Cadre réglementaire et financement

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Guide pratique de
la recherche
Cadre réglementaire et financement
fiche 14 à fiche 19
relecture OK SG
14
Financement de la recherche
Sur la centaine d’associations qui ont participées en 2011 à l’enquête Recherche de l’Alliance
Maladies Rares, 71 % estimaient que la principale difficulté dans la recherche sur les maladies
rares venait du manque de financement. Elles étaient 85 % à souhaiter des informations concernant les organismes qui financent la recherche et leurs procédures. Cette fiche dresse un tableau
sommaire des principaux acteurs dans le financement de la recherche sur les maladies rares.
Les principaux acteurs publics, Inserm, CNRS, CHU, Universités… prennent en charge les salaires, les locaux et les infrastructures. Suivant leurs possibilités financières, les associations
peuvent apporter des compléments sur une recherche précise :
bourses d‘études, consommables, petit matériel, modèles animaux…
Une association, l’AFM-Téléthon, joue néanmoins un rôle essentiel dans la recherche sur les maladies rares.
1
Les principaux
acteurs
Le ministère de la Santé
Le ministère de la Santé finance le Programme Hospitalier de
Recherche Clinique (PHRC) (voir fiche 24). Il organise un appel
à projets par an. Le profil typique de l’établissement promoteur
est une unité dans un hôpital universitaire, avec des chercheurs
spécialisés (Inserm…). En moyenne 10 M€/année.
Le ministère de la Recherche via l’ANR
L’Agence nationale de la recherche (voir fiche n°02) lance
annuellement des appels à projets. Pour les maladies rares,
ils portent sur des projets fondamentaux, non hospitaliers.
Les fonds consacrés aux maladies rares ne sont plus fléchés
depuis 2010, et en raison de la qualité des demandes concernant les maladies rares, les budgets ont augmenté et atteignent
15M€/année pour les maladies rares.
L’AFM-Téléthon
L’AFM (voir fiche 10) s’implique dans des projets hospitaliers et
fondamentaux. Annuellement, autour de 60 M€ sont investis
dans 3 axes :
➤ appel à projets (15 %) : 250 projets ou bourses par an
➤ projets stratégiques (25 %) : essais cliniques, plateformes,
registres, réseaux
➤ outils (60 %).
L’aide directe aux projets est substantiel, mais l’aide indirecte qui
est apportée par « les outils » est primordiale et constitue un
modèle unique : Généthon, l’Institut de Myologie, I-stem, Atlantic Gene Therapies, Genosafe, Bioprod sont autant d’ outils qui
permettent d’avoir les infrastructures nécessaires pour lancer un
projet. L’AFM-Téléthon apporte également un soutien, via la Fondation maladies rares, à des infrastructures de recherche telle que
l’Institut Clinique de la souris (ICS) qui donne les moyens d’avoir
des souris adaptées pour la recherche génétique (voir fiche 22).
La Fondation maladies rares
La Fondation maladies rares (voir fiche n°11) opère comme
centre de réflexion stratégique, de financement de projets de
recherche et de mise en relation des acteurs de la recherche
et du soin.
La Fondation Imagine
Créée au sein de l’hôpital Necker, la Fondation Imagine est composée de 6 membres fondateurs (AP-HP, Inserm, Université de
Paris Descartes, AFM-Téléthon, Fondation Hôpitaux de ParisHôpitaux de France et Département de Paris). Elle regroupe
notamment 6 laboratoires Inserm et des équipes hospitalières
et a pour objectif la recherche sur les maladies génétiques.
L’organisation européenne E-Rare
ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases lance des
appels à projets chaque année. Seules des collaborations internationales/européennes sont aidées pour un montant à hauteur
de 40 M€/année. A noter que les dossiers sont d’une grande
complexité.
2
Les acteurs
secondaires
Structures à vocation humanitaire
Des structures à vocation humanitaire telles que Lyons Clubs,
Rotary-club… organisent des manifestations au profit d’actions
humanitaires y compris dans le domaine de la santé. Les associations de malades peuvent bénéficier de leur aide. L’utilisation
des fonds doit être bien spécifiée. A noter que ces structures
diversifient en général les destinataires des dons et ne constituent pas une source pérenne de financement.
Mécènes et donateurs privés
Le don pour la recherche via des associations de malades peut
être motivants pour ce type de donateurs. Une attestation fiscale, une bonne information sur l’utilisation d’un don « fléché »,
une gestion financière transparente sont de nature à fidéliser
ces donateurs.
Fondations
Il existe de nombreuses fondations susceptibles d’aider la recherche. Par exemple une des trois missions de la Fondation de
France est de « développer la connaissance » et à ce titre elle
apporte son soutien à la recherche médicale. Certaines ont un
champ d’action très précis : la fondation Arthritis par exemple
Guide pratique de la recherche 14/1
14
aide des projets de recherche dans le domaine des rhumatismes
inflammatoires chroniques.
3
En
pratique
Chaque appel à projets est une compétition : il est donc essentiel de connaître les critères de sélection mais aussi d’entretenir
des relations privilégiées avec des chercheurs impliqués dans la
pathologie concernée.
Qui répond à l’appel à projets ?
En général, ce sont des chercheurs dans une structure de
recherche ou dans un CHU.
14/2 Guide pratique de la recherche
Quels moyens alors pour l’association d’exercer une influence ?
Le fait qu’une association soit impliquée dans le projet peut
avoir un impact positif. Cette aide peut être financière ou par
exemple consister en une aide au recrutement des patients
pour un essai clinique. Une rubrique classique dans les appels
à projets est la liste des partenaires, et le fait que l’association
concernée y figure ne peut être interprété que comme positif.
Comment assumer le long terme ?
Dès le départ, l’association évaluera la pertinence et la viabilité du projet avec son conseil scientifique. Un projet peut se
dérouler sur plusieurs années et il est important, si l’association
apporte une aide financière, qu’elle puisse évaluer sa capacité
financière à aider le projet dans la durée.
En cours de projet, elle utilisera ce conseil pour le suivre.
15
Financement d’un chercheur
Pour aider au financement d’un chercheur*, une association peut :
Å recruter un salarié (CDD ou CDI) en vue d’une mission en lien avec la recherche
Å attribuer une bourse d’études à un doctorant ou post-doctorant
Å obtenir une bourse d’études pour le compte d’un membre ou d’une équipe de chercheurs
Å verser une subvention à un laboratoire de recherche
1
Recruter un salarié
pour la recherche
Une association peut recourir à une main d’œuvre salariée
sans que cela ne remette en cause le caractère désintéressé
de sa gestion.
Les salariés peuvent être membres de l’organisme employeur à
titre personnel.Tel est notamment le cas lorsqu’une réglementation externe à l’organisme, exige l’adhésion personnelle de
certains salariés.
En revanche, dans les associations de maladies rares, les salariés
ne sont généralement pas membres du conseil d’administration
avec voix délibérative.
Le salarié est la personne qui accomplit une prestation de travail,
sous l’autorité hiérarchique d’un employeur, caractérisée par
l’existence d’un lien de subordination et qui perçoit une rétribution en contrepartie de son travail. Ainsi, dans le cas d’une
association, il exercera son activité le plus souvent sous l’autorité du conseil d’administration. Dès lors qu’une association
embauche des salariés, ces derniers seront soumis au droit du
travail (articles L 1131-1 et suivants du Code du Travail) et de la
sécurité sociale, à l’instar de tout autre salarié d’une quelconque
entreprise « traditionnelle ». Une telle législation s’appliquera
dès lors à l’embauche, au licenciement, aux congés payés et cotisations sociales, et donne notamment la possibilité de former
des actions devant les Prud’hommes.
C’est au moyen de la Déclaration Unique d’Embauche que
s’effectuent les formalités concernant le statut du salarié ; parmi
elles, l’affiliation au régime d’assurance chômage, ou encore, le
choix du service médical du travail.
L’association peut donc recruter un salarié pour une mission
précise en rapport avec la recherche. Par exemple, recruter un
Assistant de Recherche Clinique (ARC) pour la collecte des
données pour un centre de référence.
2
Attribuer une bourse d’études à un
doctorant ou post-doctorant.
Une association peut décider d’octroyer une bourse d’études
sous forme d’un contrat de doctorant ou de post-doctorant.
Elle organise alors un appel d’offres en définissant les règles de
sélection et d’octroi de la bourse d’étude. Elle peut s’appuyer
sur son conseil scientifique si elle en dispose, mais aussi sur
son centre de référence. Le montant et la durée sont fonction
des capacités de l’association. La rémunération du boursier
sera fixée en fonction des grilles applicables par l’organisme
de recherche ou l’université auquel est rattaché le laboratoire
d’accueil. De nombreux exemples d’appels d’offres sont disponibles sur les sites des fondations ou institutions soutenant la
recherche médicale.
Exemples de bourses d’études
de fondations :
Bourses de recherche attribuées par l’AFM-Téléthon
http://www.afm-telethon.fr/la-recherche/appels-d-offres/
Bourses de recherche pour les maladies rares attribuées par la
Fondation Groupama
http://www.fondation-groupama.com/
Ministère en charge de la Recherche
http://www.recherche.gouv.fr/
Leem, bourse François Hyafil dédiée aux maladies rares
http://financements.andes.asso.fr/offres/financement.2005-09-26.1092872048
Fondation pour la recherche médicale
http://www.frm.org/
Bourse de l’Institut Lilly
http://www.lilly.fr/institutlilly/recherche/
European Urological Scholarship Programme (EUSP) Office
http://www.uroweb.org/professional-resources/scholarship/
Le Fonds d’Etudes et de Recherche du Corps Médical (FERCM)
des hôpitaux de Paris, association à but non lucratif régie par
la loi de 1901, délivre des bourses d’incitation à la recherche
scientifique.
http://formation.aphp.fr/structures/FCM/em_fcm_fercm.php
3
Obtenir une
bourse d’études
Une association peut aussi décider de concourir pour l’obtention d’une bourse d’études.
Pour cela, elle répond soit pour son compte à l’appel d’offres,
soit elle prend en charge la réalisation du dossier pour le compte
d’un chercheur ou d’une équipe de chercheurs qu’elle soutient.
4
Verser une subvention à un
chercheur ou à une équipe de
chercheurs
Une subvention versée à un laboratoire de recherche peut permettre de payer une partie ou la totalité du salaire d’un chercheur. Dans ce cas, c’est à l’organisme employeur d’assurer pour
son compte la gestion du chercheur.
En pratique, cette dernière solution est la plus simple pour une
association qui a suffisamment de ressources financières pour
aider un chercheur mais qui n’a pas (ou peu) de personnel de
gestion.
* Au sens large du terme, y compris doctorats et ingénieurs-chercheurs
Guide pratique de la recherche 15/1
16
Comité de protection des personnes
Les comités de protection des personnes (CPP) ont été créés par la loi du 9 août 2004 relative à la
politique de santé publique. Leur rôle est de s’assurer que tout projet de recherche impliquant la
personne humaine mené en France respecte les mesures médicales, éthiques, sociales, psychologiques et juridiques visant à assurer la protection des personnes qui participent à cette recherche.
Avant de réaliser une recherche biomédicale sur l’être humain,
le promoteur (laboratoire, institution, organisme...) est tenu
d’en soumettre le projet à l’avis délibératif (1) de l’un des comités de protection des personnes compétents pour le lieu où
l’investigateur exerce son activité (le comité sera tiré au sort à
partir de 2014). Ces comités, au nombre de quarante répartis
sur le territoire français (2), sont agréés par le ministre chargé de
la Santé et sont dotés de la personnalité juridique. La loi prévoit
que « les comités exercent leur mission en toute indépendance ».
Les membres sont nommés par le directeur de l’Agence Régionale de Santé.
Les comités sont composés de manière à garantir la diversité
des compétences. Ils comportent 14 membres titulaires :
7 membres appartenant au monde médical (4 personnes qualifiées en recherche biomédicale, un médecin généraliste, un
pharmacien hospitalier et un infirmier) et 7 membres appartenant au monde civil dont 2 représentants d’associations agréées
de malades ou d’usagers du système de santé.
La délibération d’un CPP ne peut avoir lieu si
aucun des représentants des usagers (titulaires
ou suppléants) n’est présent.
Lorsque le projet de recherche porte sur des personnes mineures de moins de 16 ans, le comité s’adjoint la compétence
d’un pédiatre si le comité n’en comporte pas.
Le comité rend son avis sur les conditions de validité
de la recherche, notamment au regard de :
➤ la protection des personnes, notamment la protection des
participants
➤ l’adéquation,l’exhaustivité et l’intelligibilité des informations
écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour
obtenir le consentement éclairé et la justification de la
recherche sur des personnes incapables de donner leur
consentement éclairé
➤ la nécessité éventuelle d’un délai de réflexion
➤ la nécessité éventuelle de prévoir dans le protocole, une
interdiction de participer simultanément à une autre
recherche ou une période d’exclusion
➤ la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant
de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et
le bien-fondé des conclusions
➤ l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens
mis en œuvre
➤ la qualification du ou des investigateurs
➤ les montants et les modalités d’indemnisation des participants
➤ les modalités de recrutement des participants.
La loi précise que « l’intérêt des personnes qui se
prêtent à une recherche biomédicale prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la
société »
En cas d’avis défavorable du comité, le promoteur peut saisir
le ministre de la Santé d’une demande de réexamen de son
projet par un autre comité. Une telle demande ne peut être
faite qu’une fois.
Un membre d’une association
peut postuler pour faire partie
d’un CPP comme représentant
des usagers.
A savoir cependant que :
› l’association doit être agréée pour
représenter les usagers (à défaut l’Alliance
Maladies Rares pourra mandater la personne)
›la présence des membres est obligatoire
›la personne est nommée intuitu personae
(l’association ne peut décider de son remplacement)
› la personne nommée devra rédiger
à la demande du président du CPP des
rapports d’évaluation sur des protocoles
de recherche.
Sources : loi n°2004-806 du 9 août 2004, décret n°2006-477 du 26 avril 2006, loi n
°2012-300 du 5 mars 2012
(1). au sens que l’avis est décisionnel
(2). Les 40 CPP : Ile-de-France : 11 (5 Paris, Kremlin-Bicêtre, Boulogne-Billancourt, Créteil,Aulnay-Sous–Bois, Saint-Germain-en-Laye) ; Nord-Ouest : 4 (Rouen,
Caen,Amiens, Lille); Ouest : 6 (Tours,Angers, Poitiers, Nantes, Rennes, Brest) ; Est :
4 (Dijon, Besançon, Nancy, Strasbourg) ; Sud Est : 6 (Saint-Etienne, 3 Lyon, Grenoble,
Clermont-Ferrand) ; Sud-Méditerranée : 5 (2 Marseille, Nîmes, Montpellier,
Nice) ; Sud-ouest et Antilles, Guyane, Réunion : 4 (2 Toulouse, Bordeaux,
Limoges)
Guide pratique de la recherche 16/1
17
Médicaments et produits de santé :
aspects réglementaires
Les recherches biomédicales portent fréquemment sur la mise au point de médicaments et de
produits de santé. Mais l’accès à ces médicaments et produits de santé par les malades est subordonné à des procédures réglementaires très strictes : AMM nationale ou européenne, ATU, RTU.
Il existe également dans le cas des maladies rares une réglementation particulière portant sur les
médicaments orphelins. Disposer d’une information sur ces réglementations complexes paraît
indispensable pour comprendre certains délais entre recherche et impact sur le malade.
1
Le développement par un laboratoire d’un médicament, de la
molécule jusqu’à la commercialisation, nécessite dix à quinze
ans de recherche pour explorer tous les champs d’investigation.
Ces travaux, tests précliniques, essais cliniques et de développement industriel, sont strictement encadrés par la loi.
Après l’évaluation et l’analyse scientifique du médicament opérées par les équipes internes de l’ANSM sur la base du dossier
d’AMM (qualité, efficacité, sécurité), le dossier AMM est soumis
à l’avis de la commission d’AMM. Trois issues sont possibles : avis
favorable, demande de complément d’information ou avis non
favorable. Au final, une autorisation est délivrée par l’Agence
pour une mise sur le marché français uniquement, pour une
durée de 5 ans (1) .
Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament
fabriqué industriellement doit faire l’objet, avant sa mise sur le
marché ou sa distribution à titre gratuit, d’une autorisation de
mise sur le marché (AMM) délivrée par une autorité compétente.
Toutefois, les procédures nationales d’AMM sont de moins
en moins utilisées. Elles concernent souvent les nouvelles demandes d’AMM (extensions de gamme, nouvelles combinaisons,
génériques) ou les demandes de modifications (modifications
purement pharmaceutiques ou thérapeutiques).
L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes
ou nationales que sont l’Agence européenne d’évaluation des
médicaments (EMA), dont le siège est à Londres, ou l’Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) (voir fiche 3).
Contrôle après l’AMM (le post-AMM)
AMM
(Autorisation de mise sur le marché)
1.1. Procédure nationale d’AMM
La procédure nationale est applicable pour certains médicaments, dont la commercialisation, depuis 1998, se trouve limitée
au marché d’un seul Etat membre. Ces demandes de mise sur le
marché sont examinées par l’ANSM, qui évalue le médicament
selon des critères scientifiques.
Sur la base du dossier de demande d’AMM déposé par le laboratoire, l’ANSM évalue tout d’abord la qualité du médicament,
vérifiant que la composition qualitative et quantitative réelle
correspond bien à celle déclarée par le fabricant. L’ANSM évalue ensuite la sécurité du médicament et s’assure que ce dernier
n’est pas nocif dans les conditions normales d’emploi. Enfin, elle
évalue l’efficacité du médicament et s’assure que l’effet thérapeutique annoncé ne fait pas défaut ou est suffisamment justifié
par le demandeur.
(1) La procédure est nationale lorsque l’AMM est octroyée par l’Agence du
médicament d’un Etat, et n’est valable qu’à l’intérieur de cet Etat.
Le médicament reste sous surveillance une fois commercialisé.
Ainsi, le rapport bénéfices/risques du produit est évalué en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés.
En cas de risque pour la santé, un médicament peut voir ses
indications thérapeutiques ou conditions d’utilisation modifiées.
Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis
en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi
de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les
étudiant en situation réelle de consommation.
Après vingt ans de vie, le brevet du médicament expire. Il peut
alors être copié et donner lieu à la production d’un générique.
Suspension et retrait de l’AMM
L’AMM peut être suspendue ou retirée à tout moment notamment si :
➤ il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans
les conditions normales d’emploi
➤ l’effet thérapeutique fait défaut
➤ la spécialité n’a pas la composition qualitative et quantitative
déclarée
➤ il apparaît que les renseignements fournis sont erronés
Guide pratique de la recherche 17/1
17
➤ l’évaluation bénéfices risques n’est plus favorable
➤ les conditions prévues lors de la demande de mise sur le
marché ne sont pas ou plus remplies.
1.2. Procédures européennes d’AMM
Différentes procédures européennes de demande d’AMM sont
en place.
Il existe une procédure dite centralisée : l’AMM est
accordée par la Commission européenne après avis du comité
pour les médicaments à usage humain (CHMP)(2) de l’agence
européenne du médicament (EMA).(3) L’AMM décidée par
la Commission européenne est valable pour tous les pays
membres de l’Union.
Cette procédure centralisée est obligatoire pour les médicaments issus des biotechnologies concernant les produits
innovants, les nouvelles substances dans les domaines du cancer,
des maladies neuro-dégénératives, du SIDA, du diabète et pour
les médicaments orphelins.
Cette procédure centralisée demeure cependant optionnelle pour les nouvelles substances actives dites de liste B,
l’innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative ou enfin dans l’intérêt des patients de l’Union européenne.
Seconde possibilité : la procédure de reconnaissance
mutuelle. Le laboratoire dépose un dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l’un des Etats membres dit « Etat
membre de référence ». Si l’autorisation est accordée, elle peut
être étendue aux autres Etats membres, dits « Etats membres
concernés », par une procédure de reconnaissance mutuelle.
Cette voie s’applique pour l’extension d’une AMM octroyée
par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etats membres concernés). Depuis le 1er Janvier 1998, la procédure obligatoire s’applique pour
tout médicament ayant déjà une AMM et destiné à être mis sur
le marché dans plus d’un Etat membre.
Enfin, il existe la voie de la procédure décentralisée.
Lors de la procédure décentralisée, le laboratoire dépose son
dossier simultanément auprès des autorités de tous les Etats
membres. L’évaluation est menée par un Etat choisi comme Etat
membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est
dans les autres Etats membres en même temps.
Cette procédure s’applique lorsque le médicament n’a pas reçu
d’AMM au moment de la demande. La procédure démarre simultanément dans tous les Etats membres choisis par la firme.
Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite
gérés selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle.
2
ATU
(Autorisation Temporaire d’Utilisation)
Les ATU permettent une mise à disposition temporaire, à titre
exceptionnel et à des fins thérapeutiques, de médicaments ne
bénéficiant pas d’AMM en France. Elles sont autorisées par le
directeur général de l’ANSM qui peut aussi les renouveler, les
suspendre ou les retirer. Les médicaments bénéficiant d’une
ATU sont délivrés par le pharmacien gérant la pharmacie à
usage intérieur d’un établissement de santé (4) .
Les ATU ne sont accordées que si la pathologie concernée
est grave ou rare, qu’aucune alternative thérapeutique appropriée et disponible n’existe en France et que lorsque la mise en
œuvre du traitement ne peut pas être différée. L’ATU peut-être
de cohorte ou nominative.
Les ATU « de cohorte » sont accordées pour un groupe
de patients. Elles concernent des médicaments dont l’efficacité
et la sécurité sont fortement présumées au vu des résultats
d’essais thérapeutiques réalisés en vue d’une demande d’AMM.
Ces ATU sont demandées par le laboratoire titulaire des droits
d’exploitation du médicament et délivrées après avis de la commission d’AMM de l’ANSM. Elles sont valables pour une durée
d’un an renouvelable.
De plus, l’ATU de cohorte est subordonnée à la conclusion,
entre l’ANSM et le titulaire des droits d’exploitation du médicament, d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil
d’informations (PUT).
Notons enfin qu’elles sont accordées sous réserve qu’une demande d’AMM ait été déposée en parallèle ou que le demandeur s’engage à la déposer dans un délai déterminé.
Les ATU « nominatives » nécessitent de distinguer les
conditions générales d’octroi (ATU nominatives protocolisées)
et les conditions dérogatoires d’octroi des ATU nominatives
(ATU nominatives simples).
Les ATU nominatives sont accordées pour un malade nommément désigné ne pouvant participer à une recherche biomédicale, à la demande et sous la responsabilité du médecin
prescripteur. Une telle prescription est possible dès lors que les
médicaments sont susceptibles de présenter un bénéfice pour
le patient et que leur efficacité et leur sécurité sont présumées (5) .
Une telle demande n’est toutefois recevable que si l’une des
conditions suivantes est remplie :
➤ une demande d’ATU de cohorte a été déposée
➤ une demande d’AMM (française ou européenne) a été déposée
➤ des essais cliniques sont conduits en France ou une demande
d’autorisation d’essais cliniques a été déposée en France
➤ l’entreprise s’engage à déposer, dans un délai déterminé par
l’ANSM, une demande d’AMM ou une demande d’ATU de
cohorte.
(2) committee for human medicinal products
(3) European Medicinal Agency
(4) Ou par un médecin attaché à l’établissement ou un pharmacien ayant passé convention avec l’établissement.
(5) En l’état des connaissances scientifiques.
17/2 Guide pratique de la recherche
17
L’octroi d’une ATU nominative dérogatoire (ATU nominative
simple) est possible dans 3 cas :
➤ lorsque, en l’état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables
➤ lorsque le médicament a fait l’objet d’un arrêt de commercialisation (si l’indication thérapeutique sollicitée est différente
de celle de l’autorisation du médicament ayant fait l’objet de
cet arrêt et qu’il existe de fortes présomptions d’efficacité et
de sécurité du médicament dans l’indication thérapeutique
sollicitée)
➤ si, dans l’indication thérapeutique sollicitée, le titulaire des
droits d’exploitation du médicament s’est vu refuser une
demande d’AMM ou si une demande d’autorisation d’essai
clinique a été refusée (sous condition d’une information du
patient et du praticien sur les motifs du refus de la demande
et sous réserve d’un bénéfice individuel pour le patient).
Les listes des ATU autorisées et refusées peuvent être consultées sur le site de l’ANSM.
Les pathologies les plus concernées par les ATU : cancers, maladies infectieuses (SIDA), maladies neurologiques. Le dispositif
des ATU, mis en place en France en 1994, concerne plusieurs
centaines de médicaments et plusieurs dizaines de milliers de
patients chaque année. En 2010, plus de 240 médicaments ont
été mis à disposition par l’AFSSAPS et 15 000 patients environ
ont été traités dans le cadre d’ATU nominatives.
3
RTU
(Recommandation Temporaire d’Utilisation)
Une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son AMM dans une indication thérapeutique donnée ou aux conditions
d’utilisation envisagée (posologie, galénique, population
concernée, etc.).
Cette prescription n’est possible qu’en l’absence d’alternative
médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou d’une ATU
de cohorte, et sous réserve que l’indication thérapeutique ou les
conditions d’utilisation considérées aient fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) établie par l’ANSM (6) .
Seul le directeur général de l’ANSM peut élaborer une RTU
pour une période maximale de 3 ans. Un signalement auprès
du directeur de l’ANSM est rendu possible pour les ministres
chargés de la Santé et de la Sécurité sociale, la HAS, l’UNCAM,
l’INCa, les centres de référence et les centres de compétences
en charge des maladies rares et les associations de patients
agréées.
L’ANSM évalue l’efficacité et la sécurité présumées de la spécialité pharmaceutique dans l’indication thérapeutique ou les
conditions d’utilisation considérées. Cette évaluation est effectuée sur la base des connaissances scientifiques disponibles mais
aussi, pour les maladies rares, d’après les informations trans(6) Ou que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la
science, le recours à cette SP pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient.
mises par le centre de référence compétent, et, le cas échéant,
les protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS).
Concernant la prise en charge des spécialités prescrites hors
AMM, seules celles bénéficiant d’une RTU peuvent faire l’objet,
à titre dérogatoire et pour une durée limitée d’une prise en
charge ou d’un remboursement.
La HAS doit, dès lors, être saisie pour une demande d’avis par le
ministre chargé de la santé ou le conseil de l’UNCAM ou enfin
donner une recommandation si elle agit de sa propre initiative
(autosaisine).
La prise en charge ou le remboursement est décidé par un arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale (période maximale de trois ans) après avis du conseil de l’UNCAM.
4
Médicament
orphelin
Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés
pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies
létales ou très graves qui sont rares. Ces médicaments sont dits
« orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu
d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un
nombre restreint de patients.
Les médicaments destinés à traiter les maladies rares peuvent
recevoir l’appellation d’orphelin s’ils répondent aux critères suivants :
➤ ils sont indiqués pour des maladies dont la prévalence ne
dépasse pas 5 personnes sur 10 000 au sein de l’Union européenne.
➤ ils visent à traiter des maladies létales, invalidantes ou graves
et chroniques.
➤ aucune méthode satisfaisante pour diagnostiquer, prévenir
ou traiter la maladie n’a encore été autorisée dans l’Union
européenne.
Rattaché à l’Agence européenne du médicament (EMA) à
Londres, le Comité pour les médicaments orphelins
(COMP) donne son avis sur la désignation des médicaments
orphelins. Si cet avis est positif, il est soumis à la Commission européenne qui prend la décision finale. EURORDIS occupe deux
des trois sièges assignés aux représentants des organisations de
patients au sein du COMP.
Un médicament orphelin peut être homologué à tout moment de son élaboration dès lors que sa valeur médicale est
démontrée scientifiquement. Les recherches peuvent très bien
en être au stade préclinique (tests non encore réalisés sur des
êtres humains) ou à la phase des essais cliniques humains.
Un produit orphelin homologué n’est pas pour autant recommandé pour lutter contre la maladie concernée. Il doit satisfaire
à des critères d’efficacité, de sécurité et de qualité avant l’autorisation de mise sur le marché.
Guide pratique de la recherche 17/3
17
Les médicaments orphelins bénéficient de
mesures incitatives :
➤ Exclusivité commerciale à l’échelon communautaire. tout produit similaire concurrent ne pourra pas
être commercialisé avant 10 ans. Ce monopole est étendu à
12 ans pour les médicaments pédiatriques
➤ Frais réduits : le processus d’homologation s’accompagne de dispenses de cotisation ou d’une réduction des
frais. Cela vaut pour l’autorisation de mise sur le marché, les
contrôles, les changements et l’assistance au protocole.
➤ Assistance au protocole : l’EMA assiste les entreprises pharmaceutiques dans l’élaboration des protocoles en
les conseillant au plan scientifique sur les différents tests et
essais cliniques nécessaires à la mise au point d’un médicament.
➤ Recherches financées par l’UE. les entreprises
pharmaceutiques qui mettent au point des médicaments
orphelins peuvent prétendre à des subventions spécifiques
au sein de l’UE, aux termes de programmes nationaux ou
communautaires (programmes-cadres) et d’initiatives soutenant la recherche-développement.
Sites :
www.sante.gouv.fr,
www.ansm.sante.fr
www.alliance-maladies-rares.org
www.has-sante.fr
www.eurordis.org/fr
Textes législatifs : Loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé ; Décret n° 2012-597
du 27 avril 2012 relatif à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; Décret n° 2012-742 du 9 mai 2012 relatif aux recommandations temporaires
d’utilisation des spécialités pharmaceutiques ; Décret n° 2012-740 du 9 mai 2012 relatif à la prise en charge dérogatoire par l’assurance maladie des spécialités pharmaceutiques
bénéficiant d’une recommandation temporaire d’utilisation ou de certains produits et prestations.
17/4 Guide pratique de la recherche
18
Association et recherche :
aspects réglementaires et fiscaux
De nombreuses associations contribuent au financement de la recherche en y consacrant une
partie de leurs ressources financières dont une part importante est issue de la générosité de
donateurs. Le statut juridique de l’association conditionne sa capacité à recevoir des libéralités et
à faire bénéficier ses donateurs d’une déduction fiscale.
Une association jouit de la personnalité juridique une fois qu’il a
été procédé à sa déclaration en préfecture et qu’un extrait de
cette déclaration a été inséré au Journal officiel des associations
et fondations.
Le financement de projets de recherche par une association
nécessite que celle-ci jouisse de cette personnalité juridique et
soit donc déclarée. Les associations membres de l’Alliance Maladies Rares sont toutes des associations déclarées. Certaines
d’entres elles sont également reconnues d’utilité publique.A ces
deux catégories, il convient d’ajouter le fonds de dotation, forme
juridique de droit privé à but non lucratif (loi de 2008).
Les associations
déclarées
➤ Les associations déclarées peuvent, sous certaines conditions, faire bénéficier leurs donateurs d’une déduction fiscale.
➤ Seule une association ayant un caractère philanthropique,
éducatif, scientifique, social, humanitaire ou concourant à la
défense de l’environnement naturel et des connaissances
scientifiques françaises peut délivrer des reçus de dons aux
particuliers qui pourront ensuite déduire une partie de ces
dons de leurs impôts (1).
➤ L’association doit avoir un objet d’ intérêt général (notion juridique). Elle ne doit pas fonctionner au profit d’un
cercle restreint de personnes, sa gestion doit être désintéressée et son activité non-lucrative.
➤ Une association qui délivre indûment des reçus destinés à
faire bénéficier ses donateurs d’une réduction d’impôt s’expose à une sanction égale à 25 % des sommes mentionnées
sur lesdits reçus.
➤ Pour connaître sa situation et par conséquent sa capacité à
émettre des reçus fiscaux, une association peut interroger
l’administration fiscale. Elle doit pour cela engager une procédure dite de rescrit fiscal auprès du Centre des impôts
dont dépend son siège. Le rescrit fiscal n’a rien d’obligatoire
mais permet de protéger l’association et ses représentants
légaux.
Les associations reconnues
d’utilité publique
Les associations loi 1901 déclarées peuvent être reconnues
d’utilité publique (RUP) par décret en Conseil d’Etat. Les associations reconnues d’utilité publique sont habilitées à recevoir,
outre des dons manuels, des donations et des legs.
Au-delà des dispositions juridiques et fiscales qu’elle procure, la
RUP est souvent perçue comme un label de qualité accordé par
l’Etat et peut constituer un critère de choix pour les donateurs.
En contrepartie des droits qu’elle confère, la RUP implique un
contrôle spécifique des pouvoirs publics et ne peut être obtenue qu’à l’issue d’une procédure relativement lourde et complexe.
Aucun texte ne définit ni le contenu, ni les critères de l’utilité
publique.Toutefois, la pratique administrative a permis de dégager les critères suivants :
➤ un but d’intérêt général, en tout état de cause distinct des intérêts particuliers de ses propres membres. Les
activités de l’association doivent couvrir un des domaines
suivants : philanthropique, social, sanitaire, éducatif, scientifique, culturel ou doivent concerner la qualité de la vie, l’environnement
➤ un rayonnement suffisant dépassant, en tout état de
cause, le cadre local
➤ un nombre minimum de membres fixé à titre
indicatif à 200
➤ une solidité financière tangible, qui se traduit notamment par un montant annuel minimum de ressources
estimé à 46 000 euros provenant essentiellement des ressources propres de l’association (cotisations, produits financiers, production de services, etc.), le montant des subventions publiques ne devant pas en principe excéder la moitié
du total. Par ailleurs, les résultats des 3 derniers exercices
doivent être au moins équilibrés
➤ des statuts de l’association conformes aux
statuts-types approuvés par le Conseil d’État pour les
associations reconnues d’utilité publique
➤ une période probatoire de fonctionnement d’au
moins 3 ans (comme association déclarée).
La demande, accompagnée d’un dossier, doit être adressée au
ministère de l’Intérieur qui recueille d’abord l’avis du ou des
(1) Articles 200 et 238 bis du Code général des impôts.
Guide pratique de la recherche 18/1
18
ministère(s) concerné(s) par l’activité de l’association, puis, si
ces avis sont favorables, l’avis du Conseil d’État. L’avis favorable
du Conseil d’État permet la prise d’un décret portant reconnaissance d’utilité publique, qui fait l’objet d’une publication au
Journal officiel.
Les fonds
de dotation Les raisons de création d’un fonds de dotation (FD) peuvent
être variées. Un FD permet par exemple d’avoir une gestion
financière à plus long terme, ce qui peut être nécessaire dès
qu’une association s’engage dans la recherche.
Pour créer un fonds de dotation, il faut :
➤ commencer par analyser les besoins et concevoir la forme
du FD
➤ préparer les statuts répondant aux besoins de préférence
avec un conseil juridique même si cela implique des frais.
Dès qu’il y a une opportunité de legs, le FD aura besoin d’un
notaire
➤ entamer la procédure de déclaration qui est rapide. Pour la
première année, la présence d’un Commissaire aux Comptes
n’est pas obligatoire, elle le devient dès que les ressources
ont dépassé 10 000 euros.
Une fois le fonds créé, il est nécessaire de le faire connaître sans
quoi personne n’aura l’idée de faire un don ou un legs.
Il est conseillé de chercher une association qui a déjà « essuyé
les plâtres ». La loi sur le FD étant peu précise, il n’y a pas de
statuts types.
Lorsqu’on veut financer la recherche, l’association loi 1901 est la
formule la plus classique. Mais la création immédiate d’un fonds
de dotation en lieu et place d’une association ou parallèlement
à une association peut s’envisager.
Si des avantages fiscaux existent,
il y a néanmoins des inconvénients :
➤ dès que le budget dépasse 10 000 euros, il faut un commissaire aux comptes
➤ les textes légaux concernant le FD peuvent parfois
apparaître comme complexes, voire confus
➤ la dénomination met l’accent sur la dotation, aussi le but de
cette création est moins explicitement associatif.
18/2 Guide pratique de la recherche
Exemple :
le fonds de dotation
de l’Association Francophone des Glycogénoses (AFG)
L’AFG s’est engagée depuis cinq ans à
aider le financement d’un projet de recherche génétique, donc à long terme.
Pourtant, la recherche n’est qu’un but
secondaire de l’association, alors que
le social et l’humain y prévalent.
Pour assurer le long terme de cet engagement en recherche, elle est « fondatrice » de son FD. Les statuts sont alignés avec ses intentions : le FD est un
bras financier de l’association – avec
un conseil d’administration minimal
de 3 personnes pour gérer ce fonds.
Le FD n’a ni membres, ni assemblée
générale. La création a coûté 140 euros. L’association n’a pas eu recours
à un juriste, ce qui a entraîné de nombreuses petites erreurs lors du dépôt à
la préfecture, aussi les formalités ont
duré 6 mois.
L’association espère fidéliser des mécènes et obtenir des legs, dans le but
de s’assurer une stabilité financière à
long terme.
Adresses utiles :
www.fonds-dotation.fr
www.associations.gouv.fr
vosdroits.service-public.fr/associations/
19
Le crédit d’impôt recherche
Mesure fiscale créée en 1983, pérennisée et améliorée par les lois de finances 2004 et 2008*, le
crédit d’impôt recherche a pour but de baisser pour toutes les entreprises (quelque soient leurs
domaines d’activité) le coût de leurs opérations de Recherche & Développement (R&D). Il soutient
ainsi leurs efforts de R&D afin d’accroître leur compétitivité. C’est une mesure fiscale appréciée
par les laboratoires pharmaceutiques et les entreprises de biotechnologies en France car elle leur
permet de réduire les coûts de développement de nouvelles molécules innovantes.
Depuis le 1er janvier 2008, le crédit d’impôt recherche (CIR)
consiste en un crédit d’impôt de 30 % des dépenses de R&D
jusqu’à 100 millions d’euros et 5 % au-delà de ce montant.
Les entreprises entrant pour la première fois dans le dispositif
bénéficient d’un taux de 40 % la première année, puis de 35 % la
deuxième année sous réserve qu’il n’y ait aucun lien de dépendance entre l’entreprise et une autre entreprise ayant bénéficié
du CIR et que le capital de l’entreprise ne soit pas détenu à 25 %
au moins par un associé détenant ou ayant détenu au cours
des 5 dernières années 25 % du capital d’une autre entreprise
n’ayant plus d’activité effective et ayant bénéficié du CIR. Il est
également vérifié que le gérant de l’entreprise n’ait pas bénéficié
du CIR dans les 5 années précédentes au titre d’une entreprise
individuelle n’ayant plus d’activité effective.
Les entreprises industrielles, commerciales et agricoles soumises à l’impôt sur les sociétés ou à l’impôt sur le revenu dans
la catégorie des bénéfices industriels et commerciaux peuvent
bénéficier du CIR.
Les dépenses retenues consistent en des dotations aux
amortissements de biens et de bâtiments affectés directement
à des opérations de R&D. Les dépenses de personnel concernant les chercheurs et techniciens sont également retenues (le
salaire des jeunes docteurs recrutés en CDI pour le double de
son montant pendant deux ans après leur embauche). Sont également prises en compte les dépenses de fonctionnement qui
sont fixées forfaitairement à 75 % des dotations aux amortissements et 50 % des dépenses de personnel (200 % pour les
dépenses concernant les jeunes docteurs).
Les dépenses de R&D confiées à des organismes publics, des
universités, des fondations reconnues d’utilité publique ou des
associations loi de 1901 ayant pour fondateur et membre un
organisme de recherche ou une université, sont retenues pour
le double de leur montant à condition qu’il n’existe pas de lien
de dépendance entre l’organisme et l’entreprise.
Les dépenses de R&D confiées à des organismes agréés par le
ministère de la Recherche, tant en France que dans un pays de
l’UE, sont retenues dans la limite de 3 fois le montant total des
autres dépenses de recherche ouvrant droit au crédit d’impôt.
Les dépenses de R&D externalisées sont éligibles dans la limite
de 2 millions d’euros par entreprise et par an. Cette limite est
portée à 10 millions d’euros lorsqu’il n’y a pas de lien de dépendance entre l’organisme privé et l’entreprise et à 12 millions
d’euros en l’absence de lien de dépendance entre l’organisme
public ou l’université et l’entreprise.
Sont également éligibles :
➤ les frais de prise et de maintenance des brevets
➤ les frais de défense des brevets sans limitation
➤ les dépenses de normalisation afférentes aux
produits de l’entreprise
➤ les dépenses de veille technologique dans la
limite de 60 000 €
Pour le calcul du crédit d’impôt, le montant des dépenses exposées par les entreprises auprès de tiers, au titre de prestations
de conseil pour l’octroi du bénéfice du crédit d’impôt, est déduit
des bases de calcul de ce dernier selon des règles complexes
définies par la loi.
Depuis le 1er janvier 2008, les avances remboursables obtenues par une entreprise doivent être soustraites de la base des
dépenses pouvant bénéficier du CIR l’année où elles ont été
obtenues. En revanche elles seront réintégrées dans la base des
dépenses prises en compte l’année où elles seront remboursées.
Dans certains cas l’entreprise peut bénéficier de la restitution
immédiate du CIR (nouvelles entreprises pendant une période
de 5 ans, jeunes entreprises innovantes…).
Le CIR a subi de nombreuses évolutions visant à le simplifier et
le rendre encore plus attractif via une réforme de son mode de
calcul, un élargissement des dépenses éligibles, la mise en place
du remboursement immédiat et une augmentation progressive
de son plafond jusqu’à un déplafonnement total en 2008. Aussi
le nombre de sociétés bénéficiaires (pour l’essentiel des PME) a
gonflé de 60 % entre 2007 et 2009. Malheureusement, aucune
donnée spécifique ne concerne les entreprises du médicament
qui, sans nul doute, sont largement bénéficiaires du crédit d’impôt recherche.
Cette mesure figure à l’article 244 quater B du code général des impôts
*
Guide pratique de la recherche 19/1
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