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Of flies and men
« Il ya une vie » après les
bronchiolites, les vaccinations et le carnet de santé !
• L'encéphalite herpétique
du nourrisson est rare
1:500000 et d'une exceptionnelle
gravité
• 2 pics d’incidence 6mo-3A et > 50A
• Formes familiales
• Consanguinité…
• Une susceptibilité génétique à HSV1 ?
Gingivostomatite HSV1
Encéphalite HSV1 : IRM
Reactivation HSV1, mucite
Neuroblastome & chimiothpie
Encéphalite HSV1 : TDM
Tout ce que vous voulez savoir sur l’encéphalite
http://www.emedicine.com/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM&itool=toolbar
• 29 centres, étude rétrospective n= 104
enfants HSE+ 1985-2004
Evidence épidémio pour un trait génétique de susceptibilité pour HSE :
Taux de consanguinité de 14%
4 apparentés au 1er ° = herpes oculaire récidivant
IFNalpha plus bas chez les enfants Hx familiale +
Pénétrance incomplète
Laurent Abel (manuscript en prépa)
• Publications d’observations familiales ?
‘familial herpes encephalitis’ ?
L’incidence de l’herpes augmente chez la
personne âgée
HS encephalitis, morbidity, incidence AND
mortality
.Production d’interféron alpha diminuée une piste ?
Immunité innée et immunité
adaptative
« The immune system has evolved to recognize
and respond to infectious microorganisms, and
this involves recognition not only of specific
antigen determinants, but also of certain
characteristics or patterns common on infectious
agents but absent from the host. (…) We have
collectively ignored a critical feature of self/nonself
discrimination, the requirement for a microbially
induced second signal »
C. Janeway
Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology; 1989.
Récepteurs de l’immunité innée
Patterns
microbiens
CpG DNA
dsRNA
LPS
PGN
Cytokines
(IL-1, IL-6, TNF)
PRRs
(Pattern Recognition
Receptors)
CMH
Récepteur
phagocytaire
Peptide
Phagosome
Microbes
Cellule présentatrice de l’antigène
C. Janeway, 1989
Phylogénie de la réponse immunitaire
J. Hoffmann
Vertébrès = 5% des animaux
Holometabolous
Heterometabolous
Fishes
Amphi- Reptiles Birds
bians
Mammals
Placoderms
5%
Innate and
Adaptive
Insects
Molluscs
95%
Innate
Annelids
Gnathostomes
-450 My
Echinoderms
Urochordates
-800 My
La nature est conservatrice …
Agnathans
Induction d’une réponse immunitaire
chez la mouche drosophile
Induction d’une activité antimicrobienne
chez la drosophile
Activité
antimicrobienne
Antimicrobial
activity
(Unités arbitraires)
(arbitrary
units )
Injection de
of
bactéries
bacteria
10
7.5
5.0
Témoin
Control
2.5
0
3
6
9
12
24
Time (h)
48
La réponse systémique de la drosophile
P
P
P
GG
P P P GG
GGG
G
G
G
G
G
G
G
Diptéricine
antibactérien
G
G
G
G
G
G
G GG G
G
G
G
Corps
gras
G
P
P
P
G
G
Drosomycine
antifongique
P
Metchnikowine
antifongique
G
G
Attacines
antibactérien
Drosocine
antibactérien
Cécropines
antimicrobien
Défensine
antimicrobien
P
La réponse locale de la drosophile
Trachées
drosomycin-GFP
expression in tracheae
drosomycine
Appareil digestif
diptericine
attacine
Oviducte et calyx
drosocine
cecropine
Glandes labellaires
drosomycine
metchnikowine
defensine
Réceptacle séminal
& Spermathèque
Glandes salivaires
drosomycine
drosomycine
defensine
cecropine
La réponse épithéliale chez l’Homme
Leucocytes
(ex. Défensines,
Cathélicidines)
Langue
(ex. LAP, PBD-1)
Voies respiratoires
Rein
(ex. TAP, HBD-1,HBD-2,
LL-37, anionic peptides)
(ex. HBD-1,
RK-1, MBD-1)
Colon
(ex. EBD, SBD-1, SBD-2)
Intestin grêle
(ex. Cryptdins, HD5,
HD6, SBD-2)
Peau
Appareil reproducteur
(ex. utérus: HBD-1, HD5;
Testicules: Cryptdins, LL-37)
(ex. LL-37, HBD-1, HBD-2)
C. Bevins, UC Davis
Le modèle drosophile
Contrôle génétique de la polarité
dorso-ventrale de l’embryon
Contrôle génétique de la polarité
dorso-ventrale de l’embryon
C. Nüsslein-Volhard
Wild-type
Dorsalized
Tollr444
Ventralized
Toll10b
Structure du récepteur Toll
Toll
LRR
motif LRR :
LXXLXXLXLXXNXLXXLpXXΦ
ΦFXX
RécepteurIL-1
motif C-flank :
Ig
NXCXCXΦ
ΦXWLXXw (9-26) ΦXC (9-24) CXP
motif N-flank :
N-flank
CP (2-5) CXC (4-17) ΦXC (2-4) ΦXXΦ
ΦPXXΦ
ΦPXXΦ
Φ
C-flank
domaineTIR
Drosophile
domaineTIR
Mammifères
La drosomycine n’est pas induite
dans des mouches déficientes pour Toll
Toll-/-
wild-type
Drosomycin
6h
-
6h
Toll -/-
Diptericin
rp49
Lemaitre et al. (1996) Cell 86: 973-983
Ruslan
Medzhitov
Nature, Vol 388, 24 july 1997, 394-397
Bruce Beutler
Activation des TLRs par
des molécules microbiennes
ssRNA
dsRNA
Diacylated
lipopeptide
LBP
Triacylated
lipopeptide
Flagellin
LPS
Shizuo
Akira
Bacterial or
viral DNA
CpG
MD-2
CD14
TLR 2
TLR 4
TLR 6
TLR 2
TLR 1
activ
TLR 3
TLR 5
TLR 7
TLR 9
TLRs et pathologies
Assay of locus-specific genetic load implicates rare TLR4 mutations in meningococcal
susceptibility
Smirnova et al. (2003) PNAS 100: 6075-6080
A polymorphism in hTLR2 (R677W) is associated with lepromatous leprosy and is unable
to mediate mycobacterial signaling
Bochud et al. (2003) J. Immunol. 170: 3451-3454;
Kang et al. (2001) FEMS Immunol. Med. Microbiol. 31: 53
A common dominant TLR5 stop codon polymorphism abolishes flagellin signaling
and is associated with susceptibility to Legionnaires’ disease
Hawn et al. (2003) J. Exp. Med. 198: 1563-1572
Three unrelated children with hIRAK4 deficiencies develop infections caused by pyogenic bacteria
but are otherwise healthy
Picard et al. (2003) Science 299: 2076-2079.
A stop codon polymorphism of Toll-like receptor 5 is associated with resistance to systemic lupus
erythematosus
Hawn et al. (2005) PNAS 102: 10593-10597.
Les TLR sont ‘compartimentalisés’
La ‘preuve du concept’
Retombées pour le traitement de
l’HSE
• IFN alpha recombinant
• Chez la souris : experimental
HSV1 encephalitis AND IFN
té des déficits immunitaires ‘classiques’
ertain nombre de formes très sévères de maladies infectieuses de l'e
nit de « nouveaux » déficits immunitaires
a et L Abel. The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions.Nat Rev Immunol. 2004 Jan;4
card , Jean-Laurent Casanova. Inherited disorders of cytokines. Curr Opin Pediatr 16:648–658.
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