Guide pratique de la recherche Cadre réglementaire et financement fiche 14 à fiche 19 relecture OK SG 14 Financement de la recherche Sur la centaine d’associations qui ont participées en 2011 à l’enquête Recherche de l’Alliance Maladies Rares, 71 % estimaient que la principale difficulté dans la recherche sur les maladies rares venait du manque de financement. Elles étaient 85 % à souhaiter des informations concernant les organismes qui financent la recherche et leurs procédures. Cette fiche dresse un tableau sommaire des principaux acteurs dans le financement de la recherche sur les maladies rares. Les principaux acteurs publics, Inserm, CNRS, CHU, Universités… prennent en charge les salaires, les locaux et les infrastructures. Suivant leurs possibilités financières, les associations peuvent apporter des compléments sur une recherche précise : bourses d‘études, consommables, petit matériel, modèles animaux… Une association, l’AFM-Téléthon, joue néanmoins un rôle essentiel dans la recherche sur les maladies rares. 1 Les principaux acteurs Le ministère de la Santé Le ministère de la Santé finance le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) (voir fiche 24). Il organise un appel à projets par an. Le profil typique de l’établissement promoteur est une unité dans un hôpital universitaire, avec des chercheurs spécialisés (Inserm…). En moyenne 10 M€/année. Le ministère de la Recherche via l’ANR L’Agence nationale de la recherche (voir fiche n°02) lance annuellement des appels à projets. Pour les maladies rares, ils portent sur des projets fondamentaux, non hospitaliers. Les fonds consacrés aux maladies rares ne sont plus fléchés depuis 2010, et en raison de la qualité des demandes concernant les maladies rares, les budgets ont augmenté et atteignent 15M€/année pour les maladies rares. L’AFM-Téléthon L’AFM (voir fiche 10) s’implique dans des projets hospitaliers et fondamentaux. Annuellement, autour de 60 M€ sont investis dans 3 axes : ➤ appel à projets (15 %) : 250 projets ou bourses par an ➤ projets stratégiques (25 %) : essais cliniques, plateformes, registres, réseaux ➤ outils (60 %). L’aide directe aux projets est substantiel, mais l’aide indirecte qui est apportée par « les outils » est primordiale et constitue un modèle unique : Généthon, l’Institut de Myologie, I-stem, Atlantic Gene Therapies, Genosafe, Bioprod sont autant d’ outils qui permettent d’avoir les infrastructures nécessaires pour lancer un projet. L’AFM-Téléthon apporte également un soutien, via la Fondation maladies rares, à des infrastructures de recherche telle que l’Institut Clinique de la souris (ICS) qui donne les moyens d’avoir des souris adaptées pour la recherche génétique (voir fiche 22). La Fondation maladies rares La Fondation maladies rares (voir fiche n°11) opère comme centre de réflexion stratégique, de financement de projets de recherche et de mise en relation des acteurs de la recherche et du soin. La Fondation Imagine Créée au sein de l’hôpital Necker, la Fondation Imagine est composée de 6 membres fondateurs (AP-HP, Inserm, Université de Paris Descartes, AFM-Téléthon, Fondation Hôpitaux de ParisHôpitaux de France et Département de Paris). Elle regroupe notamment 6 laboratoires Inserm et des équipes hospitalières et a pour objectif la recherche sur les maladies génétiques. L’organisation européenne E-Rare ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases lance des appels à projets chaque année. Seules des collaborations internationales/européennes sont aidées pour un montant à hauteur de 40 M€/année. A noter que les dossiers sont d’une grande complexité. 2 Les acteurs secondaires Structures à vocation humanitaire Des structures à vocation humanitaire telles que Lyons Clubs, Rotary-club… organisent des manifestations au profit d’actions humanitaires y compris dans le domaine de la santé. Les associations de malades peuvent bénéficier de leur aide. L’utilisation des fonds doit être bien spécifiée. A noter que ces structures diversifient en général les destinataires des dons et ne constituent pas une source pérenne de financement. Mécènes et donateurs privés Le don pour la recherche via des associations de malades peut être motivants pour ce type de donateurs. Une attestation fiscale, une bonne information sur l’utilisation d’un don « fléché », une gestion financière transparente sont de nature à fidéliser ces donateurs. Fondations Il existe de nombreuses fondations susceptibles d’aider la recherche. Par exemple une des trois missions de la Fondation de France est de « développer la connaissance » et à ce titre elle apporte son soutien à la recherche médicale. Certaines ont un champ d’action très précis : la fondation Arthritis par exemple Guide pratique de la recherche 14/1 14 aide des projets de recherche dans le domaine des rhumatismes inflammatoires chroniques. 3 En pratique Chaque appel à projets est une compétition : il est donc essentiel de connaître les critères de sélection mais aussi d’entretenir des relations privilégiées avec des chercheurs impliqués dans la pathologie concernée. Qui répond à l’appel à projets ? En général, ce sont des chercheurs dans une structure de recherche ou dans un CHU. 14/2 Guide pratique de la recherche Quels moyens alors pour l’association d’exercer une influence ? Le fait qu’une association soit impliquée dans le projet peut avoir un impact positif. Cette aide peut être financière ou par exemple consister en une aide au recrutement des patients pour un essai clinique. Une rubrique classique dans les appels à projets est la liste des partenaires, et le fait que l’association concernée y figure ne peut être interprété que comme positif. Comment assumer le long terme ? Dès le départ, l’association évaluera la pertinence et la viabilité du projet avec son conseil scientifique. Un projet peut se dérouler sur plusieurs années et il est important, si l’association apporte une aide financière, qu’elle puisse évaluer sa capacité financière à aider le projet dans la durée. En cours de projet, elle utilisera ce conseil pour le suivre. 15 Financement d’un chercheur Pour aider au financement d’un chercheur*, une association peut : Å recruter un salarié (CDD ou CDI) en vue d’une mission en lien avec la recherche Å attribuer une bourse d’études à un doctorant ou post-doctorant Å obtenir une bourse d’études pour le compte d’un membre ou d’une équipe de chercheurs Å verser une subvention à un laboratoire de recherche 1 Recruter un salarié pour la recherche Une association peut recourir à une main d’œuvre salariée sans que cela ne remette en cause le caractère désintéressé de sa gestion. Les salariés peuvent être membres de l’organisme employeur à titre personnel.Tel est notamment le cas lorsqu’une réglementation externe à l’organisme, exige l’adhésion personnelle de certains salariés. En revanche, dans les associations de maladies rares, les salariés ne sont généralement pas membres du conseil d’administration avec voix délibérative. Le salarié est la personne qui accomplit une prestation de travail, sous l’autorité hiérarchique d’un employeur, caractérisée par l’existence d’un lien de subordination et qui perçoit une rétribution en contrepartie de son travail. Ainsi, dans le cas d’une association, il exercera son activité le plus souvent sous l’autorité du conseil d’administration. Dès lors qu’une association embauche des salariés, ces derniers seront soumis au droit du travail (articles L 1131-1 et suivants du Code du Travail) et de la sécurité sociale, à l’instar de tout autre salarié d’une quelconque entreprise « traditionnelle ». Une telle législation s’appliquera dès lors à l’embauche, au licenciement, aux congés payés et cotisations sociales, et donne notamment la possibilité de former des actions devant les Prud’hommes. C’est au moyen de la Déclaration Unique d’Embauche que s’effectuent les formalités concernant le statut du salarié ; parmi elles, l’affiliation au régime d’assurance chômage, ou encore, le choix du service médical du travail. L’association peut donc recruter un salarié pour une mission précise en rapport avec la recherche. Par exemple, recruter un Assistant de Recherche Clinique (ARC) pour la collecte des données pour un centre de référence. 2 Attribuer une bourse d’études à un doctorant ou post-doctorant. Une association peut décider d’octroyer une bourse d’études sous forme d’un contrat de doctorant ou de post-doctorant. Elle organise alors un appel d’offres en définissant les règles de sélection et d’octroi de la bourse d’étude. Elle peut s’appuyer sur son conseil scientifique si elle en dispose, mais aussi sur son centre de référence. Le montant et la durée sont fonction des capacités de l’association. La rémunération du boursier sera fixée en fonction des grilles applicables par l’organisme de recherche ou l’université auquel est rattaché le laboratoire d’accueil. De nombreux exemples d’appels d’offres sont disponibles sur les sites des fondations ou institutions soutenant la recherche médicale. Exemples de bourses d’études de fondations : Bourses de recherche attribuées par l’AFM-Téléthon http://www.afm-telethon.fr/la-recherche/appels-d-offres/ Bourses de recherche pour les maladies rares attribuées par la Fondation Groupama http://www.fondation-groupama.com/ Ministère en charge de la Recherche http://www.recherche.gouv.fr/ Leem, bourse François Hyafil dédiée aux maladies rares http://financements.andes.asso.fr/offres/financement.2005-09-26.1092872048 Fondation pour la recherche médicale http://www.frm.org/ Bourse de l’Institut Lilly http://www.lilly.fr/institutlilly/recherche/ European Urological Scholarship Programme (EUSP) Office http://www.uroweb.org/professional-resources/scholarship/ Le Fonds d’Etudes et de Recherche du Corps Médical (FERCM) des hôpitaux de Paris, association à but non lucratif régie par la loi de 1901, délivre des bourses d’incitation à la recherche scientifique. http://formation.aphp.fr/structures/FCM/em_fcm_fercm.php 3 Obtenir une bourse d’études Une association peut aussi décider de concourir pour l’obtention d’une bourse d’études. Pour cela, elle répond soit pour son compte à l’appel d’offres, soit elle prend en charge la réalisation du dossier pour le compte d’un chercheur ou d’une équipe de chercheurs qu’elle soutient. 4 Verser une subvention à un chercheur ou à une équipe de chercheurs Une subvention versée à un laboratoire de recherche peut permettre de payer une partie ou la totalité du salaire d’un chercheur. Dans ce cas, c’est à l’organisme employeur d’assurer pour son compte la gestion du chercheur. En pratique, cette dernière solution est la plus simple pour une association qui a suffisamment de ressources financières pour aider un chercheur mais qui n’a pas (ou peu) de personnel de gestion. * Au sens large du terme, y compris doctorats et ingénieurs-chercheurs Guide pratique de la recherche 15/1 16 Comité de protection des personnes Les comités de protection des personnes (CPP) ont été créés par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Leur rôle est de s’assurer que tout projet de recherche impliquant la personne humaine mené en France respecte les mesures médicales, éthiques, sociales, psychologiques et juridiques visant à assurer la protection des personnes qui participent à cette recherche. Avant de réaliser une recherche biomédicale sur l’être humain, le promoteur (laboratoire, institution, organisme...) est tenu d’en soumettre le projet à l’avis délibératif (1) de l’un des comités de protection des personnes compétents pour le lieu où l’investigateur exerce son activité (le comité sera tiré au sort à partir de 2014). Ces comités, au nombre de quarante répartis sur le territoire français (2), sont agréés par le ministre chargé de la Santé et sont dotés de la personnalité juridique. La loi prévoit que « les comités exercent leur mission en toute indépendance ». Les membres sont nommés par le directeur de l’Agence Régionale de Santé. Les comités sont composés de manière à garantir la diversité des compétences. Ils comportent 14 membres titulaires : 7 membres appartenant au monde médical (4 personnes qualifiées en recherche biomédicale, un médecin généraliste, un pharmacien hospitalier et un infirmier) et 7 membres appartenant au monde civil dont 2 représentants d’associations agréées de malades ou d’usagers du système de santé. La délibération d’un CPP ne peut avoir lieu si aucun des représentants des usagers (titulaires ou suppléants) n’est présent. Lorsque le projet de recherche porte sur des personnes mineures de moins de 16 ans, le comité s’adjoint la compétence d’un pédiatre si le comité n’en comporte pas. Le comité rend son avis sur les conditions de validité de la recherche, notamment au regard de : ➤ la protection des personnes, notamment la protection des participants ➤ l’adéquation,l’exhaustivité et l’intelligibilité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé et la justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé ➤ la nécessité éventuelle d’un délai de réflexion ➤ la nécessité éventuelle de prévoir dans le protocole, une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d’exclusion ➤ la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions ➤ l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre ➤ la qualification du ou des investigateurs ➤ les montants et les modalités d’indemnisation des participants ➤ les modalités de recrutement des participants. La loi précise que « l’intérêt des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la société » En cas d’avis défavorable du comité, le promoteur peut saisir le ministre de la Santé d’une demande de réexamen de son projet par un autre comité. Une telle demande ne peut être faite qu’une fois. Un membre d’une association peut postuler pour faire partie d’un CPP comme représentant des usagers. A savoir cependant que : › l’association doit être agréée pour représenter les usagers (à défaut l’Alliance Maladies Rares pourra mandater la personne) ›la présence des membres est obligatoire ›la personne est nommée intuitu personae (l’association ne peut décider de son remplacement) › la personne nommée devra rédiger à la demande du président du CPP des rapports d’évaluation sur des protocoles de recherche. Sources : loi n°2004-806 du 9 août 2004, décret n°2006-477 du 26 avril 2006, loi n °2012-300 du 5 mars 2012 (1). au sens que l’avis est décisionnel (2). Les 40 CPP : Ile-de-France : 11 (5 Paris, Kremlin-Bicêtre, Boulogne-Billancourt, Créteil,Aulnay-Sous–Bois, Saint-Germain-en-Laye) ; Nord-Ouest : 4 (Rouen, Caen,Amiens, Lille); Ouest : 6 (Tours,Angers, Poitiers, Nantes, Rennes, Brest) ; Est : 4 (Dijon, Besançon, Nancy, Strasbourg) ; Sud Est : 6 (Saint-Etienne, 3 Lyon, Grenoble, Clermont-Ferrand) ; Sud-Méditerranée : 5 (2 Marseille, Nîmes, Montpellier, Nice) ; Sud-ouest et Antilles, Guyane, Réunion : 4 (2 Toulouse, Bordeaux, Limoges) Guide pratique de la recherche 16/1 17 Médicaments et produits de santé : aspects réglementaires Les recherches biomédicales portent fréquemment sur la mise au point de médicaments et de produits de santé. Mais l’accès à ces médicaments et produits de santé par les malades est subordonné à des procédures réglementaires très strictes : AMM nationale ou européenne, ATU, RTU. Il existe également dans le cas des maladies rares une réglementation particulière portant sur les médicaments orphelins. Disposer d’une information sur ces réglementations complexes paraît indispensable pour comprendre certains délais entre recherche et impact sur le malade. 1 Le développement par un laboratoire d’un médicament, de la molécule jusqu’à la commercialisation, nécessite dix à quinze ans de recherche pour explorer tous les champs d’investigation. Ces travaux, tests précliniques, essais cliniques et de développement industriel, sont strictement encadrés par la loi. Après l’évaluation et l’analyse scientifique du médicament opérées par les équipes internes de l’ANSM sur la base du dossier d’AMM (qualité, efficacité, sécurité), le dossier AMM est soumis à l’avis de la commission d’AMM. Trois issues sont possibles : avis favorable, demande de complément d’information ou avis non favorable. Au final, une autorisation est délivrée par l’Agence pour une mise sur le marché français uniquement, pour une durée de 5 ans (1) . Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement doit faire l’objet, avant sa mise sur le marché ou sa distribution à titre gratuit, d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par une autorité compétente. Toutefois, les procédures nationales d’AMM sont de moins en moins utilisées. Elles concernent souvent les nouvelles demandes d’AMM (extensions de gamme, nouvelles combinaisons, génériques) ou les demandes de modifications (modifications purement pharmaceutiques ou thérapeutiques). L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont l’Agence européenne d’évaluation des médicaments (EMA), dont le siège est à Londres, ou l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (voir fiche 3). Contrôle après l’AMM (le post-AMM) AMM (Autorisation de mise sur le marché) 1.1. Procédure nationale d’AMM La procédure nationale est applicable pour certains médicaments, dont la commercialisation, depuis 1998, se trouve limitée au marché d’un seul Etat membre. Ces demandes de mise sur le marché sont examinées par l’ANSM, qui évalue le médicament selon des critères scientifiques. Sur la base du dossier de demande d’AMM déposé par le laboratoire, l’ANSM évalue tout d’abord la qualité du médicament, vérifiant que la composition qualitative et quantitative réelle correspond bien à celle déclarée par le fabricant. L’ANSM évalue ensuite la sécurité du médicament et s’assure que ce dernier n’est pas nocif dans les conditions normales d’emploi. Enfin, elle évalue l’efficacité du médicament et s’assure que l’effet thérapeutique annoncé ne fait pas défaut ou est suffisamment justifié par le demandeur. (1) La procédure est nationale lorsque l’AMM est octroyée par l’Agence du médicament d’un Etat, et n’est valable qu’à l’intérieur de cet Etat. Le médicament reste sous surveillance une fois commercialisé. Ainsi, le rapport bénéfices/risques du produit est évalué en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés. En cas de risque pour la santé, un médicament peut voir ses indications thérapeutiques ou conditions d’utilisation modifiées. Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les étudiant en situation réelle de consommation. Après vingt ans de vie, le brevet du médicament expire. Il peut alors être copié et donner lieu à la production d’un générique. Suspension et retrait de l’AMM L’AMM peut être suspendue ou retirée à tout moment notamment si : ➤ il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions normales d’emploi ➤ l’effet thérapeutique fait défaut ➤ la spécialité n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée ➤ il apparaît que les renseignements fournis sont erronés Guide pratique de la recherche 17/1 17 ➤ l’évaluation bénéfices risques n’est plus favorable ➤ les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas ou plus remplies. 1.2. Procédures européennes d’AMM Différentes procédures européennes de demande d’AMM sont en place. Il existe une procédure dite centralisée : l’AMM est accordée par la Commission européenne après avis du comité pour les médicaments à usage humain (CHMP)(2) de l’agence européenne du médicament (EMA).(3) L’AMM décidée par la Commission européenne est valable pour tous les pays membres de l’Union. Cette procédure centralisée est obligatoire pour les médicaments issus des biotechnologies concernant les produits innovants, les nouvelles substances dans les domaines du cancer, des maladies neuro-dégénératives, du SIDA, du diabète et pour les médicaments orphelins. Cette procédure centralisée demeure cependant optionnelle pour les nouvelles substances actives dites de liste B, l’innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative ou enfin dans l’intérêt des patients de l’Union européenne. Seconde possibilité : la procédure de reconnaissance mutuelle. Le laboratoire dépose un dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l’un des Etats membres dit « Etat membre de référence ». Si l’autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres, dits « Etats membres concernés », par une procédure de reconnaissance mutuelle. Cette voie s’applique pour l’extension d’une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etats membres concernés). Depuis le 1er Janvier 1998, la procédure obligatoire s’applique pour tout médicament ayant déjà une AMM et destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre. Enfin, il existe la voie de la procédure décentralisée. Lors de la procédure décentralisée, le laboratoire dépose son dossier simultanément auprès des autorités de tous les Etats membres. L’évaluation est menée par un Etat choisi comme Etat membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres Etats membres en même temps. Cette procédure s’applique lorsque le médicament n’a pas reçu d’AMM au moment de la demande. La procédure démarre simultanément dans tous les Etats membres choisis par la firme. Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite gérés selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle. 2 ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) Les ATU permettent une mise à disposition temporaire, à titre exceptionnel et à des fins thérapeutiques, de médicaments ne bénéficiant pas d’AMM en France. Elles sont autorisées par le directeur général de l’ANSM qui peut aussi les renouveler, les suspendre ou les retirer. Les médicaments bénéficiant d’une ATU sont délivrés par le pharmacien gérant la pharmacie à usage intérieur d’un établissement de santé (4) . Les ATU ne sont accordées que si la pathologie concernée est grave ou rare, qu’aucune alternative thérapeutique appropriée et disponible n’existe en France et que lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée. L’ATU peut-être de cohorte ou nominative. Les ATU « de cohorte » sont accordées pour un groupe de patients. Elles concernent des médicaments dont l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques réalisés en vue d’une demande d’AMM. Ces ATU sont demandées par le laboratoire titulaire des droits d’exploitation du médicament et délivrées après avis de la commission d’AMM de l’ANSM. Elles sont valables pour une durée d’un an renouvelable. De plus, l’ATU de cohorte est subordonnée à la conclusion, entre l’ANSM et le titulaire des droits d’exploitation du médicament, d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (PUT). Notons enfin qu’elles sont accordées sous réserve qu’une demande d’AMM ait été déposée en parallèle ou que le demandeur s’engage à la déposer dans un délai déterminé. Les ATU « nominatives » nécessitent de distinguer les conditions générales d’octroi (ATU nominatives protocolisées) et les conditions dérogatoires d’octroi des ATU nominatives (ATU nominatives simples). Les ATU nominatives sont accordées pour un malade nommément désigné ne pouvant participer à une recherche biomédicale, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur. Une telle prescription est possible dès lors que les médicaments sont susceptibles de présenter un bénéfice pour le patient et que leur efficacité et leur sécurité sont présumées (5) . Une telle demande n’est toutefois recevable que si l’une des conditions suivantes est remplie : ➤ une demande d’ATU de cohorte a été déposée ➤ une demande d’AMM (française ou européenne) a été déposée ➤ des essais cliniques sont conduits en France ou une demande d’autorisation d’essais cliniques a été déposée en France ➤ l’entreprise s’engage à déposer, dans un délai déterminé par l’ANSM, une demande d’AMM ou une demande d’ATU de cohorte. (2) committee for human medicinal products (3) European Medicinal Agency (4) Ou par un médecin attaché à l’établissement ou un pharmacien ayant passé convention avec l’établissement. (5) En l’état des connaissances scientifiques. 17/2 Guide pratique de la recherche 17 L’octroi d’une ATU nominative dérogatoire (ATU nominative simple) est possible dans 3 cas : ➤ lorsque, en l’état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables ➤ lorsque le médicament a fait l’objet d’un arrêt de commercialisation (si l’indication thérapeutique sollicitée est différente de celle de l’autorisation du médicament ayant fait l’objet de cet arrêt et qu’il existe de fortes présomptions d’efficacité et de sécurité du médicament dans l’indication thérapeutique sollicitée) ➤ si, dans l’indication thérapeutique sollicitée, le titulaire des droits d’exploitation du médicament s’est vu refuser une demande d’AMM ou si une demande d’autorisation d’essai clinique a été refusée (sous condition d’une information du patient et du praticien sur les motifs du refus de la demande et sous réserve d’un bénéfice individuel pour le patient). Les listes des ATU autorisées et refusées peuvent être consultées sur le site de l’ANSM. Les pathologies les plus concernées par les ATU : cancers, maladies infectieuses (SIDA), maladies neurologiques. Le dispositif des ATU, mis en place en France en 1994, concerne plusieurs centaines de médicaments et plusieurs dizaines de milliers de patients chaque année. En 2010, plus de 240 médicaments ont été mis à disposition par l’AFSSAPS et 15 000 patients environ ont été traités dans le cadre d’ATU nominatives. 3 RTU (Recommandation Temporaire d’Utilisation) Une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son AMM dans une indication thérapeutique donnée ou aux conditions d’utilisation envisagée (posologie, galénique, population concernée, etc.). Cette prescription n’est possible qu’en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou d’une ATU de cohorte, et sous réserve que l’indication thérapeutique ou les conditions d’utilisation considérées aient fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) établie par l’ANSM (6) . Seul le directeur général de l’ANSM peut élaborer une RTU pour une période maximale de 3 ans. Un signalement auprès du directeur de l’ANSM est rendu possible pour les ministres chargés de la Santé et de la Sécurité sociale, la HAS, l’UNCAM, l’INCa, les centres de référence et les centres de compétences en charge des maladies rares et les associations de patients agréées. L’ANSM évalue l’efficacité et la sécurité présumées de la spécialité pharmaceutique dans l’indication thérapeutique ou les conditions d’utilisation considérées. Cette évaluation est effectuée sur la base des connaissances scientifiques disponibles mais aussi, pour les maladies rares, d’après les informations trans(6) Ou que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette SP pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient. mises par le centre de référence compétent, et, le cas échéant, les protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS). Concernant la prise en charge des spécialités prescrites hors AMM, seules celles bénéficiant d’une RTU peuvent faire l’objet, à titre dérogatoire et pour une durée limitée d’une prise en charge ou d’un remboursement. La HAS doit, dès lors, être saisie pour une demande d’avis par le ministre chargé de la santé ou le conseil de l’UNCAM ou enfin donner une recommandation si elle agit de sa propre initiative (autosaisine). La prise en charge ou le remboursement est décidé par un arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale (période maximale de trois ans) après avis du conseil de l’UNCAM. 4 Médicament orphelin Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales ou très graves qui sont rares. Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un nombre restreint de patients. Les médicaments destinés à traiter les maladies rares peuvent recevoir l’appellation d’orphelin s’ils répondent aux critères suivants : ➤ ils sont indiqués pour des maladies dont la prévalence ne dépasse pas 5 personnes sur 10 000 au sein de l’Union européenne. ➤ ils visent à traiter des maladies létales, invalidantes ou graves et chroniques. ➤ aucune méthode satisfaisante pour diagnostiquer, prévenir ou traiter la maladie n’a encore été autorisée dans l’Union européenne. Rattaché à l’Agence européenne du médicament (EMA) à Londres, le Comité pour les médicaments orphelins (COMP) donne son avis sur la désignation des médicaments orphelins. Si cet avis est positif, il est soumis à la Commission européenne qui prend la décision finale. EURORDIS occupe deux des trois sièges assignés aux représentants des organisations de patients au sein du COMP. Un médicament orphelin peut être homologué à tout moment de son élaboration dès lors que sa valeur médicale est démontrée scientifiquement. Les recherches peuvent très bien en être au stade préclinique (tests non encore réalisés sur des êtres humains) ou à la phase des essais cliniques humains. Un produit orphelin homologué n’est pas pour autant recommandé pour lutter contre la maladie concernée. Il doit satisfaire à des critères d’efficacité, de sécurité et de qualité avant l’autorisation de mise sur le marché. Guide pratique de la recherche 17/3 17 Les médicaments orphelins bénéficient de mesures incitatives : ➤ Exclusivité commerciale à l’échelon communautaire. tout produit similaire concurrent ne pourra pas être commercialisé avant 10 ans. Ce monopole est étendu à 12 ans pour les médicaments pédiatriques ➤ Frais réduits : le processus d’homologation s’accompagne de dispenses de cotisation ou d’une réduction des frais. Cela vaut pour l’autorisation de mise sur le marché, les contrôles, les changements et l’assistance au protocole. ➤ Assistance au protocole : l’EMA assiste les entreprises pharmaceutiques dans l’élaboration des protocoles en les conseillant au plan scientifique sur les différents tests et essais cliniques nécessaires à la mise au point d’un médicament. ➤ Recherches financées par l’UE. les entreprises pharmaceutiques qui mettent au point des médicaments orphelins peuvent prétendre à des subventions spécifiques au sein de l’UE, aux termes de programmes nationaux ou communautaires (programmes-cadres) et d’initiatives soutenant la recherche-développement. Sites : www.sante.gouv.fr, www.ansm.sante.fr www.alliance-maladies-rares.org www.has-sante.fr www.eurordis.org/fr Textes législatifs : Loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé ; Décret n° 2012-597 du 27 avril 2012 relatif à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; Décret n° 2012-742 du 9 mai 2012 relatif aux recommandations temporaires d’utilisation des spécialités pharmaceutiques ; Décret n° 2012-740 du 9 mai 2012 relatif à la prise en charge dérogatoire par l’assurance maladie des spécialités pharmaceutiques bénéficiant d’une recommandation temporaire d’utilisation ou de certains produits et prestations. 17/4 Guide pratique de la recherche 18 Association et recherche : aspects réglementaires et fiscaux De nombreuses associations contribuent au financement de la recherche en y consacrant une partie de leurs ressources financières dont une part importante est issue de la générosité de donateurs. Le statut juridique de l’association conditionne sa capacité à recevoir des libéralités et à faire bénéficier ses donateurs d’une déduction fiscale. Une association jouit de la personnalité juridique une fois qu’il a été procédé à sa déclaration en préfecture et qu’un extrait de cette déclaration a été inséré au Journal officiel des associations et fondations. Le financement de projets de recherche par une association nécessite que celle-ci jouisse de cette personnalité juridique et soit donc déclarée. Les associations membres de l’Alliance Maladies Rares sont toutes des associations déclarées. Certaines d’entres elles sont également reconnues d’utilité publique.A ces deux catégories, il convient d’ajouter le fonds de dotation, forme juridique de droit privé à but non lucratif (loi de 2008). Les associations déclarées ➤ Les associations déclarées peuvent, sous certaines conditions, faire bénéficier leurs donateurs d’une déduction fiscale. ➤ Seule une association ayant un caractère philanthropique, éducatif, scientifique, social, humanitaire ou concourant à la défense de l’environnement naturel et des connaissances scientifiques françaises peut délivrer des reçus de dons aux particuliers qui pourront ensuite déduire une partie de ces dons de leurs impôts (1). ➤ L’association doit avoir un objet d’ intérêt général (notion juridique). Elle ne doit pas fonctionner au profit d’un cercle restreint de personnes, sa gestion doit être désintéressée et son activité non-lucrative. ➤ Une association qui délivre indûment des reçus destinés à faire bénéficier ses donateurs d’une réduction d’impôt s’expose à une sanction égale à 25 % des sommes mentionnées sur lesdits reçus. ➤ Pour connaître sa situation et par conséquent sa capacité à émettre des reçus fiscaux, une association peut interroger l’administration fiscale. Elle doit pour cela engager une procédure dite de rescrit fiscal auprès du Centre des impôts dont dépend son siège. Le rescrit fiscal n’a rien d’obligatoire mais permet de protéger l’association et ses représentants légaux. Les associations reconnues d’utilité publique Les associations loi 1901 déclarées peuvent être reconnues d’utilité publique (RUP) par décret en Conseil d’Etat. Les associations reconnues d’utilité publique sont habilitées à recevoir, outre des dons manuels, des donations et des legs. Au-delà des dispositions juridiques et fiscales qu’elle procure, la RUP est souvent perçue comme un label de qualité accordé par l’Etat et peut constituer un critère de choix pour les donateurs. En contrepartie des droits qu’elle confère, la RUP implique un contrôle spécifique des pouvoirs publics et ne peut être obtenue qu’à l’issue d’une procédure relativement lourde et complexe. Aucun texte ne définit ni le contenu, ni les critères de l’utilité publique.Toutefois, la pratique administrative a permis de dégager les critères suivants : ➤ un but d’intérêt général, en tout état de cause distinct des intérêts particuliers de ses propres membres. Les activités de l’association doivent couvrir un des domaines suivants : philanthropique, social, sanitaire, éducatif, scientifique, culturel ou doivent concerner la qualité de la vie, l’environnement ➤ un rayonnement suffisant dépassant, en tout état de cause, le cadre local ➤ un nombre minimum de membres fixé à titre indicatif à 200 ➤ une solidité financière tangible, qui se traduit notamment par un montant annuel minimum de ressources estimé à 46 000 euros provenant essentiellement des ressources propres de l’association (cotisations, produits financiers, production de services, etc.), le montant des subventions publiques ne devant pas en principe excéder la moitié du total. Par ailleurs, les résultats des 3 derniers exercices doivent être au moins équilibrés ➤ des statuts de l’association conformes aux statuts-types approuvés par le Conseil d’État pour les associations reconnues d’utilité publique ➤ une période probatoire de fonctionnement d’au moins 3 ans (comme association déclarée). La demande, accompagnée d’un dossier, doit être adressée au ministère de l’Intérieur qui recueille d’abord l’avis du ou des (1) Articles 200 et 238 bis du Code général des impôts. Guide pratique de la recherche 18/1 18 ministère(s) concerné(s) par l’activité de l’association, puis, si ces avis sont favorables, l’avis du Conseil d’État. L’avis favorable du Conseil d’État permet la prise d’un décret portant reconnaissance d’utilité publique, qui fait l’objet d’une publication au Journal officiel. Les fonds de dotation Les raisons de création d’un fonds de dotation (FD) peuvent être variées. Un FD permet par exemple d’avoir une gestion financière à plus long terme, ce qui peut être nécessaire dès qu’une association s’engage dans la recherche. Pour créer un fonds de dotation, il faut : ➤ commencer par analyser les besoins et concevoir la forme du FD ➤ préparer les statuts répondant aux besoins de préférence avec un conseil juridique même si cela implique des frais. Dès qu’il y a une opportunité de legs, le FD aura besoin d’un notaire ➤ entamer la procédure de déclaration qui est rapide. Pour la première année, la présence d’un Commissaire aux Comptes n’est pas obligatoire, elle le devient dès que les ressources ont dépassé 10 000 euros. Une fois le fonds créé, il est nécessaire de le faire connaître sans quoi personne n’aura l’idée de faire un don ou un legs. Il est conseillé de chercher une association qui a déjà « essuyé les plâtres ». La loi sur le FD étant peu précise, il n’y a pas de statuts types. Lorsqu’on veut financer la recherche, l’association loi 1901 est la formule la plus classique. Mais la création immédiate d’un fonds de dotation en lieu et place d’une association ou parallèlement à une association peut s’envisager. Si des avantages fiscaux existent, il y a néanmoins des inconvénients : ➤ dès que le budget dépasse 10 000 euros, il faut un commissaire aux comptes ➤ les textes légaux concernant le FD peuvent parfois apparaître comme complexes, voire confus ➤ la dénomination met l’accent sur la dotation, aussi le but de cette création est moins explicitement associatif. 18/2 Guide pratique de la recherche Exemple : le fonds de dotation de l’Association Francophone des Glycogénoses (AFG) L’AFG s’est engagée depuis cinq ans à aider le financement d’un projet de recherche génétique, donc à long terme. Pourtant, la recherche n’est qu’un but secondaire de l’association, alors que le social et l’humain y prévalent. Pour assurer le long terme de cet engagement en recherche, elle est « fondatrice » de son FD. Les statuts sont alignés avec ses intentions : le FD est un bras financier de l’association – avec un conseil d’administration minimal de 3 personnes pour gérer ce fonds. Le FD n’a ni membres, ni assemblée générale. La création a coûté 140 euros. L’association n’a pas eu recours à un juriste, ce qui a entraîné de nombreuses petites erreurs lors du dépôt à la préfecture, aussi les formalités ont duré 6 mois. L’association espère fidéliser des mécènes et obtenir des legs, dans le but de s’assurer une stabilité financière à long terme. Adresses utiles : www.fonds-dotation.fr www.associations.gouv.fr vosdroits.service-public.fr/associations/ 19 Le crédit d’impôt recherche Mesure fiscale créée en 1983, pérennisée et améliorée par les lois de finances 2004 et 2008*, le crédit d’impôt recherche a pour but de baisser pour toutes les entreprises (quelque soient leurs domaines d’activité) le coût de leurs opérations de Recherche & Développement (R&D). Il soutient ainsi leurs efforts de R&D afin d’accroître leur compétitivité. C’est une mesure fiscale appréciée par les laboratoires pharmaceutiques et les entreprises de biotechnologies en France car elle leur permet de réduire les coûts de développement de nouvelles molécules innovantes. Depuis le 1er janvier 2008, le crédit d’impôt recherche (CIR) consiste en un crédit d’impôt de 30 % des dépenses de R&D jusqu’à 100 millions d’euros et 5 % au-delà de ce montant. Les entreprises entrant pour la première fois dans le dispositif bénéficient d’un taux de 40 % la première année, puis de 35 % la deuxième année sous réserve qu’il n’y ait aucun lien de dépendance entre l’entreprise et une autre entreprise ayant bénéficié du CIR et que le capital de l’entreprise ne soit pas détenu à 25 % au moins par un associé détenant ou ayant détenu au cours des 5 dernières années 25 % du capital d’une autre entreprise n’ayant plus d’activité effective et ayant bénéficié du CIR. Il est également vérifié que le gérant de l’entreprise n’ait pas bénéficié du CIR dans les 5 années précédentes au titre d’une entreprise individuelle n’ayant plus d’activité effective. Les entreprises industrielles, commerciales et agricoles soumises à l’impôt sur les sociétés ou à l’impôt sur le revenu dans la catégorie des bénéfices industriels et commerciaux peuvent bénéficier du CIR. Les dépenses retenues consistent en des dotations aux amortissements de biens et de bâtiments affectés directement à des opérations de R&D. Les dépenses de personnel concernant les chercheurs et techniciens sont également retenues (le salaire des jeunes docteurs recrutés en CDI pour le double de son montant pendant deux ans après leur embauche). Sont également prises en compte les dépenses de fonctionnement qui sont fixées forfaitairement à 75 % des dotations aux amortissements et 50 % des dépenses de personnel (200 % pour les dépenses concernant les jeunes docteurs). Les dépenses de R&D confiées à des organismes publics, des universités, des fondations reconnues d’utilité publique ou des associations loi de 1901 ayant pour fondateur et membre un organisme de recherche ou une université, sont retenues pour le double de leur montant à condition qu’il n’existe pas de lien de dépendance entre l’organisme et l’entreprise. Les dépenses de R&D confiées à des organismes agréés par le ministère de la Recherche, tant en France que dans un pays de l’UE, sont retenues dans la limite de 3 fois le montant total des autres dépenses de recherche ouvrant droit au crédit d’impôt. Les dépenses de R&D externalisées sont éligibles dans la limite de 2 millions d’euros par entreprise et par an. Cette limite est portée à 10 millions d’euros lorsqu’il n’y a pas de lien de dépendance entre l’organisme privé et l’entreprise et à 12 millions d’euros en l’absence de lien de dépendance entre l’organisme public ou l’université et l’entreprise. Sont également éligibles : ➤ les frais de prise et de maintenance des brevets ➤ les frais de défense des brevets sans limitation ➤ les dépenses de normalisation afférentes aux produits de l’entreprise ➤ les dépenses de veille technologique dans la limite de 60 000 € Pour le calcul du crédit d’impôt, le montant des dépenses exposées par les entreprises auprès de tiers, au titre de prestations de conseil pour l’octroi du bénéfice du crédit d’impôt, est déduit des bases de calcul de ce dernier selon des règles complexes définies par la loi. Depuis le 1er janvier 2008, les avances remboursables obtenues par une entreprise doivent être soustraites de la base des dépenses pouvant bénéficier du CIR l’année où elles ont été obtenues. En revanche elles seront réintégrées dans la base des dépenses prises en compte l’année où elles seront remboursées. Dans certains cas l’entreprise peut bénéficier de la restitution immédiate du CIR (nouvelles entreprises pendant une période de 5 ans, jeunes entreprises innovantes…). Le CIR a subi de nombreuses évolutions visant à le simplifier et le rendre encore plus attractif via une réforme de son mode de calcul, un élargissement des dépenses éligibles, la mise en place du remboursement immédiat et une augmentation progressive de son plafond jusqu’à un déplafonnement total en 2008. Aussi le nombre de sociétés bénéficiaires (pour l’essentiel des PME) a gonflé de 60 % entre 2007 et 2009. Malheureusement, aucune donnée spécifique ne concerne les entreprises du médicament qui, sans nul doute, sont largement bénéficiaires du crédit d’impôt recherche. Cette mesure figure à l’article 244 quater B du code général des impôts * Guide pratique de la recherche 19/1