Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire GUIDE MÉDECIN - AFFECTION DE LONGUE DURÉE Maladies bulleuses auto-immunes Epidermolyse bulleuse acquise Protocole National de diagnostic et de soins pour les maladies rares Document provisoire avant relecture typographique HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -1- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Le guide médecin et la liste des actes et prestations sont téléchargeables sur www.has-sante.fr Haute Autorité de Santé 2 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. :+33 (0)1 55 93 70 00 - Fax :+33 (0)1 55 93 74 00 Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en mois aaaa. © Haute Autorité de Santé – 2011 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -2- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Sommaire Synthèse à destination des médecins traitants.......................4 1 Les maladies bulleuses auto-immunes................................4 2 L’épidermolyse bulleuse acquise......................................5 Guide...........................................................................9 1 Introduction.................................................................9 2 Évaluation initiale ........................................................9 3 Prise en charge thérapeutique .......................................14 4 Suivi ........................................................................19 5 Information des patients...............................................20 Annexe 1 : Examens nécessaires à la mise en place et au suivi des traitements.............................................................21 Annexe 2 : Coordonnées des centres de référence et de l’association de patients..................................................24 1 Centres de référence...................................................24 2 Association de patients.................................................26 Participants.................................................................27 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -3- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Synthèse à destination des médecins traitants 1 Les maladies bulleuses auto-immunes Les maladies bulleuses auto-immunes constituent un groupe hétérogène de maladies à la fois très diverses, peu fréquentes et de pronostic variable, parfois sévère. Elles sont secondaires à des lésions de différents constituants de la peau : l'épiderme, la jonction dermo-épidermique ou le derme superficiel. Ces lésions résultent d'une réaction auto-immune et ont pour conséquence clinique la formation de bulles cutanées ou des muqueuses externes. Le médecin généraliste doit évoquer une maladie bulleuse auto-immune et orienter le patient vers un dermatologue face aux signes cliniques suivant : dysphagie avec érosions buccales chroniques ne guérissant pas spontanément en quelques jours, ou survenant en dehors d’un contexte d’introduction médicamenteuse récente ; éruption bulleuse ou urticarienne ou eczématiforme chronique (ne guérissant pas spontanément en quelques jours), survenant chez un patient agé ; éruption urticarienne ou eczématiforme ou bulleuse survenant chez une femme enceinte ; conjonctivite chronique d’évolution synéchiante ; éruption bulleuse ne guérissant pas spontannément (ou sous antibiotiques) en quelques jours chez un enfant ; prurit persistant sans explication chez un sujet jeune, surtout si diarrhée ou contexte de malabsorption. Les principaux éléments du diagnostic des différentes maladies bulleuses auto-immunes figurent dans le tableau 1. Le présent PNDS décrit la prise en charge de l’épidermolyse bulleuse acquise. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -4- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire 2 L’épidermolyse bulleuse acquise L’épidermolyse bulleuse acquise est une dermatose bulleuse autoimmune rare caractérisée par des auto-anticorps anti-collagène VII. Elle s’associe parfois à des maladies inflammatoires de l’intestin. Cliniquement, elle peut se présenter soit sous une forme chronique, marquée par une fragilité cutanée prédominant sur les zones de frottement, des cicatrices atrophiques et des grains de milium, soit sous une forme plus aiguë et inflammatoire, mimant alors une pemphigoïde bulleuse ou une pemphigoïde cicatricielle. L’atteinte muqueuse est parfois au premier plan, justifiant une prise en charge multidisciplinaire. L’histologie et l’immunofluorescence directe ne sont pas spécifiques, montrant une bulle sous-épidermique et des dépôts linéaires d’IgG +/- C3 le long de la membrane basale dermoépidermique. Le diagnostic est évoqué sur l’immunofluorescence indirecte en peau clivée car les anticorps se fixent sur le plancher de la bulle. La certitude est apportée par l’immuno-microscopie électronique, montrant des dépôts dermiques sous la lamina densa, et l’immunoblot, révélant une bande 290 +/- 145 kD. L’évolution est chronique, le traitement est difficile et dépend de la sévérité de la maladie. Il doit être discuté et mis en route par un dermatologue hospitalier habitué à la prise en charge de cette maladie. Les formes peu sévères relèvent d’une corticothérapie locale, de la colchicine, de la dapsone ou de la sulfasalazine. Les formes sévères sont traitées par ciclosporine, immunoglobulines intraveineuses, rituximab ou éventuellement photochimiothérapie extracorporelle. La corticothérapie générale est réservée aux poussées inflammatoires avec situations d’urgence (ex : œdème laryngé). Elle doit s’accompagner de la mise en route rapide d’un traitement de fond de la maladie. Les soins locaux des atteintes muqueuses (buccales, oculaires) sont capitaux et doivent faire l’objet d’une éducation thérapeutique, de même que la reconnaissance précoce par le patient des symptômes pouvant témoigner d’une évolutivité de la maladie. Tant que la maladie n’est pas en rémission complète sous traitement, il faut éviter tout geste agressif qui peut entraîner une poussée de la maladie (dilatation per endoscopique en cas de sténose, intervention oculaire). HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -5- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Quand suspecter un diagnostic d’épidermolyse bulleuse acquise ? Y penser chez un patient adulte présentant : des bulles en peau saine, prédominant dans les zones de frottement, souvent associées à une atteinte muqueuse (oculaires, digestives, respiratoires…) ; des zones de fragilités cutanées, des cicatrices dystrophiques et des grains de milium. Quelle conduite à tenir Adresser le patient à un dermatologue pour la réalisation d’une biopsie cutanée avec immunoflorescence directe. Ne pas démarrer un traitement (surtout si corticothérapie générale) sans que le diagnostic ne soit confirmé. Le risque est la négativation des examens immunologiques, en particulier l’immunofluorescence directe. Implication du médecin traitant dans le suivi du patient Surveillance de la régression des lésions sous traitement. Dépistage des complications de la maladie, notamment oculaires (douleurs, baisse de l’acuité visuelle). Surveillance du traitement immunosuppresseur . HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -6- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Tableau 1 – Eléments du diagnostic des différentes maladies bulleuses auto-immunes Maladie Contexte Lésion élémentaire Prurit Dermatite herpétiforme Maladie cœliaque connue ou pas, enfants, adultes jeunes Enfants surtout, adultes : origine médicame nteuse (vancomyc ine) Adulte Vésicules excoriations spécifiques ++ (premier symptôme) Dermatose à IgA linéaire Epidermolyse bulleuse acquise Pemphigoïde de la grossesse (pemphigoide gestationis) Pemphigoïde ou peu Signes associés Pas de signe de Nikolsky* Atteinte des muqueuses 0 Diagnostic Traitement Biopsie avec IFD Anticorps antitransglutami nase, antiendomysiu m Biopsie avec IFD Regime sans gluten Disulone. Réponse fréquente. Bulle tendue sur peau saine ou urticarienne (atteinte du siège chez l’enfant) + Pas de signe de Nikolsky* Rare chez enfant ; Possible chez adulte Bulle en peau saine, (zones de frottement ++) 0 Kystes milium Fréquente Biopsie IFD, directe avec IME Immunosuppresseurs +/- corticoides Grossesse 2e ou 3e trimestre Bulle sur fond érythémateux (abdomen : périombilicale) +++ Plaques urticarienne s (abdomen) 0 Biopsie IFD avec Dermocorticoïd es +/- corticoides per os Sujets Bulle +++ Pas rare Biopsie avec Dermocorticoïd tendue de HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -7- Arrêt si médicament inducteur. - Disulone ou cortocoïdes per os Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire bulleuse Pemphigoide cicatricielle Syn : Pemphigoide des muqueuses Pemphigus âgés Associatio n maladies neurologiq ues grabatisan tes (démence, AVC, M de Parkinson) Sujets âgés Contexte d’autoimmunité lésions urticariennes parfois initial signe de Nikolsky* Parfois : lésions purement urticarienne s ou eczématifor mes Synechies oculaires Erosions bucales (dysphagie), ou génitales Evolution cicatricielle Bulle flasque sur peau saine, Erosions buccales, dysphagie +++ 0 Atteinte cornée, pharynx, œsophage 0 Signe de Nikolsky*. IFD Anticorps sériques antipeau* (IFI et ELISA antiBPAG1-2) es seuls Rarement : corticoides per os ou Immunosupres seurs prédominante Biopsie IFD IME Disulone, Immunosuppre sseurs, +/- corticoides per os Au cours du pemphigus vulgaire Biopsie avec IFD Anticorps sériques antipeau*(IFI et ELISA antidesmogléines) *Signe de Nikolsky : décollement provoqué par le frottement cutané en peau saine HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -8- avec Corticoides oraux Immunosuppresseurs Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Guide 1 Introduction L’objectif de ce protocole national de soins (PNDS) est d’expliciter pour les professionnels de santé la prise en charge optimale actuelle et le parcours de soins d’un patient atteint d’épidermolyse bulleuse acquise. Ce PNDS et la liste des actes et prestations (LAP) qui lui est adjointe peuvent servir de référence au médecin traitant (Médecin traitant : médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d’assurance maladie) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au moment d’établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient, dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection hors liste. Le PNDS a pour but d’homogénéiser la prise en charge et le suivi de la maladie afin d’améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités, toutes les particularités thérapeutiques, protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Ce protocole reflète cependant la structure essentielle de prise en charge d’un patient atteint d’épidermolyse bulleuse acquise, et sera mis à jour en fonction de la validation de données nouvelles. L’annexe bibliographique élaborée par les centres de référence est disponible sur le site internet des centres de référence (http://www.chu-rouen.fr/crnmba/). 2 Évaluation initiale L’examen clinique initial doit rechercher les éléments nécessaires au diagnostic d’épidermolyse bulleuse acquise, ainsi qu’au dépistage des co-morbidités. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -9- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire 2.1 Objectifs principaux confirmer le diagnostic d’épidermolyse bulleuse acquise rechercher des facteurs de risque et des facteurs de gravité (comorbidités) préciser le type d’atteinte de la peau et des muqueuses : nature des lésions (actives et/ou cicatricielles) et étendue poser les indications thérapeutiques. 2.2 Professionnels impliqués La prise en charge initiale d’un patient chez qui une épidermolyse bulleuse acquise a été suspectée en général par un dermatologue libéral, est assurée par : un dermatologue habitué à gérer des maladies touchant à la fois la peau et les muqueuses : le plus souvent un dermatologue hospitalier appartenant à un centre de référence ou à un centre de compétence ; tout autre spécialiste dont l’avis est nécessaire en fonction des signes d’appel : stomatologue, dentiste, ophtalmologiste, ORL, gastro-entérologue, gynécologue, urologue, proctologue… ; intervenants paramédicaux : infirmiers, masseurskinésithérapeutes, diététicien(ne)s, orthoptistes ; psychologues. 2.3 Examen clinique • Interrogatoire des patients Il recherche des signes d’appel en faveur d’une localisation muqueuse. Il précise la date d’apparition des symptômes. • Examen physique Il recherche des éléments objectifs nécessaires au diagnostic : forme classique : maladie bulleuse non inflammatoire prédominant aux extrémités des membres et guérissant avec des cicatrices et des grains de milium, ressemblant à une porphyrie cutanée tardive dans les formes peu sévères, une épidermolyse bulleuse héréditaire dystrophique dans les formes sévères ; formes atypiques : pemphigoïde bulleuse-like, pemphigoïde des muqueuses-like, dermatose à IgA linéaire-like, formes infantiles HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -10- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire correspondant aux patients ne répondant pas aux critères cliniques de pemphigoïde bulleuse typique. Il porte systématiquement sur la peau, la bouche, les yeux, les organes génitaux externes, la marge anale ; l’examen ORL est réalisé en présence de signes d’appel dans les formes par ailleurs peu étendues, systématiquement dans les formes étendues et/ou sévères, notamment les formes oculaires sévères qui sont fréquemment associées à une atteinte laryngée. Il distingue les lésions actives des lésions cicatricielles/ fibrosantes / sténosantes. Il chiffre l’intensité et l’étendue des lésions dans chaque site selon des modalités standardisées, en collaboration avec les autres spécialistes pour les atteintes muqueuses. La gêne provoquée par la fragilité cutanée est mesurée par une échelle visuelle. Il recherche des signes en faveur des maladies fréquemment associées : lupus érythémateux, maladie de Crohn et lymphome B. Il évalue le retentissement de la maladie bulleuse sur l’état général, la qualité de vie et les co-morbidités : amaigrissement, diminution des fonctions visuelles, dyspnée, dysurie, dyspareunie…, état respiratoire et cardio-vasculaire sous-jacent (si un traitement par dapsone est envisagé), maladie infectieuse ou néoplasique évolutive (si un traitement par immunosuppresseur est envisagé). 2.4 Examens complémentaires • Confirmer le diagnostic d’épidermolyse bulleuse acquise Le diagnostic d’épidermolyse bulleuse acquise repose sur un faisceau d’arguments. Il est évoqué sur l’histologie, l’immunofluorescence directe et l’immunofluorescence indirecte en peau clivée. Il est confirmé par l‘immunomicroscopie électronique et par la mise en évidence d’anticorps seriques anti-collagène 7 par immunotransfert. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -11- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire • Biopsies cutanées ou muqueuses - Prélèvement cutané ou muqueux comportant une bulle intacte et récente (à mettre dans un flacon de formol ou AFA) pour analyse histopathologique de routine : → signes histologiques : bulle sous-épidermique sans nécrose du toit, ni acantholyse ; dans le plancher de la bulle : absence d’infiltrat dans les formes classiques, infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles ou micro-abcès papillaires dans les formes inflammatoires. - Prélèvement cutané en peau ou muqueuse péri-bulleuse (fragment frais à mettre dans une compresse imbibée de sérum physiologique et transmettre dans l’heure qui suit au laboratoire d’anatomopathologie ou dans un cryotube pour transport dans une bonbonne d'azote liquide ou dans un flacon de liquide de Michel) pour l'analyse en immunofluorescence directe : mise en évidence de dépôts linéaires typiquement d’IgG le long de la zone de la membrane basale, parfois associés à des dépôts de C3 et/ou d’IgA. . NB : en raison de la fragilité cutanéo-muqueuse, il est fréquent que le toit ou le plancher de la bulle soit perdu au cours du geste biopsique ou pendant la préparation des échantillons, ce qui nécessite parfois de répéter les biopsies. Les biopsies muqueuses et tout particulièrement conjonctivales doivent être réalisées par un opérateur rompu à ces gestes, pour minimiser ce risque. • Examens sérologiques Des prélèvements sanguins seront systématiquement réalisés pour : lFI sur peau humaine normale ou peau de singe clivée par le NaCl molaire : démontre inconstamment (sensibilité variable selon les études, de l’ordre de 40%) la présence d’anticorps sériques anti-membrane basale se fixant au plancher (versant dermique) de la zone de clivage ; immunofluorescence indirecte (IFI) standard : recherche d’anticorps sériques anti-membrane basale sur œsophage de singe, de rat ou peau humaine, très inconstamment positifs ; recherche de facteurs anti-nucléaires et anticorps anti-DNA (diagnostic différentiel de lupus bulleux). N.B : Les tubes sont envoyés dans des laboratoires d'immunologie, habitués à ces techniques (notamment à l’étude sur peau clivée) HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -12- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire • Autres examens immunopathologiques Ils sont indispensables pour confirmer le diagnostic : immunomicroscopie électronique (IME) directe (sur biopsie cutanée de peau péri-bulleuse) : c’est l’examen de référence. Il montre la présence de dépôts immuns : IgG +/- C3 et IgA, fixés in vivo sous la lamina densa (dans la zone des fibrilles d’ancrage) +/- sur la lamina densa; la biopsie induit souvent un clivage qui se situe alors sous les dépôts ; si l'analyse en immunomicroscopie électronique n'est pas possible : immunofluorescence directe en peau clivée par le NaCl. La biopsie cutanée doit parvenir à l'état frais (dans une compresse imbibée de sérum physiologique) au laboratoire pour être mise pendant environ 24 heures dans du NaCl molaire). Dans l’épidermolyse bulleuse acquise : généralement marquage du plancher de la bulle. Ces résultats sont à interpréter avec prudence ; immunoblot (immunotransfert) sur extrait dermique : il montre avec une sensibilité d’environ 60% la présence dans le sérum du patient d’anticorps circulants reconnaissant une bande à 290 kDa +/- 145 kDa correspondant au collagène VII. N.B.: tous les laboratoires d'anatomopathologie ou d'immunologie ne disposent pas des techniques permettant ces analyses ; si ce n'est pas le cas, les prélèvements pourront être adressés aux laboratoires rattachés aux centres de référence qui disposent de ces techniques. Le serum doit être idéalement envoyé à 4°C, voire à température ambiante. • Autres examens A discuter en fonction des points d’appel : électrophorèse des protéines, préalbumine prélèvements bactériologiques radiographie pulmonaire panoramique dentaire systématique si atteinte buccale scanner et/ou fibroscopie des voies aériennes supérieures épreuves fonctionnelles respiratoires scanner abdomino-pelvien-thoracique transit oesophagien baryté et/ou fibroscopie digestive haute anuscopie colonoscopie débimétrie urinaire. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -13- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire • Examens avant mise en place des traitements (voir annexe 1). 3 Prise en charge thérapeutique 3.1 Objectifs L’objectif du traitement est la cicatrisation des lésions actives et l’absence d’apparition des nouvelles lésions ; les lésions cicatricielles sont en général irréversibles. Un traitement d’entretien est envisagé pour éviter les récidives fréquentes dans la maladie. La surveillance clinique est multidisciplinaire car il existe une possibilité de rechute dans un site initialement non atteint, ce qui nécessite une éducation du patient pour que des symptômes de rechute l’amènent à consulter rapidement dans le centre où il est suivi pour sa maladie. L’éducation thérapeutique est très importante : explication de la chronicité de la maladie, du traitement systémique et de la nécessité d’un suivi régulier, apprentissage des soins locaux (oculaires, buccaux…). 3.2 Professionnels impliqués La prise en charge est coordonnée par le dermatologue (en règle général, dermatologue hospitalier d’un centre de référence ou de compétence) en lien avec le médecin traitant, le dermatologue libéral, les spécialistes hospitaliers ou libéraux des muqueuses susceptibles d’être atteintes dans la maladie et les autres médecins hospitaliers des centres de référence et/ou de compétence et l’équipe infirmière. Exceptionnellement, la maladie peut survenir pendant l’enfance et les enfants doivent alors être pris en charge conjointement par un centre de référence ou de compétence, un service de dermatologie pédiatrique et un pédiatre. 3.3 Traitements pharmacologiques L’épidermolyse bulleuse acquise est notoirement difficile à traiter. Elle est souvent réfractaire aux traitements conventionnels et notamment à la corticothérapie générale à hautes doses et aux autres traitements ayant pour but d’économiser les corticoïdes. L’absence de publications d’essai thérapeutique randomisé et/ou contrôlé rend difficile la sélection d’un traitement optimal. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -14- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire De nombreux traitements (dapsone, colchicine, IgIV, rituximab avec ou sans immunoadsorption, ciclosporine, mycophénolate mofétil, photochimiothérapie extracorporelle, sulfasalazine et la corticothérapie locale forte en monothérapie) ont montré une réponse favorable dans une ou plusieurs publications. La corticothérapie générale est le plus souvent peu efficace en monothérapie, y compris à fortes doses, et est associée à un risque important de corticodépendance. L’association avec la dapsone semble plus efficace mais il existe aussi un risque de corticodépendance. Le niveau de preuve scientifique apporté par ces publications est faible car les informations disponibles concernent des cas isolés ou des séries de cas de faible effectif et par conséquent comportent des biais importants. Cependant tous ces traitements n’ont pas la même incidence en termes d’effets indésirables : risques propres aux corticoïdes ; risque de toxidermie et/ou agranulocytose à court terme (dapsone, colchicine et sulfasalazine) ; risques infectieux (corticoïdes, immunosuppresseurs, rituximab), risques mutagènes (immunosuppresseurs) à moyen et long termes. Ces traitements ont également une lourdeur de mise en place et des coûts variables qui peuvent compter dans la décision thérapeutique. 3.4 Proposition de recommandations pour la prise en charge thérapeutique des patients ayant une épidermolyse bulleuse acquise • Epidermolyse bulleuse acquise - formes non sévères Définition : absence d’atteinte muqueuse sévère (oculaire supérieure au stade IIC, laryngée ou oesophagienne) ou cutanée diffuse. 1 formes localisées (type Brunsting-Perry) : un traitement par corticothérapie locale seule peut être tenté. formes plus diffuses ou avec atteinte muqueuse : un traitement systémique peut être proposé : colchicine1 : traitement d'attaque de 0,5 à 2 mg/j en fonction de la tolérance digestive, traitement d’entretien à dose minimale efficace après obtention de la rémission complète, dapsone : le choix entre colchicine et dapsone se fait en fonction du terrain, des contre-indications à ces deux molécules Hors AMM HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -15- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire et de la sévérité de la maladie. Devant une épidermolyse bulleuse acquise étendue, les preuves d’efficacité dans la littérature orientent vers la dapsone. Traitement d'attaque : débuter à 25 ou 50 mg/j et augmenter progressivement en fonction de la tolérance clinique et biologique jusqu'à obtention de la rémission complète (de l'ordre de 2 mg/kg), accompagner d'une supplémentation en acide folique. Traitement d'entretien : la décroissance doit être progressive par paliers de 25 mg tous les 3 mois jusqu’à la dose minimale efficace (souvent de l'ordre de 1 mg/kg), sulfasalazine2 : utilisable comme alternative à la dapsone en cas d’intolérance ou de contre-indication. Utilisable également en association à la dapsone lorsque son efficacité est insuffisante. Posologie de 1 à 4 g en 2 à 4 prises en fonction de la tolérance digestive et de l'efficacité ; le but est l’obtention de la rémission complète, pendant la phase d’attaque, un traitement local à base de corticoïdes peut soulager le patient et diminuer l’inflammation locale (bains de bouche aux corticoïdes, pommade aux corticoïdes sur la peau ou les muqueuses ano-génitales tout en prenant garde à ne pas aggraver la fragilité cutanée), après obtention de la rémission dans tous les sites atteints (nécessité d’un examen clinique complet), un traitement d’entretien est recommandé en raison du risque très important de rechute. • Epidermolyse bulleuse acquise sévères (traitement à discuter impérativement avec le centre de référence) Définition : atteinte muqueuse sévère (oculaire supérieure au stade IIC, laryngée ou oesophagienne) ou cutanée diffuse en première intention : Ciclosporine3, ou Immunoglobulines intraveineuses4. A distance de la rémission complète, les cures peuvent être espacées avant d’être interrompues. en seconde intention : rituximab5 : l’intérêt semble être la rapidité d’action du traitement. Toutefois, ce traitement ne doit pas être proposé en cas d’immunodépression trop sévère, les traitements Hors AMM Hors AMM 4 Hors AMM 5 Hors AMM 2 3 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -16- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire immunosuppresseurs associés doivent être interrompus et la corticothérapie générale diminuée, ou photochimiotherapie extracorporelle6 : à discuter bien que les cas rapportés soient anecdotiques. la corticothérapie générale est à réserver aux cas d’urgence (œdème laryngé sur lésions du carrefour). Un autre traitement permettant le sevrage (dapsone, sulfasalazine7, 8 9 immunosuppresseur , immunomodulateur …) doit rapidement être débuté dans les jours qui suivent après l’initiation de la corticothérapie générale ; après contrôle de la maladie, un traitement type dapsone et/ou sulfasalazine10 et/ou colchicine11 peut être mis en place assez précocement pour prendre le relais au moment de l’arrêt du traitement qui aura permis la mise en rémission. • en première intention : ciclosporine en l’absence de contreindication ; un traitement par mycophénolate mofétil12 peut être envisagé ; en cas de résistance et d’altération de la qualité de vie ou de contre-indication à la ciclosporine, un traitement par IgIV, rituximab ou photochimiothérapie extracorporelle13 peut se discuter. • Epidermolyse bulleuse acquise non sévères, non contrôlées par le traitement par colchicine/sulfasalazine/dapsone Dans tous les cas éduquer le patient à éviter tout traumatisme cutané et muqueux ; éviter si possible les intubations en cas d’intervention chirurgicale sinon se référer à l’ORL qui suit le patient pour les recommandations ; proscrire tout geste chirurgical ou de dilatation sur une muqueuse atteinte tant que la maladie n’est pas en rémission ; encadrer tout geste agressif sur une muqueuse ayant eu une atteinte sévère (œsophage, œil, larynx, urètre) par une augmentation du traitement de fond ; soins de support : antalgiques, soins locaux, éducation nutritionnelle, psychologue, kinésithérapeute ; Hors AMM Hors AMM 8 Hors AMM 9 Hors AMM 10 Hors AMM 11 Hors AMM 12 Hors AMM 13 Hors AMM 6 7 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -17- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire soins dentaires : ils doivent être réalisés autant qu’il est possible en dehors des poussées de la maladie. Ils doivent être peu agressifs pour la muqueuse buccale. L’appareillage ou sa modification ne seront envisagées qu’après mise en rémission de la maladie. • Traitements locaux (à utiliser en association aux traitements systémiques) Soins locaux cutanés L’utilisation de bains contenant des antiseptiques et/ou de l’amidon de blé est recommandée. De façon habituelle, les lésions érosives sont traitées par des applications de dermocorticoïdes. En cas de lésions érosives étendues, celles-ci peuvent être couvertes par des pansements utilisant différents types de compresses, de préférence non adhérentes, pour réduire la surinfection, les douleurs et faciliter la cicatrisation des lésions. Traitements locaux pouvant être appliqués sur la muqueuse buccale A n'utiliser que si les lésions sont accessibles : préparation magistrale avec une corticothérapie locale très forte (propionate de clobétasol) associé à de l'Orabase à appliquer directement sur les lésions ; clobetasol gel ; bains de bouche avec prednisolone effervescent ou spray corticoïde ; injections locales de corticoïdes14 (à discuter sur des lésions récalcitrantes de la muqueuse jugale ; situation exceptionnelle). On peut y associer des gels contenant un anesthésique local. • Traitements annexes antalgiques ; prise en charge nutritionnelle avec l’aide d’un(e) diététicien(ne) ou d’un nutritionniste si dénutrition liée aux lésions buccales ; contraception si recours à un immunosupresseur ; kinésithérapie à discuter. • Vaccinations Il est conseillé aux patients recevant une corticothérapie générale ou un traitement immunosuppresseur de se faire vacciner contre la grippe saisonnière, la grippe A H1N1 et le pneumocoque. 14 Hors AMM HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -18- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Certains médicaments immunosuppresseurs contre-indiquent la pratique des vaccins vivants atténués. 4 Suivi Il s’agit d’une maladie chronique évoluant pendant plusieurs années. 4.1 Objectifs Évaluer l’efficacité et la tolérance des traitements. 4.2 Professionnels impliqués le dermatologue hospitalier ; en fonction des localisations muqueuses, les différents spécialistes correspondants, connaissant les spécificités des maladies bulleuses ; un gastro-entérologue en cas de maladie de Crohn associée ; le médecin traitant, le dermatologue libéral, les spécialistes libéraux des muqueuses affectées ; l’infirmier(ère) en cas d’atteinte cutanée évolutive. 4.3 Rythme et contenu des consultations La fréquence de ces consultations et de la réalisation des examens complémentaires doit être adaptée : à l’état clinique du patient ; à la sévérité et à l’évolution de la dermatose sous traitement ; aux traitements utilisés (surveillance, tolérance, effets indésirables). Le suivi peut être bi-mensuel jusqu’au contrôle clinique de la maladie, puis tous les 3 mois tant que le traitement d’entretien n’est pas adapté, puis plus espacé. • Examen clinique L’examen clinique de suivi est identique à celui réalisé lors de l’évaluation initiale; il s’attachera à préciser : si la maladie est contrôlée cliniquement ; l’absence d’effets indésirables liés au traitement. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -19- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire • Examens complémentaires La fréquence de ces examens, ainsi que la prescription d’autres examens complémentaires biologiques sont également adaptés au terrain, au type et aux doses du traitement en cours. 4.4 Séquelles éventuelles L’épidermolyse bulleuse acquise peut être source de séquelles définitives du fait de ses atteintes propres (ophtalmologiques, buccales, œsophagiennes, anales notamment), mais également du fait d’effets secondaires du traitement, pouvant justifier leur demande de reconnaissance ou l’aide des maisons départementales du handicap. 5 Information des patients Les patients ou leur famille doivent être informés sur la maladie, son pronostic, les traitements, leurs éventuels effets indésirables et les examens qui seront réalisés au cours du suivi pour surveiller l’activité de la maladie et dépister d’éventuelles complications (Cf. fiches d’informations établies par les centres de référence, http://www.churouen.fr/crnmba/crnmba_informations.html). Les patients doivent être informés de l’existence d’une association de patients (Pemphigus-Pemphigoïde-France ; www.pemphigus.asso.fr). Le but de cette association est de faire connaître la maladie, d’apporter du réconfort et d’échanger l’expérience des malades pour la vie au quotidien, ainsi que d’apporter une diffusion de l’information. Elle peut contribuer ainsi à une meilleure prise en charge globale de la maladie en favorisant la coopération entre les patients, les associations de patients et les professionnels de santé. Elle peut aider à l’orientation des patients vers les centres de référence ou de compétence. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -20- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Annexe 1 : Examens nécessaires à la mise en place et au suivi des traitements Tableau 2 – Examens nécessaires à la mise en place et au suivi des traitements de l’épidermolyse bulleuse acquise Bilan préthérapeutique Ciclosporine Dapsone (Disulone) TA couché /debout aux deux bras - créatininémie : 2 dans le même laboratoire - NFS Ionogramme sanguin, urée, Bilan hépatique complet* - uricémie triglycéridecholestérolémie - CRP Sérologies VIH/VHB/VHC - NFS - Réticulocytes Ionogramme sanguin, urée, créatininémie - ALAT, ASAT G6PD Echographie cardiaque chez un sujet ayant une insuffisance cardiaque Immunoglobuli nes intraveineuses - NFS Ionogramme sanguin, urée, créatininémie - Clairance de la créatinine -Sérologies VIH/VHB/VHC - Taux d’IgA totales (si bas, demander recherche d’Ac anti-IgA) - Bilan immuno (cryoglobulinémi e, facteurs antinucléaires, facteur rhumatoïde) - Eliminer cancer sous-jacent Mycophénolate mofétil Rituximab - NFS Ionogramme sanguin, urée, créatininémie - Clairance de la créatinine - Bilan hépatique complet * - βHCG - NFS Ionogramme sanguin, urée, créatininémie - Bilan hépatique complet * si femme en âge de procréer Eliminer cancer sousjacent (selon contexte : PSA, mammographie, frottis cervicovaginaux, radiographie de thorax, etc.) - CRP Sérologies VIH/VHB/ VHC - βHCG si femme en âge de procréer Electrocardiogra mme, radio de thorax, échographie cardiaque HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -21- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Suivi traitement du (selon contexte : PSA, mammographie, frottis cervicovaginaux, radiographie de thorax…) TA et créatininémie tous les 15 jours pendant 2 mois puis 1 fois par mois Autres paramètres biologiques tous les 3 à 6 mois Epreuves fonctionnelles rénales au bout d’un an si besoin de poursuivre le traitement NFS + réticulocytes 1 fois/semaine le 1er mois puis 2 fois par mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois Néant - NFS, bilan hépatique, urée, créatininémie 1 fois par semaine le premier mois puis 1 fois tous les 15 jours puis 1 fois par mois Photoprotection Méthémoglobiné mie au 8e jour puis si symptôme clinique (coloration des ongles) et tous les 3 mois - Pendant la perfusion : fréquence cardiaque, TA, fréquence respiratoire, température toutes les 15 minutes la première heure puis toutes les heures jusqu’à la fin de la perfusion - Avant chaque perfusion Hémogramme, CRP diminuer la posologie si > 10%, arrêt si > 20% - Créatininémie et HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -22- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire transaminases tous les 3 mois - Haptoglobine : si doute sur l’observance du traitement Photoprotection NFS : hémogramme ; TA : tension artérielle ; * Bilan hépatique complet = ASAT, ALAT, γ GT, Phosphatases alcalines, bilirubine HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -23- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Annexe 2 : Coordonnées des centres de référence et de l’association de patients 1 Centres de référence Il existe deux centres de référence des maladies bulleuses autoimmunes : 1) Un centre réparti sur trois sites : Rouen (centre coordonnateur), Reims et Limoges (régions Haute-Normandie, Champagne-Ardenne et Limousin). Région Haute- Normandie Clinique Dermatologique, CHU de Rouen 1, rue de Germont, Hôpital Charles-Nicolle, 76031 Rouen Cedex Pr. P. Joly - Chef de Service ([email protected]) Secrétariat : Tél.: 02 32 88 81 41 Ce centre collabore avec les services de Dermatologie de la région Nord-Ouest: CHU de Nantes, Rennes, Brest, Caen, Lille, Amiens, Tours, Quimper. Région Champagne-Ardenne Service de Dermatologie, CHU de Reims Avenue du Général Koenig, 51092 Reims Cedex Pr. Ph. Bernard - Chef de service ([email protected]) Secrétariat : Tél. : 03 26 78 43 68 Ce centre collabore avec les services de Dermatologie de la région Est: CHU de Nancy, Strasbourg, Besançon, Grenoble, Dijon, Lyon, Colmar, Nice, Marseille. Région Limousin Service de Dermatologie, CHU de Limoges 2 avenue Martin Luther King, 87042 Limoges Cedex Pr. C. Bedane - Chef de service ([email protected]) Secrétariat : Tél. : 05 55 05 64 30 Ce site collabore avec les services de Dermatologie de la région Sud HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -24- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Ouest: CHU de Toulouse, Bordeaux, Poitiers, Montpellier, ClermontFerrand, Orléans. 2) Un centre de référence des dermatoses bulleuses acquises toxiques et auto-immunes, en région Ile-de-France, réparti sur 9 sites de l’AP-HP : Hôpitaux Ambroise Paré, Avicenne (Centre coordonnateur), Bichat, Henri Mondor, Saint Louis, Tarnier, Tenon et Trousseau (ce dernier ne prenant en charge que les dermatoses bulleuses toxiques de l’enfant). Service de dermatologie, Hôpital Ambroise Paré, APHP 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt Pr Ph Saiag – Chef de service ([email protected]) Secrétariat : 01 49 09 44 82 Service de dermatologie, Hôpital Avicenne, APHP 125 rue de Stalingrad, 93000 Bobigny Pr Prost-Squarcioni - Professeur des Universités – coordonnateur du centre ([email protected]) Pr Caux - Professeur des Universités ([email protected]) Secrétariat : 01 48 95 77 07 Service de dermatologie, Hôpital Bichat, APHP. 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris Pr B. Crickx - chef de service ([email protected]) Secrétariat : 01 40 25 82 40 Service d'ophtalmologie, Hôpital Bichat, APHP. Dr S. Doan - praticien hospitalier ([email protected]) Secrétariat 01 40 25 84 43 Service de dermatologie, CHU H. Mondor 51, avenue du maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Pr O. Chosidow - chef de service ([email protected]) Secrétariat : 01 49 81 25 01 Service de dermatologie, Hôpital Saint-Louis, APHP 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris Pr Prost-Squarcioni - Professeur des Universités – coordonnateur du centre ([email protected]) Secrétariat : 01 42 49 98 16 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -25- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Dr E. Tancrède-Bohin, Praticien Attaché ([email protected]) Prise de rendez-vous : 01 42 49 99 61 Service de stomatologie, Hôpital Saint-Louis, APHP Dr F. Pascal – stomatologue - praticien attaché ([email protected]) Secrétariat : 01 42 49 91 93/94 Service de dermatologie, Hôpital Cochin, APHP 27 rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris Pr N. Dupin - Professeur des Universités ([email protected]) Secrétariat : 01 58 41 17 97 Service de dermatologie et d’allergologie, Hôpital Tenon, APHP 4 rue de la Chine, 75020 Paris. Pr S. Aractingi - Professeur des Universités ([email protected]) Secrétariat : 01 56 01 76 72 Le centre collabore avec des services de dermatologie des hôpitaux généraux d’Ile de France (Argenteuil, Saint-Cloud, Mantes-la-Jolie, Pontoise, Saint-Germain-en-Laye). 2 Association de patients Association Pemphigus – Pemphigoïde - France Résidence le Val Vert A3, 3 rue Jacques Durand, 77210 Avon Tel : 01 60 72 18 73 / 06 24 24 81 01 Site internet : www.pemphigus.asso.fr HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -26- Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire Participants Ce travail a été coordonné par le Pr Pascal Joly, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes (Clinique Dermatologique, Hopital Charles Nicolles, Rouen)en collaboration avec le Dr Saskia Oro, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes et toxiques (Service de dermatologie, Hopital Henri mondor Créteil) en liaison avec le Dr Valérie Lindecker-Cournil, chef de projet au service des bonne spratiques professionnelles à la Haute Autorité de santé. Ont participé à l’élaboration du PNDS : Groupe de pilotage Pr Pascal Joly, dermatologue, Rouen, Dr Saskia Oro, dermatologue, Créteil, Dr Catherine Prost, dermatologue, Bobigny, Pr Philippe Bernard, dermatologue, Reims, Pr Christophe Bedane, dermatologue, Limoge, Pr Jean Claude Roujeau, dermatologue, Créteil, Madame Josée de Félice, représentante d’association de malade, Paris. Groupe de cotation Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, dermatologue, Le Mans. Groupe de lecture Pr Catheriune Lok, dermatologue, Amiens, Dr , Dr Claire Abasc, dermatologue, Brest, Dr Ingrid Kupfer, dermatologue, Quimper, Dr Catherine Girardin-Tordeur, dermatologue, Bois Guillaume, Dr Marie Claude Bouillié, dermatologue, Rouen, Dr Christine Pieto, dermatologue, Dol de Bretagne; Dr Eric Guillhem, généraliste, Sotteville, Dr Hervé Picherit, généraliste, Deville les Rouen ; Madame Heluin, cadre de santé, Rouen, mademoiselle Virginie Brousse, infirmiére, Roue, Mademoiselle Virginie Saussaye, infirmiére, Rouen ; Madame Josée de Félice,association pemphigus, pemphigoide, Paris; Madame Isabelle Gentile, association pemphigus pemphigoide, Paris. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -27- Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur www.has-sante.fr HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Mois Avis Collège -28- CODE Étude (rempli par le service communication) Guide médecin – PNDS « Maladies bulleuses autoimmunes - Epidermolyse bulleuse acquise » - Document provisoire