Le globule rouge dans tous ses états

Juin
2013
Newsletter Le globule rouge
dans tous ses états
Les maladies des globules rouges surviennent
par manque, excès ou défaut génétique de
production de ces cellules vitales. Le manque de
globules rouges ou d’érythrocytes se manifeste
par une anémie. Selon l’OMS, deux milliards
d’individus dans le monde seraient concernés
par cette anémie et la carence en fer serait à
l’origine d’environ la moitié des cas.
L’anémie correspond à une diminution anormale
de la concentration de l’hémoglobine dans le
sang. Sa défi nition est variable selon l’âge et le
genre. Ainsi, le seuil d’hémoglobine en grammes
par décilitre (g/dl) est de 12,5 g/dl chez la femme
non ménopausée (13 g/dl après ménopause),
13,5 g/dl chez l’homme, 12,5 g/dl après 80 ans.
Plusieurs mécanismes peuvent mener à une
anémie : un trouble de production (l’insuffi sance
érythropoïétique), un défi cit par destruction
accélérée (l’hyperhémolyse) ou la perte de
globules rouges (les hémorragies). Il existe
également des formes mixtes d’anémies dont la
plupart sont la conséquence d’autres maladies
oncologiques, infectieuses ou infl ammatoires
chroniques, par exemple.
Certaines anémies peuvent être diagnostiquées
uniquement sur les critères d’hématimétrie,
c’est-à-dire la numération formule sanguine : un
volume globulaire moyen (VGM) < 83 femtolitres
(1 x 10-15 litres) signe une microcytose ; une
teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
(TCMH) < 27 picogrammes marque une
hypochromie ; une concentration corpusculaire
moyenne en hémoglobine (CCMH) > 35 % est
signifi cative d’une hyperchromie, rencontrée en
particulier dans les sphérocytoses héréditaires ;
un volume globulaire moyen (VGM) > 98
femtolitres traduit une macrocytose.
Les défauts génétiques, responsables d’anémies
héréditaires, sont à l’origine de maladie telle
que la drépanocytose ou anémie falciforme
provoquant une anémie chronique sévère par
destruction des globules rouges (hémolyse).
Les thalassémies sont la conséquence d’autres
défauts génétiques modifi ant la synthèse de
l’hémoglobine.
Certaines de ces maladies ont des retentissements
modérés et réversibles sous traitement, mais
elles sont toujours associées à une morbidité
importante. D’autres sont sévères et mettent en
jeu le pronostic vital.
Responsable de Publication
Gilles Meyer
[e-mail]
SCOR Global Life SE
Societas Europaea au
capital de 274 540 000 €
5, avenue Kléber
75795 Paris Cedex 16
France
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www.scor.com
Auteur
Dr John Evans
Médecin-Conseil
SCOR Global Life
Introduction
Source : Concours d’internat en pharmacie, 8e éd. (février 2004) et Guide pratique des analyses médicales
(5e éd. Maloine).
Unités Enfant (3 ans) Homme Femme
Hématies
ou érythrocytes
Nombre en millions/mm³
ou T/l (tera/litre)
4-5,2 4,5-5,7 4,2-5,2
Hémoglobine g/dl
g/l
12-14
120-140
13-17
130-170
12-15
120-150
Hématocrite % 36-44 42-54 37-47
VGM µ3 ou fl (femtolitre) 74-88 80-100 80-100
TCMH pg (picogramme) 24-30 27-32 27-32
CCMH % 28-33 32-35 32-35
Réticulocytes Nombre/ mm³
G/I (giga/l)
20000-80000
20-80
20000-80000
20-80
20000-80000
20-80
Valeurs normales de la lignée érythrocytaire

Le globule rouge ou érythrocyte ou hématie, produit dans
la moelle osseuse, est la seule cellule du corps à présenter
la forme d’un disque biconcave. Celle-ci permet d’offrir une
surface de contact et de diffusion beaucoup plus importante
qu’une forme ronde. Le GR ne contient ni noyau, ni ADN, ni
mitochondrie, ni organisme intracellulaire : il peut ainsi être
largement rempli d’hémoglobine.
L’hémoglobine, dont le rôle est d’assurer le transport, vers les
tissus, de l’oxygène capté dans les capillaires pulmonaires,
est formée d’hème et de globine. La globine adulte est une
protéine composée de quatre chaînes (deux α et deux β)
comportant chacune une molécule d’hème portant un atome
de fer qui peut se lier à une molécule d’O2. L’hémoglobine est
ainsi déployée dans ce tétramère autour de quatre complexes
ferriques qui vont capter l’oxygène.
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Insuffi sance
érythropoïétique - Anémie
L’insuffi sance érythropoïétique est l’ineffi cacité de production
des globules rouges. Les syndromes myélodysplasiques
des personnes âgées sont l’exemple type pouvant aller jusqu’à
l’aplasie. Les autres causes d’insuffi sance de production des
érythrocytes peuvent être congénitales (par exemple, les
thalassémies) ou acquises (les anémies carentielles).
La carence en fer ou « carence martiale », de loin la plus
répandue, entraîne une anémie microcytaire et hypochromique
(petits globules avec manque d’hémoglobine) mais ne constitue
pas forcément un problème médical urgent, même à un niveau
très sévère car souvent bien toléré.
En revanche, la maladie de Biermer, une carence sélective
dans l’absorption de la vitamine B12 par le système digestif
haut et responsable d’une anémie macrocytaire (globules rouges
de grande taille), a un pronostic plus réservé. Même après
traitement et correction de l’anémie, une surveillance étroite de
l’estomac doit être réalisée (suivi par fi broscopie œsogastrique
tous les deux ans) pour la détection et le traitement précoce du
cancer gastrique, complication redoutée de l’anémie de Biermer.
Cependant, la maladie est bénigne dès lors que sa prise en
charge est bien conduite.
Dans les anémies ferriprives, seule la cause du saignement ou
du défaut d’absorption présente une importance pronostique
(causes gynécologiques, pathologies digestives, médicaments
AVK, intolérance au gluten).
Le pronostic des myélodysplasies est évalué selon plusieurs
critères : la classifi cation OMS, le score IPSS (International
Prognostic Scoring System), la dépendance transfusionnelle
ou non, l’existence ou non d’une thrombopénie (un taux de
plaquettes < 50 000/mm3 est un facteur pronostique très
péjoratif), la sévérité de la surcharge en fer post-transfusionnelle.
Les myélodysplasies ne sont que rarement observées dans le
contexte de médecine d’assurance.
Quid du rôle pronostique de l’anémie ? Chez un sujet
sans atteinte viscérale grave (par exemple une insuffi sance
cardiaque), un seuil transfusionnel d’Hb à 7-8 g/dl est retenu.
Le pronostic doit tenir compte de la rapidité de la chute en
hémoglobine. En cas d’atteinte viscérale grave, le seuil
grimpe à 10 g/dl. L’anémie en elle-même n’a donc pas
forcément un rôle pronostique propre.
Formes chroniques
d’anémie
L’hyperhémolyse
L’hyperhémolyse est liée à une destruction accélérée des
globules rouges.
Les sphérocytoses héréditaires sont des atteintes
membranaires et les plus fréquentes des formes congénitales
après les drépanocytoses et les thalassémies. Les autres formes
congénitales concernent les elliptocytoses et les stomatocytoses.
Ce sont des maladies de bon pronostic où les seuls problèmes
viennent de la splénomégalie ou de l’état post-splénectomie.
Les défi cits enzymatiques des globules rouges rendent leur
métabolisme cellulaire plus fragile. Le défi cit en G6PD en est le
type le plus fréquent (450 millions de personnes dans le monde).
Il en existe trois types selon le degré de sévérité : les formes I
très sévères (évolution vers une anémie hémolytique chronique),
les types II et III dans lesquels les patients peuvent développer
une anémie aiguë oxydative lors de la prise de certains
médicaments et la consommation de fèves fraîches (favisme).
Quand les consignes alimentaires et médicamenteuses
sont respectées, les types II et III sont asymptomatiques et
n’ont pas un pronostic défavorable.
Concernant les formes acquises, elles sont représentées par
les anémies hémolytiques auto-immunes et les hémolyses
paroxystiques nocturnes. Les principaux facteurs pronostiques
retenus dans les hémolyses congénitales sont :
• une splénomégalie : la taille de la rate expose les patients à
des risques de rupture (attention aux sports de combat, rugby,
équitation) et, d’hypersplénisme aigu ;

• une splénectomie : en raison des risques de sepsis à germes
encapsulés, le patient doit être vacciné contre le Pneumocoque et
l’Haemophilus et recourir à une antibiothérapie prophylactique.
Il existe en outre un risque majoré de thrombose veineuse et
d’embolie pulmonaire ;
• une érythroblastopénie aiguë à parvovirus B19 : accident
unique dans la vie des patients, elle peut entraîner une chute
importante du taux d’hémoglobine ;
• le paludisme dans les formes très hémolytiques : il
entraîne un risque accru d’anémie et d’hémolyse ;
• la constitution d’un cœur pulmonaire chronique post-
embolique chez les splénectomisés avec hémolyse
persistante : elle concerne la stomatocytose, les hémoglobines
instables, les défi cits enzymatiques ;
• la constitution d’une surcharge en fer grave (avec pour
critère d’évaluation, l’augmentation de la ferritine) ;
• les complications des lithiases biliaires secondaires à l’hémolyse.
Le pronostic des hémolyses acquises auto-immunes, dépend,
quant à lui, de :
• la durée et l’intensité du traitement immunosuppresseur, de la
corticothérapie en particulier ;
• la pathologie causale ou associée : l’hémolyse peut être
idiopathique ou satellite d’une autre maladie.
Concernant les hémolyses paroxystiques nocturnes, leur
pronostic nécessite de prendre en compte :
• la grande variabilité de présentation et d’évolution ;
• l’utilisation de l’Eculizumab (anticorps monoclonal) qui pallie
le défi cit des cellules sanguines ; mais de nombreux autres
traitements peuvent être mis en œuvre ;
• la fréquence des complications thrombotiques, infectieuses et
iatrogènes.
Autres anémies par hémoglobinopathies
congénitales
Les thalassémies sont caractérisées par une anomalie
quantitative de synthèse des chaînes de l’hémoglobine alors
que les drépanocytoses ont pour origine une altération
de sa structure. L’hémoglobine normalement présente dans
les globules rouges est appelée hémoglobine « A ». Chez les
sujets atteints de drépanocytose, l’hémoglobine A est en partie
ou en totalité remplacée par une hémoglobine différente,
l’hémoglobine S, appelée aussi hémoglobine drépanocytaire.
L’hémoglobine drépanocytaire est capable de déformer le
globule rouge qui la contient pour donner à cette cellule un
aspect en faucille, appelé drépanocyte. Il perd alors sa capacité à
circuler dans les petits vaisseaux sanguins, se bloque, entrave la
livraison d’oxygène et est détruit précocement.
• La drépanocytose
Cette pathologie est retrouvée dans les populations du monde
entier et a une prévalence élevée dans les régions où le paludisme
est endémique. En Afrique, la prévalence du trait drépanocytaire
est par endroits supérieure à 30 %. On trouve aussi cette maladie
en Sicile, en Grèce, au sud de la Turquie et de l’Inde. Plus de
2 millions de personnes aux États-Unis sont porteuses du trait
falciforme. En France, la drépanocytose constitue la première
maladie génétique. De fait, la maladie représente aujourd’hui un
problème majeur de santé publique.
Le trait drépanocytaire, forme hétérozygote de la
drépanocytose, est totalement asymptomatique. Seule
interdiction pour les personnes porteuses de ce trait : les séjours
en altitude au-dessus de 3 000 m.
De même, les personnes porteuses d’une hémoglobine
hétérozygote présentant les traits C, D, E sont totalement
asymptomatiques. Dans ces cas, il n’y a aucun risque associé.
La mutation des gènes de la β
globine, qui est à l’origine de
la drépanocytose, entraîne la synthèse d’une hémoglobine
anormale (HbS). La transmission génétique est autosomique
récessive : le risque qu’un enfant homozygote (SS) naisse de
parents hétérozygotes AS est donc de 1 sur 4.
Les hétérozygotes AS (trait drépanocytaire) ne sont pas atteints
de syndrome drépanocytaire majeur.
CS S S S
C
Sujet malade:
- homozygote SS
- hétérozygote SC
- hétérozygote S°βthal
- hétérozygote Sβ+thal
- AS Antilles
- S Dpunjup,
- S O Arab…..
Sujet non malade:
- hétérozygote AS
- hétérozygote AC
- A β thalassémie
β° thal
β+thal
Les syndromes drépanocytaires majeurs

Les risques de complications aiguës, d’atteinte rénale, de
rétinopathie, d’atteinte neurologique, d’ulcère de jambe font
de la drépanocytose une pathologie proche de la maladie
diabétique.
La prise en charge
La mise en route d’un traitement de fond comme le
programme d’échange transfusionnel, est fonction de
l’état de l’hémoglobine. C’est une intervention codifi ée
aujourd’hui mais l’hémochromatose en est la complication
majeure. L’autre traitement qui a fait ses preuves est
l’hydroxycarbamide, au long cours. L’hydroxycarbamide
a prouvé son effi cacité dans la réduction des crises vaso-
occlusives et des syndromes thoraciques aigus mais également
dans la réduction de la mortalité après 40 ans.
Au fi nal, la prise en charge suit cinq axes essentiels : la
détection précoce et la prévention et le traitement
des complications aiguës d’une part, la prévention, le
dépistage précoce et le traitement des complications
chroniques d’autre part. L’instauration d’un traitement de
fond doit être discutée au cas par cas. Ainsi, la qualité du
suivi est un facteur de meilleur pronostic. Comme pour
le diabète, la prise en charge préventive améliore la
survenue des complications chroniques et la survie des
patients.
L’espérance de vie augmente régulièrement avec l’amélioration
de la prise en charge. Il n’existe pas de facteurs prédictifs de
sévérité à la naissance.
Antécédents à retenir et critères de gravité proposés
Le pronostic de la drépanocytose doit tenir compte d’un certain
nombre d’antécédents : séjour en réanimation et ancienneté
(un épisode aigu survenu il y a dix ans ne peut être comparé à
des complications répétitives), mise en place d’un programme
transfusionnel au long cours (témoin d’une atteinte assez
importante), suivi régulier dans un centre spécialisé (critère
positif), atteinte neurologique (une atteinte des gros vaisseaux
est un facteur pronostic péjoratif), diminution d’acuité visuelle
ou auditive. La présence d’une néphropathie avec altération
de la fonction rénale, d’une atteinte vasculaire cérébrale,
l’absence de suivi médical, la mise en place d’un programme
d’échange transfusionnel au long cours, la présence d’une
hypertension artérielle pulmonaire peuvent être considérés
comme des critères de gravité.
La drépanocytose majeure, la forme homozygote, se traduit
par une déformation des globules rouges qui prennent une
forme de croissant ou de faucille (« falciforme »). Elle est
également marquée par un renouvellement très important
des érythrocytes, mais chaque patient trouve un équilibre
entre leur production et leur destruction et présente un taux
d’hémoglobine propre. Le fait d’avoir une anémie n’est pas
forcément un facteur de gravité, c’est l’évolution dans le
temps de l’anémie qui peut être préoccupant. Le traitement
curatif disponible actuellement est l’allogreffe de moelle.
Les complications
Les complications aiguës se manifestent par des crises vaso-
occlusives, des syndromes thoraciques aigus, des infections
à germes encapsulés, des anémies, des séquestrations
spléniques, des priapismes, des surdités et cécités, des
accidents vasculaires cérébraux.
La crise douloureuse est la conséquence directe de la vaso-
occlusion. Il s’agit de la première cause d’hospitalisation chez
les patients adultes drépanocytaires.
Le syndrome thoracique aigu est à l’origine de 20 % des
hospitalisations et représente la première cause de mortalité
chez l’adulte jeune.
Une prévention secondaire des AVC est mise en œuvre par
transfusion mensuelle.
La néphropathie, l’ulcère de jambe, l’atteinte vasculaire
cérébrale, l’atteinte hépatique chronique, la cardiomyopathie,
l’ostéonécrose, la rétinopathie, la surdité font partie des
complications chroniques.
L’atteinte rénale se manifeste par une microalbuminurie,
une protéinurie, un syndrome néphrotique, une insuffi sance
rénale chronique évoluant sur des années (en général après
40 ans) et nécessitant des hémodialyses puis la greffe rénale.
La mortalité en cas de néphropathie est plus importante si la
dialyse débute à J +90 qu’immédiatement après le début de
la procédure, d’où l’intérêt d’une greffe rapide.
La rétinopathie proliférative a, en ce qui la concerne,
bénéfi cié d’un changement de pronostic depuis la mise en
place de traitement par photo coagulation au laser.
Concernant l’ulcère de jambe, il est à l’origine d’un
handicap fonctionnel important associé à un préjudice
esthétique. La récidive est très fréquente et sa prévalence
dépend de l’anémie.
Si le diagnostic est précoce, l’ostéonécrose peut bénéfi cier
d’une intervention simple : la ponction réinjection de la
moelle osseuse pour éviter la mise en place d’une prothèse
totale de hanche ou de l’humérus. Cette intervention a
changé le pronostic des ostéonécroses constituées.
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Thalassémies majeures : les bases du traitement
La thalassémie majeure est une forme sévère et précoce
(dès les premiers mois de vie) de β thalassémie. Les sujets
qui en sont atteints présentent un taux faible d’hémoglobine,
inférieur à 7 g/dl. La base du traitement consiste à traiter
l’anémie par transfusions régulières ce qui peut entraîner
une surcharge en fer secondaire.
L’élément clé du pronostic
Une surcharge en fer peut entraîner de multiples complications :
cirrhose, cardiomyopathie, atteintes endocriniennes (diabète,
hypothyroïdie, etc.). L’IRM permet de visualiser les dépôts de fer
dans le foie, le cœur. La prise en charge de l’hémochromatose
est un élément clé dans le pronostic. Elle se traduit par la nécessité
d’un traitement chélateur bien mené dès l’enfance. Le
risque de survenue des complications étant corrélé à l’importance
du taux de ferritine ; une ferritinémie > 2 500 mg/l est un
facteur de pronostic péjoratif.
• Les thalassémies α et β
La prévalence de l’α thalassémie varie de 1/1 000 d’habitants
dans les pays du nord de l’Europe à 1/10 dans les pays du
sud. En France, environ 200 personnes présentent une forme
nécessitant une prise en charge clinique (hémoglobinose
H). On estime, d’autre part, à 100 000 par an le nombre
d’enfants dans le monde naissant avec une forme grave de
β thalassémie et autant pour les formes cliniques d’α
thalassémies.
Les thalassémies sont dues à des mutations ponctuelles
(altérations des gènes de globine α ou β) qui abolissent
ou diminuent la synthèse de la chaîne de l’hémoglobine.
Plus de 400 mutations ont été identifi ées. La sévérité du
désordre est fonction du type de la mutation. Les traits
α et β thalassémiques sont également totalement
asymptomatiques et sans pronostic défavorable.
Dans l’α thalassémie, les chaînes α sont produites en plus
petite quantité, ce qui conduit à l’impossibilité de fabriquer
suffi samment d’hémoglobine. En cas de β thalassémie, les
chaînes β sont produites en quantité insuffi sante ou nulle
(selon la mutation), cela provoque également une production
insuffi sante d’hémoglobine mais l’excès relatif de la chaîne α
constitue un problème dans la β thalassémie.
Il existe trois classes de β thalassémie selon le type de
mutation et le phénotype du patient : majeure, mineure (sans
conséquence sur le pronostic vital) et intermédiaire.
Age (années)
Age (années)
85-97
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
05 10 15 20 25 30
p = 0.042
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
05 10 15 20 25 30
p < 0.00005
Probabilité de survieProbabilité de survie sans complications
80-84 75-79
70-74
85-97
80-84
75-79
70-74
Sources : Borgna Pignatti et al., Haemathologica 2004.
Thal majeure Thal Interm. Thal mineure
Sévérité ++++ ++ +
Splénomégalie ++++ ++ à +++ 0 à +
Anomalies
osseuses
++ à ++++ 0 à ++ 0
Taux Hb <7g/dl 7-10g/dl >10g/dl
Hypochromie ++++ +++ ++
Microcytose +++ ++ +
Erythroblastose
sanguine
+++ 0 à + 0 à +
Réticulocytes Normaux N
Schéma A : courbes de survie, à partir de la naissance, de patients nés après
1970, sous-divisées par cohorte de naissance.
Schéma B : survie sans complications par cohorte de naissance. Les patients
nés plus tard ont une meilleure probabilité de survie sans complications, et
ont développé leur première complication plus tard, bien qu’une estimation
au-delà de 15 ans ne soit pas disponible pour la cohorte née en 1985 ou
après. L’hypogonadisme n’est pas pris en compte dans les courbes.
A
B
Génotype Phénotype Hb Bart’s Hématopoièse
αα/αα Normal Normale
αα/α- Porteur silencieux Normale
αα/-- (10% Asie)
α-/-α (7% Afrique)
Trait α thal 2-10% (NN) Anémie microcytaire
modérée
α-/-- HbH
5-40 % HbH
20-40% (NN) Anémie hémolytique
variable
--/-- Hydrops fetalis 100% Létal
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Hétérogénéité de survie de la thalassémie majeure
β thalassémies
α thalassémies