et adaptation posologique de l’ifosfamide. - Grade 1 : léthargie transitoire, 6.4. Phénytoïne (30, 243, 455) - Grade 2 : somnolence, inférieure à la moitié de la journée et/ou désorientation, - Grade 3 : somnolence supérieure à la demi-journée et désorientation sévère, - Grade 4 : coma. Dans quelques cas, l'encéphalopathie n'est que partiellement réversible après arrêt du traitement. Il a été suggéré que cette toxicité pouvait être prévue. En particulier, les malades, présentant une concentration d'albumine sérique basse, une créatinine plasmatique élevée et une affection pelvienne (en particulier radiothérapie), sont candidats à ce type de complication sévère (G3-G4). * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépatique de l’anticancéreux par la phénytoïne. * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ifosfamide. - Surveillance rénale. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel Mesures générales, en l'absence de données spécifiques, cf Généralités «Protection du manipulateur». Excreta 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Destruction du médicament Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alcaline par la soude (12 g/100 ml), 1 volume pour 2 volumes de diméthylformamide. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.3. Phénobarbital (216) * À visée prophylactique Contre-indication. Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital. Dossier 2001, XXII, 1-2 235 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition INTERFÉRONS ALPHA DCI Interféron alpha 2-a et interféron alpha 2-b humain recombinant Sigle IFNα Noms déposés INTRONA® ROFÉRON® Laboratoires - Excipients : phosphate mono et disodique, édétate de sodium, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80, eau ppi (absence d'albumine). (IFN α2b) (1) - A (IFN α2a) (2) 1.2. ROFÉRON® - A Schering-Plough (1) Produits Roche (2) * Seringues pré-remplies de solution injectable prête à l’emploi de 0,5 ml - Dosées à 3 - 4,5 - 6 - 9 MUI. Classe pharm ther Cytokines Classe ATC L03AA04 Statut AMM Restriction de prescription : prescription initiale hospitalière annuelle - Excipients : acétate d'ammonium, chlorure de sodium, alcool benzylique, hydroxyde de sodium, polysorbate 80, acide acétique, eau ppi (absence d’albumine). * Flacons de solution injectable prête à l’emploi À reconstituer et prêt à l’emploi - Multidose à 18 millions d’UI (3 ml) Renseignements généraux et galéniques (586) - Monodose à 18 millions d’UI (1 ml) - Excipients : idem seringues pré-remplies 1. Présentation 2. Conservation des spécialités 1.1. INTRONA® * Flacon de lyophilisat 2.1. INTRONA® - Dosage : 1 million d'UI d'IFNα2b. * Du lyophilisat : entre + 2°C et + 8°C. - Solvant de reconstitution : eau ppi = 1 ml. * Des solutions prêtes à l'emploi : entre + 2°C et + 8°C. - Nécessaire de reconstitution et d'administration : 1 seringue de 2 ml, 2 aiguilles. - Excipients : hydrogénophosphate de sodium, phosphate monosodique, glycine, albumine humaine * Des stylos : entre + 2°C et + 8°C, pour le transport, une conservation à une température < à 25°C est possible pendant 48 heures maximum en une fois. * Flacons de solution injectable prête à l'emploi 2.2. ROFÉRON® - A - Dosage : 3, 5 et 10 millions d'UI : 3 MUI / 0,5 ml ; 5 MUI / 0,5 ml et 10 MUI / 1ml. * De la solution prête à l’emploi : - entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière, - ne pas congeler - Nécessaire d'administration : 1 seringue de 1 ml et 1 aiguille stérile. * Du flacon multidose ouvert : 1 mois entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière. * Stylos multidose pré-rempli de solution prête à l'emploi 3. Reconstitution - dilution / Conservation - Dosage : . 18 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir marron) pour des doses unitaires de 1,5 - 3 - 4,5 et 6 MUI, . 30 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir bleu ciel) pour des doses unitaires de 2,5 - 5 - 7,5 - 10 MUI, . 60 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir rose) pour des doses unitaires de 5 - 10 - 15 - 20 MUI - Nécessaire d'administration : 6 aiguilles et 6 compresses alcoolisées. Dossier 2001, XXII, 1-2 3.1. Reconstitution/Conservation (données des laboratoires) * Reconstitution À l'aide de la seringue et de l'aiguille stériles, introduire dans le flacon contenant le lyophilisat d'IFN, 1 ml de solvant (eau ppi) ; agiter doucement jusqu'à complète dissolution de la poudre. Prélever la dose appropriée pour l'injection sous-cutanée ou IM. 236 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Conservation Ne pas congeler Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. - INTRONA® : 24 heures à température ambiante (20-25°C). 3.2. Dilution/Conservation (données des laboratoires) * Dilution (INTRONA®) Une dilution est réalisable dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour une administration en perfusion sur 30 minutes. * Voie IM : - Biodisponibilité de 80 à 90 %. - Tmax 3 à 6 heures. - Demi-vie d'élimination 2 à 8 heures. * Voie SC : - Biodisponibilité de 80 à 90 %. - Tmax 6 à 8 heures. - Demi-vie d'élimination : 2 à 8 heures. * Chez l'insuffisant rénal : après administrations répétées, il y a tendance à l’accumulation et à l’allongement de la demi-vie, surtout à fortes doses. Ne pas utiliser de solutions de glucose. Renseignements thérapeutiques * Conservation Ne pas congeler. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution diluée. (15, 25, 94, 99, 124, 130, 194, 227, 271, 289, 311, 341, 391, 423, 586) 1. Indications Cf tableau pp 239-240. 2. Mode d’administration Propriétés pharmacologiques (323, 424, 492, 572, 586) 1. Mécanisme d’action L'interféron α ou leucocytaire est une protéine produite par les macrophages et les lymphocytes non T non B. L'IFN α se fixe sur les cellules par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques ; la liaison IFN-récepteur est de haute affinité et saturable. L’interaction entraîne la sécrétion de protéines antivirales et inhibitrices de croissance. En sous-cutanée ou en intramusculaire. L'administration en perfusion n'est pas recommandée dans les indications d'onco-hématologie, une perfusion sur 30 minutes est cependant réalisable après dilution dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. 3. Posologies Cf tableau pp 239-240. L'IFN α possède une triple action : - une action antivirale rapide agissant sur la plupart des virus, - une action immunomodulatrice portant sur l'immunité cellulaire en augmentant l'activité des cellules NK et des macrophages, - une action antiproliférative agissant à la fois sur les cellules normales et les cellules tumorales et résultant d'un allongement de toutes les phases du cycle cellulaire. 2. Mécanisme de résistance Non renseigné 4. Contre-indications - Grossesse : les femmes et les hommes traités et en période d'activité génitale doivent recourir à une contraception efficace. - Allaitement. - Insuffisance cardiaque non compensée ou affection préexistante (infarctus du myocarde récent, angor instable, hypertension artérielle sévère, arythmie sévère). - Antécédents psychiatriques importants (dépression), d'épilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du SNC. 3. Pharmacocinétique * Cinétique linéaire. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Maladie hépatique sévère : hépatite chronique accompagnée de cirrhose hépatique décompensée, hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs à l'exclusion d'une corticothérapie de courte durée. 237 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (323, 586) Les effets indésirables sont dose-dépendants, liés au rythme d'administration (des injections à rythme régulier sont recommandées), transitoires (atténuation notamment du syndrome pseudo-grippal au bout d'un mois de traitement), réversibles. Toxicité Hématologique - Neutropénie - Thrombopénie Fréquence Caractères - Surveillance - Prévention G2 G2 Surveillance biologique : NFS, plaquettes tous les 15 jours (à un mois pour les faibles doses). Voir protocole d'adaptation de la posologie en fonction du taux de neutrophiles et de plaquettes. - Troubles de l'hémostase Pas clairement documentés - Bilan de l'hémostase. Syndrome pseudo-grippal (2) - Asthénie, fièvre, sueurs, frissons, anorexie, myalgie, arthralgie +++ Voir protocole de prévention. Cardiaques - Troubles du rythme, modification tensionnelle (hypo ou hypertension) rare Surveillance de l'ECG tous les 3 mois, pouls, tension artérielle à chaque consultation. Arrêt du traitement quand le rythme n'est pas sinusal. Digestifs - Anorexie, nausées, vomissements, diarrhées ++ Antiémétiques, antidiarrhéiques. Hypersensibilité SNC - Vertiges, troubles de la vigilance : confusion, somnolence Impose l'arrêt du traitement. ++ Précaution chez les conducteurs et les utilisateurs de machine. Précaution en cas d'association avec les analgésiques centraux. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) (1) Protocole d’adaptation de la posologie en fonction des taux de neutrophiles et de plaquettes Neutropénie : - 1,0 < PNN < 1,5 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,5 G/l - PNN < 1,0 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,0 G/l Thrombopénie : - 50 G/l < plaquettes < 75 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de plaquettes > 75 G/l - plaquettes < 50 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention de plaquettes > 50G/l (2) Protocole de prévention du syndrome pseudo-grippal - Administration de l'IFN le soir. - Administration de paracétamol (salicylés à éviter) 30 minutes avant l'administration, renouvelable jusqu'à 3 g par jour et éventuellement en association avec des corticoïdes (bien qu’une inhibition de l’action de l’IFN par les corticoïdes soit soupçonnée). Dossier 2001, XXII, 1-2 238 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (suite) Toxicité Fréquence Production d’anticorps anti-IFN alpha neutralisants Hépatique - Elévation des transaminases - Ictère, ascite, temps de Quick < 50 % Caractères - Surveillance - Prévention La signification clinique de ces anticorps en terme de perte d’efficacité du traitement a été suggérée dans certaines études. ++ Surveillance biologique : bilan hépatique tous les mois. rare Arrêt du traitement et hospitalisation. Rénal Maintenir un état d'hydratation satisfaisant pendant toute la durée du traitement - Surveillance biologique : bilan rénal tous les mois. Hyperglycémie Surveillance de la glycémie. Dysthyroïdie Hyper ou hypothyroïdie 2-8% Peut imposer l'arrêt du traitement. Alopécie rare Réversible, peu sévère. Cutanéo-muqueux - Érythème, prurit - Sécheresse cutanée et muqueuse, dysgueusie rare Antihistaminique, traitement symptomatique local (topique cutané, bain de bouche). G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie INTRONA® Lymphome folliculaire ROFÉRON® Lymphome folliculaire non hodgkinien de Lymphome folliculaire non hodgkinien de masse tumorale élevée en association à un masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction de protocole de chimiothérapie de type CHOP type CHOP (ou CHVP) 6 MUI/m2 en SC ou IM, 5 MUI en SC, de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours 3 fois par semaine pendant 18 mois Sarcome de Kaposi associé au SIDA Dossier 2001, XXII, 1-2 -A Patients atteints d'un sarcome de Kaposi asymptomatique, évolutif et qui ont un taux de CD4 > à 250/mm3. J1 à J3 = 3 MUI/j, J4 à J6 = 9 MUI/j, J7 à J9 = 18 MUI/j, J10 à J84 = 36 MUI/j en SC ou IM puis 3 fois /sem la dose maximale tolérée (au maximum 36 MUI/injection). La durée optimale du traitement n’est pas déterminée. 239 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie INTRONA® ROFÉRON® Lymphome cutané à cellules T Lymphome cutané à cellules T en évolution, réfractaire ou ne relevant pas de traitement conventionnel. En SC ou IM J1 à J3 = 3 MUI/jour J4 à J6 = 9 MUI/jour J7 à J84 = 18 MUI/jour Puis 3 fois/semaine à la dose maximale tolérée (au maximum 18 MUI). La durée minimale du traitement des patients répondeurs est de 12 mois. Cancer du rein à un stade avancé Cancer du rein à un stade avancé en association à la vinblastine. En SC ou IM S1 = 3 MUI 3 fois/semaine S2 = 9 MUI 3 fois/semaine Puis 18 MUI 3 fois/semaine Pendant au moins 3 mois et au maximum 12 mois Mélanome malin après résection chirurgicale Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie (avec atteinte ganglionnaire). IV 20 MUI/m2/jour, 5 jours par semaine pendant 4 semaines puis SC 10 MUI/m2 , 3 jours /semaine pendant 48 semaines. Mélanome cutané au stade II, selon la classification AJCC (index de Breslow >1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée), et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale. En SC ou IM 3 MUI, 3 fois par semaine pendant 18 mois Début du traitement au plus tard 6 semaines après la résection. Leucémies à Tricholeucocytes Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes En SC : 2 MUI/m2, 3 fois/semaine pendant au moins 6 mois. Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes En SC ou IM 3 MUI/jour pendant, 16 à 24 semaines puis 3 MUI 3 fois/semaine. La durée optimale du traitement n'est pas déterminée. Leucémie myéloïde chronique Patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive En SC 4 à 5 MUI/m2/jour en monothérapie. En association à la cytarabine les 12 premiers mois. Patients adultes atteints de leucémine myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif En SC ou IM J1à J3 = 3 MUI/jour J4 à J6 = 6 MUI/jour J7 à J84 = 9 MUI/jour. 18 mois maximum. Myélome multiple Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective à la suite d'une chimiothérapie d'intention initiale En SC : 3 MUI/m2, 3 fois/semaine. Tumeurs carcinoïdes Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un "syndrome carcinoïde". En SC 5 MUI 3 fois/semaine. Dossier 2001, XXII, 1-2 240 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Antécédents d’hypersensibilité à l’interféron alfa ou à des excipients. - Maladie rénale sévère. 6.3. Fluoro-uracile Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile à prendre en compte. - Insuffisance médullaire. - Troubles thyroïdiens non contrôlés (INTRONA®). 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : AINS, paracétamol. 5. Précautions d’emploi Non renseigné Protection du personnel Médicament non cytotoxique. 6. Interactions médicamenteuses (573) cliniquement significatives 6.1. Analgésiques salicylés Excreta Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les salicylés demande de prendre des précautions d’emploi : utiliser de préférence un analgésique antipyrétique non salicylé. Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures. 6.2. Glucocorticoïdes Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les corticoïdes est à prendre en compte. Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament Non renseigné 241 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique INTERLEUKINE 2 (RECOMBINANTE) DCI Aldesleukine Sigle Il-2r Nom déposé PROLEUKIN® Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Autres Des-alanyl-1-sérine 125dénominations Interleukine 2 recombinante T-Cell-Growth-Factor (TCGF) Laboratoire — Étude 1 : PROLEUKIN® (586) Chiron France Classe pharm ther Cytokine Classe ATC L03AA01 Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) Concentration 18 MUI/ml Vecteur glucose 5 % Contenant verre Lumière abri Température 2 à 30° C Durée 24 heures Dégradation % non précisé 1. Présentation Propriétés pharmacologiques (461, 497, 586) * Flacon de poudre pour usage parentéral dosé à 18 x 106 UI (18 MUI). * Excipients : mannitol 50 mg, dodécyl sulfate de sodium 0,13 à 0,23 mg, tampon phosphate qsp pH 7,5 environ. 2. Conservation de la spécialité Entre + 2°C et + 8°C. 1. Mécanisme d’action * L'interleukine 2 (IL-2) endogène est une glycoprotéine endogène sécrétée par les lymphocytes T (L) helpers de 133 acides aminés (14 kD). Elle n'est active qu'après fixation sur des récepteurs de haute affinité présents sur des lymphocytes T activés. Sa fixation entraîne : - la prolifération des lymphocytes activés CD4 et CD8, 3. Reconstitution - dilution / Conservation - la stimulation de l'effet cytotoxique des lymphocytes T cytotoxiques, 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) - la stimulation et la prolifération des lymphocytes B activés, des cellules Natural Killer (NK), * Reconstitution à l'aide de 1,2 ml d'eau ppi (concentration : 18 MUI/ml). Cette solution peut être injectée directement par voie sous-cutanée. Par voie intraveineuse, cette solution doit être préalablement diluée. - la génération de l'activité LAK (Lymphokine Activated Killer) c'est-à-dire de l'activité cytotoxique des lymphocytes du sang périphérique envers les cellules tumorales, - l'activation de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), * Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 30°C. - une cascade de production de cytokines antitumorales : IFN gamma, TNF. 3.2. Dilution/Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : possible dans du glucose à 5 % (100, 250, jusqu’à 500 ml) contenant 0,1 % d'albumine (utiliser des ampoules de 10 ml pour limiter le gaspillage. Appliquer la procédure réglementaire de traçabilité de l'albumine). - Ne jamais agiter : formation de mousse - Ne pas diluer dans un autre solvant que le glucose à 5 %. — Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 30°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 * L'interleukine 2 recombinante (Il-2r) est obtenue par clonage dans un plasmide et produite par E. coli, puis purifiée. Elle ne diffère de la protéine native que par l'absence de glycosylation, la suppression de l'alanine en position N terminale et la substitution de la cystéine 125 en sérine. Malgré ces modifications, elle garde une activité identique. Son activité est mesurée en unités : 1.106 unités Cetus = 6 MUI = 2,3 MU BRM de l’OMS. Seules les UI sont dorénavant reconnues. 242 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mécanisme de résistance Non renseigné 3. Pharmacocinétique 3.1. Administration intraveineuse La cinétique est biphasique avec demi-vie alpha de 13 minutes et une demi-vie bêta de 85 minutes. 3.2. Administration SC La pharmacocinétique est monocompartimentale. Après administration sous-cutanée, le pic plasmatique est obtenu au bout de 3 à 4 heures, avec une demi-vie d’élimination de 4 à 5 heures. 3.3. Élimination L’élimination est essentiellement rénale, sous forme d’acides aminés biologiquement inactifs après catabolisme. Cette hyperperméabilité capillaire semble due à des lésions des cellules endothéliales provoquées par tous les médiateurs libérés.Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement intraveineux. Le débit et la durée du traitement peuvent être adaptés à la tolérance. Une surveillance continue de la tension artérielle, du pouls, du poids et de la pression veineuse centrale est indispensable ; un recours à des thérapeutiques d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment, dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) est parfois nécessaire. Le syndrome de fuite capillaire peut persister 48 heures après l’arrêt du traitement. 2.2. Voie SC Le syndrome de fuite capillaire est très rarement rapporté dans la littérature quand l’IL-2r est administrée par voie SC, probablement en raison des doses utilisées. Renseignements thérapeutiques Effets indésirables (181, 432, 586) (169, 395, 432, 456, 526, 586) 1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante. 1. Indications (adulte) Les effets indésirables de l’IL-2r dépendent de la dose et du mode d’administration. La fréquence des effets indésirables augmente avec le nombre de cures. Il est donc conseillé d’adapter la durée du traitement par IL-2r à la tolérance et à la réponse obtenue. De même la toxicité étant dose-dépendante, des doses de 18 MUI semblent apporter le meilleur rapport bénéfice-risque. Un recours à des thérapeutiques d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment, dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) est parfois nécessaire. La fréquence et l’importance des effets indésirables semblent nettement moindre après administration par voie SC. * Adénocarcinome rénal métastatique pour les malades ayant moins de 3 facteurs de mauvais pronostic : - état général ECOG ≥ 1, - métastases dans plus d'un organe, - délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial et le traitement par Il-2r. * D’autres indications sont en cours d’évaluation (mélanome malin métastatique, infection à VIH (ATU de MACROLIN® 4,5 MUI), lymphomes non hodgkiniens, leucémies aiguës en rechute, notamment en pédiatrie...) (344). 2. Mode d’administration (563) 2. Toxicité «fuite capillaire» * Voie intraveineuse 2.1. Voie IV En cas de traitement par IL-2r, un syndrome de fuite capillaire regroupant une prise de poids, l’apparition d’œdèmes et des troubles pulmonaires et cardiaques peut apparaître au décours de la perfusion ou après plusieurs injections. Il est très fréquent avec l’administration IV, dose-dépendant, heureusement réversible, mais nécessite une surveillance continue et intensive. La perméabilité capillaire augmente, ce qui provoque une hypotension, une rétention hydrique, une insuffisance rénale avec oligurie, une hypovolémie et des œdèmes périphériques et parfois pulmonaires. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Perfusion intraveineuse continue sur 4 à 5 jours en fonction des effets indésirables. - Injection IV en bolus toutes les 8 heures. * Voie sous-cutanée Injection SC quotidienne ou biquotidienne 3 à 5 jours par semaine. * Autres voies d’administration L’administration par voie intravésicale, intra-artérielle, intrapleurale ou intrapéritonéale est possible. 243 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (181, 432, 586) Toxicité Importance en IV Importance en SC Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombopénie, leucopénie - Anémie G2 - G3 Fréquent G1 - G2 Fréquent Surveillance hebdomadaire de la NFS Bénigne à sévère Digestive - Nausées, vomissements G3 G1- G2 Bénigne à sévère. Traitement antiémétique - Diarrhée G2 - G3 G1 Bénigne à sévère - Mucite Hygiène buccale Traitement anti-ulcéreux systématique Hypersensibilité - Fièvre, frisson - Prurit, rash G2 - G3 G1 - G2 Antipyrétiques, antihistaminiques Éviter les corticoïdes Pulmonaire - Dyspnée - ŒDÈMES G2 - G3 G1 Discret à sévères G3 G1 Tension artérielle, pouls - Réversible cf note Toxicité “fuite capillaire” Cardiaque - Hypotension - Rétention hydrique - ŒDÈMES - Troubles du rythme - Ischémie ECG Neurologique G1 - G2 Somnolence, agitation/anxiété, confusion mentale, étourdissements, crise comitiale, anomalies motrices G1 Hépatique G2 - G3 Augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines G1 - G2 Rénale - Insuffisance rénale aiguë - Production d’anticorps anti IL2, non neutralisants - Oligurie G1 - G2 G2 - G3 Bénigne à sévère Bilan régulier, élévation transitoire Réversible Discrète à sévère Dysthyroïdie A priori non dose-dépendante Complications infectieuses Surveillance particulière Cutanée Nodules inflammatoires en cas de SC quotidienne, d’AINS locaux, érythème, induration - lentement réversible Autres Prise de poids, fièvre, malaise et fatigue. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 244 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Posologies - Antécédents connus d’allergie à l’interleukine humaine recombinante. Les injections d’IL-2r peuvent être couplées à l’administration de préparations de lymphocytes activés in vitro : cellules LAK ou TIL. Des associations à la chimiothérapie ou à d’autres cytokines sont à l’étude (CDDP, IFNα, 5 FU, …). 3.1. Voie intraveineuse * Schéma de West (AMM) Un cycle est composé de 2 séquences de 4 à 5 jours, couplé ou non à l’administration de cellules LAK. Le cycle sera renouvelé après 21 jours en fonction de la tolérance et de la réponse : - 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jours en perfusion continue, - 7 jours de repos thérapeutique, 5. Précautions d’emploi - L’administration intraveineuse d’IL-2r nécessite un suivi régulier du pouls, de la tension artérielle, de l’apparition d’œdèmes et du poids. - Ce produit devrait être administré dans des unités de soins intensifs, ou dans des services hospitaliers dotés des moyens nécessaires à une surveillance continue. - L’administration SC doit être exclusivement réalisée sous le contrôle d’un médecin qualifié, connaissant bien l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré en ambulatoire par une infirmière diplômée d’Etat. - Surveillance régulière de l’hémogramme et des fonctions hépatique et rénale nécessaire. - 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jour. - 3 semaines de repos avant de recommencer un nouveau cycle 6. Interactions médicamenteuses * Schéma de Rosenberg (hors AMM) 3 injections par jour de 0,6 MUI/kg en perfusion de 15 minutes, 5 jours consécutifs, puis 7 jours de repos et de nouveau 5 jours de traitement. A renouveler toutes les 12 semaines. Une attention particulière sera portée lors de l’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, hépatotoxiques, myélotoxiques, cardiotoxiques (anti-hypertenseurs) ou de produits de contraste. 3.2. Voie sous-cutanée (AMM) L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l’efficacité de l’IL-2r. 18 MUI en SC par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 MUI par voie SC les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 MUI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement n’est administré les deux derniers jours de la semaine. Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semaines devra être repris. Majoration du risque de réactions aux produits de contraste. Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Des cycles d’entretien tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie. Excreta En l'absence de données spécifiques, appliquer les procédures générales. (Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»). 4. Contre-indications - État général ECOG ≥ 2 - Association d’un état général ECOG ≥ 1 + 1 organe métastasé + délai entre diagnostic initial de la tumeur primitive et la date du bilan en vue du traitement par IL2 < 24 mois, - Antécédent ou présence d’une cardiopathie grave. - PO2 < 60 mmHg au repos. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. - Signes d’infection évolutive, requérant une antibiothérapie. - Existence d’une défaillance grave d’un organe vital. - Métastases cérébrales ou comitialité. Dossier 2001, XXII, 1-2 245 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique IRINOTÉCAN DCI Irinotécan Sigle CPT11 Nom déposé CAMPTO® Laboratoire Aventis 3.2. Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude 1 : CAMPTO®® (586) Concentration dans le cadre de l’utilisation AMM Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase I Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 % Classe ATC L01XX19 Contenant verre, PVC Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et gastro-entérologues Lumière abri Température 15 à 25°C Durée 2 heures Dégradation % non précisé Prêt à l’emploi Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : CAMPTO® (586) Concentration dans le cadre de l’utilisation AMM * Flacons de solution pour usage parentéral de chlorhydrate trihydraté d’irinotécan dosés à : 100 mg/5 ml et 40 mg/2 ml. Solution de concentration = 20 mg/ml. Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 % Contenant verre, PVC Lumière abri Température 4 à 8°C * Excipients : sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium qs pH = 3,5. Durée 96 heures Dégradation % non précisé 1. Présentation 2. Conservation de la spécialité — Commentaires : le dossier du laboratoire ne précise pas de concentration ou de plage de concentration dans le chapitre «Stabilité dans le vecteur de perfusion». La seule recommandation est d’utiliser des poches en PVC d’un volume de 250 ml. À température ambiante, à l’abri de la lumière. 3. Dilution / Conservation 3.1. Dilution/Conservation (données du laboratoire) Propriétés pharmacologiques (66, 108, 445, 586) * Dilution de la solution prête à l’emploi dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. * Conservation : 24 heures à température ambiante, à l’abri de la lumière. 48 heures entre + 2°C et + 8°C , à l’abri de la lumière. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution diluée. Dossier 2001, XXII, 1-2 1. Mécanisme d’action L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase I et provoquant ainsi des coupures monobrin de l’ADN. Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication de l’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont à l’origine de la mort cellulaire. 246 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mécanisme de résistance 2.1. Diarrhée précoce - Pas de résistance croisée avec la résistance pléïotropique MDR. - Modification qualitative (mutations) ou quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase I nucléaire. 3. Pharmacocinétique La cinétique est triphasique, linéaire, sans accumulation. Il existe une grande variabilité inter et intrapatient. La diarrhée précoce ne dépend ni de la dose, ni du schéma d’administration. Son mécanisme d’apparition semble lié au syndrome cholinergique transitoire induit par l’irinotécan (par inhibition de l’activité anticholinestérasique). En effet, elle s’accompagne de crampes gastro-intestinales, diaphorèse, hypersalivation, hypersudations, larmoiement et troubles de l’accommodation. Elle se caractérise dans 70 % des cas par une simple accélération du transit sans diarrhée effective. Elle répond très bien à 0,25 ou 0,5 mg de sulfate d’atropine par voie SC en curatif comme en prophylaxie secondaire. 3.1. Distribution 2.2. Diarrhée retardée Liaison aux protéines plasmatiques : 40 %. 3.2. Métabolisation - La forme lactone, seule active, est interconvertie spontanément en forme carboxylate à pH neutre avec une demivie de 10 minutes environ. À l’équilibre, la forme lactone représente environ 25 % de l’irinotécan circulant. Peu actif par lui-même, l’irinotécan est activé par une carboxylestérase hépatique en SN-38 dont les concentrations plasmatiques sont 10 à 100 fois plus faible et la demi-vie d’élimination de 15 à 20 heures. Le SN-38 est préférentiellement sous forme lactone (75 %). - Deux autres métabolites inactifs ont été identifiés un glucuronide du SN-38 et un dérivé oxydatif provenant de l’action d’un cytochrome P450. 3.3. Élimination - Clairance plasmatique : 15 l/h/m2 - Elimination urinaire dose-dépendante. - Demi-vie d’élimination : 3 minutes, 1 heure, 12-15 heures. La diarrhée retardée apparaît chez plus de 80 % des malades et se révèle sévère dans 40 % des cas avec une grande variabilité inter et intra-patient. Elle est totalement imprévisible, dépendante de la dose et du schéma d’administration, mais non cumulative. Son mécanisme n’est pas encore élucidé ; une composante sécrétoire est incriminée. Elle apparaît 4 à 5 jours (1-28) après la perfusion, dure environ 5 jours (1-34). Elle se caractérise par un nombre d’épisodes diarrhéiques d’environ 4 par jour (1-20). Elle nécessite parfois réhydratation et hospitalisation dans 10 % des cas. Un traitement curatif à base de lopéramide IMODIUM®, à la posologie de 2 mg toutes les 2 heures dès la première diarrhée liquide, a montré de bons résultats (sans dépasser 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique). Le patient devra de plus boire abondamment des solutions riches en électrolytes. En cas de symptômes durant plus de 48 heures, une hospitalisation doit être envisagée. En revanche, en traitement préventif, même à faible dose, le lopéramide est à éviter (une majoration de la neutropénie serait observée). D’autres traitements préventifs et/ou curatifs sont en cours d’évaluation. 2.3. Neutropénie sévère associée à une diarrhée Effets indésirables (586) L’association d’une neutropénie sévère et d’une diarrhée nécessite sans aucun doute la prescription d’une antibiothérapie à large spectre, pendant la période de la neutropénie, afin de limiter le risque infectieux, qui peut être gravissime. 1. Tableau effets indésirables : cf page suivante 2. Toxicité digestive (diarrhée) de l’irinotécan La diarrhée et la neutropénie sont les deux toxicités limitantes de l’irinotécan. Deux types de diarrhées ont été décrits : la diarrhée précoce apparaissant au cours ou au décours de la perfusion et la diarrhée retardée se produisant 4 à 8 jours après la cure d’irinotécan. Dossier 2001, XXII, 1-2 La prescription d’irinotécan oblige donc l’équipe médicale à un strict suivi tant hématologique que digestif ; les malades doivent être informés que des traitements appropriés doivent être immédiatement entrepris en cas de survenue de ces deux toxicités. 247 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Neutropénie G3 Dose-dépendante, non cumulative. - Anémie G1 Nadir à J8-12, réversible à J15 - J22. - Thrombopénie rare Réversible vers J22. Digestive - Nausées, vomissements G2-G3 Parfois retardée. - Traitement préventif antiémétique. - Diarrhée G2-G3 Crampes abdominales Alopécie Accompagnant la diarrhée. G2-G3 Syndrome cholinergique - Larmes, hypersalivation - Troubles de l’accommodation Asthénie - Dose limitante - Aiguë : de type cholinergique. Retardée : 4 - 8 jours de type sécrétoire. Cf Toxicité digestive. Port du casque réfrigérant. Dose-dépendant, réversible au cours et jusqu’à 1 heure après la perfusion. Sulfate d'atropine 0,25 à 0,5 mg en SC en curatif ou en prophylaxie secondaire. G2-G3 Dose-dépendante. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 3. Posologies Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indication (adulte) * En monothérapie Cancer colorectal en monothérapie après échec d’un premier traitement contenant du 5 fluoro-uracile, ou en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les malades en première ligne de traitement pour le stade avancé de leur maladie. 350 mg/m2 toutes les 3 semaines. 125 mg/m2 toutes les semaines pendant 4 semaines, cycle de 6 semaines (463). * En association 180 mg/m2 toutes les 2 semaines suivi de la perfusion de l'association de 5 fluoro-uracile et d'acide folinique. 2. Mode d’administration Perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes. Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant la durée de la perfusion. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin. - Insuffisance médullaire sévère. Dossier 2001, XXII, 1-2 248 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Protection du personnel - Indice de performance de grade OMS > 2. - Bilirubinémie > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN). En l’absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS hebdomadaire. Retarder le cycle ou diminuer la posologie (à 300 mg/m2, puis 250 mg/m2) en cas de leuconeutropénie sévère. - Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoces et transitoires des transaminases et enzymes pancréatiques. - En cas d’extravasation : risque considéré comme très modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). Excreta Aucune donnée concernant l’élimination du médicament n’est à ce jour suffisante. En l’absence de données spécifiques, cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». - Radiosensibilisant. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 249 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique LOMUSTINE DCI Lomustine Sigle CCNU Nom déposé BÉLUSTINE® 2. Mécanisme de résistance Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine. NSFP CECENU® Laboratoire Medac 3. Pharmacocinétique Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée) Classe ATC L01AD02 Statut ATU nominative - Médicament importé 3.1. Biodisponibilité La biodisponibilité est de l’ordre de 70 %. 3.2. Distribution Renseignements généraux et galéniques (586) Passage important dans le liquide céphalorachidien. 1. Présentation * Gélules vertes dosées à 40 mg de lomustine. Flacon de 20. * Excipients : talc, stéarate de magnésium, lactose, amidon de blé (effet notoire : gluten) 3.4. Métabolisme Dégradation microsomale hépatique rapide et complète en métabolites actifs. 3.4. Élimination 2. Conservation Essentiellement par voie rénale (60 % en 2 jours). En raison de la sensibilité de la lomustine à la chaleur et à la lumière, la conservation des gélules doit se faire dans l'emballage d'origine dans un endroit frais (15°C) de préférence, jamais à une température supérieure à 20°C et à l’abri de l’humidité. Renseignements thérapeutiques (39, 586) 1. Indications (adulte, enfant) - Tumeurs cérébrales primaires ou secondaires (393). - Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Propriétés pharmacologiques (39, 586) - Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes à petites cellules. 1. Mécanisme d’action - Mélanome malin. La lomustine appartient à la classe des chloréthylnitrosourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable de la carbamoylation). - Myélome. En monothérapie ou en association. Peut être aussi prescrit dans les cancers ORL, sarcomes, tumeurs digestives et carcinomes mammaires et ovariens. L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine, aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pontages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines. 2. Mode d’administration * Voie orale La carbamoylation des protéines n’est plus considérée comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées. Dossier 2001, XXII, 1-2 - La prise se fera de préférence le soir au coucher ou 3 heures après le repas. - Ne pas ouvrir les gélules car la poudre est irritante pour les muqueuses. 250 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (176, 503, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombopénie G3 - G4 Dose-dépendante : cumulative. - Retardée - Nadir J21-J28 - Réduction de la posologie. Surveillance de la NFS - Réversible J49. - Leucopénie G2 - G3 - Réduction de la posologie. Digestive - Nausées, vomissements G2 - Protocole antiémétique. 3 à 6 heures après la prise et disparaissent en 24 à 36 heures. - Stomatite, mucite G2 - Hygiène buccale. Alopécie G1 Rénale rare Ne pas dépasser 130 mg/m2 /cycle et 1,4 g/m2 en cumulé. Fibrose pulmonaire rare Cumulative - Ne pas dépasser 1,1 g/m2. Hypersensibilité Hépatotoxicité Augmentation des transaminases. Oculaire Neurologique - Confusion, léthargie - Cécité corticale - Potentialisée par une irradiation concomitante. Leucémogène G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 3. Posologies 4. Contre-indications * En monothérapie - Grossesse - Allaitement. Première cure : 100 à 130 mg/m2 en prise unique toutes les 6 semaines. Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS ; 75 mg/m2 en prise unique toutes les 3 semaines. - Hypersensibilité au médicament. * En polychimiothérapie - Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6 semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en raison de la destruction cumulative et définitive des lignées myéloïdes. Réduire la posologie (70 à 100 mg/m2) toutes les 6 semaines en cas d'association à d'autres médicaments myélotoxiques (et chez les malades présentant une atteinte de la moelle osseuse : hors AMM). Dose cumulative : 1,4 g/m2. Ne pas dépasser cette dose sans être assuré de l'intégrité de la fonction rénale (hors AMM). Dossier 2001, XXII, 1-2 5. Précautions d’emploi - Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de traitement prolongé. - Déconseillé si clairance à la créatinine < 60 ml/min. 251 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Ne pas ouvrir les gélules : poudre irritante Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharmacie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Excreta 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Cimétidine (250) Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la lomustine). * Urines : Mesures générales maintenues au moins 96 heures après administration. * Selles : Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament. Destruction du médicament En l'absence de méthode chimique recommandée par l'OMS et en raison de la sensibilité des nitroso-urées à la chaleur, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200 °C. (337). 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : théophylline (583). Dossier 2001, XXII, 1-2 252 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MELPHALAN DCI Melphalan 3.2. Dilution / Conservation Sigles L-PAM, MPH * Recommandations du laboratoire fabricant Nom déposé ALKÉRAN® Laboratoire Glaxo SmithKline — Dilution : possible dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Concentration : 0,2 mg/ml. — Conservation : 90 minutes à température ambiante dans le chlorure de sodium à 0,9 %. Risque de cristallisation au réfrigérateur. Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Classe ATC L01AA03 Statut AMM - Pour l'injectable : Réservé à l'usage hospitalier et prescription restreinte aux hématologues, oncologues et cancérologues Ne jamais utiliser de solution contenant du glucose. Seul solvant autorisé : chlorure de sodium à 0,9 %. À reconstituer La dilution réduit la stabilité. La dégradation augmente avec la température. Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Comprimé non sécable (rose) - Dosé à 2 mg. Boîte de 50. - Excipients : lactose, saccharose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, * Flacon de lyophilisat dosé à 50 mg de melphalan anhydre Excipients : acide chlorhydrique, povidone K12 Solvant : ampoule de 10 ml contenant du propylène glycol, du citrate de sodium et de l'éthanol. 2. Conservation de la spécialité - À température ambiante et à l'abri de la lumière. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude 1 : ALKÉRAN® (408) Concentration 0,2 mg/ml Vecteur NaCl 3 % Contenant verre, PVC Lumière oui Température 4°C Durée 48 heures Dégradation 5,6 % — Étude 2 : ALKÉRAN® (408) - Ne pas mettre au réfrigérateur (risque de précipitation). En cas de trouble, de précipitation ou de coloration, ne pas utiliser le flacon. 2. Reconstitution - Dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution Introduire intégralement le solvant acido-alcoolique dans le flacon de poudre anhydre. Agiter jusqu'à complète dissolution (celle-ci est longue). Concentration : 5 mg/ml. pH 6,5. * Conservation La solution reconstituée doit être utilisée extemporanément. Dossier 2001, XXII, 1-2 Préférer, compte tenu des temps d’administration, une utilisation dès la dilution. Concentration 0,2 mg/ml Vecteur NaCl 3 % Contenant verre, PVC Lumière oui Température 20°C Durée 6 heures Dégradation 1,3 % — Étude 3: ALKÉRAN® (323) Concentration 0,2 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % Contenant verre, PVC Lumière oui Température 4 ou 20°C Durée extemporanément 253 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Commentaire * Voie parentérale - L’utilisation de chlorure de sodium à 3 % est recommandée. Intensification thérapeutique en association avec d’autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de : - Importance du respect des températures. - adénocarcinome mammaire, - myélome multiple, Propriétés pharmacologiques (139, 225, 412, 586) - adénocarcinome ovarien, 1. Mécanisme d’action - neuroblastome de l'enfant, Agent alkylant bifonctionnel de l’ADN, appartenant à la famille des moutardes azotées. - lymphomes non hodgkiniens, - maladie de Hodgkin, - leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique. 2. Mécanisme de résistance 2. Mode d’administration Non renseigné * Voie orale Fractionner la dose en plusieurs prises. 3. Pharmacocinétique La cinétique est biphasique. 3.1. Absorption Digestive : 9 à 100 %, par processus actif, inhibé par l’absorption per os de L-leucine. * Voie intraveineuse : injection de la solution dans la tubulure d’une perfusion à débit rapide en 15-30 minutes. La perfusion doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution. Ne pas administrer au pousse seringue. Ne pas administrer de solution trouble ou en cas de cristallisation visible dans la solution diluée. * Distribution * Voie intra-artérielle - Peu de diffusion dans le LCR. - Faible liaison aux protéines (30 - 60 %). 3. Posologies * Élimination * Voie orale - Urinaire : majoritaire et très variable. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable. - Demi-vie d'élimination : 0,5 à 2 heures. — Myélome 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours en dose fractionnée 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. - Clairance : 25 l/h/m2. — Ovaire 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours. 1 cycle toutes les 4 à 8 semaines. Renseignements thérapeutiques (320, 405, 586) — Sein 0,15 mg/kg/j pendant 4 à 6 jours. 1 cycle toutes les 6 semaines. 1. Indications (adulte, enfant) * Voie orale - Myélome multiple. * Voie intraveineuse - Adénocarcinome ovarien avancé. - Carcinome du sein avancé ou en complément à la chirurgie. 100 à 200 mg/m2 mais pouvant aller jusqu'à 240 mg/m2 dans le traitement du neuroblastome parfois répartie sur 2 à 3 jours. Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est recommandée dès 140 mg/m2. Dossier 2001, XXII, 1-2 254 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie - Anémie hémolytique Digestive - Nausées, vomissements - Diarrhées - Stomatite G2 - G3 rare G1 - G2 Hypersensibilité - Rash, prurit - Choc anaphylactique Alopécie Caractères - Surveillance - Prévention - Dose-dépendante. Nadir entre J14-J21. Réversible J28-J42. Cumulative. - Délai d'apparition 8 à 12 jours. Dose-dépendante. - Protocole antiémétique. - Traitement symptomatique. - Hygiène buccale. Surtout avec forme injectable (rôle du solvant). G1 - G2 Locale Veinite Éventuellement port du casque réfrigérant. Rinçage de veine. Fibrose pulmonaire rare En cas de traitement au long cours - Radiologie. Maladie veino-occlusive du foie Augmentation des transaminases - Hyponatrémie. Leucémogène Si traitement à long terme : - leucémie aiguë myéloïde, - syndrome myélodysplasique. Gonades Aménorrhées. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 4. Contre-indications - Extravasation : risques modérés (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’antcancéreux»). - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité à l’un des composants. - Préférer l’administration par un cathéter central en cas de fortes doses. - Ne pas pulvériser, ni écraser les comprimés. 5. Précautions d’emploi - Pas d'administration au cours des repas (délai de 2 heures). - Surveillance hématologique avant chaque cure. Adaptation éventuelle des doses en fonction de la NFS et de traitements antérieurs ou de radiothérapie. - Adaptation de posologie en cas d'insuffisance rénale (25 à 50 % en fonction de la clairance à la créatinine) et chez les patients de plus de 70 ans (20 %). - En cas de fortes doses, vérifier qu’une diurèse adéquate est obtenue. Dossier 2001, XXII, 1-2 - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 255 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Protection du personnel 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune - Manipulation des comprimés avec précaution (gants). Cf Généralités : «Protection du manipulateur». Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). - Ne pas broyer les comprimés. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Excreta Élimination des selles, des urines avec précaution pendant 6 jours environ pour les selles et 48 heures pour les urines. 6.3. Ciclosporine (367, 478, 542) Association déconseillée. Risque d’insuffisance rénale par addition des effets néphrotoxiques (melphalan à fortes doses). 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : acide nalidixique, cimétidine (507), digitaliques (60, 296, 298). Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 256 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MERCAPTOPURINE DCI Mercaptopurine Sigle 6-MP Nom déposé PURINÉTHOL® Autre dénomination 6-mercaptopurine Laboratoire Glaxo SmithKline * Métabolisme complexe, en partie sous contrôle génétique et susceptible d’une induction, responsable d’une forte variabilité interindividuelle. * Passage dans le LCR faible * Élimination - Élimination urinaire sous forme inchangée ou métabolisée (50 % en 24 heures). - Demi-vie d'élimination = 90 minutes. Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Classe ATC L01BB02 Statut AMM Renseignements thérapeutiques (409, 436, 484, 586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation 1. Indications (adulte, enfant) Comprimés blancs, sécables, dosés à 50 mg. Boîte de 25. - Traitement d'entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques. - Leucémie myéloïde chronique. 2. Conservation 2. Mode d’administration À température ambiante, à l’abri de la lumière et de l’humidité. - Voie orale. - Chez l'enfant leucémique : meilleure activité et tolérance de l'association mercaptopurine-méthotrexate lors d'administration nocturne. Propriétés pharmacologiques 31, 412, 586) 1. Mécanisme d’action 3. Posologies La mercaptopurine est un analogue structural de l'hypoxanthine qui, après activation métabolique en thio-inosinate, inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux et leur incorporation dans l'ADN. Il existe un polymorphisme d'expression génétique de la TPMT (thio-purine-méthyl-transférase), enzyme du catabolisme de la 6-MP. Il existe des règles d'adaptation posologique, en fonction du taux de polynucléaires et de transaminases, nécessaires en particulier pour ne pas sous-traiter certains enfants. * Leucémie aiguë 1 à 2,5 mg/kg/j (parfois, la posologie peut être portée à 5 mg/kg/j). * Leucémie myéloïde chronique 1,5 à 2,5 mg/kg/j 2. Mécanisme de résistance La prise 15 à 30 minutes avant le repas est préférable. Résistance croisée avec la 6-thioguanine. 4. Contre-indications 3. Pharmacocinétique * Absorption - Rapidement absorbé par le tube digestif, mais résorption incomplète (50 % environ). Existence d'un métabolisme intestinal. - Diminution de l'intensité de résorption par le repas. - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - Surveillance hématologique et hépatique chaque semaine. Dossier 2001, XXII, 1-2 257 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements - Diarrhées - Mucite Importance Caractères - Surveillance - Prévention G2 - G3 Nadir J7-J10. Réversible J14-J21. - G2 - Protocole antiémétique. - Hygiène buccale. Hépatotoxique Cholestase Rash cutané, hyperthermie Risque d'ictère dose-dépendant nécessitant l'arrêt du traitement Surveillance du bilan hépatique - Délai 2 à 3 mois. rare Antihistaminiques, corticothérapie. Douleur abdominale G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Adaptation éventuelle des doses en fonction de la toxicité. Il faut arrêter le traitement dès que les leucocytes baissent pour éviter l'évolution vers une aplasie médullaire irréversible. - Surveillance de l'uricémie. Adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale. Une toxicité majeure inhabituelle avec une dose conventionnelle de 6-MP doit faire penser au phénomène de polymorphisme génétique de la TPMT (chapitre mécanisme d'action). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379). 6.3. Allopurinol Précaution d’emploi. Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage par diminution du métabolisme hépatique de l’antimétabolite). Diminuer les doses d’antimétabolite des deux tiers ou des trois quarts). L’influence de la tisopurine n’est pas connue. 6.4. Dérivés du 5 ASA (et par extrapolation du 4 ASA) A prendre en compte. Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique. 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : cotrimoxazole. Protection du personnel La manipulation des comprimés doit se faire avec précaution : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port de gants conseillé). cf Généralités : «Protection du manipulateur». 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Ne pas écraser, ni casser les comprimés 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (207, 326). Excreta Précautions habituelles pour les urines pendant 48 heures environ. Pas de précaution particulière pour les selles. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Destruction du médicament Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (11, 207, 287, 326). Dossier 2001, XXII, 1-2 Méthode OMS : oxydation par une solution de permanganate de potassium (4,7 g) dans une solution d'acide sulfurique 3M. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 258 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MESNA DCI Mesna Nom déposé UROMITEXAN® Laboratoires Asta Medica Les solutions de mesna ne doivent ni être mélangées, ni être perfusées en même temps que les perfusions de platines ou de ses dérivés. Il faut rincer la tubulure entre ces deux produits. De même, ne pas perfuser en même temps qu’érythromycine, aminophylline, oxytétracycline, épirubicine et LIPIODOL®. Classe pharm ther Cytoprotecteur - Uroprotecteur Classe ATC V03AF01 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Propriétés pharmacologiques (586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Mécanisme d’action 1. Présentation Uroprotection à 2 niveaux par formation de thio-éthers stables : inhibition de la production locale d’acroléine par stabilisation de la transformation des métabolites 4hydroxy-oxazaphosphorines et blocage de l’acroléine formée, dans les urines. * Comprimés pelliculés, blancs, sécables - Dosés à 400 et 600 mg, plaquette de 10 comprimés. - Excipients : lactose, cellulose, hydrogénophosphate de sodium, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hydromellose. Le mesna ne modifie pas l’activité du cyclophosphamide et de l’ifosfamide. * Flacon de solution injectable - Dosée à 100 mg/ml en flacon de 1 g et de 5 g. - Excipients : alcool benzylique, édétate de sodium, hydroxyde de sodium qs pH 7,5, eau ppi. 2. Mécanisme de résistance * Absorption digestive rapide avec un Tmax urinaire à 3,5 heures, la biodisponibilité de la forme orale dans les urines est de 50 %. * Ampoule de solution injectable - Dosée à 400 mg/4 ml. - Excipients : édétate de sodium, hydroxyde de sodium, qs pH 7,5, eau ppi. * Transformation (90 %) rapide en mesna-disulfure ou dimesna, qui est réduit en mesna dans l’épithélium tubulaire rénal. 2. Conservation * Élimination par voie urinaire totale. Les comprimés et les solutions injectables sont à conserver à température ambiante. Les flacons injectables entamés ont une stabilité de 5 jours (alcool benzylique), sauf le dosage à 400 mg qui doit être préférentiellement utilisé en pédiatrie. - Uroprotection par voie injectable : immédiate et dure 4 heures. - Uroprotection par voie orale : dès la 2ème heure et dure de 4 à 8 heures en fonction de la dose (de 600 mg à 2 400 mg) 2.1 Dilution / Conservation Renseignements thérapeutiques (586) Dilution dans 100 ml de glucose à 5% ou de NaCl 0,9 %. 1. Indication 8 heures à température ambiante. 2.2 Compatibilités / Incompatibilités Les solutions de mesna sont compatibles avec les solutions diluées d’ifosfamide et de cyclophosphamide. Dossier 2001, XXII, 1-2 Prévention de la toxicité urinaire vésicale des oxazaphosphorines, quelle que soit la dose d’ifosfamide et dès 600 mg/m2 de cyclophosphamide. 259 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Digestive Nausées, vomissements G1 Traitement anti-émétique donné avec la chimiothérapie. En cas de vomissement dans les 2 heures suivant la prise, injection IV recommandée. Hypersensibilité Neurologique Rash cutané - Prurit - Urticaire. G1 – G4 Encéphalopathie plus ou moins grave réversible en cas d’association à l’ifosfamide - majoré en cas d'insuffisance rénale, albuninémie basse possible en cas d'IV directe ou de radiothérapie pelvienne. Apparition 25 à 50 heures après le début de la perfusion. Veinite Arthralgies G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 2. Mode d’administration * Voie orale (222’) La prise d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité de la voie orale. La posologie est adaptée avec les comprimés sécables de 400 et 600 mg, par palier de 100 mg. * Voie intraveineuse en perfusion courte de 30 minutes ou perfusion continue. * Voie sous-cutanée : injection lente (> 15 min) – équivalent IV. La durée du traitement par le mesna doit être égale à la durée du traitement par l'oxazaphosphorine augmentée du temps nécessaire pour que les concentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique. 3. Posologies La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie intraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna. Chez les patients présentant des vomissements, malgré un traitement prophylactique anti-émétique optimal, ou qui sont susceptibles de nepas adhérés au traitement, il est indispensable de maintenir une perfusion IV de mesna. 3.1. Chez l'adulte * Voie intraveineuse La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxazaphosphorine administrée. Dossier 2001, XXII, 1-2 Le schéma classique comporte l'administration IV après dilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration de l'oxazaphosphorine, du 2ème tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers 8 heures après la première administration. Le mesna peut également être utilisé en perfusion IV continue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % de la dose d'oxazaphosphorines utilisée. * Voie orale Schémas posologiques possibles en fonction des doses d'oxazaphosphorine : - faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/j, et cyclophosphamide < 600 mglm2/j en cas de toxicité vésicale : administration de mesna oral 2 heures avant l'injection de l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après. Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au moins à 120 % de dose de l’anticancéreux et remplace la formulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose. - ifosfamide : > 15,g g/m2/J, et cyclophosphamide : > 600 mg/m2/j: . après une perfusion concomitante de courte durée ≤ 4 heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement 1/3 de 100 % de la dose de l’anticancéreux, il convient d'administrer en fin de perfusion une première dose orale de mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équivalente 4 heures plus tard. 260 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique . à la fin d'une perfusion de longue durée de l’anticancéreux (≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) en présence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxazaphosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en administrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxazaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'administration intraveineuse concomitante de l’anticancéreux et du mesna. Protection du personnel Médicament non cytotoxique, ne nécessitant pas de précautions particulières. Excreta Pas de précaution particulière, le médicament étant associé à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet agent. 3.2. Chez l'enfant La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose d'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chez l'adulte. Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle entre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel de doses pour compenser la fréquence de mictions plus importante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans ce cas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna n'ayant pas été précisées en pédiatrie. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament ou aux molécules contenant des radicaux thiols. 5. Précautions d’emploi - En cas de vomissement, recourir à la voie parentérale. Si les vomissements interviennent dans les 2 heures qui suivent la prise, un injection doit absolument être faite. - Réaction faussement positive dans les tests de dépistage rapide (bandelettes) des corps cétoniques ou d’érythrocytes dans les urines. - En cas d’impossibilité d’utiliser les comprimés pour la voie orale, les ampoules de mesna peuvent être absorbées. Afin de masquer leur saveur désagréable, il est possible de les donner dans des jus de fruits (orange ou pomme) ou dans des boissons gazéifiées sucrées (Coca-Cola, PepsiCola, limonade). Pour les jeunes enfants, seule la forme à 400 mg est possible (absence d’alcool éthylique). Dossier 2001, XXII, 1-2 261 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MÉTHOTREXATE DCI Méthotrexate Sigle MTX Noms déposés LÉDERTREXATE® (1) Méthotrexate Bellon® (2) Méthotrexate Teva® (3) Laboratoires Wyeth-Lederlé (1) - ASTA Medica Aventis (2) - Teva Pharma (3) * Méthotrexate Teva® - Solutions injectables - Flacon dosé à : . 10 % : 5 g/50 ml et 1 g/10 ml (concentration : 100 mg/ml), . 2,5 % : 50 mg/2 ml (concentration : 25 mg/ml), . 2,5 % : 500 mg/20 ml (concentration : 25 mg/ml). - Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi (sans conservateur). Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique) 2. Conservation des spécialités Classe ATC L01BA01 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier : (1) dosages à 500 mg, 1 g et 5 g, (2) 500 mg et (3) tous dosages. À température ambiante et à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation À reconstituer et prêt à l’emploi 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Renseignements généraux et galéniques (586) * Reconstitution : des solutions à partir des poudres lyophilisées. 1. Présentation * Conservation : 48 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière. * LÉDERTREXATE® - Solutions injectables et lyophilisats : Solution - dosage concentration 5 mg ampoule de 2 ml 2,5 mg/ml 25 mg/ml 25 mg ampoule de 1 ml 50 mg ampoule de 2 ml 25 mg/ml 5 g flacon de 200ml 25 mg/ml Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi. - Lyophilisats : 1 g Excipients : hydroxyde de sodium qsp pH 8,6 à 8,8, acide chlorhydrique qsppH 8,6 à 8,8. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. 2.2. Dilution / Conservation (24) * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : dans une solution de glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière. Les formes solutions doivent être utilisées immédiatement. La formulation actuelle ne contient plus de conservateur. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) * Méthotrexate Bellon® — Étude 1 : LÉDERTREXATE® (266) — Comprimés - Dosés à 2,5 mg - Excipients : amidon de blé (effet notoire : gluten), silice colloïdale,stéarate de magnésium. Concentration 2,5 mg/ml Vecteur solution non diluée Contenant seringue PE/PP — Flacons de solution injectable Lumière abri. 5 mg/2 ml 25 mg/1 ml Température 4 ou 25°C Durée 96 heures 50 mg/2 ml 500 mg/20 ml - Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi (sans conservateur). Dossier 2001, XXII, 1-2 262 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Étude 2 Méthotrexate® Bellon (RPR) (46) 3.2. Distribution Concentration 0,225 mg/ml ou 24 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant PVC Lumière abri. - Liaison aux protéines plasmatiques : 50 %. - Bonne diffusion tissulaire. - Passage dans le LCR. (rapport concentration LCR/sang = 3 %), dose dépendant. - Captation par un troisième compartiment (pleural, ascite...). Température 4°C Durée 96 heures 3.3. Métabolisme — Commentaires : - Photodégradation du méthotrexate (336) - L'osmolarité de la solution de méthotrexate Teva dosé à 5 g/50 ml (10 % ou 100 mg/ml) est de 520 mOsmoles/l. Métabolisme partiel en 7 hydroxy MTX, métabolite moins actif que la molécule mère ; compétition avec le méthotrexate pour la fixation à l'albumine. 3.4. Élimination Demi-vie de 10 heures (plus longue pour le 7 hydroxy MTX), élimination rénale à 70 % favorisée par un pH alcalin (supérieur ou égal à 7,5) ; élimination biliaire à 10 %. Propriétés pharmacologiques (56, 112, 145, 586) 1. Mécanisme d’action (190, 222) Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique, le méthotrexate agit en faux substrat inhibant l'activité de la dihydrofolate réductase (DHFR). Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586) 1. Effets indésirables : cf tableau page suivante La voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques est bloquée. 2.1. Neurotoxicité 2. Mécanisme de résistance La résistance au méthotrexate résulte d'un ou de plusieurs des mécanismes suivants : diminution du transport membranaire, DHFR altérée, augmentation de DHFR par amplification du gène codant pour l'enzyme, diminution de la formation des polyglutamates (forme de stockage) ou diminution d'activité de la thymidylate synthétase. La résistance peut être partiellement contournée en utilisant de plus fortes doses de méthotrexate. 3.1. Absorption - Per os : absorption irrégulière, variations interindividuelles (surtout pour une dose supérieure à 20 mg/m2). À plus forte dose, réduction de la biodisponibilité. Le repas (surtout si prise avec du lait) réduit l'intensité de résorption du méthotrexate. Dossier 2001, XXII, 1-2 La neurotoxicité du méthotrexate apparaît essentiellement lors d'injections intrathécales, intraventriculaires ou intraveineuses à forte dose. * La forme la plus commune de neurotoxicité est l'arachnoïdite chimique caractérisée par la survenue dans les heures ou jours suivant l'injection de nausées, céphalées, raideurs méningées accompagnant un syndrome fébrile persistant et risquant de fausser le diagnostic (syndrome infectieux par exemple). * Dans certaines circonstances, en particulier lors d'injections répétées, des anomalies neurologiques localisées peuvent survenir : paraplégie, hémiplégie, quadriplégie, syndromes cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens (surtout optique), convulsions. 3. Pharmacocinétique (31, 190, 193, 349, 515) - En intramusculaire : biodisponibilité 90 %. 2. Toxicités particulières du méthotrexate (12) * Plus tardivement, c'est-à-dire plusieurs mois à plusieurs années après traitement, il peut apparaître une leuco-encéphalopathie nécrosante et démyélinisante. Le tableau clinique débute insidieusement par une confusion, de l'ataxie ou des crises convulsives. Il peut évoluer progressivement vers une démence, un coma et la mort. 263 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586) Toxicité Importance Faible dose Haute dose Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique Leucopénie G1 G2 Nadir : J7-J10 Réversible non cumulative J14-J21. Acide folinique. Surveillance même en cas d'injection intrarachidienne. Digestive - Diarrhée G1 G2 - G3 Hydratation. - Nausées, vomissements G1 G1 Antiémétiques-Dose-dépendants. - Stomatite G2 G2 Hygiène buccale. Hypersensibilité - Photosensibilisation G1 G1 - Exacerbation érythème solaire - Protection vis à vis du soleil pendant 7 jours. - Antipyrétiques. Alopécie G2 G2 Port du casque réfrigérant. Hépatique - Ictère, cirrhose - Hépatite cytolytique G2 G3 Surveillance des transaminases surtout si traitement prolongé. G2 Hydratation alcaline avec surveillance du pH alcalin. Surveillance biologique. - Hyperthermie Rénale - Insuffisance rénale - Cystite Pulmonaire - Pneumopathie interstitielle Neurologique - Arachnoïdite - Méningite - Leuco-encéphalite Cutanée - Érythème prurit, desquamation palmoplantaire - Urticaire, vascularites Oculaire - Conjonctivite, photophobie - Douleur G3 G3 G3 G3 G1 Prudence en cas de toux sèche et/ou dyspnée. Mécanisme immuno-allergique. Corticoïdes. Surveillance clinique et radiologique - Réversible. Surtout si intrathécal ou intraventriculaire (Cf Neurotoxicité du méthotrexate). Régressive en 12-72 h. Séquelles possibles. Antihistaminiques H1 - Corticoïdes. G1 À fortes doses Collyre à base de méthylcellulose. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 264 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Cette encéphalopathie résulte de la nécrose en foyer de la substance blanche. Elle se voit essentiellement après des traitements prolongés par voie intrathécale, à forte dose (40 à 80 mg/m2/semaine), surtout si une irradiation supérieure à 20 Grays de la région encéphalique est réalisée conjointement au traitement par méthotrexate. Elle serait détectable par tomodensitométrie encéphalique avant qu'elle ne se manifeste cliniquement et de façon irréversible. * Quelques rares cas de myélite aiguë transverse ont été également rapportés. La neurotoxicité du méthotrexate est liée à sa concentration élevée et durable dans le liquide céphalorachidien. Elle pourrait être réduite par le suivi des concentrations de principe actif à ce niveau. 2. Mode d’administration - Voie orale. - Voie intrarachidienne. - Voie intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, souscutanée. - Voie intraventriculaire : réservoir d’Ommaya. Chez l'enfant leucémique, meilleure activité et tolérance de l'association mercaptopurine-méthotrexate lors de l'administration en période nocturne. 3. Posologies * Voie orale 2.2. Syndrome d’intoxication Il faut savoir reconnaître les symptômes associés à un surdosage. Ce syndrome est aussi appelé "syndrome de l'homme-homard" (lobster en anglais) ; il associe épidermolyse, aplasie médullaire, toxicité hépatique, toxicité sur le SNC (convulsions) et insuffisance rénale. La prise une heure avant le repas augmente la biodisponibilité du méthotrexate. — AMM : 10 à 15 mg/m2 en 1 prise par semaine. — Hors AMM - 0,1 mg/kg/j pendant 10 à 30 jours. - 10 à 30 mg/m2, 1 fois par semaine pour les enfants en traitement d’entretien des LAL. Renseignements thérapeutiques * Voie intrarachidienne (pour les faibles dosages) (27, 57, 63, 180, 276, 416, 529, 586) Habituellement 10 mg/m2 sans dépasser 15 mg (AMM). 1. Indications (adulte, enfant) Chez l'enfant en-dessous de 3 ans, il n'existe pas de corrélation entre le volume du SNC et la surface corporelle. Ainsi est-il préférable de recommander une posologie établie par rapport à l'âge plutôt qu'à la surface corporelle. 1.1. Voie injectable * À dose habituelle - Choriocarcinomes placentaires. - Adénocarcinomes mammaires et ovariens : en traitement adjuvant ou après rechute. Par rapport à la surface corporelle Par rapport à l'âge Enfant : 10 à 15 mg/m2 < 1 an : 5 à 6 mg 1 à 2 ans : 8 mg 2 ans : 10 mg > 3 ans : 12 mg > 10 ans : 15 mg Adulte : 12 mg/m2 12-15 mg - Carcinomes vésicaux - Carcinomes des voies aérodigestives superficielles. - Carcinome bronchique à petites cellules. - Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement d'entretien. 1 fois par semaine à 1 fois par mois. Pédiatrie (hors AMM) : LNH. Les spécialités contenant des conservateurs sont contreindiquées. Les nouvelles spécialités disponibles n'en contiennent plus. Le méthotrexate peut être injecté dans des sites implantables sous-cutanés reliés à un cathéter intrathécal (réservoir de type Ommaya) afin d'augmenter la diffusion intracérébrale. * À forte dose - LAL de l'enfant (consolidation et prophylaxie du SNC). - Lymphomes malins non hodgkiniens. - Ostéosarcomes. 1.2. Voie orale Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien. Dossier 2001, XXII, 1-2 Peut être associé à la cytarabine (ne pas utiliser le solvant fourni avec l'aracytine qui contient un conservateur mais la reconstituer avec de l'eau ppi) et à un corticoïde. 265 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Voies injectables : IV SC, IM, intra-artérielle. - Surveillance du bilan hématologique avant et après chaque traitement et après chaque injection intrarachidienne. Adapter au besoin les doses en fonction de la NFS. — Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire - Doses conventionnelles . Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/j pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance. . Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association. . Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi. - Hautes doses L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique. - Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central, à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2. - Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire. - Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2. — Voie intra-artérielle. Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance rénale ou hépatique sévères. - Insuffisance respiratoire chronique. 5. Précautions d’emploi 5.1. À doses habituelles - En cas d'extravasation, risque considéré comme faible, cf «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Dossier 2001, XXII, 1-2 - Surveillance régulière des bilans rénaux et hépatiques avec adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine et de la bilirubinémie : . Clcr > 60 ml/min : 100 % dose . de 30 à 60 ml/min : 50 % dose . < 30 ml/min : abstention - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 5.2. À doses fortes (13, 34, 62) Les modalités d'administration du méthotrexate à forte dose peuvent varier selon les protocoles, mais des conditions rigoureuses d'hydratation, de surveillance clinique, biologique, et de "sauvetage" par le folinate de calcium sont dans tous les cas indispensables. * Influence du mode d’administration du méthotrexate ** Sans hyperhydratation préalable, la perfusion du médicament est précédée d'une perfusion de 500 ml de bicarbonate de sodium à 1,4 %, à passer en 1/2 heure. Si le patient pèse moins de 25 kg, il est recommandé de réduire le volume perfusé à 250 ml. Le méthotrexate, dilué dans 500 ml de glucose à 5 %, est administré en 4 heures. ** Avec hydratation et alcalinisation des urines — Durant les 3 jours suivants, il est impératif d'obtenir, par hydratation orale ou parentérale, une diurèse d'au moins 1,6 l/m2 pendant les 24 premières heures suivant le début du traitement au méthotrexate et de 2 l/m2 par jour pendant les 2 jours suivants. Pour l'élimination rapide du médicament, l'alcalinisation des urines est indispensable. A chaque miction, le pH urinaire doit être toujours contrôlé (papier pH). Cette alcalinisation des urines permet d'éviter une précipitation intratubulaire du méthotrexate qui est un acide faible. — Voie orale Il est impératif que le malade boive abondamment. L'alcalinisation des urines est obtenue par la prise orale de bicarbonate de sodium à une dose de 200 mg/kg (soit 2 à 3 mEq/kg) par jour en 4 fois (gélules de préparation magistrale). Si le pH est inférieur à 7, une prise supplémentaire de bicarbonate de sodium est prescrite. 266 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique — Voie parentérale Pendant les 24 heures suivant le début du méthotrexate, administration de 1 200 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l de chlorure de potassium et 600 ml/m2 de bicarbonate de sodium à 1,4 %. Pendant les 2 jours suivants, administration quotidienne de 2 000 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l de chlorure de potassium et 1 000 ml/m2 de bicarbonate de sodium à 1,4 %. Si le pH est inférieur à 7, une injection supplémentaire de 2 ml/kg de bicarbonate de sodium à 1,4 % est prescrite. - poursuivre l'hydratation tant que le taux sérique n'est pas inférieur à 0,15 µmol/l, - doser la méthotrexatémie toutes les 12 heures avec ionogramme sanguin et créatininémie, - augmenter les doses de folinate de calcium de la façon suivante : (rapport entre le taux observé et le taux autorisé) x 40. Exemple : taux observé à la 48ème heure : 30 µmol/l, taux autorisé à la 48ème heure : 1,5 µmol/l, dose de folinate de calcium à injecter : (30/1,5) x 40 = 20 x 40 = 800 mg. * Sauvetage par le folinate de calcium Il existe aussi des abaques qui en fonction de la méthotrexatémie, donnent les posologies d’acide folinique à administrer. L'acide folinique, après activation métabolique, est capable au niveau intra-cellulaire de contourner le blocage produit par le MTX, en reconstituant la réserve de folates réduits, relançant ainsi la synthèse des purines et de thymidylate. À cet effet principal s'ajoute, notamment, celui d'entrer en compétition pour le passage transmembranaire de MTX. Le folinate de calcium est commencé 20 heures après le début du méthotrexate avec au total 11 doses de 15 mg chez l’enfant et de 25 mg chez l’adulte à 6 heures d'intervalle (par voie intraveineuse ou orale). Ce traitement peut être arrêté avant les 11 prises si le taux sérique de MTX est inférieur à 0,15 µmol/l. Plusieurs spécialités d'acide folinique sont disponibles (il est à rappeler que l'autre usage cancérologique de ce médicament est l'association avec le 5-fluoro-uracile) : cf monographie folinate de calcium. La dose ainsi obtenue doit être injectée en continu au pousse-seringue sur 24 heures et renouvelée jusqu'à ce que le taux sérique soit inférieur à 0,1 µmol/l. — Si les taux ne baissent pas comme prévu, un transfert en unité de soins intensifs est recommandé, où il sera pratiqué : - une épuration extrarénale (dialyse-hémodialyse ou hémoperfusion sur charbon activé qui semble la méthode la plus efficace), - une surveillance pulmonaire clinique et radiologique. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Surveillance (379) Chaque jour, pendant les 3 jours qui suivent l'administration du méthotrexate, la surveillance comprend : le poids, la diurèse de 24 heures et le pH urinaire, la créatininémie et la méthotrexatémie, la survenue éventuelle de troubles digestifs et l'état de la muqueuse buccale. — Pour les patients traités en externe, une hospitalisation conventionnelle doit être décidée en cas de : - méthotrexatémie au dessus des normes indiquées ci-dessous, - vomissements ou toute autre cause empêchant une hydratation orale suffisante et/ou la prise de folinate de calcium, - diurèse inférieure au minimum requis, - créatininémie sanguine > 25 % par rapport au dosage de la veille, - état général altéré (poids ++). Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. AINS, salicylés (141, 171, 207, 239) Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés) — Les taux sériques du MTX doivent rester inférieurs à : - 15 µmol/l à la 24ème heure, - 1,5 µmol/l à la 48ème heure, - 0,15 µmol/l à la 72ème heure. * Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate) : Contre-indication. — Si les taux à la 24ème heure et/ou à la 48ème heure sont supérieurs aux valeurs ci-dessus, il faut : * Kétoprofène (méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine) : Association déconseillée. Dossier 2001, XXII, 1-2 267 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate. * Salicylés (méthotrexate utilisé à doses supérieures à 15 mg/semaine) : Contre-indication. * Autres AINS (méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine) : Association déconseillée. * Autres AINS (méthotrexate utilisé à faibles doses 15mg/semaine-) : Précaution d’emploi. Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association ; surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. 6.4. Ciclosporine Précaution d’emploi. Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt. 6.5. Probénécide Contre-indication. Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide. 6.6. Sulfaméthoxazole-triméthoprime (associés) 6.10. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.11. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : carbamazépine (376), chloroquine (476), digitalique (298), oméprazole (435), propofol (93, 564), étrétinate (303), dipyridamole (381). 7. Association avec d'autres anticancéreux Agent Asparaginase 5-FU Séquence MTX + ASP MTX + 5-FU* CDDP + 5-FU + MTX** MTX Intervalle entre les prises (h) 24 24* 0 - 24** _ Synergie* Antagonisme** Augmentation de la néphrotoxicité Préférer la séquence inverse Effets chimio- Réduction thérapiques de la toxicité du MTX Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition additive de la dihydrofolate réductase. Cisplatine 6.7. Sulfamides antibactériens (514) Précaution d’emploi. Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains sulfamides. Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Les comprimés ne doivent jamais être cassés ni pulvérisés Excreta 6.8. Triméthoprime (226) Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale, ainsi qu’inhibition additive de la dihydrofolate réductase. 6.9. Pénicillines (150, 352) Association déconseillée. Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate, par inhibition de la sécrétion tubulaire par les pénicillines. Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles pendant 7 jours. En cas de prise orale, protection vis-à-vis des vomissures. Destruction du médicament Nombreuses méthodes chimiques préconisées par l'OMS : - oxydation par KMn04 / H2S04, - oxydation par une solution alcaline de KMn04, - oxydation par une solution d'hypochlorite de sodium. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. 268 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MILTÉFOSINE 3. Pharmacocinétique DCI Miltéfosine Sigles HOC, He-PC, MIL Nom déposé MILTEX® Autre dénomination héxadécylphosphocholine (HePC) Laboratoire ASTA Medica Pas de passage systémique notable après application épicutanée. Renseignements thérapeutiques (170, 586) Classe phar ther Alkyl - phospholipide, toxicité des membranes cellulaires. - Anticancéreux topique Classe ATC L01XX09 Statut AMM -Réservé à l'usage hospitalier Prêt à l’emploi 1. Indication (adulte) Traitement des métastases cutanées des cancers du sein et de leur rechute en l’absence de localisation viscérale et/ou en association avec les traitements systémiques nécessaires. 2. Mode d’administration Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon (verre brun) de 10 ml de solution pour application cutanée contenant 600 mg de miltéfosine. Concentration de la solution : 6 % (0,6 g/10 ml). Le flacon possède un embout compte-gouttes (mesure de 40 gouttes/ml). Présentation en coffret contenant 1 flacon et une boîte de 100 gants en latex. Application sur une peau nettoyée (sérum physiologique ou brumisateur d’eau minérale) une fois par jour pendant la première semaine de traitement puis deux fois par jour : matin et soir. Après application, il faut effectuer un léger massage pour favoriser la pénétration de la miltéfosine. Il est recommandé d’utiliser des gants en latex, à usage unique (fournis dans la boite de traitement). 3. Posologies * Excipients : 3 propyloxypropylèneglycol, 3 hexaloxypropylèneglycol, 3 nonyloxypropylèneglycol, La posologie dépend du diamètre de la surface à traiter (cf tableau page suivante), à raison de : - 2 gouttes pour 10 cm2 : 1ère semaine : 1 application par jour semaines suivantes : 2 applications par jour 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l’abri de la lumière. - Dose minimale : 1 goutte Une fois ouvert, le flacon doit être conservé debout (risques de fuite). - Dose maximale journalière : 5 ml soit 200 gouttes = 300 mg/j La surface à traiter est calculée en ajoutant à la surface de la métastase cutanée un pourtour de 3 cm Surface à traiter : lésion cutanée + 3 cm de pourtour Propriétés pharmacologiques (134, 586) En cas de zone ulcérée, il faut la protéger à l’aide de compresses, mais ne pas utiliser de pansements occlusifs. 1. Mécanisme d’action La miltéfosine est un alkyl-phospholipide ou étherlipide. Interaction avec les systèmes enzymatiques membranaires des cellules tumorales (inhibition de la protéine kinase C, de la phospholipase et de la biosynthèse de la phosphatidylchloline). 2. Mécanisme de résistance : Non renseigné Dossier 2001, XXII, 1-2 Une durée de traitement minimale de 8 semaines est nécessaire pour évaluer la réponse à la miltéfosine. Le traitement est alors poursuivi au moins pendant 4 semaines après disparition totale des lésions cutanées. En cas d’intolérance locale, une adaptation de la posologie est possible, par exemple : diminution de la dose de 50 %. Le rythme d’administration 2 fois par jour est conservé. 269 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 5. Précautions d’emploi Diamètre Nb gouttes Diamètre Nb gouttes - Surveillance cutanée : en cas d’intolérance une adaptation de la posologie est possible (diminution de 50 %, en respectant le rythme de deux applications journalières). 1 8 9 35 2 10 10 40 3 13 11 45 4 16 12 51 - En cas de contact accidentel, lavage abondant immédiat à l’eau avec ou sans savon. 5 19 13 57 - Il faut éviter le contact avec les yeux et les muqueuses. 6 23 14 63 7 27 15 69 8 31 Diamètre de la métastase cutanée en cm Protection du personnel Les applications de miltéfosine doivent être réalisées à l’aide de gant en latex, à usage unique, mais non nécessairement stériles. Nombre maximal de gouttes pour la métastase et le pourtour par application Excreta : Non renseigné 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. Destruction du médicament - Hypersensibilité au médicament. - Chirurgie ou radiothérapie curatrices possibles et envisagées En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. Effets indésirables (586) Toxicité Importance Surveillance - Prévention Hématologie - Thrombopénie - Leucopénie G0 - G1 Surveillance de la NFS. Cutanée . Érythème, prurit, sécheresse cutanée, desquamation Diminution des doses de 50 %, en conservant le rythme de 2 applications par jour + utilisation complémentaire d’une crème grasse inerte. . Dermatite, ulcération Arrêt transitoire ou définitif. Biologique . Élévation des transaminases, de la créatininémie, Transitoire. Digestifs Nausées, vomissements Alopécie G0 G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 270 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MITOGUAZONE Propriétés pharmacologiques (586) DCI Mitoguazone Sigles MGGH, MGZ Nom déposé MÉTHYL-GAG® Laboratoire Dakota pharm Inconnu, 2 mécanismes sont évoqués : Classe Divers - inhibition de la biosynthèse des polyamines, Classe ATC L01XX16 - déstabilisation de l'ADN. Statut AMM 1. Mécanisme d’action À reconstituer 2. Mécanisme de résistance Non renseigné Renseignements généraux et galéniques (586) 3. Pharmacocinétique 1. Présentation Des données contradictoires de la littérature, il ressort : * Flacon dosé à 100 mg de mitoguazone. - la forte diffusion tissulaire, * Excipient : néant. - la possibilité d'accumulation dans l'organisme, - la lenteur de l'élimination urinaire (sur 2 à 3 semaines dans certaines études). 2. Conservation de la spécialité À température ambiante. Renseignements thérapeutiques (586) 3. Reconstitution - dilution / Conservation (données du laboratoire) 1. Indications (adulte) 3.1. Reconstitution : avec 1 ml de solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % - Leucémies aiguës (lymphoblastiques, aiguës granulocytaires, myéloïdes chroniques en transformation). 3.2. Dilution/Conservation - Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures * Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % afin de respecter une concentration de : 40 mg de mitoguazone dans 100 ml de solvant (0,4 mg/ml). - Maladie de Hodgkin. 2. Mode d’administration * Conservation : - 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. - Perfusion de 30 minutes à 1 heure maximum. - 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - Possibilité de traitement d'entretien par voie IM : la moitié de la dose dans chaque fesse. Dans ce cas, il est possible de diminuer la quantité d’eau nécessaire à la reconstitution. Le glucose à 5 % est recommandé pour minimiser les risques d’hypoglycémie. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée et diluée d'autant plus que ce médicament ne contient pas de conservateur. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Posologies —Intraveineuse directe lente ou perfusion de courte durée (1 à 2 heures) : 500 mg/m2/semaine. Cycle espacé de 8 à 21 jours. 271 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombopénie - Leucopénie G1 - G2 Surveillance de la NFS. Hypersensibilité G0 Digestive - Nausées, vomissements - Stomatite, mucite G2 - G3 Alopécie G1 Hypoglycémie fréquente Hygiène buccale - Réduction de posologie. Perfusion dans le glucose. Faire croquer du sucre pendant la perfusion. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives — Perfusion continue, protégée de la lumière : 1500 mg/m2 en 120 heures Réduire les doses de moitié en cas d'apparition des signes de toxicité, en particulier mucites. Les cures doivent être suffisamment espacées en raison de l'accumulation du médicament. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 4. Contre-indications Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi Protection du personnel - Surveillance renforcée en cas d'insuffisance rénale. cf Généralités : «Protection du manipulateur». - Surveillance de la NFS. - Surveillance clinique : mucite et hypoglycémie. - En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 Excreta * Urines : Mesures générales maintenues le plus longtemps possible (cf Pharmacocinétique). * Selles : Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament. Destruction du médicament En l'absence de spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 272 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MITOMYCINE C DCI Mitomycine C Sigles MTC, MMC Nom déposé AMÉTYCINE® Laboratoire Sanofi-Synthélabo Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Études de stabilité issues de la littérature (422, 586) (cf «Avant propos» pp 95-96) Classe pharm ther Alkylant (aziridine) — Étude 1 : AMÉTYCINE® (586) Classe ATC L01DC03 Concentration 0,1 mg/ml. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Vecteur eau ppi. Contenant verre. Lumière oui. Température 20-25°C. Durée 12 heures Dégradation % non précisé. À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg et 20 mg. * Excipient : chlorure de sodium. — Étude 2 : AMÉTYCINE® (586) 2. Conservation de la spécialité À température ambiante et à l’abri de la lumière. Remarque : un changement de coloration du bleu-violacé au rouge peut indiquer une dénaturation de la molécule. 3. Reconstitution - dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Concentration 0,4 mg/ml. Vecteur eau ppi. Contenant verre. Lumière abri. Température 4°C. Durée 96 heures Dégradation % non précisé. * Reconstitution : — Pour la voie veineuse : solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 % ; 25 ml pour 10 mg et 50 ml pour 20 mg. Concentration : 0,4 mg/ml. — Pour la voie endovésicale : solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %, 40 ml pour 40 mg et 20 ml pour 20 mg. Concentration : 1 mg/ml. 3.2. Dilution / Conservation — Étude 3 : AMÉTYCINE® (586) Concentration 0,4 mg/ml. Vecteur eau ppi. Contenant verre. Lumière abri. Température 20-25°C. Durée 24 heures Dégradation % non précisé. * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : la dilution recommandée pour l'utilisation est de 0,4 ou 0,5 mg/ml. Le glucose à 5 % ou, de préférence, le chlorure de sodium à 0,9 % peuvent être utilisés. La solution est bleue violacée. Stabilité maximale à pH 6. Risques de décomposition en cas d'association dans le flacon de perfusion avec du glucose à 20 %, des solutions contenant du chlorure de potassium ou de calcium, ainsi que toute substance pouvant modifier le pH de la solution. — Étude 4 : AMÉTYCINE® (586) — Conservation : au moins 48 heures entre +2°C et +8°C et à l'abri de la lumière. Dossier 2001, XXII, 1-2 Concentration 0,4 mg/ml. Vecteur eau ppi. Contenant verre. Lumière oui. Température 20-25°C. Durée 12 heures Dégradation % non précisé. 273 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Propriétés pharmacologiques (14, 540, 543, 586) — Étude 5 : AMÉTYCINE® (586) Concentration 0,5 ou 1 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %.. Contenant verre. Lumière abri. Température 5°C. Durée 96 heures Dégradation % non précisé. 1. Mécanisme d’action Agent alkylant mono ou bifonctionnel, active après métabolisation intracellulaire par une réductase, la mitomycine C nhibe la synthèse de l'ADN et, à forte dose, celle de l'ARN et des protéines. 2. Mécanisme de résistance Résistance croisée avec les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épidophyllotoxines, liées au système MDR. — Étude 6 : AMÉTYCINE® (586) Concentration 0,5 ou 1 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %.. Contenant verre. Lumière oui. La cinétique est biphasique. Température 20-25°C. Durée 24 heures Dégradation % non précisé. * Distribution : - bonne diffusion tissulaire sauf dans le SNC, - passage sanguin faible par voie endovésicale. 3. Pharmacocinétique * Métabolisme hépatique (inactivation). * Élimination : - urinaire majoritaire, immédiate pour une fraction du médicament, retardée pour la fraction tissulaire, - demi-vie d'élimination < 1 heure. — Étude 7 : AMÉTYCINE® (586) Concentration 0,2, 0,5 ou 1 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %.. Contenant PVC. Lumière oui. Température 20-25°C. Durée 4 heures Dégradation % non précisé. Renseignements thérapeutiques (65, 532, 586) 1. Indications (adulte) - Adénocarcinome de l'estomac, du côlon, du rectum, du pancréas, du sein et de leurs métastases. — Étude 8 : AMÉTYCINE® (422) Concentration 0,05 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %.. Contenant PVC. Lumière oui ou abri. Température 5 ou 27-30°C. Durée 3 heures Dégradation % non précisé. - Tumeurs de la vessie par voie endovésicale. 2. Mode d’administration 2.1 Différentes voies : voie intraveineuse lente (15 à 60 minutes), voie intra-artérielle, voie intrapéritonéale, intrapleurale et intravésicale (14, 153, 247). 2.2. Instillation endovésicale : modalités pratiques (543) — Commentaires : la dégradation de la mitomycine C est très rapide dès dilution dans un solvant faiblement acide et en contact avec le PVC. En conséquence, l’utilisation des poches PVC est à éviter pour toute administration au delà de 3 heures. Ne pas utiliser de glucose à 5 %. Dossier 2001, XXII, 1-2 Recommander au patient une restriction hydrique pendant les 6 heures précédant l'instillation. Le pH urinaire doit être > 6 au moment de l'administration. Le vérifier. La mitomycine C n'est pas stable en milieu acide. Faire boire des boissons alcalinisantes (Eau de Vichy, Badoit, bicarbonate de sodium, FONCITRIL®, ALCAPHOR®). 274 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Préparer, avec les protections usuelles (cf Généralités : «Protection du manipulateur»), une solution de mitomycine C de 40 mg dans 40 ml d'eau distillée stérile (concentration : 1 mg/ml) dans une seringue à embout adaptable à la sonde vésicale. Antisepsie du tractus urinaire externe avant mise en place d'une sonde vésicale lubrifiée par un gel anesthésique (sonde béquillée de préférence, de type Mercier CH 12 ou 14). Évacuer la totalité du contenu vésical. Injecter la solution de mitomycine tiède à 37°C. Purger la sonde avec 5 ml d'eau distillée avant de la retirer ou de la clamper. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant d'autoriser une miction évacuatrice. Cette première miction doit se faire sur les lieux de l'administration et il est recommandé de le faire en position de sécurité c'est à dire en position assise. Le patient devra boire abondamment dans les heures qui suivent l'instillation et procédera à une toilette locale ainsi qu'un lavage soigneux des mains après chaque miction. L'absorption par voie endovésicale est faible et non influencée par le temps de contact. Néanmoins, quelques effets indésirables spécifiques sont rapportés : - irritation locale : 30 %, - troubles mictionnels : 15 %, - réaction cutanée : 12 %, - myélotoxicité : 3 %. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi - Surveillance hématologique (toxicité retardée) et rénale avant et après chaque cure. Adapter au besoin les posologies. Une créatininémie supérieure à 2 fois la normale est une contre-indication relative à l'administration de mitomycine. - Dose totale de 80 mg/m2 à adapter en fonction de l’état hématologique, rénal et pulmonaire du patient. - Contrôler fréquemment la radiographie pulmonaire. - Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine Clairance en ml/min % de dose > 60 100 10 à 60 75 < 10 50 - Surveiller l’apparition de toux sèche et de dyspnée. - En cas d'extravasation : . risque important de nécrose tissulaire. (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»), . le début de l'inflammation apparaît une semaine après et se prolonge plusieurs semaines, . traitement : antidotes spécifiques : thiosulfate de sodium à 10 % dilué (4 ml + 6 ml d'eau) ou acide ascorbique 50 mg/ml, 1 ml par voie SC tout autour de la lésion. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections. 3. Posologies * Voie intraveineuse 10 à 15 mg/m2/j toutes les 4 à 8 semaines. Il serait préférable de ne pas dépasser par voie injectable une dose totale de 80 mg/m2. * Voie intrapéritonéale, intrapleurale S’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 2 à 10 mg (pas dans l’AMM). Posologie limitée par des douleurs abdominales. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * Voie intra-artérielle 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 10 à 70 mg en dose unique (pas dans l’AMM).. * Voie intravésicale Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). — Traitement curatif : 40 mg/semaine, soit 320 mg en 8 semaines ou 20 mg 3 jours/semaine, soit 420 mg en 7 semaines (cf infra note). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) — Traitement préventif : 40 mg tous les 15 jours pendant 6 mois puis tous les mois pendant 18 mois à 2 ans. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Dossier 2001, XXII, 1-2 275 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique - Thrombopénie G2 - G3 - Leucopénie G2 - G3 - Anémie hémolytique 10 % Digestive - Nausées, vomissements - Diarrhées G1 - G2 Protocole antiémétique. G1 Administration préventive ou symptomatique : d'antihistaminiques, ou d'antipyrétiques. Hypersensibilité - Rashs cutanés - Hyperthermie Caractères - Surveillance - Prévention - Dose-dépendante, cumulative 50 mg/m2. Retardée : 4 semaines - Réversible en 8 semaines. Locale - Veinite - Ulcères de la paroi vésicale Rinçage de veine. Après traitement endovésical. Longs à cicatriser. - Réactions cutanées type eczéma Après traitement endovésical. Alopécie G1 rare Rénale - Micro-angiopathie thrombotique - Syndrome hémolytique et urémique d'apparition retardée Cumulative (dose > 60 mg). Protéinurie à surveiller. Potentialisation éventuelle par le tamoxifène. Pulmonaire rare Pneumopathie interstitielle à surveiller : radiographie. Corticothérapie - Potentialisée si radiothérapie thoracique (327). Insuffisance cardiaque rare Dose-dépendante (30 mg/m2). Hépatique Type maladie veino-occlusive À fortes doses, suivi de greffe. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 6.3. Vinca-alcaloïdes A prendre en compte. Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes. 6.4. Tamoxifène (365) : syndrome hémolytique urécémique Excreta Protection vis-à-vis des urines pendant 72 heures. Après instillation vésicale, prendre toutes les précautions pour éviter un contact direct des urines avec les mains ou la surface périnéale. Destruction du médicament Protection du personnel cf Généralités Protection du manipulateur. Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 276 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique MITOXANTRONE * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Mitoxantrone Sigles DHAD, NVT, MITX Noms déposés NOVANTRONE® — Étude 1 : NOVANTRONE® (313) Mitoxantrone ASTA Medica® Concentration 0,2 mg/ml. Wyeth-Lederlé Vecteur NaCl 0,9 %. Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Contenant polypropylène. Classe ATC L01DB07 Lumière oui. Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier Température 4 ou 23°C. Durée 96 heures Laboratoires Prêt à l’emploi Renseignements généraux et galéniques (313, 586) — Étude 2 : NOVANTRONE® (313) Concentration 0,04 ou 0,4 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %. * Flacons de solution pour usage parentéral de : Contenant PVC. - mitoxantrone (sous la forme de chlorhydrate), 25 mg/12,5 ml ; 20 mg/10 ml et 10 mg/5 ml. Lumière oui. Température 4 ou 23°C. Durée 96 heures 1. Présentation * Excipients : chlorure de sodium, acétate de sodium, acide acétique, métabisulfite de sodium 0,1 mg/ml et eau ppi. La concentration de la solution est de 2 mg/ml. 2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (96, 220, 279, 440, 586) À température ambiante. 1. Mécanisme d’action La conservation au réfrigérateur (+ 2°C à + 8°C) risque de faciliter une cristallisation et est donc déconseillée. Après prélèvement rigoureusement aseptique d'une partie aliquote du flacon, la fraction résiduelle se conserve 7 jours maximum sans altération chimique, sous réserve de manipulations rigoureusement stériles et d’une utilisation excluant la voie intrarachidienne ou toute autre voie donnant accès au LCR. La mitoxantrone est une anthracène-dione qui s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures double brin de l’ADN. Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de transcription et de réparation de l’ADN. 3. Dilution/Conservation 2. Mécanisme de résistance * Dilution (données du laboratoire). La solution de 2 mg/ml doit être obligatoirement diluée dans un volume d'au moins 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. La solution est de couleur bleue très marquée. * Conservation Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophylotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitative (diminution d’expression) de la topoisomérase II. 48 heures à température ambiante. La cinétique est tricompartimentale (demi-vies : 6 min, 1 h, 40-80 h). Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Pharmacocinétique (338, 375, 415) 277 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique * Distribution : * Cancer de la prostate - Diffusion tissulaire importante. 12 mg/m2 en administration unique tous les 21 jours. - Liaison aux protéines : 78 %. 3.2. Voie intracavitaire (hors AMM) * Métabolisme : non renseigné. * Élimination Elle n’est pas recommandée par le laboratoire, mais les posologies habituellement prescrites sont : - Biliaire majoritaire. - en intrapleurale : 6 mg/m2/semaine, - Urinaire : 5 à 10 %. - en intrapéritonéale : 25 à 50 mg/m2 dans 2 litres de chlorure de sodium à 0,9 % perfusé en 15 minutes, - Clairance corporelle totale : 570 ml/min/m2. La voie intrathécale a été utilisée (238). Elle est aujourd’hui à proscrire (151) du fait d’accidents mortels. Renseignements thérapeutiques Dose cumulée : ne pas dépasser une dose cumulée maximale de 160 à 200 mg/m2 et 120 mg/m2 en cas de prétraitement par une anthracycline. (16, 175, 195, 220, 279, 419, 483, 586) 1. Indications (adulte) 4. Contre-indications En monothérapie ou en association. - Leucémie aiguë myéloïde. - Grossesse - Allaitement. - Lymphomes non hodgkiniens. - Hypersensibilité au médicament. - Cancer du sein métastatique. - Cancer avancé de la prostate hormono-résistant, en association avec de faibles doses de corticoïdes par voie orale 5. Précautions d’emploi 2. Mode d’administration - Extravasation : risque modéré, cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Dans la tubulure d’une perfusion IV de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose 5 %, en 3 à 5 minutes au minimum. 3. Posologies 3.1. Par voie intraveineuse * Cancer du sein et lymphomes - En monochimiothérapie : 12 à 14 mg/m2 en administration unique tous les 21 à 28 jours. - En polychimiothérapie : 10 à 12 mg/m2 en administration unique tous les 21 à 28 jours. - Surveillance des bilans hématologiques, rénaux, hépatiques avant et après traitement. - Surveillance cardiaque nécessaire en particulier en cas de radiothérapie médiastinale ou de dose cumulative élevée d'anthracycline. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * Hématologie - Leucémie aiguë : 10 à 12 mg/m2 pendant 3 à 5 jours en phase d'induction et pendant 2 jours en phase de consolidation. - Autogreffe de cellules souches hématopoïétique (hors AMM) : 60 à 90 mg/m2. Dossier 2001, XXII, 1-2 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 278 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (135, 360, 471, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie G2 - G3 Dose-dépendante. Apparaît en 10-14 jours. Réversible en 20 jours. Digestive - Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique. - Mucite G2 Hygiène buccale - Dose-dépendante de 5 à 7 jours. Hypersensibilité - Rashs cutanés - Onycholyse (285, 374) Alopécie Antihistaminiques, corticoïdes. G1 - G2 Éventuellement port du casque réfrigérant. Dysfonctionnement rénal et hépatique Cardiotoxicité Cf Doxorubicine. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Une coloration bleue-verte des urines et/ou de la sclérotique peut survenir au cours du traitement ; elle dure 1 à 2 jours. 0,8 à 2 mg 2 fois par semaine pendant 4 semaines Destruction du médicament 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200 °C. Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta Mesures de protection maintenues pendant 6 jours pour les urines, 7 jours pour les selles. Dossier 2001, XXII, 1-2 279 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique OXALIPLATINE DCI Oxaliplatine 3.2. Dilution / Conservation Sigle LOHP * Recommandations du laboratoire fabricant Nom déposé ELOXATINE® Laboratoire Sanofi Synthelabo — Dilution : de la solution reconstituée obligatoirement dans 250 ml ou 500 ml de glucose à 5 % (incompatibilité avec le chlorure de sodium à 0,9 %). Risque de dégradation par précipitation avec l’aluminium. Classe pharm ther Alkylant (organoplatine) Classe ATC L01XA03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et gastro-entérologues — Conservation : 24 heures à température ambiante. Le laboratoire indique que : - dans un récipient en verre, les solutions diluées dans une solution de glucose à 5 %, de concentration comprise entre 0,095 et 0,360 mg/ml, sont stables 8 heures à 23°C à lumière ambiante, À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) - dans une poche en PVC, les solutions diluées dans une solution de glucose à 0,5 %, de concentration 0,1 mg/ml, sont stables 5 jours à 23°C à lumière ambiante, 1. Présentation - aucune interaction contenant contenu n’a été mise en évidence dans les poches en PVC de glucose à 5 %. * Flacons de lyophilisat blanchâtre dosés à 50 et 100 mg. * Excipient : lactose monohydraté. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) 2. Conservation de la spécialité — Étude 1 : ELOXATINE® (586) À température ambiante et à l’abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation Ne pas reconstituer ou diluer dans des solutions contenant du chlorure de sodium. 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Concentration 0,1 ou 0,6 mg/ml Vecteur glucose 5 % Contenant PVC Lumière oui Température ambiante Durée 96 heures Commentaires : incompatibilité avec les ions chlorure(a) * Reconstitution : avec de l’eau ppi ou du glucose à 5 % : - 10 à 20 ml pour les flacons de 50 mg, (a) ne pas utiliser le chlorure de sodium à 0,9 % comme vecteur, les solutions alcalines, le matériel IV contenant de l’aluminium. - 20 à 40 ml pour les flacons de 100 mg, Solution de concentration : 2,5 à 5 mg/ml. * Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. Propriétés pharmacologiques (586) Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Le laboratoire précise que les solutions de LOHP dosées à 2 mg/ml sont stables 7 jours à 4°C, 23°C et 37°C à l’abri de la lumière. Dossier 2001, XXII, 1-2 1. Mécanisme d’action L’oxaliplatine est un dérivé du platine (transdiaminocyclohexane) agissant par formation d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN. Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de deux guanines consécutives. 280 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mécanismes de résistance 3. Posologies Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplatine, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine ou carboplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont multifactoriels : 85 mg/m2 toutes les 2 semaines en association notamment au 5 fluoro-uracile et à l'acide folinique. - diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante de la résistance pléïotropique type MDR, 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - augmentation de la détoxification par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase et par les métallothionéines, - Neuropathie sensitive périphérique. - augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN. - Insuffisance rénale sévère. - Insuffisance médullaire. 3. Pharmacocinétique 5. Précautions d’emploi La pharmacocinétique de l’oxaliplatine se rapproche de celle du cisplatine mais diffère par une forte concentration dans les érythrocytes où l’oxaliplatine s’accumule au cours des cycles. La cinétique est biphasique et linéaire. 3.1. Distribution - Liaison aux protéines plasmatiques : 80 à 85 %. - Fixation érythrocytaire élevée (37 %), d’élimination lente. 3.2. Élimination urinaire (50 % en 48 heures), avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 40 heures, et une phase d’élimination terminale pouvant être prolongée (demi-vie terminale = 250 heures). - Surveillance neurologique stricte lors de chaque cure. - Pas d’adaptation de posologie à pratiquer chez les insuffisants rénaux : une diurèse forcée ou une hyperhydratation sont inutiles. - Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoces et transitoires des transaminases. - En cas d’extravasation : risque considéré comme très modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En cas de paresthésies persistantes entre 2 cures et/ou de gène fonctionnelle, réduire la dose de 25 %. - En cas d’aggravation, arrêter le traitement. Renseignements thérapeutiques (185, 586) 1. Indications (adulte) * AMM Traitement de 1ère ligne des cancers colo-rectaux métastatiques en association avec le 5 fluoro-uracile et l'acide folinique (359, 567) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). * Hors AMM D'autres indications sont en cours d'évaluation : ovaire (en association au TAXOL®), poumon non à petites cellules, pancréas (433, 459, 481) 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 2. Mode d’administration Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). - Perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - Ne pas administrer par voie IV directe. En cas d'administration avec le 5 fluorouracile, l'oxaliplatine doit être perfusée avant celle-ci. Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant la durée de la perfusion. Dossier 2001, XXII, 1-2 Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 281 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toutes les toxicités sont majorées en cas d’association au 5 fluoro-uracile (et à l’acide folinique). Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Neutropénie - Anémie - Thrombopénie G0 - G1 G0 - G1 G1 Peu hématoxique en monothérapie. En association au 5FU, incidence des thrombopénies. et neutropénies supérieure au FuFol. G2 - G3 Dose-dépendante. Apparition rapide. Peuvent durer 24 à 48 heures. Nausées et vomissements fréquents, contrôlables par des antiémétiques puissants (en prophylaxie ou curatif). Digestive - Nausées, vomissements - Mucite - Diarrhées Alopécie Neurologie - Dysesthésies (en particulier de la région péri-orale et de la filière aérodigestive supérieure, paresthésies distales périphériques) Rarement sévères. G0 - G1 G1 - G3 Éventuellement port du casque réfrigérant Peuvent apparaître dès 100 mg/m2. Le risque de survenue de paresthésie persistante avec gène fonctionnelle (G3) après une dose cumulée de 800 mg/m2 (6 cycles à 130 mg/m2 ) est de 15 % au moins, et à 950 mg/m2 en cas d'association. Persistantes au delà de 2 semaines à 600 mg/m2. Dose-dépendante, limitante, cumulative et lentement révesible (1 à 20 mois). Toxicité limitante, nécessitant une réduction de dose. Toxicité aggravée par le froid. - Neurosensitif Aggravées par le froid. Rénale Aucune toxicité, hyperhydratation inutile. Hépatique Augmentation transitoire des enzymes. Cutanée G1 Troubles laryngés Érythèmes ou desquamations. Augmenter le temps de perfusion. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Excreta 6.3. Aminosides (183, 250) À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable (à fortes doses de carboplatine). Aucune donnée concernant l’élimination du médicament n’est à ce jour suffisante. En l’absence de données spécifiques, (cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». Protection du personnel Destruction du médicament En l’absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200 °C. 282 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique PACLITAXEL DCI Paclitaxel Sigle TXL Nom déposé TAXOL® Laboratoire Bristol-Myers Squibb Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Classe ATC L01CD01 Le paclitaxel, par la présence de crémophor EL dans sa formulation, contre-indique l'emploi de plastiques contenant du PVC. Il provoque le relargage d'un plastifiant, le DEHP (dérivé des phtalates) qui est hépatotoxique. Le laboratoire recommande donc l'utilisation de matériel pour perfusion en verre, polypropylène ou polyoléfine. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier et doit être perfusé sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Les perfuseurs devront être composés de polyéthylène afin d'éviter l'extraction de DEHP. Néanmoins l'utilisation d'une seringue contenant du PVC pour la reconstitution ne pose pas de problème. Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la dépolymérisation de la tubuline - taxoïde) À diluer Renseignements généraux et galéniques (70, 556, 586) 1. Présentation * Flacon de solution pour injection intraveineuse 30 mg/5 ml, 100 mg/17 ml et 300 mg/50 ml (multi-ponctionable). Concentration de la solution : 6 mg/ml. * Excipients : - crémophor EL (excipient à effet notoire) : . forme à 30 mg / 5 ml : 527 mg, . forme à 100 mg / 17 ml : 8783 mg, - alcool déshydraté. Lors de la dilution, un léger trouble ou de fines particules peuvent se former : c'est pourquoi il est conseillé de perfuser le paclitaxel à l'aide d'un filtre de 0,22 µm. Ce trouble est accentué en présence d'amphotéricine B. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) — Étude 1 : TAXOL® (230) Concentration 0,3 ou 1,2 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant verre Lumière oui Température 20-25°C Durée 27 heures Dégradation % non précisé. 2. Conservation de la spécialité — Étude 2 : TAXOL® (230) À température ambiante (< 25°C) et à l'abri de la lumière. 3. Dilution / Conservation * Dilution (données du laboratoire) : soit dans du chlorure de sodium à 0,9 %, soit dans du glucose à 5 %. Une dilution dans du Ringer lactate glucosé est aussi possible. La concentration finale doit être comprise entre 0,3 et 1,2 mg/ml, ce qui est obtenu par adjonction de 250 à 1000 ml de solvant de dilution. Concentration 0,3 et 1,2 mg/ml Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Contenant polyoléfine Lumière oui Température ambiante Durée 27 heures Commentaires - Ne pas réfrigérer les solutions diluées, risque de précipitation. - Ne pas utiliser des tubulures et des poches en PVC (risque de relargage de phtalates) (353). * Conservation (données du laboratoire) : 27 heures à température ambiante. Ne pas conserver entre + 2°C et + 8°C : risque de précipitation (redissolution à température ambiante). Dossier 2001, XXII, 1-2 283 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Pharmacocinétique (217) — Étude 3 : TAXOL® (467) Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Contenant polyéthylène basse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) Lumière abri. * Distribution - Liaison aux protéines plasmatiques : 95-98 %. - Bonne diffusion tissulaire. Passe peu dans le LCR. Température + 4°C. * Métabolisation hépatique par les cytochromes P450. Durée 96 heures (durée supérieure montrée par l’article). Dégradation <5% La cinétique est triphasique et non linéaire (dépendante du schéma d’administration). * Élimination - Biliaire prédominante et urinaire faible (10 %) sous forme inchangée dans les 48 heures. - Demi-vie d'élimination de 19 heures. — Étude 4 : TAXOL® (467) Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Renseignements thérapeutiques Contenant polyéthylène basse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) Lumière abri ou non. Température 20-25 4°C. Durée 96 heures (durée supérieure montrée par l’article). Dégradation <5% La stabilité du paclitaxel (TAXOL®) dans le polyéthylène basse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) est comparable à celle observée dans les flacons en verre. (4, 59, 125, 346, 460, 473, 586) 1. Indications (adulte) - Carcinome du sein métastatique en deuxième intention en cas d’échec d’un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline ou lorsque la réintroduction de celle-ci n’est pas indiquée. - Carcinome de l’ovaire : en association au cisplatine en 1ère ligne chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) ou en 2ème ligne chez des patientes après rechute et/ou échec du traitement à base de sels de platine. - Cancer bronchique non à petites cellules avancé , en association avec le cisplatine, chez les patients ne relevant ni d'une chirurgie potentiellement curatrice, ni d'une radiothérapie. Propriétés pharmacologiques (493, 586) 2. Mode d’administration 1. Mécanisme d’action Le paclitaxel est un taxoïde extrait de l’if (dérivé hémisynthétique). - En perfusion intraveineuse sur 3 ou 24 heures. Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en microtubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Il est essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire. Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la fragmentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est impliquée dans le mécanisme d’action. Des perfusions continues sont possibles (jusqu’à 96 heures). Des schémas de perfusion sur 1 heure sont également possibles. 2. Mécanisme de résistance * Cancer bronchique : 175 mg/m2, suivi de 80 mg/m2 de cisplatine, 1 cure toutes les 3 semaines. - Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines. - Altération qualitative ou quantitative de la tubuline. Dossier 2001, XXII, 1-2 - L'administration par voie péritonéale semble possible. 3. Posologies * Carcinomes de l’ovaire en deuxième ligne et du sein 175 mg/m2, 1 cure toutes les 3 semaines. * Carcinome de l’ovaire en première intention : 135 mg/m2 suivi de 75 mg/m2 de cisplatine. 1 cycle toutes les 3 semaines. 284 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (399, 561, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Neutropénie G3 - G4 Dose-dépendante. Nadir : J11. réversible rapidement (J15-J21), non cumulative. Réduction des doses de 20 % si GB < 0,5 G/l. Potentialisée par une perfusion sur 24 heures. - Thrombopénie Peu sévère. Fréquente, augmentant avec la durée du traitement. - Anémie Peu sévère. Hypersensibilité immédiate - Flush, dyspnée - Réactions cutanées - Hypotension, tachycardie Cardiovasulaire - Bradycardie, hypotension - Troubles conduction - Arythmies Neurologique - Neuropathies périphériques - Paresthésies neurosensitives - Crises convulsives G1 - G4 G1 - G4 G1 - G4 Prémédication indispensable (cf précautions d'emploi). Arrêt de la perfusion. Traitements symptomatiques. Peuvent apparaître en 5 min. Le plus souvent asymptomatique. Pas de monitoring recommandé sauf pour les malades avec des antécédents cardiaques - surveillance particulière néanmoins. Dose-dépendantes, cumulatives. Lentement réversibles, rarement sévères. Réduction de 20 % des doses . Augmentée en cas d’association au cisplatine. Alopécie G3 Constante, totale, réversible Troubles digestifs - Nausées, vomissements - G1 - G2 - Peu sévères, traitement antiémétique préventif. - Diarrhées - Mucites - G1 - G3 - À doses usuelles. - Aux doses > 250 mg/m2. Arthralgies, Myalgies Bras, jambes G2 Apparition 2 à 3 jours après le paclitaxel. Réversibles en 7 jours - Dose-dépendantes. Hépatique Bilirubine, enzymes Élévation transitoire - Dose-dépendantes. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au produit ou aux excipients. Dossier 2001, XXII, 1-2 5. Précautions d’emploi - Adaptation de la posologie en fonction de la numération/ formule sanguine : diminution de 20 % des doses en cas de neutropénies durant 7 jours ou plus. 285 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives - Ne pas administrer à une patiente ayant un chiffre de PNN < 1,5 G/l ou de plaquettes < 100 G/l. Surveillance particulière en cas de radiothérapie antérieure. - Surveillance hématologique hebdomadaire. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune - Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique : non documentée. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). - Prémédications indispensables : . dexaméthasone : 20 mg, per os, à 12 et 6 heures avant le paclitaxel (ou prednisolone 130 mg) : . antihistaminique H1, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel. . antihistaminiques H2 : cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 mg, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel. - En cas de troubles d'hypersensibilité ou de troubles cardiovasculaires, un arrêt de la perfusion est indispensable. Une réintroduction semble possible. Des traitements symptomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité. Un monitoring cardiaque en continu n'est pas indispensable sauf chez les malades ayant des antécédents de troubles cardiaques. Un contrôle par ECG avant chaque cure est à préconiser. Des traitements symptomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Remarque En cas d'association au cisplatine ou au carboplatine, le paclitaxel doit être perfusé avant le CDDP ; c'est l'inverse avec la doxorubicine, l’ifosfamide et le cyclophosphamide (les données concernent une perfusion de paclitaxel de 24 h pour ces deux médicaments). Prudence en cas d'association avec les médicaments bradycardisants : digoxine, b-bloquants, inhibiteurs calciques. - Prudence chez les malades ayant des antécédents cardiaques. - Surveillance des constantes vitales tout au long de la perfusion. - Extravasation : risque considéré comme modéré : cf Généralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Apparition éventuelle 1 à 3 semaines après le traitement. Les mesures spécifiques applicables pour les alcaloïdes de la pervenche ne semblent pas efficaces. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux» : en l'absence de données spécifiques sur l'élimination urinaire/bilio-fécale. Destruction du médicament En l'absence de données de l'OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 286 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition PENTOSTATINE * Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Pentostatine Sigle DCF Nom déposé NIPENT® — Étude NIPENT® (586) Laboratoire Wyeth-Lederlé Concentration 0,18-0,33 mg/ml. Autre dénomination 2' Déoxycoformycine Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %. Contenant verre, PVC Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Lumière oui Classe ATC L01XX08 Température 20-25°C. Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues Durée 8 heures. Dégradation (%) % non précisé. À reconstituer, à diluer Renseignements généraux et galéniques (586) Propriétés pharmacologiques (85, 2340, 586) 1. Présentation 1. Mécanisme d’action * Lyophilisat contenant 10 mg de pentostatine par flacon. * Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique qsp pH 7 à 8,2 La pentostatine est un analogue des purines qui agit par blocage de l'adénosine déaminase (ADA), enzyme indispensable à la synthèse des bases puriques, donc de l'ADN et des ARN. Le mode d’action antitumoral de la pentostatine sur la leucémie à tricholeucocytes n’est pas totalement élucidé. L’activité de l’ADA est maximale dans les cellules du système lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T tumoraux que dans les lymphocytes B tumoraux. L’inhibition de l’ADA, de même que l’effet inhibiteur direct sur la synthèse de l’ADN, peut contribuer à l’ensemble des effets toxiques observés avec la pentostatine. 2. Conservation de la spécialité Entre + 4°C et + 8°C. 3. Reconstitution - dilution / Conservation * Reconstitution (données du laboratoires) : avec 5 ml d'eau ppi jusqu'à dissolution complète du lyophilisat. Concentration : 2 mg/ml. 2. Mécanisme de résistance Non renseigné * Dilution (données du laboratoires) de la solution reconstituée dans 25 à 50 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Concentration : 0,33 mg/ml (5 ml + 25 ml) 0,18 mg/ml (5 ml + 50 ml) * Conservation (données du laboratoires) : 6 à 8 heures à température ambiante. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Aucune incompatibilité physicochimique n'est connue mais le mélange à une solution acide est déconseillé. Pas d'incompatibilité avec le PVC. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Pharmacocinétique La cinétique est biphasique, linéaire et dose-dépendante. 3.1. Distribution - Faiblement lié aux protéines plasmatiques (4 % environ). - Faible passage dans le système nerveux central. 3.2. Élimination Après administration d’une dose unique en perfusion de 5 minutes : - demi-vie terminale moyenne : 5,7 heures (2,6 à 10 heures), - clairance plasmatique moyenne : 68 ml/min/m2, 287 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - élimination de près de 90 % de la dose sous forme inchangée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par détermination de l’activité d’inhibition de l’ADA. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance rénale : clairance à la créatinine < 60 ml/min. Renseignements thérapeutiques (468, 586) - Infections non jugulées. 1. Indications (adulte) 5. Précautions d’emploi * AMM Traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l’adulte en monothérapie (utilisé en première intention ou en cas de rechute par l’interféron alpha). * Hors AMM Études en cours d'évaluation dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) de faible grade, et lymphome T cutané (554). - Surveillance de la NFS, biologique, et bilans rénal et hépatique. - En raison du risque d'immunodépression (diminution des lymphocytes CD4+) prolongée que peut provoquer la pentostatine, une surveillance accrue des infections opportunistes est indispensable (343). - Hydrater le malade du fait de l’élimination rénale prédominante du médicament. - Insuffisance hépatique. 2. Mode d’administration - Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine. L'administration s'effectue en 3 temps - Personnes âgées. - Hydratation du malade avec 500 à 1 000 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. - En cas d’extravasation considérée comme irritant : en l'absence de conduite spécifique, cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». - Voie intraveineuse brève ou perfusion IV brève (de 20 à 30 minutes). - Contraception obligatoire. - Nouvelle hydratation du malade avec 500 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. 3. Posologies 3.1. Chez l'adulte - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 4 mg/m2 en une seule administration tous les 14 jours jusqu'à l'obtention d'une rémission hématologique et clinique complète, suivie de 2 injections supplémentaires sous contrôle de l'absence de tricholeucocytes médullaires. En cas de rémission partielle, poursuivre le traitement jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale sans dépasser 12 mois consécutifs. En l'absence de réponse dans les 6 premiers mois, il est inutile de poursuivre le traitement. Posologies de 2 à 10 mg/m2/j sur 3 à 5 jours mais associé avec une majoration de la toxicité (hors AMM). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 3.2. Chez l'enfant L'enfant n'est pas concerné par l'indication actuelle de la pentostatine. Dossier 2001, XXII, 1-2 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : allopurinol. 288 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leuconeutropénie G3 - G4 Surveillance hématologique Nadir environ J15 - Réversible J7-J10. Sévérité accrue le premier mois. Interrompre le traitement si neutrophiles < 0,2 G/l. Provoque une immuno-dépression prolongée (CD4), Protéger le malade des infections opportunistes. G2 G1 Protocole antiémétique. Allergique - Fièvre, bronchospasme, toux, dyspnée - Rash cutané, prurit G2 - G4 Antihistaminiques, corticoïdes. Antibiotiques et antifongiques chez le malade immunodéprimé. Alopécie G0 - Anémie - Thrombocytopénie Digestive - Nausées, vomissements - Stomatite, mucite - Diarrhées - Anorexie Neurologique - Neuropathies - Nervosité, agitation, insomnie, léthargie Arrêt du traitement en cas d'éruption grave. G1 (10 %) Réversible. Bilan neurologique régulier. Rénale Néphrotoxicité à forte dose - Bilan régulier. Dépistage hématurie. Ne pas administrer ou interrompre si ClCr < 60 ml/min. Cardiovasculaire Nombreux effets signalés dont l'imputabilité n'est pas démontrée. Hépatique Augmentation des transaminases. Réversible. Divers - Kérato-conjonctivite à forte dose - Myalgies Collyre corticoïde - Lavage au sérum physiologique. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 7. Surdosage Excreta L'administration de pentostatine à forte dose (> 20 à 50 mg/m2 par cure) est responsable d'effets hépatiques, rénaux, pulmonaires ou centraux sévères pouvant être mortels. Le traitement est symptomatique (274). Protection du personnel Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : «Protection du manipulateur»). En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant à l'eau. Dossier 2001, XXII, 1-2 Procédures générales à maintenir au moins 60 heures. Destruction du médicament - Chimique : hypochlorite de sodium à 5 %. - Thermique : en l'absence de méthode chimique recommandée par l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou supérieure à 1 200°C. 289 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique PIRARUBICINE DCI Pirarubicine . utilisation immédiate recommandée, . 24 heures à température ambiante. Sigles THP, THPA Nom déposé THÉPRUBICINE® Laboratoire Aventis * Études de stabilité issues de la littérature (162, 418) (cf «Avant propos» pp 95-96) Autre nom THP Adriamycine — Étude 1 : THÉPRUBICINE® (586) Classe pharm ther Anthracycline-Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Classe ATC L01DB08 Statut AMM À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Concentration 2 mg/ml. Vecteur eau ppi. Contenant verre. Lumière abri. Température 4°C. Durée 96 heures. — Étude 2 : THÉPRUBICINE® (586) * Flacon de lyophilisat dosé à 10, 20 et 50 mg. Le solvant de reconstitution est de l'eau ppi. Concentration 0,8 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. * Excipients : lactose, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium. Contenant PVC. Lumière abri. Température 20-25°C. Durée ≤ 6 heures Dégradation % non renseigné 2. Conservation de la spécialité Entre + 2°C et + 8°C. 3. Reconstitution - dilution / Conservation Propriétés pharmacologiques (342, 451, 466) 3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire) 1. Mécanisme d’action * Reconstitution : par respectivement 5, 10 ou 25 ml d'eau ppi. La solution reconstituée aura une concentration de 2 mg/ml. Agiter le flacon jusqu'à obtention d'une solution limpide puis dilution dans du glucose à 5 %. Ne pas utiliser de chlorure de sodium 0,9 % : risque de gélification. La pirarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. * Conservation 2. Mécanisme de résistance 48 heures entre +2°C et + 8°C. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines : - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : dans du glucose à 5 % - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives de la topoisomérase II, - résistance liée à l'expression de la protéine MRP. — Conservation : Dossier 2001, XXII, 1-2 290 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Pharmacocinétique 5. Précautions d’emploi La cinétique est bi ou triphasique. - Surveillance hématologique avant et après chaque traitement. 3.1.Distribution - Bilan cardiovasculaire clinique et électrocardiographique à pratiquer régulièrement. Au-delà de la dose de 600 à 700 mg/m2, un contrôle de la fraction d'éjection ventriculaire est conseillé avant chaque cycle. Un tel contrôle doit également être réalisé chez les patients préalablement traités par des anthracyclines, des anthraquinones ou une radiothérapie médiastinale. - Volume de distribution 2 à 3000 l/m2. - Large diffusion dans les tissus. - Pénétration cellulaire rapide. 3.2. Métabolisme hépatique en doxorubicine, et composés dihydroxylés, pirarubicinol et doxorubicinol. 3.3. Élimination - Demi-vies : 1 à 2 minutes, 30 à 40 minutes et 12 à 16 heures. - Clairance plasmatique : 100 l/h/m2. - Excrétion majoritaire par voie biliaire. Élimination urinaire faible (5 à 10 % de la dose administrée en 48 - 72 heures). Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indications (adulte) - Surveillance hépatique et rénale régulière. Adapter au besoin les doses à la bilirubinémie et à la créatininémie. - Extravasation : risque de nécrose important. Protocole spécifique en supplément du protocole général : corticoïdes, IV, SC, ID / application locale de DMSO / pansements froids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). * AMM : Cancer métastatique du sein et récidive locale. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives * Études en cours d'évaluation : cancer de la prostate (377) 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 2. Mode d’administration Voie intraveineuse stricte : injection en 5 à 10 minutes dans la tubulure d'une perfusion de glucose à 5 %. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 3. Posologies Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 50 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines. Ne pas dépasser une dose cumulée de 600 à 700 mg/m2. 4. Contre-indications Protection du personnel - Grossesse - Allaitement. - Antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du rythme ventriculaire et d'angor non contrôlé. cf Généralités: «Protection du manipulateur». - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance cardiaque. Dossier 2001, XXII, 1-2 291 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Hématologique - Leucopénie Importance Caractères - Surveillance - Prévention G2 - G3 rare Dose limitante - Non cumulative. Apparaît entre le 10ème et le 15ème jour. Réversible en 20 à 30 jours. G1 - G2 Protocole antiémétique. - Thrombopénie Digestive Nausées, vomissements Locale Veinite Rinçage de veine. Stomatite Hygiène buccale. Alopécie G2 - G3 Cardiaque Réversible. Cf Doxorubicine. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Destruction du médicament Excreta Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles pendant 6 jours. En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de décontamination de la zone à l'eau de Javel. Dossier 2001, XXII, 1-2 En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. 292 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique PROCARBAZINE DCI Procarbazine Sigles PCZ, PBZ Nom déposé NATULAN® Laboratoire SIGMA TAU 3.4. Élimination par voie urinaire sous forme inactive, 70 % en 24 h et 5 % sous forme inchangée, et dans l'air expiré (10 à 20 %). Renseignements thérapeutiques (586) Classe pharm ther Alkylant Classe ATC L01XB01 Statut AMM 1. Indications (adulte, enfant) - Maladie de Hodgkin. - Lymphome non hodgkinien, formes ganglionnaires et viscérales. Renseignements généraux et galéniques (586) - Tumeurs cérébrales. 1. Présentation - Cancer du poumon à petites cellules * Gélules dosées à 50 mg (jaune). Boîte de 50. * Excipients : mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium. Risque de survenue de résistances en cas de monothérapie. Utiliser principalement en association. 2. Mode d’administration Remarque : problème de rupture de matière première en février 2001. Voie orale 2. Conservation 3. Posologies Les gélules sont à conserver à température ambiante. * En polythérapie (utilisation courante) 100 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 2 semaines par mois. Propriétés pharmacologiques (569, 586) * En monothérapie : posologie progressive. 50 mg à J1, puis augmentation de 50 mg/j pour atteindre 150 à 200 mg/m2/j. 1. Mécanisme d’action Médicament de la famille des triazènes affectant la synthèse de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire). La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molécule métabolisée. C'est un promédicament (métabolisation en azoprocarbazine qui donnera des radicaux méthyles par l'intermédiaire de l'ion méthyldiazonium). 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Insuffisance rénale. - Insuffisance hépatique sévère. 2. Résistance Non renseigné 5. Précautions d’emploi 3. Pharmacocinétique - Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale et de modification de la NFS. 3.1. Absorption digestive : 70 % à 100 %. 3.2. Métabolisme hépatique et érythrocytaire conduisant à des dérivés actifs, puis inactifs. 3.3. Distribution : fort passage dans le LCR en 60 à 90 minutes. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Ne pas associer à l'alcool, aux IMAO et aux antidépresseurs tricycliques. - Éviter les aliments riches en tyramine et histamine (certains fromages, plats exotiques, chianti, abats...) en raison du risque de réactions hypertensives graves. Cf note infra. 293 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie G1 - G2 Toxicité dose-dépendante non cumulative ; apparaît après 2 à 4 semaines et dure pendant 2 semaines - Réversible. G1 Diminution de la fréquence par prise nocturne avec un hypnotique, protocole antiémétique. Digestive Nausées, vomissements Hypersensibilité Rash cutané - Hyperéosinophilie - Pneumopathie interstitielle survenant lors du 2ème cycle (notamment lors protocole MOPP). Alopécie G1 Modérée. Neurologique G1 Vertiges, désorientation, confusion essentiellement chez les personnes âgées - Aggravation par consommation d'alcool. Vitamine B1 - Réversible à l'arrêt du traitement. Effet antabuse Éviter la consommation d'alcool. Stomatite Hygiène buccale - Salive artificielle. Leucémogène (587) Leucémies secondaires, syndrome myélodysplasique. Gonades Stérilité : azoospermie et aménorrhée. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6.4. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques A prendre en compte. Augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur. 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : digitaliques (60, 296, 298), vérapamil (297), sympathomimétiques. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur». 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Alcool. Association déconseillée. Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Éviter la pris de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Dossier 2001, XXII, 1-2 Ne pas ouvrir les gélules Excreta Pas de précaution particulière. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 294 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique RADIOPHARMACEUTIQUES MÉDICAMENTS (utilisés à but curatif dans les cancers) 1. GÉNÉRALITÉS Protection du personnel (6, 8, 209, 354, 464, 488) Excreta Il convient de prendre les mesures appropriées pour éviter toute contamination par l’activité éliminée par le patient. Cf Dossiers du CNHIM 1998, XIX, 5-6, p.26-29 Le médicament radiopharmaceutique ne doit être réceptionné, manipulé, utilisé et administré que par des personnes autorisées dans des services agréés. Les urines doivent être considérées et éliminées comme des déchets radioactifs. Sa réception, son stockage, son utilisation, son transfert et son élimination doivent satisfaire aux normes de radioprotection : Destruction du médicament - port de gants, - interposition d’écrans entre la source et le manipulateur (tablier de plomb, manipulation dans une enceinte blindée en dépression appropriée), - réduction du temps d’exposition, Elimination par le circuit des déchets radioactifs. - et augmentation de la distance source-manipulateur…). 2. IOBENGUANE-131I DCI Iobenguane-131I Sigle MIBG-131I Nom déposé MIBG-131-T® Laboratoire Schering - CIS bio international * Excipients : acide ascorbique, cuivre ionique, acétate de sodium trihydraté, acide acétique, chlorure de sodium, eau ppi. 2. Renseignements physicochimiques Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC V10XA02 Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier Solution liquide après décongélation, de pH 3,5 à 5,5. - Produit de réacteur. - Période physique de 8 jours. - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe Prêt à l’emploi - Principales émissions Renseignements généraux et galéniques (155, 173, 586) 1. Présentation * Flacon contenant une solution injectable stérile pour perfusion de Iobenguane (sulfate de méta-iodobenzylguanidine) : 0,6 mg, marqué à l’iode 131 (iobenguane-131I) : 370 MBq/ml à calibration. Dossier 2001, XXII, 1-2 295 gamma (γ) 284 keV (6 %) 365 keV (82 %) 637 keV (7 %) bêta - (β-) 248 keV (2 %) 334 keV (7 %) 606 keV (90 %) Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Conservation de la spécialité Dosimétrie (586) Entre –10°C et –20°C, dans le conditionnement d'origine. * Estimation des doses absorbées (en µGy/MBq) Stabilité de 7 jours après la date de fabrication. Organes critiques Adulte 15 ans 10 ans 5 ans 1 an foie 830 4. Décongélation de la spécialité Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à température ambiante dans sa protection de plomb. Après décongélation, stabilité de 5 heures. Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé. Propriétés pharmacologiques (128, 586) 1100 1600 2400 4600 paroi vésicale 590 730 1100 1700 3300 rate 490 690 1100 1700 3200 glandes salivaires 230 280 380 510 750 poumons 190 280 390 600 1200 surrénales 170 230 330 450 690 reins 120 140 210 300 510 * Équivalent de dose efficace (adulte) : 200 µSv/MBq 1. Pharmacologie Renseignements thérapeutiques (586) Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayonnements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5 mm). L'iobenguane-131I est une aralkylguanidine radio-iodée. L’iobenguane est un agent adrénergique neurobloquant qui se fixe préférentiellement entre les neurones adrénergiques et les cellules chromaffines de la partie médullaire des glandes surrénales. Il se localise également dans le myocarde. 1. Indication Irradiation thérapeutique des tissus tumoraux fixant l'iobenguane (phéochromocytome, neuroblastome, tumeur carcinoïde et cancer médullaire de la thyroïde). 2. Préparation du patient - Procéder à une scintigraphie à visée diagnostique avec le même radiopharmaceutique (20 à 40 MBq en IV lente) afin d’apprécier la distribution du produit avant l’administration des doses thérapeutiques et déterminer ainsi les paramètres radioactifs dans les différents tissus (sains et tumoraux). 2. Pharmacocinétique - L’iobenguane-131I est principalement et rapidement capté par le foie (33 % de l'activité injectée). - Il se distribue de façon bien moindre dans les poumons (3 %), le myocarde (0,8 %), la rate (0,6 %) et les glandes salivaires (0,4 %). - Procéder 24 à 48 heures avant l’injection de 131I-MIBG à un blocage de la thyroïde par administration de perchlorate de potassium (400 mg/j) ou d’iodure de potassium, d’iodate de potassium ou de solution de Lugol (à une posologie équivalente à 100 mg d’iode/j). Poursuivre durant au moins 5 jours. - Son élimination se fait principalement par voie urinaire (70 à 90 % en 4 jours), sous forme inchangée. 3. Mode d’administration Perfusion intraveineuse de 1 à 4 heures. Dossier 2001, XXII, 1-2 296 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Caractères - Surveillance - Prévention - Thrombocytopénie - Myélosuppression D’autant plus marquées chez l’enfant que les tumeurs infiltrent la moelle. Digestive Nausées, vomissements En général, dans les 24 premières heures, contrôlables par des antiémétiques antagonistes des récepteurs de dopamine/sérotonine (qui n’interfèrent pas avec la capture d’iobenguane). 4. Posologies L'activité thérapeutique est déterminée pour chaque patient, en fonction des données dosimétriques calculées à partir de l'examen diagnostique : Chez l'adulte, elle est de 3700 à 7400 MBq (activité maximale cumulée pouvant atteindre 29,6 GBq) ; le traitement peut être répété à intervalles de 6 à 8 mois. L’activité injectée et le rythme d’administration sont déterminés également en fonction de la tolérance hématologique et du type de tumeur. Chez les patients ayant reçu des traitements cytostatiques affectant la fonction rénale, l’activité doit être adaptée. 5. Contre-indications - Il est conseillé de réaliser une scintigraphie du corps entier au terme de la première semaine afin d’apprécier la biodistribution du médicament et quantifier sa fixation sur le foyer tumoral. 7. Interactions médicamenteuses (251, 262) - Antihypertenseurs (réserpine, labétalol, inhibiteurs calciques), agents sympathomimétiques (phényléphrine, éphédrine, phénylpropanolamine), cocaïne, antidépresseurs tricycliques (imipramine, amitriptyline, doxépine, amoxapine, loxapine) : diminution de la fixation de la MIBG-131I si administration concomittante. Interrompre l’administration de ces médicaments (pendant au moins 4 fois leur demi-vie d’élimination) avant le traitement par la MIBG-131I. - Nifédipine : prolongation ou réduction de la fixation de la MIBG-131I par les tumeurs des tissus dérivés de la crête neurale. - Grossesse - Allaitement 8. Surdosage 6. Précautions d’emploi - Administration uniquement au cours d’une hospitalisation. Peut provoquer une libération d’adrénaline, ce qui exige l’injection d’agent bloquant alpha-adrénergique à action rapide (phentolamine) suivie de l’administration d’un bétabloquant (propanolol), ainsi qu’une diurèse forcée avec mictions fréquentes. - Faire boire abondamment le patient durant les 24 premières heures suivant l’injection. - Pratiquer une NFS tous les 2 jours durant la première semaine puis au moins une fois par semaine dans le mois suivant la dernière administration. - Une surveillance électrocardiographique et tensionnelle est recommandée (la fixation d’iobenguane dans les granules chromaffines peut entraîner une libération de noradrénaline avec poussée hypertensive). Dossier 2001, XXII, 1-2 297 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. IODE 131 (IODURE DE SODIUM) * Excipients : tampon phosphate-thiosulfate DCI Iodure de sodium [131I] Symbole 131I Nom déposé Iodure [131I] de sodium pour thérapie® (a) CAPSION® (b) I-131-S-1® (c) I-131-S-2® (d) - Produit de réacteur. Mallinckrodt France (1) Schering CIS bio international (b, c, d) - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe Laboratoire V10XA01 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier - Période physique de 8 jours. - Principales émissions gamma (γ) 284 keV (6 %) 365 keV (82 %) 637 keV (7 %) Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC 2. Renseignements physicochimiques bêta - (β-) 248 keV (2 %) 334 keV (7 %) 606 keV (90 %) Prêt à l’emploi 3. Conservation de la spécialité Renseignements généraux et galéniques (115, 586) 1. Présentation 1.1. Iodure [131I] de sodium pour thérapie ® (a) * Gélule - Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 37 à 7400 MBq à calibration. * Enveloppe de la gélule : gélatine. 1.2. CAPSION® (b) - Conservation . entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine ou dans une protection appropriée (a, b, c, d). . entre 2 et 8°C après le premier prélèvement (d). - Stabilité : . 6 semaines après libération (a). . 21 jours après la date de fabrication (b). . 29 jours après la date de fabrication (c). . 29 jours après la date de fabrication, utiliser dans les 8 heures après le premier prélèvement (d). * Gélule Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 50 à 3700 MBq à calibration. Propriétés pharmacologiques (586) * Excipients : pyrophosphate de sodium, thiosulfate de sodium. 1. Pharmacologie * Enveloppe de la gélule : gélatine. 1.3. I-131-S-1® (c) Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayonnements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5 mm). * Solution buvable, en flacon monodose - Contenant de l’iodure [131I] de sodium: 1110 MBq/ml à calibration. * Excipients : tampon carbonate-thiosulfate 2. Pharmacocinétique - La pharmacocinétique de l’iode 131 est comparable à celle de l’iodure stable. 1.4. I-131-S-2® (d) * Solution injectable, en flacon multidose - Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 1110 MBq/ml à calibration. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Après administration par voie orale, l’absorption est rapide (au niveau de la partie proximale du tube digestif ; 90 % de la dose administrée en 60 min). 298 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - Après administration par voie intraveineuse, environ 20 % de l’iode 131 se fixe au niveau de la glande thyroïde lors du premier passage. La concentration maximale thyroïdienne est atteinte 24 à 48 heures après administration, le pourcentage de 50 % de la concentration maximale étant atteint au bout de 5 heures. - L’iode 131 se distribue dans le compartiment extra-thyroïdien, à partir duquel il est capté principalement par la glande thyroïde ou éliminé par voie rénale. De faibles pourcentages de la dose administrée sont retrouvés au niveau des glandes salivaires, de la muqueuse gastrique, des plexus choroïdes, du lait maternel et du placenta. - La période effective est de 0,4 jours pour 40 % environ de l’activité administrée et de 8 jours pour les 60 % restants. - L’élimination est urinaire pour 37 à 75 % et fécale pour 10 % environ. L’excrétion par voie sudorale est pratiquement négligeable. Dosimétrie (586) * Estimation des doses absorbées chez l'adulte ( µGy/MBq) Organes critiques Thyroïde Paroi vésicale Paroi gastrique Intestin grêle Reins Moelle osseuse Seins Ovaires Foie Testicules Equivalent de dose efficace (µSv/MBq) 15 % 210 000 520 460 280 60 54 43 43 32 28 Absorption 35 % 500 000 400 460 280 56 86 67 42 37 26 55 % 790 000 290 460 280 51 120 91 41 43 26 11 100 25 600 40 200 Effets indésirables (586) Toxicité Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention Effets précoces Digestifs Nausées, vomissements - Jusqu' 67 % - Dans les premières heures ou premiers jours. - Contrôlables par un traitement symptomatique. Inflammatoires Thyroïdite et trachéite inflammatoire avec possibilité de constriction trachéale sévère Transitoire, apparaissant entre le 1er et le 3ème jour après administration. Autres - Sialadénite ± œdèmes et douleurs au niveau des glandes salivaires, agueusie partielle, sécheresse buccale - Douleurs locales, gêne, œdèmes au niveau des tissus fixant l’iode 131 Incidence entre 10 et 60 %, généralement résolutifs, soit spontanément, soit après traitement anti-inflammatoire. Effets tardifs Hormonaux Hypoparathyroïdie Hématologiques - Insuffisance médullaire avec thrombopénie ou érythropénie isolée, pouvant aller jusqu’au décès - Leucocytose Transitoire. - Transitoire ou très rarement persistante. - Fréquente, transitoire. Avec des activités élevées, telles que celles utilisées dans le traitement des affections thyroïdiennes malignes, une augmentation de la fréquence des cas de leucémie a été observée. Il existe également des éléments en faveur d’une légère augmentation de la fréquence des cancers vésicaux et mammaires. Dossier 2001, XXII, 1-2 299 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Renseignements thérapeutiques (49, 474, 586) 4. Posologies 1. Indication * Après une thyroïdectomie totale ou partielle, l’activité administrée en vue d’éliminer le reliquat de tissu thyroïdien est comprise entre 1850 et 3700 MBq. Cette activité est fonction de l’importance du reliquat et de la fixation de l’iode 131. Traitement du carcinome thyroïdien vésiculaire et/ou papillaire, y compris en cas de métastases et de tissus thyroïdiens résiduels. (Autre indication pour information : Traitement des hyperthyroïdies). 2. Préparation du patient Un régime pauvre en iode avant traitement permet d’augmenter la fixation de l’iode 131 par le tissu thyroïdien fonctionnel. En cas de carcinome thyroïdien, le traitement substitutif doit être arrêté avant l’administration de l’iode 131 : 10 jours avant pour le triiodothyronine et 6 semaines avant pour la thyroxine. Il convient également d’arrêter le traitement par carbimazole ou propylthiouracil une semaine avant l’administration d’iode 131. * Il est recommandé de ne pas dépasser une activité totale cumulée de 26 000 MBq. Pour le traitement de l’hyperthytroïdie, l’activité administrée se situe généralement entre 200 et 800 MBq,n mais il peut être nécessaire de répéter le traitement jusqu’à une activité cumulée maximale de 5000 MBq. L’activité nécessaire dépend des caractéristiques de l’hyperthyroïdie. Chez l’enfant, l’activité est adaptée en fonction de l’âge et du poids. 5. Contre-indications - Grossesse, allaitement. - Patients présentant une dysphagie, une sténose œsophagienne, une gastrite évolutive, des lésions gastriques érosives ou un ulcère gastroduodénal. 3. Mode d’administration 3.1. Voie orale (a, b, c) Par aspiration à l’aide d’une tubulure appropriée pour la solution buvable (c). Il est recommandé de boire une boisson chaude rapidement après ingestion de la gélule pour favoriser le passage de celle-ci dans l’œsophage et créer dans l’estomac un milieu favorable à sa dissolution. Chez les patients présentant une pathologie digestive, les gélules doivent être avalées avec une quantité suffisante de liquide pour garantir leur transit dans l’estomac et la partie proximale de l’intestin grêle. Il est recommandé d’associer un traitement par des antihistaminiques antiH2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons. 3.2. Voie IV (d) Il est conseillé de faire prendre des sucreries ou une boisson contenant de l’acide citrique au patient afin de stimuler sa sécrétion salivaire, pour éviter la survenue d’une sialadénite. Dossier 2001, XXII, 1-2 * Pour le traitement ultérieur des métastases, l’activité administrée varie entre 3700 et 11 000 MBq. - Patients présentant une suspicion de ralentissement de la motricité gastrointestinale. 6. Précautions d’emploi - Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant traitement. - Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients insuffisants rénaux. - Le traitement substitutif arrêté avant l’administration d’iode 131 pourra être repris 2 semaines après. - Le traitement par carbimazole ou propylthiouracil arrêté avant l’administration d’iode 131 ne pourra être repris éventuellement que plusieurs jours après. - Il est recommandé de faire boire abondamment le patient et de limiter l’irradiation vésicale par des mictions fréquentes. - Toute grossesse doit être évitée pendant les 4 mois suivant le traitement par iode 131. 300 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 7. Interactions médicamenteuses (251) Durée d’arrêt avant traitement Médicaments Tout médicament interagissant avec l’iode (par modification de la liaison aux protéines, par diminution de la captation d’iode par la thyroïde…) doit être arrêté avant traitement. 8. Surdosage La dose délivrée au patient peut être diminuée en administrant un inhibiteur de la fixation thyroïdienne (tel que le perchlorate de potassium) , des émétiques et en favorisant l’élimination de l’iode 131 par une augmentation de la diurèse et de la fréquence des mictions. Antithyroïdiens, salicylés, corticoïdes, nitroprussiate de sodium, bromosulfophtaléine sodique, perchlorate, anticoagulants, antihistaminiques, antiparasitaires, pénicillines, sulfamides, tolbutamide, thiopentane 1 semaine Phénylbutazone 1 à 2 semaines Vitamines, fluidifiants bronchiques 2 semaines Produits de substitution hormonale 2 à 6 semaines thyroïdienne Amiodarone, benzodiazépines, lithium 4 semaines Produits iodés pour application locale 1 à 9 mois Produits iodés de contraste et produits de contraste par voie orale pour chole1 an cystographie 4. LIPIODOL - 131I DCI Lipiodol-131I - Produit de réacteur. Sigle / - Période physique de 8 jours. Nom déposé LIPIOCIS® - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe Laboratoire Schering - CIS bio international - Principales émissions gamma (γ) 284 keV (6 %) 365 keV (82 %) 637 keV (7 %) Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC NR Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier bêta - (β-) 248 keV (2 %) 334 keV (7 %) 606 keV (90 %) Prêt à l’emploi 3. Conservation de la spécialité Renseignements généraux et galéniques (155, 586) * Conservation : à température ambiante, dans son conditionnement d'origine. 1. Présentation * Flacon contenant une solution injectable, stérile et apyrogène (2 ml) - Lipiodol (Esters éthyliques des acides gras de l’huile d’oeillette). - Marqué à l’iode 131 (Lipiodol-131I) : 2220 MBq à calibration. * Stabilité : 3 jours à partir de la date de calibration, soit 7 jours à partir de la date de fabrication. Propriétés pharmacologiques (586) 1. Pharmacologie 2. Renseignements physico-chimiques Solution huileuse, de couleur jaune. Dossier 2001, XXII, 1-2 Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayonnements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5 mm). 301 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Injecté par voie intra-artérielle hépatique, le lipiodol suit le flux artériel préférentiellement vers la formation tumorale dont il embolise les microvaisseaux. Le reste se répartit dans le volume hépatique non tumoral. Le lipiodol se trouve ainsi à une concentration plus élevée dans la tumeur que dans le foie non tumoral. L’iode 131 est un radioélément émetteur β et γ ; les effets cytotoxiques sont liés à l’irradiation par ces rayonnements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5 mm). Ces propriétés cytotoxiques entraînent une régression tumorale et une réduction du thrombus néoplasique, potentialisées par l’ischémie locale due aux propriétés physicochimiques du LIPIOCIS®. Renseignements thérapeutiques (7, 75, 76, 77, 305, 382, 430, 431, 586) 1. Indication Traitement des hépatocarcinomes avec thrombose de la veine porte, non résécables et non transplantables. 2. Mode d’administration Injection intra-artérielle hépatique non sélective par l'intermédiaire d'un cathéter intrafémoral (en fin d’une artériographie hépatique). L’injection doit se faire lentement, au moyen d’une seringue en verre protégée. 2. Pharmacocinétique 3. Posologies * Après injection intra-artérielle hépatique, le Lipiodol-131I se distribue essentiellement dans le foie et les poumons (respectivement 75 à 90% et 10 à 25%, 24 heures après injection). Il n’y a pas de fixation thyroïdienne ou médullaire. * Il suit la vascularisation artérielle hépatique préférentiellement vers la formation tumorale dont il embolise les microvaisseaux. La fixation intra-tumorale se fait au 1er passage. 2220 MBq D’autres administrations de LIPIOCIS® peuvent être effectuées 2, 5, 8, 12 mois après la première injection. 4. Contre-indications - Patients de la classe III d’Okuda. - Métastases extra-hépatiques. - Insuffisance respiratoire ou rénale sévère. * L’activité tumorale est très intense dans le foie, avec un rapport d’activité foie tumoral / foie non tumoral, 24 heures après injection, compris entre 2,3 et 12. * La demi-vie effective est d’environ 5,5 jours dans le foie tumoral et d’environ 3,5 jours dans le foie non tumoral. - Allergie à l’iode. - Contre-indication à l’artériographie hépatique. - Leucopénie < 1500/mm3. - Thrombopénie <50000/mm3. - Grossesse. * L’élimination est principalement urinaire (30 à 50 % de l’activité administrée en une semaine) et partiellement fécale (3 % de l’activité administrée en 5 jours). 5. Précautions d’emploi - Le blocage de la fonction thyroïdienne n’est pas nécessaire compte-tenu de l’absence de fixation thyroïdienne. Dosimétrie (586) * Estimation des doses absorbées - Femme en période d’activité génitale : s’assurer de l’absence de grossesse en cours. Instituer une contraception et la poursuivre pendant au moins 1 an après l’administration. Organes critiques µGy/MBq - Allaitement : arrêter l’allaitement. Foie tumoral 43000 Foie non tumoral 5000 Poumons 3000 Ovaires 470 Corps entier 500 - Hospitaliser le patient en chambre protégée de médecine nucléaire pendant au moins 6 jours après l’administration, avec recueil des urines, et visites interdites pendant les 3 premiers jours. 6. Interactions médicamenteuses Aucune à ce jour. Dossier 2001, XXII, 1-2 302 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention Hépatique Perturbation du bilan biologique hépatique 20 % - modérée et transitoire. Hématologique Leucopénie 7 % - modérée et réversible. Pulmonaire - Troubles respiratoires - Formes graves de pneumopathie 3 % - résolutifs. 0,5 %. Autres - Fièvre - Douleurs lors de l’injection 29 % - modérée et transitoire. 12,5 %. 5. SAMARIUM 153 (LEXIDRONAM) DCI Samarium 153Sm lexidronam Symbole 153Sm Nom déposé QUADRAMET® Laboratoire Schering - CIS bio international - Période physique de 1,95 jours - Principales émissions gamma (γ) 103 keV (29 %) Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC V10BX02 Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier bêta - (β-) 640 keV (30 %) 710 keV (50 %) 810 keV (20 %) 3. Conservation de la spécialité Prêt à l’emploi * Conservation : entre –10°C et –20°C, dans le conditionnement d'origine. Renseignements généraux et galéniques (155, 586) * Stabilité : de 1 jour après la date de calibration, de 4 jours après la date de fabrication. 1. Présentation * Flacon contenant une solution injectable, stérile. Samarium 153Sm lexidronam pentasodium : 1,3 GBq/ml à calibration. Activités disponibles : 2 à 4 GBq par flacon (1,5 à 3,1 mL) * Excipients : Complexe de calcium et d’EDTMP (acide éthylène diamine-tétraméthylène phosphonique), eau ppi. 4. Décongélation de la spécialité Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à température ambiante dans sa protection de plomb. Après décongélation, stabilité de 6 heures. Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé. 2. Renseignements physicochimiques Solution limpide, isotonique, incolore à jaune clair, de pH 7 à 8,5. Dossier 2001, XXII, 1-2 303 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Propriétés pharmacologiques (128, 173, 489, 586) Dosimétrie (586) 1. Pharmacologie * Estimation des doses absorbées Organes critiques µGy/MBq surfaces osseuses 6760 Le lexidronam ou EDTMP (acide éthylène diamine tétraméthylène phosphonique), chélateur de la famille des tétraphosphonates, a une haute affinité pour le tissu osseux et se concentre dans les zones de remaniement osseux, par liaison à l’hydroxyapathite. moelle osseuse 1540 paroi vésicale 973 reins 18 utérus 11 Le rapport de fixation lésion osseuse/os normal est de 5. cerveau 11 Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par cles rayonnements. * Equivalent de dose efficace : 307 µSv/MBq 2. Pharmacocinétique La clairance plasmatique est rapide (respectivement 9,6 %, 1.3 % et 0,05 % de l’activité administrée dans le plasma 30 minutes, 4 heures et 24 heures après injection). Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indication L’élimination est urinaire, sous forme de complexe inchangé (35 % ± 14 % de l’activité administrée éliminés en 12 heures), l’élimination étant plus faible chez les patients présentant des métastases osseuses étendues. Traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples qui fixent les biphosphonates marqués au technétium 99mTc à la scintigraphie osseuse. L’effet bénéfique sur la douleur est généralement observé dans la semaine suivant l’administration et peut persister de 438, 4 semaines à 4 mois (480). Effets indésirables (586) Toxicité Hématologique - Leucopénie, thrombopénie Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention Diminution d’environ 40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales. Survenant entre la 3ème et la 5ème semaine après l’administration, avec récupération des valeurs initiales généralement en 8 semaines. - Toxicité hématopoïétique Grade 3 ou 4 - N’a été observée que chez de rares patients. Douleurs osseuses Augmentation transitoire, brève et modérée dans les 72 heures chez un petit nombre de patients. Contrôlables par les antalgiques. Autres : - compressions médullaires - coagulations intravasculaires disséminées - accidents vasculaires cérébraux Rares cas dont la survenue peut être liée à l’évolution de la maladie. Autres effets signalés sans que l’imputabilité ait été établie : asthénie, nausées, vomissements, diarrhée, oedèmes périphériques, céphalées, hypotension, vertiges, fatigue musculaire, confusion, sueurs. Dossier 2001, XXII, 1-2 304 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Préparation du patient Il est recommandé de faire boire au patient ou d’injecter par voie IV au minimum 500 ml de liquide avant administration. 3. Mode d’administration - Injection IV lente (pendant 1 minute) dans la tubulure d’une perfusion. Le QUADRAMET® n’est employé qu’en traitement palliatif et ne doit pas être utilisé en même temps qu’une chimiothérapie pouvant aggraver la myélotoxicité, mais peut être administré par la suite sous réserve d’une récupération satisfaisante de la fonction médullaire. Il ne doit pas être utilisé avec d’autres biphosphonates si une interférence est mise en évidence lors de la scintigraphie osseuse réalisée avec un biphosphonate marqué au technétium [99mTc]. - Ne pas diluer. 6. Précautions d’emploi La présence de métastases osseuses fixant les biphosphonates marqués au 99mTc doit être confirmée avant le traitement. 4. Posologies 37 MBq / kg, activité à adapter à la fonction rénale en l’absence de données cliniques. La répétition de l’administration doit être fondée sur la réponse au 1er traitement, sur les symptômes cliniques et la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante. Respecter un délai de 8 semaines entre 2 administrations successives. 5. Contre-indications - En cas d’insuffisance rénale : adapter l’activité injectée à la fonction rénale. - En cas d’altération des capacités d’hématopoïèse : traitement déconseillé, sauf si bénéfice supérieur aux risques encourus - En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinaire pendant les 6 heures suivant l’administration pour diminuer les risques de contamination radioactive. - Effectuer une surveillance hématologique après administration : toutes les semaines depuis la 2ème semaine après administration et pendant au minimum 8 semaines ou jusqu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante. - Assurer une contraception efficace pendant le traitement et toute la période de surveillance. - Grossesse. - Allaitement : interrompre l’allaitement. - Hypersensibilité connue à l’EDTMP ou aux dérivés phosphonates. - Faire uriner fréquemment le patient, en raison de l’irradiation vésicale. - Patient traité par chimiothérapie ou radiothérapie externe au cours des 6 semaines précédentes. 7. Interactions médicamenteuses Chimiothérapie ou radiothérapie externe concomitante : augmentation des effets myélotoxiques Dossier 2001, XXII, 1-2 305 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. STRONTIUM 89 (chlorure) DCI Chlorure de strontium 89Sr Symbole 89Sr Nom déposé METASTRON® Laboratoire Nycomed Amersham SA 2. Pharmacocinétique * L’importance de la fixation et de la rétention du strontium 89 dépend de l’envahissement métastatique du squelette. * Sa demi-vie de fixation dans l’os normal est 14 jours. Elle est augmentée dans les métastases osseuses. Cette rétention prolongée dans les métastases osseuses augmente la dose d’irradiation délivrée à ce niveau alors qu’elle est relativement faible dans la moelle osseuse (1/10 de la dose fixée par l’os métastatique). Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC V10BX01 Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier Prêt à l’emploi * L’élimination est principalement urinaire (90 %, maximale pendant les 48 premières heures) et partiellement biliaire (10 %). Renseignements généraux et galéniques (155, 586) 1. Présentation Dosimétrie (586) * Flacon contenant une solution injectable, stérile (4 ml) chlorure de strontium 89Sr : 150 MBq à calibration * Estimation des doses absorbées Organes critiques µGy/MBq Os 17000 Moelle osseuse 11000 Intestin 4700 - Période physique de 50,5 jours Vessie 1300 -Émission bêta - (β-) : 1460 keV (100 %) Testicules 780 * Excipients : eau ppi. 2. Renseignements physicochimiques * Equivalent de dose efficace : 2900 µSv/MBq 3. Conservation de la spécialité * Conservation : à température ambiante. Renseignements thérapeutiques * Stabilité : 28 jours après la date de calibration. (110, 294, 417, 437, 487, 586) 1. Indication Propriétés pharmacologiques (61, 110, 128, 586) 1. Pharmacologie Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par le rayonnement. C’est un traitement adjuvant ou alternatif à la radiothérapie externe, dans le traitement palliatif des douleurs dues aux métastases osseuses secondaires au cancer de la prostate, en cas d’échec de l’hormonothérapie. Un délai de 10 à 20 jours après administration est en général nécessaire pour obtenir un effet sur la douleur. Le strontium se comporte comme un analogue biologique du calcium. 2. Mode d’administration Il est absorbé électivement par l’os et se localise en particulier au niveau des zones de prolifération du tissu osseux. Injection intraveineuse Dossier 2001, XXII, 1-2 306 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie Diminution d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales. - Thrombopénie Diminution d’environ 30% par rapport aux valeurs initiales. Douleurs Dans les premiers jours suivant l’injection. Transitoires et améliorées par les analgésiques. 3. Posologies 5. Précautions d’emploi 150 MBq Respecter un délai de 3 mois entre 2 administrations successives de METASTRON®. - Respecter un délai de 12 semaines après administration de METASTRON® pour administrer un agent cytotoxique. 4. Contre-indications - Effectuer une surveillance hématologique après administration. - En cas d’altération de la moelle osseuse, en particulier en présence de taux de neutrophiles et de plaquettes faibles : utilisation déconseillée, sauf si bénéfices > risques encourus. 6. Interactions médicamenteuses - En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinaire pour diminuer les risques de contamination radioactive. - Enfants Interrompre la calcithérapie au moins 2 semaines avant l’administration de METASTRON®. - En cas de compression médullaire secondaire à des métastases rachidiennes : ne pas utiliser le METASTRON® en traitement de première intention. 7. YTTRIUM 90 (silicate) Renseignements généraux et galéniques (155, 586) [90Y] DCI Silicate d’yttrium Symbole 90Y Nom déposé Silicate d’yttrium Amersham [90Y]® Laboratoire Nycomed Amersham SA Classe Médicaments radiopharmaceutiques Classe ATC V10AA03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier 1. Présentation * Flacon contenant une suspension colloïde pour injection locale. Silicate d’yttrium [90Y] : 925 MBq à la date de calibration. * Excipients : silicate de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi. Prêt à l’emploi Dossier 2001, XXII, 1-2 307 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Renseignements physicochimiques Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indication - Produit de réacteur. - Période physique de 2,7 jours. Traitement d’épanchements malins récidivants des cavités pleurales ou péritonéales, après échec de la radiothérapie ou de la chimiothérapie conventionnelles. - Désintégration par capture électronique en zirconium 90Zr. - Émission : bêta - (β-) 2250 keV (100 %). 3. Conservation de la spécialité * Conservation : - entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine ou dans une protection appropriée, - entre +2 et +8°C, dans le conditionnement d'origine ou dans une protection appropriée après le premier prélèvement (Autre indication pour information : radiothérapie interne de l’hypertrophie de la synoviale du genou (synoviorthèse), principalement dans le cas des mono- ou des oligo-arthrites chroniques et, en particulier, de la polyarthrite rhumatoïde). 3. Mode d’administration Administration intra-cavitaire (injection intra-pleurale ou intra-péritonéale) : * Stabilité : - 11 jours après la date de fabrication. - élimination de la plus grande partie du liquide par ponction de la cavité, - 8 heures après le premier prélèvement. - instillation de la suspension colloïdale d'yttrium [90Y] dans la cavité à l’aide d’un cathéter intra-cavitaire, - rinçage du cathéter par injection de sérum physiologique, Propriétés pharmacologiques (128, 173, 489, 586) - rotation latérale du patient pour favoriser le mélange de la suspension radioactive avec le liquide intra-cavitaire restant, 1. Pharmacologie - demander au patient de changer fréquemment de position pendant plusieurs heures. Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par ce rayonnement. Le mécanisme d'action des colloïdes radioactifs sur les épanchements d'origine maligne n'est pas totalement élucidé. Leur efficacité est peut-être due à leur effet létal sur des cellules malignes flottantes. Elle pourrait également résulter de l’irradiation de colonies malignes implantées à la surface de la séreuse ou d'un effet spécifique de l’irradiation des couches mésothéliales. 4. Posologies Activité variant de 400 à 3000 MBq par administration, selon l'indication clinique. 5. Contre-indications - Grossesse - Enfant 2. Pharmacocinétique Aucune donnée disponible à ce jour sur la pharmacocinétique du silicate d'yttrium 90 après injection intra-cavitaire 6. Précautions d’emploi - Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant traitement. Dosimétrie En cas d'injection intra-péritonéale, la dose absorbée par la surface séreuse est de 25 Gy pour 1700 MBq administrés. - En cas d'allaitement, différer le traitement à la fin de l'allaitement ou interrompre l'allaitement. 7. Interactions médicamenteuses Effets indésirables - Injection douloureuse dans certains cas - Rares réactions allergiques Dossier 2001, XXII, 1-2 Délai de 8 jours après une injection locale de produits de contraste (interaction possible avec l'EDTA ou tout autre agent chélatant contenu dans les produits de contraste). 308 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique RALTITREXED DCI Raltitrexed * Étude de stabilité (586) Sigle — - Médicament étudié : TOMUDEX® (Zeneca) Nom déposé TOMUDEX® Laboratoire Astra Zeneca - Commentaires : les données du laboratoire ne portent que sur la solution reconstituée pour une durée de 24 heures. Il n’y a aucune donnée sur la durée de stabilité des solutions diluées dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. Recommandation de préparation extemporanée. Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique) Classe ATC L01BA03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier À reconstituer Propriétés pharmacologiques (271, 521, 586) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Mécanisme d’action 1. Présentation Analogue de l’acide folique. Inhibiteur direct et spécifique de la thymidylate synthétase (TS) qui entraîne un blocage de la réplication de l’ADN par défaut de production de dTMP. * Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à 2 mg. * Excipients : - mannitol, - hydrogénophosphate de sodium, - hydroxyde de sodium qs pH = 7,4. Pénétration intracellulaire par transport actif. Métabolites polyglutamés qui augmentent l’affinité du raltitrexed pour la thymidylate synthétase. 2. Conservation de la spécialité 2. Mécanisme de résistance À température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière. - Défaut de polyglutamation intracellulaire. - Défaut de transport intracellulaire. 3. Reconstitution - dilution / Conservation - Modification qualitative (mutations) ou quantitative (augmentation de l’expression) de la thymidylate synthétase. 2.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) * Reconstitution : à l’aide de 4 ml d’eau ppi. 3. Pharmacocinétique Solution de concentration : 0,5 mg/ml. La cinétique est triphasique, linéaire à la dose administrée. * Conservation : 3.1. Distribution - 24 heures à température ambiante et à lumière ambiante, - Peut être stockée entre + 2°C et + 8°C. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. Une partie de la dose injectée semble retenue dans les tissus. 3.2. Élimination 3.2. Dilution / Conservation - Demi-vie d’élimination : 168 heures. * Recommandations du laboratoire fabricant - Liaison aux protéines plasmatiques : 93 %. * Dilution : dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. La solution est compatible avec les poches en PVC. - Élimination rénale par sécrétion tubulaire sous forme inchangée dans les urines (40-50 % dans les urines cumulées de 28 jours). Dossier 2001, XXII, 1-2 309 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indication (adulte) 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 2. Mode d’administration Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Perfusion IV de 15 minutes. 3. Posologie 3 mg/m2 toutes les 3 semaines. Cette posologie est à réduire en fonction de la créatinine et de la toxicité observée. Protection du personnel Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : «Protection du manipulateur»). 4. Contre-indications - Grossesse, allaitement. Excreta - Insuffisant rénale : clairance de la créatinine < 25 ml/min. - Insuffisance hépatique majeure. En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS avant chaque cure, ainsi que pour les transaminases hépatiques, la bilirubine et la créatinine. - Adaptation de la posologie en fonction de la toxicité hématologique et/ou digestive : . réduction de 25 % de la posologie en cas de myélotoxicité de grade 3 ou de toxicité digestive de grade 2, Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. . réduction de 50 % de la posologie en cas de myélotoxicité de grade 4 ou de toxicité digestive de grade 3, . arrêt du traitement en cas de toxicité digestive de grade 4, ou d’association d’une myélotoxicité de grade 4 et d’une toxicité digestive de grade 3. - Adaptation de posologie chez les insuffisants rénaux. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Dossier 2001, XXII, 1-2 310 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2-G4 Nadir : J7 à J14 - Réversible J21, non cumulative. Généralement légères à modérées. - Thrombopénie - Anémie G2-G4 G2-G3 Une leucopénie et/ou une thrombopénie sévères de grade 4 sont susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital. Digestifs - Nausées, vomissements G2 - Sensibles au traitement antiémétique classique. - Diarrhée G1-G2 ou G3-G4 - Généralement légère à modérée. Parfois sévère, et susceptible d’être associée à une leucopénie. Dans ce cas, réduire ou arrêter le raltitrexed (traitement symptomatique). - Mucite - Moins fréquemment observées. Hépatique - Elévation des transaminases G1-G2 Cutanée - Éruptions cutanées G1-G2 Alopécie G1-G2 Asthénie, fièvre G1-G2 Habituellement asymptomatique, réversible, transitoire. Parfois sévère. Parfois associées à un prurit. Réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Dossier 2001, XXII, 1-2 311 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique RITUXIMAB DCI Rituximab Sigle Anti CD20 Nom déposé MABTHERA® Laboratoire Produits Roche C’est une immunoglobuline Ig G1 kappa glycosylée, composée de régions variables de chaînes légères ou lourdes murines et de régions constantes humaines, et produite par une culture de cellules CHO. Le rituximab se lie spécifiquement aux antigènes CD 20 exprimé par les pré lymphocytes B et les lymphocytes B matures normaux ou tumoraux (LNH à cellules B), par son domaine Fab, et induit in vitro une lyse cellulaire par activation du complément ou par réactions immunologiques (ADCC). Classe pharm ther Anticorps monoclonal Classe ATC L01XX Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Administration en milieu hospitalier avec des moyens de réanimation immédiatement disponibles et sous contrôle d'un oncologue ou d'un hématologue confirmé. 2. Mécanisme de résistance Non renseigné 3. Pharmacocinétique Prêt à l’emploi La cinétique linéaire. Renseignements généraux et galéniques (586) 3.1. Demi-vie d’élimination : environ 60 heures. Cumulative après 4 injection : 174 heures 1. Présentation 3.2. Fixation tissulaire soumise à variation inter-individuelle, résiduelle jusqu’à 6 mois post-traitement. * Flacons de solution prête à l’emploi dosées à : 100 mg/10 ml et 500 mg/50 ml. Concentration de la solution : 10 mg/ml. Renseignements thérapeutiques (586) * Excipients : chlorure de sodium (9 mg/ml), polysorbate 80, citrate de sodium 0,7 mg/ml, pH : 6,5 1. Indications (adulte) 2. Conservation de la spécialité * AMM : Lymphome non hodgkinien folliculaire de stade III - IV en deuxième rechute ou réfractaire à une chimiothérapie anticancéreuse. Entre + 2°C et +8°C et à l’abri de la lumière. 3. Dilution / Conservation * Dilution : dans 250 à 500 ml de sodium à 0,9 % ou de glucosé à 5 % (soit une concentration de 1 à 4 mg/ml. Ne pas agiter : formation de mousse * Études en cours en première ligne de traitement en association au CHOP, dans les lymphomes du manteau, dans les lymphomes post-greffe EBV +, en "purge" in vivo après autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, dans les lymphomes de grade intermédiaire et de haut grade ainsi que dans les maladies de Waldenström (199, 358, 388). Des études montrent que l'association à l'interféron est possible (149). * Conservation : 24 heures entre 2°C et +8°C ou 12 heures à température ambiante. 2. Mode d’administration - Perfusion lente. - Première perfusion : débuter avec un débit de 50 mg/h puis en cas de bonne tolérance, augmenter toutes les 30 minutes de 50 mg/h jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Le rituximab est un anticorps anti CD 20 (antigène transmembranaire présent à la surface des lymphocytes B normaux et tumoraux). Dossier 2001, XXII, 1-2 - Perfusion suivante : débuter à 100 mg/h puis augmenter de la même façon jusqu’à 400 mg/h. En cas d’intolérance, réduire le débit de moitié ou arrêter la perfusion. - Ne jamais administrer en bolus ou en IV flash. 312 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Ils sont principalement observés au cours de la première perfusion et diminuent en importance lors des perfusions suivantes. Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombocytopénie - Neutropénie - Lymphopénie 1-2 % Surveillance NFS. Parfois sévères. Immunologique - Hypogammaglobulinémie (Ig G et Ig M) 70,80 % Dès J3 et reconstitution en 6 mois. Rapide (3 semaines) Durable (6 à 12 mois). Reconstitution après 6 mois. Risque infectieux à prendre en compte (infections banales, peu sévères). Hypersensibilité 80 % - Fièvre, frisson sévère 5 à 20 % - Asthénie, migraine - Œdème, congestion des muqueuses - Hypotention (systolique diminuée de + de 30 mm de Hg) - Prurit, rash, urticaire - Pulmonaire avec insuffisance aiguë et OAP, infiltrat interstitiel En cours de perfusion notamment la première liée au "relargage" de cytokines (30 minutes à 2 heures après le début de la perfusion) : 1- ralentir le débit, 2 - arrêter la perfusion, 3 - traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde, paracétamol, bronchodilateur (cf précautions d'emploi). Récupération en moins de 3 heures. Apparition 1ère ou 2ème heure de perfusion. Cardiaque - Arythmies, tachycardie - Angine de poitrine, infarctus Arrêt des perfusions ou mise sous monitoring. Surveillance en cas d’antécédents. Signes radiologiques. 3. Posologies * AMM : 375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 semaines. * Des posologies de 500 mg/m2 ont été étudiées (121). Des durées de 8 semaines de traitement sont possibles. Ce cycle peut être renouvelé. 4. Contre-indication - Les malades avec une forte masse tumorale ou des cellules circulantes > 50 000 /µl devront particulièrement être surveillés. - Ne pas reprendre la perfusion avant normalisation des bilans biologiques et pulmonaire en cas de syndrome de relargage des cytokines. Celle-ci peut être reprise à un débit plus lent ; les symptômes ne doivent plus se reproduire au cours des cycles suivant : un nouvel épisode devrait évoquer un arrêt définitif. - Antécédent réaction anaphylactique aux protéines de souris. 6. Interactions médicamenteuses Non renseigné - Hypersensibilité au médicament. - Grossesse-Allaitement. 5. Précautions d’emploi Protection du personnel et excreta - Surveillance de la NFS régulière. - Prémédication indispensable 30 à 60 minutes avant chaque perfusion : paracétamol et antihistaminique H1. Une prémédication par corticoïdes est fortement recommandée. Médicament non cytotoxique. - Arrêt des thérapeutiques antihypertensives 12 heures avant la perfusion. Dossier 2001, XXII, 1-2 313 Destruction du médicament : Non renseigné Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique STREPTOZOCINE DCI Streptozocine Sigle STZ Nom déposé ZANOSAR® Laboratoire Pharmacia Autre nom Streptozotocine 2. Mécanisme de résistance Non renseigné 3. Pharmacocinétique La cinétique est biphasique. Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée) Classe ATC L01AD04 Statut AMM Élimination - Demi-vie d'élimination de 35 minutes. - Élimination urinaire en grande partie sous forme de métabolites : 60 à 72 % dans les 4 heures et 98 % dans les 24 heures. - Élimination biliaire minoritaire. - Pas de passage dans le LCR. Réservé à l'usage hospitalier À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation Renseignements thérapeutiques (123, 402, 586) * Flacon de poudre blanche lyophilisée dosé à 1 g de streptozocine. 1. Indications (adulte) * Excipients : acide citrique anhydre (220 mg). - Tumeurs carcinoïdes métastasées. - Adénocarcinomes des îlots de Langerhans pancréatiques métastasés. 2. Conservation de la spécialité L’association avec le 5-fluorouracile a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus pour chacun des traitements administrés séparément. Entre + 2°C et + 8 °C et à l'abri de la lumière. 3. Reconstitution - dilution / Conservation * Reconstitution (données du laboratoire) à l'aide de 9,5 ml de glucose à 5 % ou chlorure de sodium à 0,9%. La solution obtenue à 100 mg/ml est jaune pâle. * Dilution (données du laboratoire) possible avec le même diluant. 2. Mode d’administration * Par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (15 à 30 minutes). * Par voie intra-artérielle (artère hépatique). * Conservation (données du laboratoire) : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. * Étude de stabilité issue de la littérature (586) : aucune donnée ; recommandation de préparation extemporanée. Propriétés pharmacologiques (402, 586) 3. Posologies * Voie IV : 1 à 1,5 g/m2 par semaine. - 500 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines. - en association : streptozocine = 500 mg/m2/j + 5-fluorouracile = 400 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines * En intrahépatique : 1 à 2 g tous les 5 à 10 jours. 1. Mécanisme d’action 4. Contre-indications La streptozocine est un dérivé nitroso-urée ayant une faible activité alkylante, mais se liant à l'ADN par méthylation. Elle inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN mais est faiblement active sur l'ARN et les synthèses protéiques. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Grossesse - Allaitement. - Insuffisance rénale. - Hypersensibilité au médicament. 314 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombopénie - Anémie - G1 - G2 - Réversible-Nadir 7-15 jours. - Réversible. G2 - G3 Protocole antiémétique-Plus fréquents en cas de schéma quotidien. Digestive - Nausées, vomissements - Diarrhées Locale Brûlure au point d'injection : ralentir le débit. Rénale Dose-dépendante ; cumulative. Bilan rénal, protéinurie (1er signe). - Aiguë : IRA - Différée : acidose tubulaire G2 - G3 Hépatique G1 - G2 Élévation des transaminases - Hypo-albuminémie. Métabolique - Diabète 10 % Éviter l'hypoglycémie par perfusion de glucose. Hyperdiurèse maintenue 48 heures. Leucémogène (587) G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) - En cas d'extravasation, risque de nécrose : cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». - Bilan rénal avant et régulièrement après chaque traitement (créatininémie, protéinurie, glycosurie, électrolytes). Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). - Suivi de la glycémie, de la NFS, et bilan hépatique. Protection du personnel - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Lavage immédiat des projections par de l'eau et du savon. Cf Généralités : «Protection du manipulateur». Excreta Mesures de protection pour les urines pendant 3 jours. Pas de mesures particulières pour les selles du fait de l'élimination urinaire du médicament. Destruction du médicament 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Méthode OMS : oxydation de la poudre par une solution de permanganate de potassium dans l'acide sulfurique. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 315 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TÉGAFUR - URACILE DCI Tégafur et Uracile Sigle UFT Nom déposé UFT® Laboratoire Bristol Myers Squibb 3. Pharmacocinétique La cinétique est linéaire. 3.1. Absorption L'absorption est diminuée en cas de repas riche en graisse. L'administration concomitante avec le folinate de calcium ne modifie pas les cinétiques respectives. Le pic de 5FU est obtenu 30 à 60 minutes après administration d'UFT et reste détectable pendant environ 8 heures. Classe pharm ther Antimétabolite Classe ATC L01BC03 Statut ATU nominative AMM Européenne 3.2. Distribution Renseignements généraux et galéniques (255, 586) - Métabolisé par le cytochrome CYP 2A6. 1. Présentation - Pas d'accumulation après 28 jours de traitement. * Gélules blanches dosées à 100 mg de Tégafur et 224 mg d'uracile. Boite de 7 plaquettes contenant 3, 4, 5 ou 6 gélules (adaptée à la posologie hebdomadaire). - Fixation à 52 % du tégafur à l'albumine. 3.3. Élimination Demi-vie d’élimination : 11 heures. 20 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. * Excipients : hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium. Renseignements thérapeutiques (225, 586) 2. Conservation de la spécialité 1. Indication (adulte) À température ambiante - inférieure à 25 °C. AMM Européenne : traitement de 1ère ligne des cancers colorectaux métastatiques en association avec l'acide folinique. Propriétés pharmacologiques (586) 2. Mode d’administration 1. Mécanisme d’action Inhibiteur de la Dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD). Le rapport moléculaire entre le tégafur et l'uracile est de 1:4 Le tégafur est transformé en 5FU soit par la thymidine phosphorylase, soit par dégradation spontanée. L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5FU par action réversible sur la DPD, 1ère enzyme de son catabolisme. L'association des 2 principes actifs permet d'augmenter la concentration intracellulaire en FdUMP et FUTP. Cette association peut être potentialiser par l'addition de folinate de calcium, utilisé comme biomodulateur. Per os, en 3 prises, de préférence toutes les 8 heures, une heure avant ou après les repas. L'acide folinique doit être pris en même temps. 3. Posologies 300 mg/m2/jour de tégafur (et 672 mg/m2/jour d'uracile) en association à 90 mg/j de folinate de calcium per os. Surface corporelle (m2) 2. Mécanisme de résistance Non renseigné Dossier 2001, XXII, 1-2 316 UFT (gélules/j) Dose journalière en 3 prises <1,17 3 1 1 1 1,17-1,49 4 2 1 1 1,50-1,83 5 2 2 1 >1,83 6 2 2 2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Thrombocytopénie - Neutropénie - Anémie 1-2 % Rare - réversible - peu sévère. Digestifs Réversible - associé à des douleurs abdominales. - Diarrhée 60 % Parfois (20 %) sévère avec nécessité de réhydratation. - Nausées, Vomissements Protocole antiémétique. - Stomatite Rare - peu sévère. Neurologique Paresthésies, Neuropathie. Cutanée - Prurit, rash - Photosensibilité Absence de syndrome main-pied sur les premières études. Hépatique - Hépatite fulminante - Elévation bilirubine, transaminases Presque tous les effets indésirables du 5FU ont cliniquement été retrouvés, une même surveillance est indispensable en attente de données plus complètes. Protection du personnel Traitement de 28 jours consécutifs suivi de 7 jours d'arrêt : la durée complète d'un cycle est de 35 jours. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, ni écrasées. Manipuler les gélules avec des gants. Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : “Protection du manipulateur”). 4. Contre-indications - Hypersensibilité au médicament et au 5 FU. - Grossesse-Allaitement. Excreta 5. Précautions d’emploi - Surveillance régulière de la NFS et surtout du bilan hépatique. - Adaptation des doses en fonction de la toxicité : 1 - Retarder le cycle jusqu'à reconstitution hématologique ou du retour à une toxicité de Grade 1. 2 - Diminuer au cycle suivant de 50 mg/m2/j de tégafur. Ne pas changer la dose de folinate de calcium, mais l'arrêter en même temps que l'UFT. - Une surveillance particulière est nécessaire pour les patients de plus de 65 ans, les insuffisants rénaux et hépatiques. Dossier 2001, XXII, 1-2 Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : “recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux) Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou supérieure à 1 200°C. 317 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TEMOZOLOMIDE DCI Témozolomide Sigle - Nom déposé TÉMODAL® Laboratoire Schering-Plough 3. Pharmacocinétique La cinétique est linéaire, dose-dépendante et non cumulative. 3.1. Absorption rapide (Tmax compris entre 0,5 et 1,5 heures). Classe pharm ther Alkylant Classe ATC L01A X03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Restriction de prescription : médecins ayant l’expérience du traitement des tumeurs cérébrales 3.2. Distribution - Faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 % ). - Fort et rapide passage dans le système nerveux central. (ASC LCR/plasma = 30 %). Renseignements généraux et galéniques (586) 3.3. Élimination - Demi-vie terminale moyenne : 1,8 heures. 1. Présentation - Clairance plasmatique moyenne : 11,67 l/heure. * Gélules blanches dosées à 5 (traits verts), 20 (marron), 100 (bleu) et 250 mg (noir). Flacon de 5 gélules. * Excipients : lactose, silice, carboxyméthylamidon sodique, acide tartrique et acide stéarique. - Élimination urinaire de près de 5 à 10 % de la dose sous forme inchangée dans les 24 heures et le reste sous forme de métabolites (acide témozolomique ...). Aucune réduction de posologie ne semble nécessaire chez les malades avec un dysfonctionnement hépatique ou rénal. 2. Conservation de la spécialité Renseignements thérapeutiques (586) Inférieure à + 30 ° C. 1. Indication (adulte, enfant) Traitement des gliomes malins tels que les glioblastomes multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard. Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Médicament de la famille des triazènes affectant la synthèse de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire). La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molécule métabolisée. C'est un promédicament (conversion chimique à pH physiologique et non métabolisation hépatique) qui donnera des radicaux méthyles par l'intermédiaire de l'ion méthyldiazonium). 2. Mode d’administration Les gélules doivent être prises en une fois avec un verre d’eau, à jeûn. Études en cours : administration continue sur 6 à 7 semaines en association à la chimiothérapie selon d’autres schémas thérapeutiques. 2. Mécanisme de résistance 3. Posologies Mécanisme principal : O- alkylguanine-DNA -alkyltransférase et système de réparation des lésions de mésappariement et d’excision/réparation des bases de l’ADN. Dossier 2001, XXII, 1-2 3.1. Chez l'adulte Chez les malades non prétraités : 200 mg/m2/jour pendant 5 jours, un cycle tous les 28 jours. 318 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique Leuconeutropénie G3 - G4 Surveillance hématologique hebdomadaire. Nadir environ J21 à J28 - Réversible J7-J14. Nécessite parfois une hospitalisation et/ ou un arrêt du traitement. Diminuer la posologie si neutrophiles < 1 G/l. Thrombocytopénie G3 - G4 Diminuer la posologie si plaquettes < 100 G/l. Digestive Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique par voie orale avant et après la prise. En cas de vomissement de la prise, ne pas administrer une seconde prise le même jour. Diarrhées, Constipation Anorexie Allergique Dyspnée, fièvre Rash cutané, prurit Alopécie Antihistaminiques, corticoïdes. Arrêt du traitement en cas d'éruption grave. G1 Fatigue, vertiges Malaises Divers Modification du goût Céphalées G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 5. Précautions d’emploi Chez les malades prétraités, notamment par nitrosourées : 150 mg/m2/jour pendant 5 jours (750 mg/m2), posologie pouvant être augmentée à 200 mg/m2/jour en fonction de la tolérance hématologique. En cas d’association à d’autres cytotoxiques, la posologie utilisable est la même. - Surveillance de la NFS 21 jours après la 1ère administration, puis de manière hebdomadaire jusquà un taux de neutrophiles > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l, et bilans rénal et hépatique. 3.2. Chez l'enfant - Adaptation des doses en fonction de la tolérance hématologique avec une réduction à 150 puis 100 mg/m2/jour. - Personnes âgées (70 ans) en fonction du risque plus élevé de toxicité hématologique. Enfant de 3 ans et plus : doses de l’adulte. Aucune expérience clinique chez l’enfant de moins de 3 ans. Une réglette est disponible auprès du fabricant pour le calcul du nombre et du dosage des gélules en fonction de la posologie. - Effet génotoxique et tératogène : des méthodes contraceptives efficaces doivent être demandées aux femmes et aux hommes recevant du témozolomide. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament ou à la dacarbazine. - Aplasie ou neutropénie sévère. Dossier 2001, XXII, 1-2 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 319 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Protection du personnel 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf Généralités : “Protection du manipulateur”). Ne pas ouvrir ou broyer les gélules. Excreta 7. Surdosage Dose maximale tolérée : 1 000 mg/m2 en prise unique Toxicité hématologique Procédures générales à maintenir au moins 48 heures. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou supérieure à 1 200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 320 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique THALIDOMIDE DCI Thalidomide Sigle - Nom déposé THALIDOMIDE Laboratoire Laphal 3. Pharmacocinétique Grande variabilité inter-individuelle Laphal® 3.1. Demi-vie d’élimination : 8 à 9 heures Classe pharm ther Anti-angiogène Classe ATC — Statut ATU nominative Restriction de prescription : médecin ayant l'expérience de la thalidomide et de ses effets indésirables Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement 3.2. Distribution rapide. 3.3. Élimination urinaire. Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indications en cours d'évaluation Renseignements généraux et galéniques (586) - Myélome multiple en échec des traitements de chimiothérapies anticancéreuses (490). 1. Présentation - Myélodysplasie. * Gélule jaune et noir dosée à 50 mg. Boite de 100 Gélule dosée à 100 mg en attente. - Splénomégalie myéloïde. - Myélofibrose. - Cancer du rein métastatique. * Excipients : lactose, acide stéarique. - Sarcome de Kaposi. 2. Conservation 2. Mode d’administration A température ambiante. Per os, en 2 prises par jour. Afin de réduire les effets de somnolence et en fonction de la posologie, une prise unique le soir est possible, une heure avant le coucher. Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action La thalidomide possède des propriétés immudomodulatrices et antiinflammatoires qui sont utilisées notamment en dermatologie. Pour la cancérologie, le mécanisme probable d'action de la thalidomide est une activité angiogénique par inhibition de la néovascularisation liée au VEGF et au FGF béta. Un effet apoptotique a été observé ainsi qu'une diminution du TNF alpha et de l'interleukine 6. 3. Posologies Posologies très variables en fonction de la pathologie : de 400 à 800 mg/j. Dans le myélome multiple, la posologie initiale est de 200 mg/j puis la dose est augmentée de 200 mg toutes les semaines jusqu'à un maximum de 800 mg en fonction de la tolérance (moyenne 400 à 600 mg/j). 2. Mécanisme de résistance Non renseigné 4. Contre-indications - Hypersensibilité au médicament. - Grossesse : contre-indication absolue, risque tératogène majeur. - Allaitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 321 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Digestive Constipation Nausées Fréquente Améliorée par les laxatifs. Cutanée Rash Sécheresse Dose-dépendant. Cutanée et muqueuse. Neurologique Sédation, vertiges Céphalées Neuropathie Tératogène Dose-dépendante. Prise le soir au coucher. Augmentation progressive des doses par palier de 100 mg. Polynévrites axonales, distales sensitives puis motrices, sur viennent entre 3 et 18 mois de traitement, lentement réversibles (cf précautions d'emploi) - diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Malformations : bras, jambe, oreille, yeux, cœur et rein. Contraception efficace obligatoire. 5. Précautions d’emploi surveillance particulière 6. Interactions médicamenteuses - Alcool : risque de majoration de la somnolence. Ce médicament doit être prescrit selon un protocole d'utilisation spécifique disponible auprès du fabriquant, comportant tous les formulaires et ordonnances spécifiques à la prescription de thalidomide. Le malade doit être informé des effets indésirables, risques et contraintes spécifiques provoqués par ce médicament et signer un accord de soin. Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement bénéficier d’une contraception efficace (estroprogestatif ou dispositif intra-utérin) et une seconde méthode est recommandée. La prescription ne peut se faire qu'aux vues d'un dosage des βHCG plasmatiques négatif réalisé dans les 3 jours qui précèdent la prescription de thalidomide et des résultats d'un électromyogramme (EMG) de référence réalisé avant la mise sous traitement. La surveillance nécessite un dosage des βHCG plasmatiques à chaque consultation mensuelle et un suivi de l'EMG à 6 mois puis annuellement. Un examen neurologique clinique doit être systématiquement réalisé à la recherche de neuropathie. Pour les hommes, tout rapport sexuel doit être protégé par le port d'un préservatif pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Psychotropes : morphiniques, benzodiazépines, anxiolytiques, hypnotiques, antihistaminiques… - Antirétroviraux : didanosine et zalcitabine : majoration du risque de neuropathies périphériques. Protection du personnel Pas de précautions particulières nécessaires, agent non cytotoxique. Ne pas ouvrir les gélules. Excreta Pas de précautions particulières nécessaires, agent non anticancéreux. Destruction du médicament Toutes les gélules non utilisées doivent être retournées dans les pharmacies. En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou supérieure à 1 200°C. 322 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique THIOGUANINE DCI Thioguanine Sigle 6 TG Nom déposé LANVIS® Laboratoire Glaxo Smith Kline Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indication (adulte, enfant) - Traitement d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes. Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) - Aucune activité sur les tumeurs solides. Classe ATC — Pédiatrie (hors AMM) : traitement d’entretien des LAL. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Renseignements généraux et galéniques (586) 2. Mode d’administration 1. Présentation Voie orale, en une prise unique et à jeun ou entre les repas. * Comprimés sécables dosés à 40 mg. Flacon de 25 comprimés. 3. Posologies * Excipients : lactose, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium. 60 à 200 mg/m2/j, en 1 à 2 prises. 4. Contre-indications 2. Conservation - Grossesse - Allaitement. A température ambiante, à l'abri de l'air et de la lumière. 5. Précautions d’emploi Propriétés pharmacologiques (586) - Adaptation des doses en fonction des bilans hématologique, rénal et hépatique. 1. Mécanisme d’action - Surveillance hebdomadaire de la NFS. Analogue structural de la guanine qui, après activation métabolique, inhibe la biosynthèse de novo des bases puriques et/ou leur incorporation dans l'ADN. 2. Mécanisme de résistance Résistance croisée avec 6 mercaptopurine. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 3. Pharmacocinétique 3.1. Absorption digestive : incomplète et variable. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 3.2. Métabolisme hépatique en dérivés moins actifs (aminométhylthiopurine et hydroxythiopurine) et en métabolite actif : acide thioguanilique qui s’accumule dans les cellules tumorales et responsable de l’activité antitumorale. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 3.3. Élimination urinaire majoritaire (80 % urines, 20 % fèces) ; 30 % en 24 heures dans les urines. Dossier 2001, XXII, 1-2 323 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G1 - G2 Nadir : J10. Réversible en 15 jours. Non cumulative. G1 Dose-dépendants - Ne pas prendre double dose en cas de vomissements. - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements - Mucite - œsophagite - Anorexie Hépatique - Cholestase, cytolyse - Maladie veino-occlusive Arrêt du traitement. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Protection du personnel 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Busulfan Ne pas casser ni écraser les comprimés La manipulation des comprimés doit se faire avec précaution : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port de gants conseillé), cf Généralités : «Protection du manipulateur». Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pulmonaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hypertension portale, varices œsophagiennes). 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : gentamicine (148). Excreta Précautions habituelles pendant 5 jours pour les selles et les urines. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. Dossier 2001, XXII, 1-2 324 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique THIOTÉPA DCI Thiotépa — Étude 1 : THIOTÉPA Lederlé® (452) Sigle TTP Concentration 0,5 mg/ml. Nom déposé THIOTÉPA Vecteur glucose 5 %. Laboratoire Wyeth-Lederle Contenant PVC, polyoléfine. Classe pharm ther Alkylant (aziridine) Lumière oui. Classe ATC L01AC01 Température 4 ou 23°C. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Durée : 8 heures. Dégradation 5 %. Lederlé® À reconstituer — Étude 2 : THIOTÉPA Lederlé® (452) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de lyophilisat dosé à 15 mg de thiotépa. * Excipients : néant. 2. Conservation de la spécialité Concentration 5 ou 10 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. Contenant PVC, polyoléfine. Lumière oui. Température 23°C. Durée : 72 heures. Dégradation 3 %. Entre + 2°C et + 8°C. — Étude 3 : THIOTÉPA Lederlé® (452) Concentration 5 ou 10 mg/ml. Vecteur glucose 5 %. 2.1. Reconstitution / conservation (données du laboratoire) Contenant PVC, polyoléfine. * Reconstitution par 1,5 à 3 ml d'eau ppi afin d'obtenir une solution de concentration : 5 à 10 mg/ml. Cette solution peut être injectée sans dilution. Lumière oui. Température 4°C. Durée : 96 heures. * Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. Dégradation 2 %. 2. Reconstitution - dilution / conservation La solution reconstituée doit être utilisée extemporanément pour préparer les solutions diluées. - Commentaire : la stabilité des solutions diluées augmente avec la concentration. 2.1. Dilution / conservation (données du laboratoire) Propriétés pharmacologiques (522, 586) * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution possible dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, de glucose à 5 %, de Ringer et de Ringer lactate. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Dossier 2001, XXII, 1-2 1. Mécanisme d’action Alkylant de la famille des éthylène-imines ‘aziridine). Le mécanisme d'action est proche de celui des nitroso-urées. Le principal métabolite du thiotépa, le tépa (triéthylène phosphoramide) et d'autres produits de métabolisation donnent des ions aziridinium aux fonctions alkylantes. 325 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique L’ion aziridinium réagit avec l’azote N7 de la guanine, formant un mono-adduit responsable d’un processus rapide de dépurination. — À fortes doses : jusqu'à 900 mg/m2 suivi de greffe de cellules souches hématopoïétiques (hors AMM). * Voie intravésicale : 30 à 40 mg (concentration de 1 mg/ml dans de l'eau ppi). La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie (mode d'administration : cf Mitomycine). Les intervalles entre instillations sont variables (1 à 4 semaines). 2. Pharmacocinétique La cinétique est non linéaire. 3.1. Métabolisme hépatique auto-inductible en tépa (triéthylène phosphoramide) dont la concentration plasmatique est supérieure à celle du thiotépa en 120 minutes et la demi–vie plus longue. Indétectable après 8 heures, c'est un métabolite actif. * Voie intracavitaire : 10 à 30 mg par injection. * Voie intrathécale (hors AMM) 1 à 10 mg/m2 (concentration de 1 mg/ml dans l’eau ppi). 3.2. Distribution Le thiotépa passe la barrière hémato-encéphalique. 4. Contre-indications 3.3. Élimination - Élimination principalement métabolique. - Élimination urinaire sous forme de nombreux métabolites. - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. 5. Précautions d’emploi Renseignements thérapeutiques (586) - Surveillance hématologique avant le traitement et chaque semaine ensuite, et ceci quelle que soit la voie d'administration, et jusqu’au moins 4 semaines après arrêt du traitement. 1. Indications (adulte) - Cancer de l'ovaire. - En cas d'instillation vésicale, il est recommandé d'effectuer au moins la première miction en position dite de sécurité, soit en position assise. - Cancer du sein. - Cancer de la vessie (en instillation vésicale). Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, médulloblastomes, rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales (58, 172, 232, 282). 2. Mode d’administration - Administration IV, en intratubulaire de préférence, ou en perfusion lente. - Les voies intramusculaire, intravésicale, intracavitaire (intrapleurale, intrapéricardique, intrapéritonéale) peuvent être utilisées, ainsi que les voies intrathécale et intratumorale (hors AMM). 3. Posologies - En cas d'extravasation, risque modéré (cf Généralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Voie intraveineuse et intramusculaire — À doses usuelles : 8 à 12 mg/m2/j en une injection. Dose totale pour un cycle : 15 à 50 mg selon les protocoles. Période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cycles. Dossier 2001, XXII, 1-2 - Adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépatique. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 326 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Voie systémique Hématologique - Granulopénie - Thrombopénie - Anémie Digestive Nausées, vomissements Locale Douleur au point d'injection SNC - Céphalée, vertiges, myélopathie, aréflexie - Troubles de conscience, confusion G2 Dose-dépendante - Nadir : J10-J14 - Réversible J21. G1 - G2 Dose-dépendants en 6-12 heures. Rare Rinçage de veine. G1 Limitante. Après administration intrathécale et fortes doses. Pouvant atteindre le stade du coma. Hyperbilirubinémie à forte dose. Hépatique Cutanée Hyperpigmentation Surtout si zones occluses (film dermique) en raison d'une excrétion du médicament dans la sueur. Leucémogène (587) Gonade Stérilité plus ou moins sensible : aménorrhée, azoospermie. Voie intravésicale Hématologique - Granulopénie - Thrombopénie G1 - G2 Rénale Cystite - dysurie G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Excreta Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Protection du personnel cf Généralités: «Protection du manipulateur». Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection vis-à-vis des urines pendant 3 à 4 jours. Destruction du médicament En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou supérieure à 1 200°C. 327 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TOPOTÉCAN DCI Topotécan — Étude 1 : HYCAMTIN® Sigle TPT Concentration 25 à 50 µg/ml. Nom déposé HYCAMTIN® Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Laboratoire Glaxo SmithKline Contenant verre, PVC. Classe pharm ther Inhibiteur des topoisomérases de type I Lumière oui. Classe ATC L01XX17 Température 20-25°C. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Durée : 12 heures. Dégradation % non précisé. À reconstituer — Étude 2 : HYCAMTIN® Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de lyophilisat jaune clair pour usage parentéral dosé à 4 mg de topotécan sous forme de chlorhydrate de topotécan. *Excipients : acide tartrique, mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde sodium qs pH 2,5 - 3,5. Concentration 25 à 50 µg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant verre, PVC. Lumière oui. Température 2 à 8°C. Durée : 24 heures. Dégradation % non précisé. 2. Conservation Propriétés pharmacologiques (157, 397, 586) À température ambiante et à l'abri de la lumière. 1. Mécanisme d’action 3. Reconstitution - Dilution/Conservation * Reconstitution (données du laboratoire) par ajout de 4 ml d' eau ppi. Concentration : 1 mg/ml. * Dilution (données du laboratoire) dans 50 à 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Le topotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabilisant les complexes clivables ADN-topoisomérase I et provoquant ainsi des coupures monobrin de l’ADN. Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication de l’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont à l’origine de la mort cellulaire. * Conservation (données du laboratoire) : 12 heures à température ambiante ou 24 heures entre + 2°C et + 8°C. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Études de stabilité issues de la littérature (586) (cf «Avant propos» pp 95-96) 2. Mécanisme de résistance - Résistance croisée de type MDR. - Autres mécanismes : modification qualitative (mutations) ou quantitative (diminution de l’expression) de la topoisomérase I nucléaire. 3. Pharmacocinétique La cinétique est biphasique et linéaire entre 0,5 et 3,5 mg/m2. Dossier 2001, XXII, 1-2 328 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) La forme lactone prédomine à pH acide, mais la réaction inverse en composé carboxylate prédomine à pH physiologique. 5. Précautions d’emploi 3.1. Distribution - Fixation aux protéines plasmatiques : 35 %. - Volume de distribution : approximativement 130 litres. 3.2. Élimination - Demi-vie d’élimination : 3 heures environ (1,9 - 3,8). - Élimination rénale majoritaire, sous forme inchangée ou après ouverture du cycle lactone (environ 30 % de la dose administrée). - Clairance : 1000 ml/min. - Surveillance hématologique . Surveillance de la NFS . Adaptation de la dose en fonction de la tolérance hématologique. . Réduction de la dose à 1,25 mg/m2/j (ou même 1 mg/m2/j) en cas de neutropénie sévère de plus de 7 jours, ou de thrombopénie sévère. - Adaptation de la la posologie en cas d’insuffisance rénale en fonction de la clairance de la créatinine : . 20 à 40 ml/min : 0,75 mg/m2/j . < 20 ml/min : arrêt du traitement. - Une adaptation de la la posologie en cas d'administration chez l’'insuffisant hépatique sévère ne semble pas nécessaire, mais une vigilance particulière doit être assurée chez ces ces malades, une diminution de la clairance ayant été mesurée - Risque d'extravasation considéré comme faible. Pas de traitement spécifique recommandé (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indications (adulte) * AMM Carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une première ou de plusieurs lignes de chimiothérapie. * En cours d'étude dans les cancers pulmonaires à petites cellules, et en hématologie dans les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aiguës myéloïdes en rechute (389). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (268, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 2. Mode d’administration Perfusion IV de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs. Perfusion continue sur 3 à 5 jours dans les maladies hématologiques 3. Posologies Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (2656, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) * AMM 1,5 mg/m2/j pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines. * Hors AMM Des posologies de 1,25 - 1,5 et jusqu' à 2 mg/m2 (en monothérapie) pendant 5 jours ont été utilisées dans les maladies hématologiques en association notamment avec des anthracyclines ou l'aracytine (52). 4. Contre-indications 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 7. Surdosage Il n’existe pas d’antidote spécifique dont l’activité ait été démontrée. - Grossesse et allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Myélosuppression sévère. Dossier 2001, XXII, 1-2 329 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G3-G4 Dose-dépendante, Nadir : J9 - J16 sévère dans 20 %. Réversible, non cumulative Un recours aux FCH est parfois nécessaire (environ 20 %) (10). - Thrombopénie G2-G4 Nadir : J14, dose dépendante, réversible, non cumulative, - Anémie G1-G3 Digestifs - Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique classique. - Diarrhées, constipations G1-G2 Douleurs abdominales parfois associées. - Mucite Hépatique Hyperbilirubinémie G1-G2 Alopécie G2-G3 Parfois totale - Réversible. Asthénie, fatigue Céphalées, fièvre G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Protection du personnel Destruction du médicament cf supra : «Protection du manipulateur». En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. Excreta En raison de l’élimination majoritairement urinaire, protection vis à vis des urines pendant 5 à 7 jours. Dossier 2001, XXII, 1-2 330 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TRASTUZUMAB DCI Trastuzumab Sigle rhu-Mab-HER2 Nom déposé HERCEPTIN® Laboratoire Produits Roche Propriétés pharmacologiques (586) 1. Mécanisme d’action Le trastuzumab est un anticorps chimérique composé de régions constantes humaines d’immunoglobuline G1 Kappa et de régions hypervariables murines anti-p185 qui se lient au domaine extra-membranaire du récepteur à l’Epidermal Growth Factor (HER pour Human Epidermal Growth Factor). Classe pharm ther Anticorps monoclonal anti-c-erb-B(HER)-2/neu Classe ATC L01XC03 Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier Prescription restreinte aux oncologues Il induit, après fixation, des mécanismes de cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC). L’humanisation de cet anticorps chimérique permet de diminuer les mécanismes d’immunogénicité spécifique d’espèce. À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation 2. Mécanisme de résistance * Flacon de lyophilisat jaune pâle pour usage parentéral dosé à 150 mg de trastuzumab Non renseigné * Excipients : L-histidine, dihydrate tréhalose, polysorbate 20. 3. Pharmacocinétique La cinétique est non linéaire et dose dépendante. 2. Conservation Entre +2°C et +8°C. 3. Reconstitution - Dilution/Conservation 3.1. Distribution Volume de distribution : 44 ml/kg. 3.2. Élimination Demi-vie d’élimination : 5,8 jours. 3.1. Reconstitution / Conservation Renseignements thérapeutiques (586) Avec 7,2 ml d'eau ppi. Solution de concentration : 21 mg / ml à un pH de 6. La solution reconstituée est stable 48 heures entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler. Ne pas agiter. 3.2. Dilution / Conservation Dilution dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de glucose à 5 % pour la dilution (agrégation de la protéine). Formation de mousse. Ne pas agiter. 1. Indication (adulte) (120) Cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2 : - en monothérapie en 3ème ligne thérapeutique chez les malades prétraitées pour leur maladie métastatique et dont le traitement a comporté une anthracycline et un taxane ; en cas d’hormonothérapie, les patients doivent aussi être en échappement, - en association avec le paclitaxel, chez les malades non prétraitées pour leur maladie métastatique et ne pouvant être traitées par anthracycline. 24 heures entre +2°C et +8°C, ou à température ambiante. Dossier 2001, XXII, 1-2 331 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Toxicité Importance Hématologique Digestive Diarrhée Hypersensibilité - Fièvre, frisson - Asthénie, migraine - Hypotension - Prurit, rash Rare - peu sévère en cas de monothérapie. Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie. G2 Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie. 40 % G2 En cours de perfusion notamment la première. Surveillance pendant 6 heures au moins et jusqu’à 24 heures après la première perfusion et 2 heures pour les administrations suivantes. Des réintroductions sont possibles. Traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde, paracétamol, bronchodilateur. Pulmonaire - Dyspnée, toux, coïdes, bronchospasme Traitement symptomatique : oxygénothérapie, cortibêtamimétiques. - Pneumopathies, OAP, SDRA Cardiaque (184) - Arythmies ventriculaires Caractères - Surveillance - Prévention Arrêt du traitement - traitement symptomatique. NYHA* : I-IV - Infarctus, tachycardie - Insuffisance cardiaque congestive ECG la avant première perfusion et mesure de la FEV par échographie ou scintigraphie avant instauration du traitement, puis tous les 3 mois - Aggravation ICC préexistante. Gravité des symptômes en cas d’association à la chimiothérapie (paclitaxel, cyclophosphamide ). Ne doit pas être associé à des agents cardiotoxiques (anthracyclines notamment). * Classification de la New York Heart Association G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patientes présentant une tumeur surexprimant HER2 (classe 3+ : surexpression modérée à forte) par immunohistochimie. La surexpression du récepteur transmembranaire doit être déterminée avant le traitement, dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des analyses, par immunohistochimie (IHC) qui mesure la surexpression de la protéine sur tissus fixés congelés ou sur bloc de paraffine, ou par Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) qui mesure le nombre de copies du gène amplifié : méthode non recommandée dans l’AMM. Le résultat est rendu en + en fonction du taux d'expression. Le récepteur HER2 est aussi surexprimé à la surface de cancer du poumon, de l’ovaire et de la prostate. Dossier 2001, XXII, 1-2 2. Mode d’administration Perfusion IV de 90 minutes lors de la première perfusion. La durée de la perfusion peut ensuite être réduite à 30 minutes au cours des cycles suivant en cas de bonne tolérance. Ne pas administrer en bolus. Le paclitaxel doit être perfusé après le trastuzumab. 3. Posologie 4 mg/kg lors du premier cycle, puis 2mg/kg toutes les semaines jusqu’à la progression de la maladie. 332 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 4. Contre-indications Protection du personnel - Hypersensibilité au médicament et aux protéines murines ou à l’un des excipients. Médicament non cytotoxique. - Grossesse-Allaitement. - Dyspnée sévère. Excreta Associé à des agents cytotoxiques, se reporter à la monographie de cet agent. 5. Précautions d’emploi Cardiotoxicité : une surveillance accrue et une évaluation du rapport bénéfice / risque doivent être réalisées pour les patientes ayant des antécédents cardiovasculaire ou d’un âge supérieur à 65 ans. La fonction cardiaque doit être évaluée régulièrement par échographie ou scintigraphie.. En cas d’apparition d’insuffisance cardiaque symptomatique, un traitement médical standard (digitalo-diurétique ou inhibiteur de l’enzyme de conversion) a montré un bénéfice ; dans ce cas, l’interruption du traitement doit être sérieusement envisagée. Une association aux anthracyclines n’est pas recommandée en raison du risque cardiaque. Dossier 2001, XXII, 1-2 Destruction du médicament Pas de recommandations officielles. Médicament non cytotoxique. 333 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique TRÉTINOÏNE 2. Mécanisme de résistance DCI Trétinoïne Sigle ATRA Nom déposé VÉSANOÏD® Laboratoire Produits Roche Autre dénomination Acide tout-trans rétinoïque Les résistances sont des résistances acquises soit par augmentation du catabolisme enzymatique, soit par augmentation d'une protéine de fixation intracellulaire. 3. Pharmacocinétique Classe pharm ther Agent différenciateur, lignée granulocytaire 3.1. Distribution Classe ATC L01XX14 - Bonne diffusion, rapide. Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Prescription restreinte aux hématologues - Pas d’accumulation tissulaire. 3.2. Métabolisme hépatique, auto-induction de son catabolisme par cytochrome P450, réversible à l'arrêt du traitement. Renseignements généraux et galéniques (586) 3.3. Élimination 1. Présentation - Demi-vie d'élimination : 40 minutes. * Capsules molles bicolores de gélatine dosées à 10 mg. Flacon de verre brun de 100 capsules. - Élimination urinaire des métabolites (30 %) et biliaire (60 %). * Excipients : cire d'abeille, huile de soja. Effets indésirables (586) 2. Conservation de la spécialité 1. Effets indésirables : cf tableau A température ambiante, à l'abri de la lumière et de la chaleur. 2. Hyperleucocytose et syndrome rétinoïque Bien refermer le flacon. L'hyperleucocytose est de mécanisme inconnu, le taux de leucocytes peut atteindre 20 G/l, sans complication particulière. Elle s'accompagne parfois d'un "syndrome rétinoïque" caractérisé par : une fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire et parfois un coma. Propriétés pharmacologiques (156, 370, 552, 586) 1. Mécanisme d’action L'ATRA est un dérivé de la Vitamine A. In vitro comme in vivo, l'ATRA est capable d'induire la différenciation progressive de certaines cellules tumorales, notamment les promyélocytes anormaux et immatures (blastes) de la leucémie aiguë à promyélocytes (LAP ou LAM3 selon la classification FAB), en cellules matures (granulocytes). L'ATRA se fixe sur des récepteurs nucléaires spécifiques aux rétinoïdes. Dans la LAP, les promyélocytes possèdent un récepteur anormal aux rétinoïdes empêchant les cellules de se différencier. Dossier 2001, XXII, 1-2 Sont notés des infiltrats pulmonaires, des œdèmes avec prise de poids, une hypotension faisant évoquer un syndrome de fuite capillaire, une défaillance multiviscérale. Des infiltrats de cellules myéloïdes ont été observés dans le parenchyme pulmonaire. Leur apparition intéresse 25 % des malades et commence du 2e jour de traitement et jusqu'à 21 jours. Le traitement doit être instauré dès les premiers signes cliniques. Le traitement de l'hyperleucocytose est résolu diversement suivant les équipes : leucophérèse, chimiothérapie à faible ou forte doses (daunorubicine et cytarabine), ou administration de corticoïdes (10 mg IV de dexaméthasone toutes les 12 heures pendant 3 jours). 334 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (586) Tous les effets indésirables de l'ATRA sont peu sévères et réversibles à l'arrêt du traitement. Ils sont plus graves chez l’enfant. Toxicité Hématologique Hyperleucocytose Caractères - Surveillance - Prévention Associée au "syndrome rétinoïque" (cf note). Transitoire Cutanée - Syndrome sec, prurit - Ulcération muqueuse Hydratation cutanéo-muqueuse, oculaire et nasale. Prévention par larmes artificielles. Neurologique - Céphalées - Hypertension intracrânienne Imprévisibles, antalgiques -Réduction des doses si rebelle aux traitements. Corticostéroïdes, ponction lombaire évacuatrice surtout chez les enfants. Digestive - Nausées - Vomissements - Douleurs abdominales A fortes doses, uniquement. Arthralgies, douleurs osseuses Antalgiques éventuellement morphiniques. Hypertriglycéridémie Régime pauvre en graisses. Hépatique Augmentation transitoire des transaminases. Coagulation Thrombose jusqu’à 30 jours. Alopécie Tératogène Risque de malformations. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Renseignements thérapeutiques Le schéma thérapeutique actuellement consiste en : - le traitement par chimiothérapie pleine dose et ATRA quand le chiffre des leucocytes est supérieur à 5 G/l au diagnostic ou à tout moment, (99, 303, 316, 396, 553, 586) 1. Indication (adulte, enfant) - l’addition de la chimiothérapie pleine dose à l’ATRA si le chiffre des leucocytes était inférieur à 5G/l à J0 et qu’il augmente ainsi : . entre J1 et J6 > 6 G/l, . entre J7 et J10 > 10 G/l, . entre J11 et J28 > 15 G/l. Traitement d’induction de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP ou LAM3 de la classification FAB) ou rechute après une chimiothérapie standard (anthracycline et cytarabine ou traitement équivalent), ou réfractaire à toute chimiothérapie. Une hyperhydratation ou un traitement de lyse tumorale (URICOZYME®) ne sont pas nécessaires. 2. Mode d’administration Voie orale, en deux prises égales. Au cours d’un repas ou juste après. Dossier 2001, XXII, 1-2 335 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 3. Posologies Protection du personnel * AMM 45 mg/m2/j en 2 prises pendant 30 à 90 jours (jusqu’à obtention d’une réponse complète). * Hors AMM (ATR1) D'autres posologies sont prescrites : 25 et 15 mg/m2/j et 60 mg/m2/j 1 semaine sur 2. Même posologie chez l’enfant (peu de données sur l’efficacité). La posologie de l’ATRA ne doit pas être modifiée en cas d’association à la chimiothérapie. En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Protection du manipulateur». Ne pas écraser les capsules molles. Médicament tératogène . Aucun effet mutagène n'a été observé. Excreta En l'absence de données spécifiques, cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux». 4. Contre-indications Destruction du médicament - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C. 5. Précautions d’emploi - Surveillance de la NFS car risque d'hyperleucocytose transitoire. - En raison du risque de malformations graves, il est indispensable de vérifier que les femmes devant être traitées par ATRA bénéficient d’un moyen efficace de contraception débuté au moins 1 mois avant le début du traitement et s'assurer qu'il sera poursuivi pendant tout le traitement, plus au minimum 4 semaines après l'arrêt du traitement par ATRA. Le traitement ne devra être commencé qu'après réalisation d'un test de grossesse. - Surveillance des paramètres de la coagulation ; en cas de LAP, l'ATRA permet la normalisation des paramètres dès les premières prises : fibrinogène, produits de dégradation de la fibrine (PDF). Le traitement de la CIVD consiste en transfusions de concentrés de plaquettes associées à une héparinothérapie en fonction de la gravité. Le recours à l'acide amino-caproïque peut être envisagé. Dossier 2001, XXII, 1-2 336 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique VINBLASTINE * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) DCI Vinblastine - Vincaleucoblastine Sigle VLB Noms déposés VELBÉ® — Étude 1 : VELBÉ® (219) Laboratoires Lilly France Concentration 1 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %. Contenant seringue polypropylène. Lumière abri. Température 25°C. Durée 96 heures. Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polymrisation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes) Classe ATC L01CA01 Statut AMM À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : VELBÉ® (164) Concentration 0,1 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. * Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg de de sulfate de vinblastine. Contenant PVC. Lumière abri. * Excipients : acide sulfurique à 1 % ou hydroxyde de sodium qsp pH 4-5. Température 4°C. Durée 96 heures. 1. Présentation 2. Conservation des spécialités — Étude 3 : VELBÉ® (42) Entre + 2°C et + 8°C. 3. Reconstitution - Dilution / Conservation 3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires) * Reconstitution : par 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes. La solution reconstituée aura une concentration de 1 mg/ml et un pH compris entre 3,5 et 5. Concentration 0,02 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant polypropylène. Lumière abri. Température 4 ou 25°C. Durée 96 heures. Dégradation % non précisé. * Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. Propriétés pharmacologiques (428, 529, 536, 586) Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. 1. Mécanisme d’action La vinblastine appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi la division mitotique. 3.2. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. Dossier 2001, XXII, 1-2 2. Mode de résistance Les mécanismes de résistance sont de type MDR. 337 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vincaalcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vinca-alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines. 3. Pharmacocinétique D’autres symptômes neurologiques sont possibles : - paresthésie des nerfs crâniens III, V, VI, VII, - signes athétosiques, ataxiques, convulsifs, - troubles mentaux : confusions, hallucinations. L'emploi des vinca-alcaloïdes nécessite une surveillance neurologique stricte, et plus particulièrement chez les sujets qui ont ou ont eu une maladie neuromusculaire ou en cas d'association à d'autres médicaments neurotoxiques. La cinétique est triphasique (demi-vies : 1-5 minutes, 1,5-2 heures, 15-35 heures). Renseignements thérapeutiques (48, 586) 3.1. Distribution . Diffusion réduite dans le LCR. . Accumulation dans l'organisme. . Médicament fortement lié aux protéines. 1. Indications (adulte, enfant) * AMM 3.2. Métabolisme hépatique en dérivé actif. - Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien. 3.3. Élimination . Demi-vie d'élimination : 15-35 heures. . Élimination majoritaire par voie biliaire : 70 % dans les selles, 15 % dans les urines. - Cancer du sein. - Certains cas d’histiocytose. - Cancer du rein - Cancer de la vessie. - Tumeur du testicule. - Cancer de l'ovaire. Effets indésirables (26, 586) - Choriocarcinomes. 1. Effets indésirables : cf Tableau - Sarcome de Kaposi * Hors AMM 2. Toxicité neurologique des vinca-alcaloïdes (283, 317) - Lympho et rétino sarcomes. - Mycosis fungoïde. L'administration prolongée des vinca-alcaloïdes peut entraîner chez 50 % des malades des troubles neurologiques (centraux et périphériques). Les troubles neuromusculaires d'apparition progressive (5 à 6 mg en dose cumulée de vincristine) consistent en une atteinte sensorielle, des paresthésies puis, si le traitement est poursuivi (15-20 mg de vincristine), des douleurs névritiques et des difficultés motrices (disparition des réflexes ostéotendineux, constipation, iléus paralytique). Ces signes imposent l'arrêt du traitement ou une réduction de posologie. La réversibilité des symptômes demande plusieurs semaines, voire plusieurs mois. - Cancers épidermoïdes de la peau, de la cavité buccale, de la langue. 2. Mode d’administration * Voie intraveineuse stricte ou intratubulaire : 1 à 3 minutes (< 30 minutes). Perfusion continue possible. * Voie intrarachidienne interdite : risque mortel. 3. Posologies Il n'existe pas de traitement spécifique. Si le traitement est néanmoins poursuivi, le risque d'une évolution vers une polynévrite irréversible des membres inférieurs et/ou supérieurs est probable. Dans le cas d'un iléus paralytique, une aspiration en réanimation est recommandée. Sa prévention peut être réalisée par du métoclopramide 20 mg toutes les 4 heures. Dossier 2001, XXII, 1-2 * Voie intraveineuse stricte À intervalles minimum de 7 jours sous contrôle de la numération formule sanguine. 338 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (26, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante - Nadir : J5-J10 - Réversible J14-J21. - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements - Constipation - Iléus paralytique G0 - G1 Prévention par des laxatifs et lavements. Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg. toutes les 4 heures. Locale Veinite G2 - G3 Rinçage de veine. Alopécie G1 Éventuellement port du casque réfrigérant. Neurologique - Myalgie, paresthésie Cumulative (cf note). Troubles oculaires : - Ptôse palpébrale, trouble de l’accommodation, diplopie, photophobie, cécité provisoire (cf note) Hypersensibilité Traitement antihistaminiques, corticoïdes. Arrêt du traitement. Troubles cardiaques - Infarctus, angor, insuffisance cardiaque rares ECG. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2000 éléments par mm3, retarder l'injection jusqu'à normalisation. Il s'utilise parfois en perfusion continue sur 4 ou 5 jours - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Infections. * Chez l'enfant La dose initiale est de 2,5 mg/m2 de surface corporelle. La posologie peut être augmentée par palier de 1,25 mg/m2 par semaine pour atteindre une dose maximale de 12,5 mg/m2. * Chez l'adulte La dose initiale est de 4 à 7 mg/m2 de surface corporelle avec un maximum de 18,5 mg/m2 de surface corporelle par semaine. Pour la plupart des patients, la dose hebdomadaire se situe entre 5,5 à 7,4 mg/m2. En perfusion continue la posologie est de 1,5 à 2 mglm2/j pendant 5 jours. Dossier 2001, XXII, 1-2 4. Contre-indications - Neutropénie non liée à la maladie. 5. Précautions d’emploi - Surveillance du bilan hématologique avant et après chaque cure, ainsi qu'un bilan neurologique. - Adaptation des doses : réduire de 50 % quand la bilirubinémie est supérieure à 50 µmol/l. - Surveillance cardiaque surtout en cas d'association aux anthracyclines 339 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cutanée apparaissant en 3 à 4 semaines. Cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux» + antidote spécifique : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application d'un pansement chaud. 6.6. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : érythromycine (517) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). En cas de surdosage (129) : risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vasopressine mais son efficacité est réduite. Le laboratoire recommande une restriction hydrique. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage abondant de la zone contaminée. 7. Surdosage Protection du personnel En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). Excreta Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux : protection vis-à-vis des selles pendant 7 jours. 6.3. Itraconazole Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme. Destruction du médicament Méthode OMS : oxydation par du permanganate de potassium (0,3 mol/l) dans de l'acide sulfurique 3M. Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. 6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.5. Mitomycine C À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes. Dossier 2001, XXII, 1-2 340 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique VINCRISTINE DCI Vincristine, Leucocristine Sigles VCR Noms déposés ONCOVIN® Laboratoires * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp95-96) — Étude 1 : ONCOVIN® (42) (1) VINCRISTINE Pierre Fabre® (2) VINCRISTINE Teva®(3) VINCRISTINE Faulding®(4) Lilly France (1), Pierre Fabre Oncologie (2), Teva Pharm (3), Faulding (4) Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polymrisation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes) Classe ATC Concentration 0,02 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant PVC. Lumière abri. Température 4°C. Durée : 96 heures. L01CA02 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier sauf ONCOVIN® Prêt à l’emploi (1) (2) — Étude 2 : ONCOVIN® (42) Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon unitaire prêt à l'emploi (1, 2, 3) de 1 ml de solution de sulfate de vincristine, dosée à 1 mg/ml, et 2 mg/2 ml (4) * Excipients : - (1) : mannitol, acide acétique, acétate de sodium, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, eau ppi - pH 3,5 - 5,5. - (2) Glycine, acide phosphorique, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, eau ppi. Concentration 0,02 mg/ml. Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Contenant polypropylène. Lumière abri. Température 4 ou 25°C. Durée : 96 heures. Propriétés pharmacologiques (428, 530, 536, 586) 1. Mécanisme d’action - (3) mannitol, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, NaOH, eau ppi ; pH 4,8-5,0. La vincristine appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi la division mitotique. - (4) mannitol, hydroxyde de sodium, acide sulfurique, pH 4,4 à 4,6 (sans conservateur). 2. Mécanisme de résistance Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vincaalcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines. 2. Conservation des spécialités Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. 3. Dilution / Conservation * Recommandations du laboratoire fabricant — Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. — Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes et administrer en injection courte. Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution reconstituée ou diluée. Dossier 2001, XXII, 1-2 3. Pharmacocinétique La cinétique est triphasique (demi-vies : 2-6 minutes, 1-4 heures, 20-150 heures). 3.1. Distribution - Bonne diffusion tissulaire avec fixation réversible. - Diffusion réduite dans le LCR. - Forte liaisons aux protéines. 341 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) 3.2. Métabolisme hépatique. 5. Précautions d’emploi 3.3. Élimination Élimination fécale majoritaire à 80 % ; 20 % dans les urines. - En cas d'insuffisance hépatique, diminuer la posologie de 50 % quand la bilirubinémie est supérieure à 50 µmol/l. - Ne pas dépasser la dose totale de 1,5 mg chez les personnes âgées. Renseignements thérapeutiques (586) 1. Indications (adulte, enfant) * Monochimiothérapie : - Leucémie aiguë lymphoblastique (en association avec des corticoïdes). * Polychimiothérapie : - Leucémie aiguë lymphoblastique - Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien, - Rhabdomyosarcome, - Neuroblastome, - Néphroblastome, - Ostéosarcome, - Sarcome d'Ewing, - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cutanée apparaissant en 3 à 4 semaines. Cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasation danticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application d'un pansement chaud. - Bilan neurologique régulier ; éviter l'administration en cas d'antécédents de neuropathies. Cf Vinblastine. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). - Cancer du col de l'utérus, - Cancer du sein, - Cancer du poumon, - Myélome, - Tumeurs embryonnaires de l’enfant, - Tumeur gynécologique de l'enfant. Pédiatrie (hors AMM) : tumeurs cérébrales dont médulloblastome (393). 2. Mode d’administration 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). * Injection par voie intraveineuse ou intratubulaire stricte : en environ 1 minute. * Perfusion continue sur 24 heures. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411. * Voie intrarachidienne interdite : risque mortel. 3. Posologies 6.3. Itraconazole * Adulte : 1,4 mg/m2. - Ne pas dépasser 2 mg en dose totale par injection, 1,5 mg chez les personnes âgées. - Perfusion continue = 0,3 mg/m2/j pendant 5 jours. Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme. * Enfant : > 10 kg : 2 mg/m2, < 10 kg : 0,05 mg/kg/semaine. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux) Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’anticancéreux Le rythme d'administration sera fonction du protocole prescrit. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Neuropathie périphérique sévère. Dossier 2001, XXII, 1-2 6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. 342 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (26, 48, 254, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Leucopénie G0 - G1 Nadir : J5-J10 - Réversible J7-J14. Digestive - Nausées, vomissement - Constipation - Iléus paralytique G0 - G1 Prévention par laxatifs. Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg toutes les 4 heures. Locale Veinite G2 Hypersensibilité G1 - G2 Traitement antihistaminiques, corticoïdes. Arrêt du traitement. Alopécie G2 Éventuellement port du casque réfrigérant. Rinçage de veine. Troubles neurologiques Myalgie, paresthésie (Cf supra Vinblastine). Cumulative - Douleurs (maxillaires, neuropathies). Troubles oculaires (Cf supra Vinblastine). Bronchopulmonaire Bronchospasme en cas d'association à la mitomycine C. Hyperthermie Antipyrétiques. Hyponatrémie Restriction liquidienne. Cardiovasculaire - Infarctus, angor, insuffisance cardiaque ECG G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. 6.5. Mitomycine C À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes. 6.6. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : digitaliques (60, 296, 298), isoniazide (97), itraconazole et fluconazole (309), propofol (93, 564), vérapamil (297). 7. Surdosage Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vasopressine mais son efficacité est réduite.Le laboratoire recommande une restriction hydrique plus l’administration d’un diurétique ayant une action sur l’anse de Henlé et le tube distal et de phénobarbital à doses anticonvulsivantes. Dossier 2001, XXII, 1-2 Protection du personnel Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage abondant de la zone contaminée. En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine. Excreta Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant 10 jours. Destruction du médicament En l'absence de données de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. 343 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique VINDÉSINE DCI Vindésine — Étude 1 (164) : ELDISINE® (Lilly) Sigles VDS, DVA - Concentration 0,02 mg/ml. Nom déposé ELDISINE® - Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. Laboratoire Lilly France - Contenant PVC. Classe Poison du fuseau de la famille des alcaloïdes de la pervenche (Vinca-alcaloïdes) - Lumière abri. - Température 4°C. - Durée 96 heures. Classe ATC L01CA03 Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier — Étude 2 (42) : ELDISINE® (Lilly) À reconstituer Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Présentation * Flacon de poudre lyophilisée dosée à 1 et 4 mg. - Concentration 0,02 mg/ml. - Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. - Contenant polypropylène. - Lumière abri. - Température 4 ou 25°C. - Durée 96 heures. * Excipient : mannitol (5 et 20 mg respectivement) 2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (428, 530, 536, 586) Entre + 2°C et + 8°C. 1. Mécanisme d’action La vindésine appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi la division mitotique. 3. Reconstitution - dilution / Conservation * Reconstitution/dilution (données du laboratoire) : avec 4 ml de solvant. Les concentrations finales seront respectivement de : - 0,25 mg/ml pour le flacon de 1 mg, - 1 mg/ml pour le flacon de 4 mg. 2. Mécanisme de résistance Le solvant de reconstitution et de dilution peut être indifféremment de l'eau ppi, du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. * Conservation (données du laboratoire) : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vincaalcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines. Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution reconstituée. * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) 3. Pharmacocinétique La cinétique est triphasique (demi-vie d’élimination : 1 à 3 minutes, 0,5 à 1,5 heures, 15 à 35 heures). 3.1. Distribution : Non renseigné Dossier 2001, XXII, 1-2 344 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) 3.2. Métabolisme hépatique 5. Précautions d’emploi 3.3. Élimination essentiellement par voie biliaire (50 % de la dose) et faible dans les urines (<10 %). Renseignements thérapeutiques (586) - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cutanée apparaissant en 3 à 4 semaines (321). cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux» : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application d’un pansement chaud. - Surveillance hématologique et hépatique régulière. Adaptation des doses en cas de bilirubinémie > à 30 mg/l. 1. Indications (adulte, enfant) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). - Leucémie aiguë lymphoïde et lymphome réfractaire. - Cancer du sein. - Cancer de l'œsophage. - Cancer des voies aérodigestives supérieures. - Cancer bronchopulmonaire. 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 2. Mode d’administration * Voie intraveineuse ou intratubulaire stricte : en 1 à 3 minutes ou perfusion continue. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Voie intrarachidienne interdite : risque mortel. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 3. Posologies 3.1. Monochimiothérapie * Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant 1 mois puis tous les 15 jours * Enfant : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours. * Perfusion continue : 0,8 à 1,2 toutes les 3 semaines (hors AMM). mg/m2/j Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 6.3. Itraconazole sur 3 à 5 jours, 3.2. Polychimiothérapie 2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines en fonction de la tolérance hématologique. 4. Contre-indications Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme. 6.5. Mitomycine C À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes. 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel des données : vérapamil (297. 7. Surdosage - Grossesse - Allaitement. - Hypersensibilité au médicament. - Dyspnée ou bronchospasme sévère (lors administration). - Neutropénie ou thrombopénie sévère. - Infections. - Neuropathies périphériques sévères. Dossier 2001, XXII, 1-2 Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vasopressine mais son efficacité est réduite. Le laboratoire recommande une restriction hydrique. 345 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (26, 48, 586) Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention G2 Dose-dépendante. Nadir : 3ème semaine - Réversible J7-J14. Hématologique - Leucopénie - Thrombopénie Digestive - Nausées, vomissements - Stomatite - Constipation G1 - Traitement préventif par laxatifs. Allergique G1 - G2 Traitement symptomatique ou arrêt du traitement. Locale - Veinite G2 Rinçage de veine. Utilisation d'un cathéter central veineux. Alopécie G2 Port du casque réfrigérant. Troubles neurologiques Cf Vinblastine. G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Protection du personnel Destruction du médicament Cf Généralités: «Protection du manipulateur» : rinçage abondant de la zone contaminée. En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C. En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine. Excreta Cf Généralités: «Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des malades recevant des anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant 5 jours. Dossier 2001, XXII, 1-2 346 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique VINORELBINE DCI Vinorelbine — Étude 2 (164) : NAVELBINE® Sigles NVB-VRL - Concentration 0,5 mg/ml. Nom déposé NAVELBINE® - Vecteur NaCl 0,9 %. Laboratoire Pierre Fabre Oncologie - Contenant PVC. Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polymérisation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes) - Lumière abri. - Température 4°C. Classe ATC L01CA04 - Durée 72 heures. Statut AMM- Réservé à l'usage hospitalier - Dégradation % non renseigné. Prêt à l’emploi Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 3 (586) : NAVELBINE® 1. Présentation - Concentration 1 et 0,1 mg/ml. - Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %. - Contenant poche en EVA. - Dosage exprimé en mg de base. Solution de concentration 10 mg/ml. Elle ne contient aucun conservateur. - Lumière oui et à l’abri. - Température 4°C. - Solvant : eau ppi. - Durée 96 heures. (si dispositif portable : 7 jours) * Flacon de solution jaunâtre de vinorelbine sous forme de ditartrate : 50 mg/5 ml et 10 mg/1 ml * Forme orale en capsule molle dosée à 20 et 30 mg, disponible en conditionnement unitaire à partir de mai 2001. — Étude 3 (44) : NAVELBINE® 2. Conservation de la spécialité Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. 3. Dilution/Conservation * Dilution (données laboratoire) éventuelle dans 50 à 125 ml d’une solution de glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. * Conservation (données laboratoire) : 24 heures entre + 2°C et + 8°C. - Concentration 0,385 mg/ml. - Vecteur NaCl 0,9 %. - Contenant verre, PVC, PE. - Lumière abri. - Température ambiante. - Durée 96 heures. (durée supérieure montrée par l’article). - Dégradation <3% * Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96) Propriétés pharmacologiques (322, 428, 586) — Étude 1 (164) : NAVELBINE® - Concentration 0,5 mg/ml. - Vecteur glucose 5 %. - Contenant PVC. - Lumière abri. - Température 4°C. - Durée 96 heures. Dossier 2001, XXII, 1-2 1. Mécanisme d’action La vinorelbine appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi la division mitotique. 347 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique 2. Mécanisme de résistance L’administration doit toujours être suivie d’un rinçage très abondant de la veine (250 ml) par une solution isotonique. Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vincaalcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines. - En perfusion continue : 6-8 mg IV bolus puis 6-8 mg/m2/j pendant 3-4 jours, ou 6 mg/m2/j sur 5 jours (hors AMM). Per os : dose recommandée à 60-80 mg/m2/sem. 4. Contre-indications - Grossesse - Allaitement. 3. Pharmacocinétique (322) - Insuffisance hépatique sévère. La cinétique est triphasique - Hypersensibilité au médicament. 3.1. Distribution - Liaison aux protéines plasmatiques : 50 à 80 %. - Bonne diffusion tissulaire. 5. Précautions d’emploi 3.2. Métabolisme hépatique. 3.3. Élimination - Demi-vie d'élimination en moyenne 40 h (22 à 68 heures). - Élimination fécale majoritaire. - Élimination urinaire, environ 8 %. - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cutanée apparaissant en 3 à 4 semaines. Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application d’un pansement chaud. - Adapter la posologie en fonction du bilan hématologique dont le suivi doit être régulier. Renseignements thérapeutiques (67, 90, 151, 586) - Surveillance neurologique. 1. Indications (adulte) - Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique. * AMM - Cancer du poumon non à petites cellules, - Cancer du sein métastatique. * Hors AMM (69, 192, 220) Adulte et enfant : maladie de Hodgkin en rechute Cancer de l'ovaire métastatique, LNH en rechute, cancer de la prostate. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). 6. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives 2. Mode d’administration 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Voie intraveineuse stricte après hydratation. Perfusion courte de 6 à 10 minutes environ ou plus rarement en continu. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411). Il est recommandé de passer la vinorelbine en premier en cas d’association à d’autres anticancéreux. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) 3. Posologies - 25 à 30 mg/m2 - En monothérapie ou en association, administration hebdomadaire ou 2 injections par cycles de 21 jours à J1 et J5, ou J1 et J8. Dossier 2001, XXII, 1-2 Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sousjacente (18, 265, 362, 411). 348 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition) Évaluation thérapeutique Effets indésirables (26, 48, 333, 586) Tous les effets indésirables sont potentialisés en cas de prétraitement par les alcaloïdes de la pervenche Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention Hématologique - Anémie - Thrombopénie - Leucopénie G1 Très rare G3 - G4 - Nadir J7-J10. Brève, réversible J14-J21, non cumulative. Digestive - Nausées, vomissements - Constipation - Iléus paralytique G1- G2 G2 rare Protocole antiémétique. Prévention par laxatifs et lavements. Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg. toutes les 4 heures Alopécie G1- G3 Port éventuel du casque réfrigérant. Neurotoxicité - Paresthésie - Diminution des réflexes ostéotendineux G2 Examen neurologique régulier. Cf Vinblastine. Cumulatif - Réversible à l’arrêt du traitement. Locale Risque de nécrose 10 % Perfusion courte + rinçage de veine. Perfusion par cathéters centraux veineux. Cardiaque Troubles du rythme Plus fréquent en association aux anthracyclines ou en cas d’ATCD coronariens. - Ischémie-douleur Peut entraîner l’arrêt du traitement. Pulmonaire Dyspnée G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417) Protection du personnel 6.3. Itraconazole Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de l’anticancéreux par diminution de son métabolisme. 6.5. Mitomycine C À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes. Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage abondant de la zone contaminée. En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine. Excreta Précautions vis-à-vis des selles pendant 7 jours. 7. Surdosage Destruction du médicament Risque de granulopénie sévère avec un risque de surinfection. En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C. Dossier 2001, XXII, 1-2 349 Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition Références bibliographiques 20 - Anderlini P, Benjamin RS, Wong FC et al. Idarubicin cardiotoxicity : a retrospective study in acute myeloid leukemia and myelodysplasia J Clin Oncol 1995 ; 13 : 2827-34. 1 - Anonyme. Amsacrine : nouvelle préparation recommandée avec l'acide lactique comme solvant. Informations Pharmaceutiques OMS 1982 ; 2 : 175. 2 - Anonyme. Lévamisole et fluorouracile pour le cancer du colon. Medical Letter 1989 ; 11 (23) : 107-8. 3 - Anonyme. Drug Points. Methotrexate induced skin necrosis : a drug interaction with amiodarone. Br Med J 1989 ; 299 : 980-1. 4 - Anonyme. Taxol. Lancet (Editorial) 1992 ; I : 1447-8. 5 - Anonyme. Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. 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