SCHEMA GENERAL DE LA REPONSE IMMUNE ANTIBACTERIENNE

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BACTERIES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
BACTERIES EXTRACELLULAIRES
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Campylobacter jejuni
Bordetella pertussis
Vibrio cholerae
Clostridium botulinum
Neisseria sp
Escherichia coli
Yersinia sp
jean-louis.mege@medecine.univ-mrs.fr
BACTERIES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
BACTERIES INTRACELLULAIRES
FACULTATIVES
Mycobacterium tuberculosis: tuberculose
Salmonella enterica (typhi): fièvre typhoïde
Brucella sp: brucellose
Legionella pneumophila: légionellose
Listeria monocytogenes: listériose
Francisella tularensis: tularémie
OBLIGATOIRES
Mycobacterium leprae: lèpre
Rickettsia sp: fièvre boutonneuse, typhus
Coxiella burnetii: fièvre Q
Chlamydia sp: trachome, pneumopathies
BACTERIES
Mycobacterium tuberculosis
4, 411, 532 bp
Mycobacterium leprae
3, 268, 203 bp
BACTERIES
•
•
•
•
•
•
BACTERIES EXTRACELLULAIRES
Affection aiguë
Pathogénicité par toxines
Protection par anticorps et
complément
Susceptibilité au cours des déficits
lymphocytaires B
Réactions tissulaires de type
purulent
•
•
•
•
•
•
BACTERIES INTRACELLULAIRES
Affection chronique
Pathogénicité par réponse
immune
Protection par lymphocytes T
Susceptibilité au cours des
déficits lymphocytaires T
Réactions tissulaires à type
d’hypersensibilité retardée et de
granulome
IMMUNITE ANTI-BACTERIENNE: IMMUNITE INNEE
REVETEMENT
CUTANEO-MUQUEUX
1ere ligne de défense: complément
2eme ligne de défense: cellules phagocytaires
Polynucléaires et monocytes/macrophages
RECONNAISSANCE
PHAGOCYTOSE
IMMUNITE INNEE: PEAU
IMMUNITE INNEE: EPITHELIUM INTESTINAL
CONTRÔLE HOMEOSTASIE MUQUEUSE
•
•
•
•
•
La colonisation de souris germ-free avec flore intestinale normale induit une réponse IgA
spécifique des bactéries. Si on colonise des souris Rag1-/- avec une seule espèce
bactérienne, la réponse immunitaire innée est plus forte que chez des souris
immunocompétentes. Le système adaptatif minimise l’activation du système immunitaire
par la flore intestinale.
Modèle: souris RAG1-/- portant ou non un hybridome producteur d’IgA reçoivent
Bacteroïdes thetaiotaomicron: sans IgA, réponse immune robuste; avec IgA réduction du
signal inflammatoire intestinal
INTESTINAL ALKALINE PHOSPHATASE (IAP): enzyme exprimée sous le contrôle de la
flore intestinale au niveau de la face apicale des cellules épithéliales. Elle enlève les
phosphates des glutamines de la partie lipide A du LPS. Contrairement à un LPS intact, un
LPS déphosphorylé n’active pas la voie MyD88-TLR (attraction des neutrophiles)
En absence d’IAP (modèle zébrafish), la flore intestinale stimule un haut niveau de
recrutement de neutrophiles au niveau intestinal.
ACYLOXYACYL HYDROLASE clive les chaînes acyl de la partie lipide A du LPS. Chez les
souris déficitaires en cette enzyme, LPS acylé persiste plus longtemps après infection par
bactérie à Gram négatif et induit une prolifération lymphocytaire B et la production
d’anticorps.
IMMUNITE INNEE: ESPACE ALVEOLAIRE
IMMUNITE ANTI-BACTERIENNE: IMMUNITE INNEE
•
•
MEDIATEURS SOLUBLES
–
COMPLEMENT
–
DEFENSINES
EFFECTEURS
–
POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES
–
MONOCYTES ET MACROPHAGES
–
CELLULES DE L’INFLAMMATION: MASTOCYTES
–
CELLULES NK
–
CELLULES DENDRITIQUES
IMMUNITE ANTI-BACTERIENNE
IMMUNITE INNEE: RECONNAISSANCE
YERSINIA PESTIS: PESTE
TLR ET MALADIES INFECTIEUSES
IRAK-4 DEFICIT
IL-1R-ASSOCIATED KINASE 4 (IRAK-4) DEFICIENCY
•
28 CAS DECRITS D’UN DEFICIT AUTOSOMIQUE RECESSIF QUI ASSOCIE: INFECTIONS LOCALES
(SINUSITES, CELLULITES, ENDOPHTALMIES) ET INVASIVES (MENINGITES, ARTHRITES, SEPTICEMIES,
ABCES VISCERAUX) A STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE ET STAPHYLOCOCCUS AUREUS
REPRESENTATION SCHEMATIQUE DES MUTATIONS D’IRAK-4
TLR ET MALADIES INFECTIEUSES
MyD88 DEFICIT
MyD88 DEFICIT
•
9 ENFANTS ATTEINTS D’INFECTIONS A S. PNEUMONIAE (PNEUMONIE INVASIVE +
PRONOSTIC VITAL), S. AUREUS ET P. AERUGINOSA ET RESISTANCE NORMALE VIS-A-VIS
DES AUTRES MICROORGANISMES.
PHAGOCYTOSE ET INFECTIONS BACTERIENNES
FcγRI
FcγRII
γ γ
Fcγ Recepteurs
AUTRES RECEPTEURS
RECEPTEURS DU COMPLEMENT: CR3 et CR4
INTEGRINES
RECEPTEURS SCAVENGER
Type C lectin receptors
EXEMPLE D’UNE INFECTION A BACTERIE INTRACELLULAIRE
Coxiella burnetii
•
•
•
Small gram-negative bacterium (γ-proteobacteria)
– (diameter : 0.2 to 0.4 µM; length : 0.4 to 1 µM)
Strictly intracellular bacterium
- (doubling time: about 20 h)
In vivo : inhabits human monocytes/macrophages
PHAGOCYTOSIS MECHANISMS
αvβ3 integrin
virulent C. burnetii
αvβ3 integrin
avirulent C. burnetii
CR3
CR3
P
P
LOW PHAGOCYTOSIS
SURVIVAL
CR3
αvβ3 INTEGRIN
HIGH PHAGOCYTOSIS
KILLING
CR3
αvβ3 INTEGRIN
C. Capo & al. J. Immunol. 1999 and 2003
COOPERATION ENTRE TLR ET RECEPTEURS DE
PHAGOCYTOSE
virulent
Coxiella burnetii
LPS
LBP
TLR4
L
R
MD-2 R
αvβ3
control
wt mice
virulent
C. burnetii
avirulent
C. burnetii
phase I
LPS
phase II
LPS
IAP
CD14
T
T
T
I
I
I
R
R
R
?
MyD88
DD
TLR4-/mice
INFLAMMATION
STRATEGIES BACTERIENNES: CAS DE YERSINIA
A. YopH disrupts the homeostasis of tyrosine phosphorylation by dephosphorylating protein
X (p130Cas, FAK, paxillin, Lck, Fyb and SKAP-HOM).
B. YopE causes activation of small G-proteins including Rac, RhoA,and CDC42.
C. YopM induces inappropriate scaffolding and activation of Rsk1 and Prk2.
D. YopT cleaves lipid attachments off Rho-like G-proteins.
E. YpkA GDI domain inhibits turnover exchange of GTP for GDP by small G-proteins. The
modification of Gαq by YpkA-mediated phosphorylation results in inhibition GTP binding,
presumably by charge repulsion.
F. YopJ prevents activation by phosphorylation of MKKs and IKK(s) by acetylating their
activation loop.
STRATEGIES BACTERIENNES: CAS DE YERSINIA
MECANISMES DE MICROBICIDIE
•
•
•
•
•
DERIVES ACTIFS DE L’OXYGENE
DERIVES NITRES
FUSION PHAGOSOME LYSOSOME
CONTRÔLE DES NUTRIMENTS: FER, TRP
APOPTOSE
EFFET DES CELLULES APOPTOTIQUES
ET NECROTIQUES+/- IFNγ
MONOCYTES
Phagocytosis
50
40
20
50
10
40
COM1 copy number
(×103)
COM1 copy number
(×103)
30
*
***
0
30
20
10
0
3
6
50
40
Actin-β
copy number (×103)
EFFET DES CELLULES APOPTOTIQUES
ET NECROTIQUES
50
40
30
20
10
*
0
***
30
***
*
20
10
0
9
3
6
9
Time post-infection (days)
MACROPHAGES
Phagocytosis
50
40
*
30
50
*
20
10
40
0
AL
NL
1
2
30
20
3
10
0
3
6
9
SCHEMA GENERAL DE LA REPONSE IMMUNE ANTIBACTERIENNE
REPONSE IMMUNE ANTIBACTERIENNE INNEE
INFECTION A LISTERIA MONOCYTOGENES
150
150
100
100
ACTIVATED
MACROPHAGE
50
50
NK CELLS CD4 AND CD8 T CELLS
NEUTROPHILS
0
ACTIVATED
MACROPHAGE
0
2
SOURIS SAUVAGE
4
NK CELLS
0
NEUTROPHILS
0
2
SOURIS SCID
4
CHEMOKINES ET IMMUNITE INNE
WOUND
HEALING
Th1:Th2
DEVELOPMENT
METASTASIS
CHEMOKINES/
RECEPTORS
LYMPHOID
TRAFFICKING
LYMPHOID ORGAN
DEVELOPMENT
ANGIOGENESIS/
ANGIOSTASIS
INFLAMMATION
CELL
RECRUITMENT
CHEMOKINES ET TUBERCULOSE
CHEMOKINES ET TUBERCULOSE
Response of chemokine ligand and receptor-deficient mice to mycobacterial infection
Chemokine or chemokine receptor
Infection (strain,
route)
Results
CCR1
M. tuberculosis
Aerosol
No effect on bacterial growth or granuloma
formation
CCR2
M. tuberculosis
Aerosol, IV
Low dose, aerosol: normal immunity
High dose, IV: increased susceptibility
CCR5
M. tuberculosis
No difference in bacterial growth; normal
granuloma formation
Aerosol
CXCR2
M. avium
Aerosol
CXCR3
M. tuberculosis
Aerosol
MCP-1(CCL2)
M. tuberculosis
Aerosol and IV
Increased lymphocyte infiltration
No difference in bacterial growth or recruitment
of neutrophils to the lungs
No difference in bacterial growth or survival
Initial granuloma formation diminished, but effect
was lost by day 60. Similar effect in anti-MIG
(CXCR3 ligand)-treated mice
Transient, increased bacterial growth
MCP-1 ET TUBERCULOSE
CYTOKINES INFLAMMATOIRES: TNF
•
•
•
•
TNF induit par M. tuberculosis dans Ma, DC et T cells
TNF est nécessaire au contrôle de l’infection aiguë à M. tuberculosis. Les
souris TNF-/- et TNF-R-/- (55kD): mortalité augmentée, augmentation de la
charge bactérienne, défaut d’activation macrophagique (retard d’expression de
NOS2).
La formation de granulomes est déficiente en absence de TNF ou TNF-R55
suite à une infection aiguë (TNF affecte la migration des leucocytes, expression
des molécules d’adhésion, chémokines et récepteurs de chémokines)
Possibilité d’implication du TNF dans l’inflammation destructrice (nécrose).
ROLE DES IFN TYPE 1
ROLE IL-12-IFNγ DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS A BACTERIES INTRACELLULAIRES
ROLE IL-12-IFNγ DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS A BACTERIES INTRACELLULAIRES
ROLE IL-12-IFNγ DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS A BACTERIES INTRACELLULAIRES
ROLE IL-12-IFNγ DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS A BACTERIES INTRACELLULAIRES
•
IFNγR1, IFNγR2 (complete)
– Lack of IFNγ response, normal IFNγ production, severity, lack of
granulomas, age <10 years, M. avium, M. kansasii, M. chelonae, M.
fortuitum, M. smegmatis
•
IFNγR1, IFNγR2, STAT1 (partial)
– Decreased IFNγ response, normal IFNγ production, intermediate
severity, presence of granulomas, age >10 years, M. avium, M.
kansasii, M. intracellulare, M. abcessus
•
IL-12p40, IL-12Rβ1 (complete)
– Normal IFNγ response, decreased IFNγ production, delayed
granuloma formation, moderate severity, M. fortuitum, M. avium
ROLE DE LA POLARISATION TH1 DANS LA RESISTANCE AUX
BACTERIES INTREACELLULAIRES
•
•
•
ROLE: DELAYED TYPE HYPERSENSITIVITY, CYTOTOXICITY
NON-PROTECTIVE: extracellular pathogens
PROTECTIVE: intracellular pathogens
•
Protection can be transferred by specific CD4+ T cells and
CD8+ T cells
Depletion of CD4+ T cells or CD8+ T cells impairs adoptive
transfer
Mice defective for CD4+ T cells or CD8+ T cells are more
susceptible to intracellular infections
Patients with acquired immunodeficiencies or T cell
deficiencies are more susceptible to intracellular infections
•
•
•
ROLE DE LA POLARISATION TH1 DANS LA RESISTANCE AUX
BACTERIES INTREACELLULAIRES
ROLE CD4 ET REACTIVATION TUBERCULOSE
POUMONS
RATE
FOIE
Les souris C57BL/6 sont infectées avec M. tuberculosis puis à 6 (A) et 8(B) mois reçoivent anti-CD4
MODELISATION DES GRANULOMES
INJECTION DE BILLES SEPHAROSE
COATEES PAR PPD EN IV
INJECTION DE BILLES SEPHAROSE
COATEES PAR PPD EN IV
MODELISATION DES GRANULOMES
GRANULOMES MYCOBACTERIENS: MECANISMES
Contribution of T-cell subsets for normal granuloma formation following aerosol M. tuberculosis infection
KO
strain
Survival
αβT cell
48 days
Extensive inflammatory infiltration, necrotic lesions dominated by
neutrophils.
CD4
120 days
Delayed inflammation with few lymphocytes, predominantly
macrophages localized as perivascular cuffing accompanied by
increased neutrophils.
CD8
>150 days
Normal granuloma development initially apart from increased
lymphocytes. During chronic infection, there was increased
neutrophils and necrosis.
β2m
40 days
Increased inflammatory infiltrate dominated by macrophages and
neutrophils with caseating necrosis. Lymphocytes were restricted
to the adjacent perivascular cuff.
CD1
Normal
Normal granuloma development.
γδT cell
Normal
Increased neutrophils within granulomas, otherwise normal.
Granuloma formation
GRANULOMES MYCOBACTERIENS: MECANISMES
/-
IFN
γ -/NO
S2 -
Log M. tuberculosis
ROLE DES CELLULES CD8 ET TUBERCULOSE
•
•
-/ -
II
s
s
Cla
Class I-/γδT
wt
3 semaines
•
αβT
52 semaines
CD8+ (humains, murins) spécifiques des Ag mycobactériens produisent IFNγ
après engagement du TCR ou liaison des DC. Production limitée
Lyse des DC ou Ma infectées par M. tuberculosis via perforine/granzyme (pas
Fas/FasL)
Les souris perforine-/- contrôlent l’infection aiguë mais présence de CD8+
hyperactivés dans les tissus.
ROLE DES CELLULES CD8 ET LISTERIOSE
CYTOKINES IMMUNOREGULATRICES ET INFECTIONS BACTERIENNES
IL-10
CYTOKINES
+
-
IL-1, IL-6, IL-10, IL-12
IL-18, GM-CSF, G-CSF,
M-CSF, TNF, LIF
CHEMOKINES
MCP-1, MCP-5, MIP-1
RANTES, MDC, IL-8,
IP-10, MIP-2, KC
PGE-2, PAF,
MMP-2, MMP-9
MHC-II, CD54,
CD80, CD86
TLR-4
IL1-ra, TNF-R55
TNF-R75, HCC4
CD16, CD64
IL-10 ET INFECTIONS BACTERIENNES
•
ROLE OF IL-10 IN SUSCEPTIBILITY TO PRIMARY INFECTIONS
–
–
–
–
–
–
–
–
•
ROLE OF IL-10 IN MICROBIAL PERSISTENCE
–
–
–
–
–
•
Mycobacterium avium: opportunistic infections (human and mouse)
Mycobacterium tuberculosis: tuberculosis (human and mouse)
Mycobacterium leprae: leprosy (human)
Mycobacterium ulcerans: Buruli ulcer disease (human)
Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa: pneumonia (mouse)
Neisseria meningitidis: meningococcal disease (human)
Listeria monocytogenes: listeriosis (mouse)
Chlamydia trachomatis: venereal disease (human, mouse)
Mycobacterium tuberculosis: tuberculosis (human, mouse)
Mycobacterium leprae: leprosy (human)
Bartonella quintana: bacteraemia (human)
Coxiella burnetii: Q fever (human)
Helicobacter pylori: gastritis, ulcer, carcinoma
ROLE OF IL-10 IN PREVENTION OF INFECTION-MEDIATED TISSUE INJURIES
–
–
–
–
–
Escherichia coli: septic syndromes (human, mouse)
Streptococcus pneumoniae: pneumonia (mouse)
Borrelia burgdorferi: Lyme disease (human ,mouse)
Staphylococcus aureus: arthritis (mouse)
Helicobacter pylori: gastritis, ulcer, carcinoma (human, mouse)
IL-10 AND Q FEVER
IL-10 PRODUCTION
IL-10 (pg/ml)
200
A- CONTROLS
B- ACUTE Q FEVER
C- ACUTE Q FEVER AND VALVULOPATHY
D- ENDOCARDITIS
E- CURED ENDOCARDITIS
100
0
A
B
C
D
E
Patient groups
IL-10 INDUCES C. BURNETII REPLICATION
E. Ghigo & al. Infect. Immun. 2001
IL-10 AND Q FEVER
BACTERIAL KILLING
BACTERIAL KILLING AND
ANTI-IL10 AB
75
0h
72 h
100
Oh
72 h
75
50
50
25
25
0
A
B
C
D
Patient groups
E
0
A
B
C
D
E
Patient groups
A- CONTROLS
B- ACUTE Q FEVER
C- ACUTE Q FEVER AND VALVULOPATHY
D- ENDOCARDITIS
E- CURED ENDOCARDITIS
E. Ghigo & al. J. Infect. Dis. 2004
IL-10 TRANSGENIC MICE
C. BURNETII PERSISTENCE
macIL-10tg mice
wt mice
DNA copies
(x 10 4 )
125
liver
50
25
0
150
wt mice
macIL-10tg mice
100
*
50
*
*
0
7
14
28
42
7
14
28
lungs
30
6
0
4
7
14
28
42
4
7
days
14
28
42
days
fold change
20
10
80
60
40
40
20
20
0
0
4
7
14
days
28
42
4
2
O
iN
S
F
TN
9
0
10
p1
p4
CL
23
X
12
C
IL
IL
12.5
fold change
80
wt BMDMϕ
macIL-10tg BMDMϕ
0
GRANULOMA DEFICIENCY
60
4
7
14
days
28
42
*
*
20
granulomas/mm
DNA copies
(x 10 4 )
Ab titer (x 100)
75
50
IgG (phase II)
IgG (phase I)
100
10.0
7.5
5.0
2.5
0.0
9
e
0
as MR 1/2 Fβ OS NF p4 3p1
2
in
m TG iN
2
T
1
g
Y
IL
ar
IL
42
ROLE DES ANTICORPS DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS BACTERIENNES
•
ROLE: OPSONIZATION
•
•
PROTECTIVE: extracellular pathogens
Les sous populations lymphocytaires B influencent la réponse
immune contre les agents pathogènes extracellulaire type
Steptococcus pneumoniae
Les lymphocytes B-1 (B-1a, B-1b) se distinguent des lymphocytes
conventionnels B-2 par leur capacité à s’autorenouveller, produire
des anticorps naturels, être présents dans rate et péritoine.
Les lymphocytes B-1sont producteurs d’anticorps primaires contre
les Ag TI-2 (haut MW, épitopes répétitifs, lente dégradation in vivo):
prototype polysaccharide capsulaire de S. pneumoniae. Les ac
induits par immunisation avec PPS (pneumococcal
polysaccharide) contribue à la protection anti-pneumocoque.
•
•
ROLE DES ANTICORPS DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS BACTERIENNES
•
Exemple: souris CD19-/- ont une réponse aux Ag TD modeste avec
altération de la production des ac naturels, cellules B-1b sont
prédominantes; souris CD19Tg ont une réponse aux Ag TD
exacerbée avec des cellules B-1a sont prédominantes. Les
cellules B-1a produisent des ac naturels nécessaire à la protection
précoce alors que les cellules B-1b sont la source des ac anti-PPS
(immunité adaptative et protection long term).
•
•
•
NON PROTECTIVE: intracellular pathogens
LIMITATIONS: Salmonella sp infection
Mouse infection with S. typhimurium induces antibodies directed
against LPS and proteic antigens. Antibodies induce protection
when T cells are present. Mice defective for Bruton’s tyrosine
kinase are more susceptible to S. typhimurium than wild type
mice.
ROLE DES ANTICORPS DANS LA PROTECTION CONTRE LES
INFECTIONS BACTERIENNES
•
Exemple: souris CD19-/- ont une réponse aux Ag TD modeste avec
altération de la production des ac naturels, cellules B-1b sont
prédominantes; souris CD19Tg ont une réponse aux Ag TD
exacerbée avec des cellules B-1a sont prédominantes. Les
cellules B-1a produisent des ac naturels nécessaire à la protection
précoce alors que les cellules B-1b sont la source des ac anti-PPS
(immunité adaptative et protection long term).
•
•
•
NON PROTECTIVE: intracellular pathogens
LIMITATIONS: Salmonella sp infection
Mouse infection with S. typhimurium induces antibodies directed
against LPS and proteic antigens. Antibodies induce protection
when T cells are present. Mice defective for Bruton’s tyrosine
kinase are more susceptible to S. typhimurium than wild type
mice.
ANTIBODIES: INDUCERS OF IL-10 AND C. BURNETII
REPLICATION
C. burnetii-infected macrophages
Non-opsonized
Opsonized
ANTIBODIES: INDUCERS OF IL-10 AND C. BURNETII
REPLICATION
300
IL-10 (pg/ml)
MONOCYTES
200
100
0
- Cb
+ Cb
+ Cb
MACROPHAGES
200
100
0
+ Cb
+ control
- Cb
+ Cb
+ Cb
+ control
specific IgG
1000000
DNA copy nnumber
IL-10 (pg/ml)
300
- IgG
+ IgG
100000
10000
1000
0
3
6
DAYS
9
12
+ Cb
specific IgG
PROTECTION CONTRE LES BACTERIES
EXTRACELLULAIRES
•
Bacteria breaching the epithelial barrier stimulate dendritic cells, which in turn activate naive T
cells in the local draining lymph nodes. Activated TH17 cells are recruited to inflamed epithelia,
and IL-22 secreted both by TH17 cells and by local dendritic cells promotes epithelial repair and
secretion of antibacterial proteins. IL-17 secreted by TH17 cells induces epithelial cells to recruit
neutrophils, which may also aid in removing invading bacteria
UN NOUVEAU VACCIN POUR LA TUBERCULOSE
Informations issus de l’analyse du génome:
129 ORF sont absents du génome de la souche BCG
par rapport à M. tuberculosis (gènes candidats pour la virulence
et la protection).
VACCIN SOUS-UNITE
Ag + adjuvant
Effets II
modérés
CD4 principalement
Filtrats de culture, Ag
ESAT-6, 85) protéine de
fusion (85-EAST6)
DNA nu
CD4 + CD8
Nbr restreint de clones T
Hsp60, Ag85
Carrier
recombinant
CD4 + CD8+
Nbr restreint de clones T
R-vaccinia-Ag85
R – salmonella-Ag85
UN NOUVEAU VACCIN POUR LA TUBERCULOSE
VACCIN ENTIER
Mutant de délétion Mtb
CD4 + CD8
sécurité;,
immunosuppre
ssion
Mtb- Erp, Acr, PcaA, Pdim
rBCG + cytolysine
CD4 + CD8
Pas d’ag Mtb
rBCG-lystériolysine
rBCG + cytokine
Meilleure
immunogénicité
CD4, pas d’ag
de Mtb
rBCG-IL2/IFNγ
rBCG + ag
Meilleure
immunogénicité
CD4, sécurité
rBCG-Ag85
rBCGimmunomodulateur-Ag
Meilleure
immunogénicité
sécurité
rMtb mutant délétion et
immunomodulateur
Meilleure
immunogénicité
sécurité
Prime boost
Meilleure
immunogénicité
sécurité
COMBINAISON
BCG-Ag; DNA nu – protéine,
DNA nu - BCG
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