Of flies and men « Il ya une vie » après les bronchiolites, les vaccinations et le carnet de santé ! • L'encéphalite herpétique du nourrisson est rare 1:500000 et d'une exceptionnelle gravité • 2 pics d’incidence 6mo-3A et > 50A • Formes familiales • Consanguinité… • Une susceptibilité génétique à HSV1 ? Gingivostomatite HSV1 Encéphalite HSV1 : IRM Reactivation HSV1, mucite Neuroblastome & chimiothpie Encéphalite HSV1 : TDM Tout ce que vous voulez savoir sur l’encéphalite http://www.emedicine.com/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM&itool=toolbar • 29 centres, étude rétrospective n= 104 enfants HSE+ 1985-2004 Evidence épidémio pour un trait génétique de susceptibilité pour HSE : Taux de consanguinité de 14% 4 apparentés au 1er ° = herpes oculaire récidivant IFNalpha plus bas chez les enfants Hx familiale + Pénétrance incomplète Laurent Abel (manuscript en prépa) • Publications d’observations familiales ? ‘familial herpes encephalitis’ ? L’incidence de l’herpes augmente chez la personne âgée HS encephalitis, morbidity, incidence AND mortality .Production d’interféron alpha diminuée une piste ? Immunité innée et immunité adaptative « The immune system has evolved to recognize and respond to infectious microorganisms, and this involves recognition not only of specific antigen determinants, but also of certain characteristics or patterns common on infectious agents but absent from the host. (…) We have collectively ignored a critical feature of self/nonself discrimination, the requirement for a microbially induced second signal » C. Janeway Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology; 1989. Récepteurs de l’immunité innée Patterns microbiens CpG DNA dsRNA LPS PGN Cytokines (IL-1, IL-6, TNF) PRRs (Pattern Recognition Receptors) CMH Récepteur phagocytaire Peptide Phagosome Microbes Cellule présentatrice de l’antigène C. Janeway, 1989 Phylogénie de la réponse immunitaire J. Hoffmann Vertébrès = 5% des animaux Holometabolous Heterometabolous Fishes Amphi- Reptiles Birds bians Mammals Placoderms 5% Innate and Adaptive Insects Molluscs 95% Innate Annelids Gnathostomes -450 My Echinoderms Urochordates -800 My La nature est conservatrice … Agnathans Induction d’une réponse immunitaire chez la mouche drosophile Induction d’une activité antimicrobienne chez la drosophile Activité antimicrobienne Antimicrobial activity (Unités arbitraires) (arbitrary units ) Injection de of bactéries bacteria 10 7.5 5.0 Témoin Control 2.5 0 3 6 9 12 24 Time (h) 48 La réponse systémique de la drosophile P P P GG P P P GG GGG G G G G G G G Diptéricine antibactérien G G G G G G G GG G G G G Corps gras G P P P G G Drosomycine antifongique P Metchnikowine antifongique G G Attacines antibactérien Drosocine antibactérien Cécropines antimicrobien Défensine antimicrobien P La réponse locale de la drosophile Trachées drosomycin-GFP expression in tracheae drosomycine Appareil digestif diptericine attacine Oviducte et calyx drosocine cecropine Glandes labellaires drosomycine metchnikowine defensine Réceptacle séminal & Spermathèque Glandes salivaires drosomycine drosomycine defensine cecropine La réponse épithéliale chez l’Homme Leucocytes (ex. Défensines, Cathélicidines) Langue (ex. LAP, PBD-1) Voies respiratoires Rein (ex. TAP, HBD-1,HBD-2, LL-37, anionic peptides) (ex. HBD-1, RK-1, MBD-1) Colon (ex. EBD, SBD-1, SBD-2) Intestin grêle (ex. Cryptdins, HD5, HD6, SBD-2) Peau Appareil reproducteur (ex. utérus: HBD-1, HD5; Testicules: Cryptdins, LL-37) (ex. LL-37, HBD-1, HBD-2) C. Bevins, UC Davis Le modèle drosophile Contrôle génétique de la polarité dorso-ventrale de l’embryon Contrôle génétique de la polarité dorso-ventrale de l’embryon C. Nüsslein-Volhard Wild-type Dorsalized Tollr444 Ventralized Toll10b Structure du récepteur Toll Toll LRR motif LRR : LXXLXXLXLXXNXLXXLpXXΦ ΦFXX RécepteurIL-1 motif C-flank : Ig NXCXCXΦ ΦXWLXXw (9-26) ΦXC (9-24) CXP motif N-flank : N-flank CP (2-5) CXC (4-17) ΦXC (2-4) ΦXXΦ ΦPXXΦ ΦPXXΦ Φ C-flank domaineTIR Drosophile domaineTIR Mammifères La drosomycine n’est pas induite dans des mouches déficientes pour Toll Toll-/- wild-type Drosomycin 6h - 6h Toll -/- Diptericin rp49 Lemaitre et al. (1996) Cell 86: 973-983 Ruslan Medzhitov Nature, Vol 388, 24 july 1997, 394-397 Bruce Beutler Activation des TLRs par des molécules microbiennes ssRNA dsRNA Diacylated lipopeptide LBP Triacylated lipopeptide Flagellin LPS Shizuo Akira Bacterial or viral DNA CpG MD-2 CD14 TLR 2 TLR 4 TLR 6 TLR 2 TLR 1 activ TLR 3 TLR 5 TLR 7 TLR 9 TLRs et pathologies Assay of locus-specific genetic load implicates rare TLR4 mutations in meningococcal susceptibility Smirnova et al. (2003) PNAS 100: 6075-6080 A polymorphism in hTLR2 (R677W) is associated with lepromatous leprosy and is unable to mediate mycobacterial signaling Bochud et al. (2003) J. Immunol. 170: 3451-3454; Kang et al. (2001) FEMS Immunol. Med. Microbiol. 31: 53 A common dominant TLR5 stop codon polymorphism abolishes flagellin signaling and is associated with susceptibility to Legionnaires’ disease Hawn et al. (2003) J. Exp. Med. 198: 1563-1572 Three unrelated children with hIRAK4 deficiencies develop infections caused by pyogenic bacteria but are otherwise healthy Picard et al. (2003) Science 299: 2076-2079. A stop codon polymorphism of Toll-like receptor 5 is associated with resistance to systemic lupus erythematosus Hawn et al. (2005) PNAS 102: 10593-10597. Les TLR sont ‘compartimentalisés’ La ‘preuve du concept’ Retombées pour le traitement de l’HSE • IFN alpha recombinant • Chez la souris : experimental HSV1 encephalitis AND IFN té des déficits immunitaires ‘classiques’ ertain nombre de formes très sévères de maladies infectieuses de l'e nit de « nouveaux » déficits immunitaires a et L Abel. The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions.Nat Rev Immunol. 2004 Jan;4 card , Jean-Laurent Casanova. Inherited disorders of cytokines. Curr Opin Pediatr 16:648–658. Recherche auteur et sujet Auteur + sujet : NOM de l’auteur et initiales sans Ponctuation. Avec ou sans « AND » Pour voir l’abstract , Cliquer l’icône abstract Recherche d’un sujet Inscrire le terme et Cliquer sur go Recherche Des causes De la mauvaise haleine Voilà l’interprétation qu’en fait Pubmed . Cliquer details Pour optimiser la recherche, Pubmed Recherche les MeSH terms Pubmed transforme ‘causes’ etiology = MeSH term IL FAUT RENTRER le titre en entier, l’ISSN = international Standard serial nr, ou l’abréviation. Si vous chercher un J Dont le titre = meSH Term, il faut mettre un tag Entre crochet [ta] Mettre [ta] pour Rechercher la Revue ‘Cell’ Simplification de la recherche pour un article Entrer le titre du journal ou son abréviation Le menu déroulant Affiche les journaux Sélectionner le journal Si vous voulez être plus précis, rentrez La date, l’auteur, les mots clés L’endroit pour trouver le titre exact, l’ISSN ou L’abréviation de la publication •http://www.ygyh.org/cf/cause.htm