GLIADEL Avis 2

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
04 janvier 2006
GLIADEL 7,7 mg, implant
8 sachets-doses aluminium de 1 implant (CIP 561 907-5)
Laboratoire LINK PHARMACEUTICALS EUROPE LTD
carmustine
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en
oncologie, hématologie ou neurochirurgie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Date de l'AMM : : 10/12/1998
Rectificatif d' AMM : 25 janvier 2005
Motif de la demande : Inscription Collectivités dans l’extension d’indication « traitement
d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin
de haut grade nouvellement diagnostiqué ».
Direction de l'évaluation des actes et produits de santé
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1
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1.
Principe actif
carmustine
1.2.
Originalité
GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavité chirurgicale formée après
la résection tumorale.
1.3.
Indications
GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de la
radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin de haut grade
nouvellement diagnostiqué.
GLIADEL Implant est également indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez les
patients atteints d’un glioblastome multiforme récurrent attesté histologiquement pour lequel
une résection chirurgicale est indiquée.
1.4.
Posologie
A usage intralésionnel réservé à l’adulte.
Chaque implant GLIADEL contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à une dose de 61,6
mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité de résection tumorale.
Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et la forme de la cavité de
résection le permettent. Les implants cassés en deux peuvent être utilisés mais ceux qui
sont cassés en plus de deux morceaux doivent être jetés dans les conteneurs réservés aux
déchets à risques biologiques.
Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérile intérieur du
produit à la cavité de résection. Il est possible de placer de la cellulose régénérée oxydée sur
les implants pour les fixer à la surface de la cavité.
2
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2.1.
MEDICAMENTS COMPARABLES
Classement ATC 2005
L
L01
L01A
L01AD :
L01AD01
: ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS
: ANTINEOPLASIQUES
: AGENTS ALKYLANTS
: NITROSOUREES
: Carmustine
2.2.
Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1. Médicaments de comparaison
GLIADEL (carmustine) Implant est la seule chimiothérapie implantable dans la cavité de la
résection au cours de la résection chirurgicale d’un gliome malin
2.3.
Médicaments à même visée thérapeutique
En monothérapie :
- carmustine (BICNU) sous forme de poudre et solvant pour solution injectable
- lomustine (BELUSTINE) sous forme de gélules
- fotémustine (MUPHORAN) poudre et solvant pour usage parentéral
Une combinaison de chimiothérapie connue sous le nom de « protocole PCV », administrée
en cycles de 6 semaines, associant :
- procarbazine, NATULAN, sous forme de gélules
- lomustine (BELUSTINE) sous forme de gélules
- vincristine (ONCOVIN) solution injectable intraveineuse
3
3
ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
Deux études ont été déposées dans le dossier.
3.1.
Efficacité
Etude CL-0190 (Valtonen S, Timonen U, Toivanen P et al. Interstitial chemotherapy with
carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study.
Neurosurg 1997; 41(1): 44-49)
Etude de phase III, randomisée en double aveugle ayant comparé un traitement par
GLIADEL au placebo chez 32 patients atteints d’un gliome malin (grade III ou IV)1
nouvellement diagnostiqué.
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de GLIADEL comme traitement
adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie.
Le traitement par radiothérapie était débuté environ 2 à 3 semaines après la résection
tumorale et la pose des implants.
Critères principaux :
- le taux de survie à 12 mois
- la durée médiane de survie (12 mois après l’inclusion du dernier patient)
- le délai jusqu’à échec du traitement
Un patient était considéré en échec de traitement si l’une des situations suivante se
présentait :
- modification de la tomodensitométrie ou de l’IRM indiquant une augmentation de la taille
de la tumeur (≥ 80% en volume ou ≥ 50% en surface par rapport au volume ou à la
surface la plus petite suivant la chirurgie ou la radiation) ;
- détérioration progressive du score de Karnofsky (score KPS) ≥ 30 points au cours de 2
mesures consécutives (espacées d’au moins 4 semaines) ;
- combinaison d’une augmentation de la taille de la tumeur constatée au cours de
l’examen de tomodensitométrie ou de l’IRM (≥ 40% mais < 80% en augmentation de
volume ou ≥ 25% mais < 50% au niveau de la surface) et d’une diminution du score KPS
≥ 20 points sur deux mesures consécutives.
Critères secondaires :
- évaluation du score KPS
- score MMSE (Mini-Mental State Examination2)
- examen neurologique3.
Résultats :
L’âge médian des patients était de 55,5 ans dans le groupe GLIADEL et de 53 ans dans le
groupe placebo.
1 Le diagnostic anatomo-pathologique a été posé au cours de la chirurgie
2 score évaluant l’orientation, la mémoire immédiate, l’attention et calculs, la mémoire d’évocation et le langage
3 L’examen neurologique a porté sur 11 paramètres. L’évaluation se fait entre l’inclusion et la dernière visite pour
laquelle il existe des données pour le paramètre évalué. Plus le score neurologique est élevé, plus la détérioration
neurologique est importante. Une variation négative du score neurologique indique une amélioration.
4
Le taux de survie à 12 mois a été de 63% (10/16) dans le groupe GLIADEL contre 19%
(3/16) dans le groupe placebo (p=0,029).
La durée médiane de survie a été de 58,1 semaines (IC 95% : 42,0 semaines à un maximum
inestimable) dans le groupe de patients traités par GLIADEL comparé à 39,9 semaines (IC
95% : 37,6 à 45,0 semaines) dans le groupe de patients traités par placebo (p=0,012).
Douze des 16 patients (75%) traités par GLIADEL et 14 des 16 patients (88%) traités par le
placebo ont été considérés en échec de traitement.
Le délai médian jusqu’à échec du traitement a été similaire entre les deux groupes de
traitement : 7,79 mois dans le groupe GLIADEL contre 6,67 mois dans le groupe
placebo (NS).
Il n’a pas été observé de différence entre les deux groupes sur les critères secondaires
(score KPS, score MMSE et examen neurologique).
Cette étude a porté sur un effectif réduit (n=32) limitant ainsi la portée des résultats
observés.
Etude T-301 (Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with
biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant
glioma. Neuro-Oncol 2003; 5(2): 79-88)
Etude de phase III, randomisée en double aveugle ayant comparé une chimiothérapie locale
par implant de GLIADEL au placebo chez 240 patients atteints d’un gliome malin (grade III
ou IV) nouvellement diagnostiqué.
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de GLIADEL comme traitement
adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie.
Critère principal : durée médiane de survie 12 mois après le recrutement du dernier patient
Critères secondaires :
- taux de survie à 1 an,
- survie sans progression (déterminée par des critères cliniques et radiographiques),
- délai avant détérioration du score KPS,
- délai avant la détérioration des 11 critères de mesure de performance neurologique4,
- qualité de vie.
Résultats :
L’âge moyen des patients était de 52,6 ans dans le groupe GLIADEL (n=120) et de 53,6 ans
dans le groupe placebo (n=120).
A l’inclusion, tous les patients avaient un score KPS ≥ 60.
La majorité des patients présentait un glioblastome multiforme : 101 dans le groupe
GLIADEL et 106 dans le groupe placebo.
4 signes vitaux, niveau de conscience, personnalité, langage, modifications visuelles, fond d’œil, nerfs crâniaux II,
IV et VI, autres nerfs crâniaux, statut moteur, statut sensoriel, statut cérébelleux.
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Critère principal :
La médiane de survie a été de 13,9 mois (IC 95% : 12,1 à 15,3 mois) dans le groupe
GLIADEL contre 11,6 mois (IC 95% : 10,2 à 12,6 mois) dans le groupe placebo (p=0,017).
La réduction du risque relatif de mortalité a été de 27% pour le groupe GLIADEL par rapport
au groupe placebo.
Critères secondaires :
Le taux de survie à 1 an après la chirurgie a été de 59,2% (IC 95% : 50,4% à 68,0%) dans le
groupe GLIADEL contre 49,6% (IC 95% : 40,6 à 58,6%) dans le groupe placebo.
La durée médiane de survie sans progression a été de 5,9 mois dans le groupe GLIADEL et
de 5,8 mois dans le groupe placebo (NS).
Le délai médian jusqu’à détérioration du score KPS a été de 11,9 mois dans le groupe
GLIADEL et de 10,4 mois dans le groupe placebo (p=0,05).
La différence entre les deux groupes de traitement en termes de délai jusqu’à détérioration
des mesures de performance neurologique a été statistiquement significative en faveur de
GLIADEL pour 10 des 11 critères évalués. L’exception a été la mesure du changement
visuel.
Le délai de détérioration des symptômes neurologiques a varié de 2 à 14 semaines entre les
deux groupes selon le critère évalué.
Les données manquantes dues aux décès des patients et au recueil des questionnaires ne
permettent pas de conclure sur la qualité de vie.
Résultats ajustés sur les facteurs pronostiques
Quatre facteurs pronostiques ont été pris en compte dans cette analyse: le score KPS à
l’inclusion (≤ 70 ou > 70), l’âge du patient (≥ 60 ou < 60), le nombre d’implants (<8 ou =8)
posés au cours de la chirurgie, le diagnostic histologique (Glioblastome Multiforme GBM ou
non GBM).
Après ajustement par les facteurs pronostics, la réduction du risque de mortalité dans le
groupe GLIADEL comparée à celle du groupe placebo a été de 28% (p=0,03).
Etude T-301, suivi à long terme
L’objectif de ce suivi pendant près de 26 mois supplémentaires était d’augmenter la
puissance de l’étude T-301 en permettant de détecter les différences de survie entre les
deux groupes de traitement et de fournir une estimation plus précise de l’effet du traitement
par GLIADEL.
Critère principal : survie globale
59 patients parmi les 240 inclus dans l’étude T-0301 ont été suivis à long terme. 47 patients
étaient décédé, 11 étaient toujours en vie à la fin de l’étude de suivi à long terme et 1 perdu
de vue.
Parmi les 47 patients décédés au cours de cette étude de suivi, 24 avaient reçu du placebo
et 23 avaient reçu GLIADEL. Parmi les 11 patients toujours en vie, 2 avaient reçu du placebo
et 9 avaient reçu GLIADEL.
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La survie médiane des patients traités par GLIADEL a été de 13,8 mois5 (IC 95% : 12,1 à
15,1 mois) contre 11,6 mois (IC 95% : 10,2 à 12,7 mois) dans le groupe de patients traités
par placebo (p=0, 017).
Le taux de survie estimé à 3 ans a été de 9,2% dans le groupe GLIADEL et de 1,7% dans le
groupe placebo.
3.2.
Effets indésirables
Dans l’étude T-301, les effets indésirables ont été comparables dans les 2 groupes, à
l’exception des fuites du LCR (5% pour le groupe traité par GLIADEL contre 0,8% pour le
groupe placebo) et de l’hypertension intracrânienne (9,2% pour le groupe traité par GLIADEL
contre 1,7% pour le groupe placebo).
3.3.
Conclusion
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 240 patients
présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une
craniotomie initiale pour résection tumorale, la médiane de survie a été prolongé de 2,3 mois
sous GLIADEL Implant en comparaison au placebo (13,9 mois contre 11,6 mois, p=0,017).
Le taux de survie à 1 an après la chirurgie a été de 59,2% dans le groupe de patients traités
par GLIADEL Implant contre 49,6% dans le groupe de patients traités par placebo.
La réduction du risque relatif de mortalité a été de 27% pour le groupe ayant reçu GLIADEL
Implant par rapport au groupe ayant reçu le placebo.
Au cours de la phase de suivi, 59 patients toujours en vie à l'issue de la phase initiale ont été
suivis pendant une durée allant jusqu'à au moins trois ans ou jusqu'au décès, le taux de
survie estimé à 3 ans a été de 9,2% dans le groupe GLIADEL Implant et de 1,7% dans le
groupe placebo.
Les effets indésirables ont été comparables dans les 2 groupes, à l’exception de fuites du
LCR et de l’hypertension intracrânienne qui ont été plus fréquentes dans le groupe GLIADEL
Implant.
Aucune comparaison directe n’est disponible entre carmustine Implant (GLIADEL) et la
chimiothérapie systémique (monochimiothérapie par nitrosourées ou polychimiothérapie par
PCV) utilisée en première intention.
5
Lors de la phase initiale de l’étude, 2 patients ont été perdus de vue et donc exclus de l’évaluation de la
médiane de survie. L’un d’entre eux a été réintroduit dans l’analyse de la médiane de survie pour l’étude de suivi,
expliquant la différence de résultats observés sur la médiane entre les deux périodes (13,9 mois et 13,8 mois).
7
4
CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1.
Service médical rendu
Les gliomes malins de haut grade (grade III et IV) sont des maladies graves mettant en jeu à
court terme le pronostic vital (la survie moyenne est d’environ 1 an6) ;
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement à visée curative ;
Le rapport efficacité/effets indésirables est important ;
Cette spécialité est utilisée comme traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie ;
Il n’existe pas d’alternative utilisant la même voie d’administration (implant cérébral) ; les
alternatives thérapeutiques sont représentées par la chimiothérapie systémique ;
Impact de Santé Public Attendu :
Les gliomes malins de grade élevé sont des situations cliniques graves mettant en jeu le
pronostic vital. Leur fardeau en termes de santé publique peut cependant être considéré
comme faible en raison du nombre restreint de patients concernés.
Compte tenu du pronostic actuel associé à la prise en charge habituelle, il existe un besoin
thérapeutique important en termes de santé publique.
Les données de l'essai clinique ne permettent pas de quantifier l'impact de GLIADEL en
termes de morbi-mortalité vis à vis des thérapeutiques actuellement utilisées (chimiothérapie
systémique) et aucune information n'est disponible sur la qualité de vie des patients.
En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité GLIADEL.
Le service médical rendu par cette spécialité est important.
4.2.
Amélioration du service médical rendu
GLIADEL Implant apporte une amélioration du service médical rendu mineure (de niveau IV)
dans le cadre de la prise en charge des patients atteints de gliome malin nouvellement
diagnostiqué en traitement adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie.
4.3.
Place dans la stratégie thérapeutique
Le traitement de première ligne des gliomes malins de haut grade est la chirurgie complétée
par une radiothérapie externe. Des essais randomisés de radiothérapie ont montré de façon
constante une amélioration de la survie comparativement aux résultats du traitement
chirurgical exclusif (Walker et coll, 1980). Dans certains cas, une chimiothérapie systémique
(comportant nitrosourée, procarbazine, carboplatine ou témolozolomide) est utilisée en sus
de la radiothérapie ; cependant, aucun de ces traitements n’avait fait preuve d’efficacité dans
des essais contrôlés en double insu et randomisés chez des patients atteints de gliome
malin primaire (Chang et Prados, 1995 ; Culver et coll, 1992 ; Fine et coll, 1993 ; Hildebrand
et coll, 1997 ; Lesser et Graossman, 1994 ; Prados et Levin, 2000 ; Walker et coll, 1980).
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo chez 240 patients présentant un
gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale
pour une résection tumorale, la médiane de survie a été prolongée de 2,3 mois sous
GLIADEL Implant en comparaison au placebo (13,9 mois contre 11,6 mois, p=0,017).
Les fuites du LCR et l’hypertension intracrânienne ont été plus fréquents dans le groupe
GLIADEL Implant.
6 Brada et Yung, 2000; hildebrand et coll. 1997 ; Levin et coll, 1997
8
Récemment, une étude de phase III a été publiée comparant la radiothérapie seule à la
radiothérapie associée au témozolomide suivie de six cycles de témozolomide adjuvant chez
573 patients ayant un glioblastome de diagnostic récent (N Engl J Med. 2005;352:987-986,
1036-1038). Le suivi moyen a été de 28 mois et le critère principal d’efficacité a été la survie
globale. La survie médiane a été de 14,6 mois dans le groupe radiothérapie plus
témozolomide et de 12,1 mois dans le groupe radiothérapie seule ( p<0,01).
Le témozolomide a été bien toléré avec un taux de toxicité hématologique grade 3 ou 4 de
14% comparé à 7% dans le bras contrôle.
4.4.
Population cible
La population cible de GLIADEL dans cette extension d’indication est représentée par les
patients atteints de gliome malin de grade élevé nouvellement diagnostiqués, c'est-à-dire des
gliomes de grade III et IV comprenant les glioblastomes multiformes, les astrocytomes
anaplasiques, les oligodendrogliomes anaplasiques et les oligoastrocytomes anaplasiques.
En France, l’incidence des gliomes malins est de 6,5 pour 100 000 habitants soit 3 900
patients7.
Soixante-quinze pour cent (75%) des gliomes sont des gliomes de grade III ou IV8, soit
environ 2 900 patients.
Compte tenu des critères d’éligibilité définis, il est estimé qu’environ 25% des patients
atteints de gliomes de grades élevés seront éligibles pour l’implantation de GLIADEL9.
La population cible de GLIADEL est estimée à environ 700 cas par an.
4.5.
Recommandations de la commission de la transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et
divers services publics dans cette extension d’indication.
7 Frost and Sullivan. Primary Brain Tumours. In : European Cancer Pharmaceutical Therapeutic Markets. New
York: Frost and Sullivan, 1997
8 Fleury A, Menegoz F, Grosclaude P et al. Descriptive epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer 1997;
79(6): 1195-1202
9 Whittle IR, Lyles S, Walker M. Gliadel therapy given for first resection of malignant glioma: a single centre study
of potential use of Gliadel. Br J Neurosurg 2003; 17(4): 352-354
9