Lymphocytes intra- e´pithe´liaux : impact en

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M ini-revue
Intraepithelial
lymphocytes: impact in
gastroenterology
Georgia Malamut(1)(2)(3), Virginie
Verkarre(1)(3)(4), Bertrand Meresse(1)(3),
Christophe Cellier(1)(2)(3), Nadine
Cerf-Bensussan(1)(3)
1
Universit
e Paris Descartes, 15 rue
de l’Ecole de M
edecine, 75006 Paris
2
^pital Europ
Ho
een Georges Pompidou,
20 rue Leblanc,
75 015 Paris
3
Inserm U989, 156 rue de Vaugirard,
75015 Paris
4
^pital Necker Enfants Malades, service
Ho
d’anatomo-pathologie, 149 rue de Sevres,
75007 Paris
e-mail : <georgia.malamut@egp.aphp.
fr>
sume
Re
Les lymphocytes intra-
epith
eliaux (LIE) intestinaux sont dans l’
epith
elium a
l’interface avec le milieu environnemental. Les LIE sont h
et
erog
enes et leur
^le dans la r
situation particuli
ere sugg
ere un ro
eponse immune inn
ee et
adaptative contre les pathog
enes lors des infections ou des antig
enes
alimentaires en cas de rupture de tol
erance. La perte d’hom
eostasie intestinale
des LIE peut alors conduire a leur expansion clonale a l’origine des complications
lymphomateuses intestinales comme au cours de la maladie cœliaque. Cette
revue dresse une br
eve description des LIE intestinaux et de leur implication en
pathologie digestive.
s : lymphocytes intraepitheliaux (LIE), immunite intestinale, Recepteur T gamman Mots cle
delta, integrine alphaEbeta7 (CD103), maladie cœliaque
Abstract
The intraepithelial lymphocytes (IEL) are in the epithelium at the interplay with
the outside environment. The LIE are variable and their particular position
suggests both a role in innate and adaptative immune response against
pathogens during infections or against alimentary antigens when tolerance is
broken. The impaired homeostasis of intestinal IEL may induce clonal expansion
at the origin of lymphomatous complications as it is the case in celiac disease. In
this review we address a brief description of intestinal IEL and discuss their role in
digestive pathology.
n Key words: intraepithelial lymphocytes (IEL), intestinal immunity, gamma-delta T cell receptor, integrin alphaEbeta7 (CD103), celiac disease
es
lymphocytes
intra
epith
eliaux (LIE) de l’intestin
forment une population h
et
erog
ene
de lymphocytes T (LT), localis
ee entre
les cellules epith
eliales a la partie
basale de l’epithelium intestinal. Les
LIE appartiennent au syst
eme lymphoı̈de associ
e
a l’intestin ou GALT
(gut associated lymphoid tissue).
l’
A
etat normal chez l’homme,
le nombre de LIE intestinaux est
estim
e a 20 pour 100 cellules
L
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
num [1].
epith
eliales dans le duode
Leur nombre d
ecroı̂t progressivement dans les parties distales de
l’intestin et se situe autour de 2 a
5 pour 100 cellules epith
eliales dans
^lon normal [2]. Les LIE sont
le co
distincts des LT p
eriph
eriques notoirement par leur enrichissement en
LT CD8+ et en LT avec r
ecepteur
gd (TCRgd), et par l’expression de
plusieurs r
ecepteurs t
emoignant soit
de leur diff
erenciation particuli
ere
y
doi: 10.1684/hpg.2012.0732
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Lymphocytes intraépithéliaux : impact en
gastroentérologie
Tir
es a part : G. Malamut
Pour citer cet article : Malamut G, Verkarre V, Meresse B, Cellier C, Cerf-Bensussan N.
Lymphocytes intra-epitheliaux : impact en gastroenterologie. Hepato Gastro 2012 ; 19 :
329-336. doi : 10.1684/hpg.2012.0732
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
329
des r
ecepteurs NK [8]. La voie de diff
erenciation des LIE non
conventionnels reste discut
ee. Une voie de diff
erenciation
intrathymique, distincte de celle des LT conventionnels, est
l’hypoth
ese formul
ee [9, 10]. Ils acquerraient des r
ecepteurs
de homing pendant la diff
erenciation thymique leur
permettant d’int
egrer l’
epith
elium intestinal directement
apr
es leur sortie du thymus [10].
soit de leur implication dans les interactions avec leur
partenaire epithelial.
Origine et répertoire des lymphocytes
intra-épithéliaux intestinaux
Apport des travaux expérimentaux
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
s a
l’e
tude des LIE chez la
De nombreux travaux consacre
souris ont permis de d
ecrire deux grandes sous-populations
de LIE : l’une dite conventionnelle, proche des LT
peripheriques, appartenant a l’immunit
e adaptative et
l’autre dite non conventionnelle, apparent
ee a l’immunit
e
innee et ayant des caract
eristiques ph
enotypiques propres
a l’intestin [3].
Les LIE dits conventionnels poss
edent comme la plupart des
LT peripheriques et du chorion le r
ecepteur pour l’antig
ene
de type ab (TCRab). Compar
es aux lymphocytes T
peripheriques, les LIE conventionnels contiennent une
proportion plus importante de LT CD8+ que de LT CD4+.
Les donnees exp
erimentales indiquent que cette souspopulation de LIE suit, comme les LT p
eriph
eriques, toutes
les etapes thymiques de diff
erenciation et de s
election qui
sont indispensables pour la reconnaissance des antig
enes
presentes par le complexe d’histocompatibilit
e [4]. Les LT
migrent ensuite en p
eriph
erie. Ces LIE se sensibilisent aux
antigenes luminaux dans les plaques de Peyer puis
empruntent le cycle hemolymphatique [5]. Brievement,
les LIE conventionnels sont sensibilis
es aux antig
enes
intraluminaux dans les organes lymphoı̈des associ
es a
l’intestin, plaques de Peyer et ganglions m
esent
eriques,
ils acquierent les mol
ou
ecules de homing. En effet, la
stimulation antigenique par les cellules dendritiques entraı̂ne
egalement l’expression de l’int
egrine a4b7 et du recepteur
de chimiokine CCR9 essentiel a l’adressage des lymphocytes
matures dans l’intestin [5]. L’int
egrine a4b7 interagit avec
son ligand, MADCAM-1 qui est fortement exprim
e a la
surface des vaisseaux sanguins intestinaux et permet
l’adhesion des LT sur la paroi vasculaire intestinale [6]. Les
LT quittent la muqueuse intestinale par le r
eseau lymphatique sous-sereux pour gagner les ganglions m
esent
eriques
la reponse immunitaire initi
ou
ee dans les plaques de Peyer
ou la muqueuse est amplifi
ee. Les LT rejoignent ensuite la
circulation sanguine par le canal thoracique. Ils p
en
etrent a
nouveau dans la muqueuse intestinale a travers les veinules
post-capillaires de la lamina propria et migrent soit dans le
chorion soit dans l’
epith
elium [7].
Les LIE non conventionnels murins se divisent en deux
populations : les LIE exprimant un TCRgd et les LIE exprimant
erent des LT par l’expression d’un
un TCRab [3]. Ces LIE diff
corecepteur homodim
erique CD8aa et n’expriment pas la
chaine CD8b qui est indispensable a la diff
erenciation
thymique des LT CD8ab. Ces LT CD8aa peuvent exprimer
330
Description des lymphocytes intra-épithéliaux
chez l’homme
sentent une population
Les LIE de l’intestin humain repre
h
et
erog
ene de LT exprimant tous le marqueur CD7 commun
aux LT et NK [11]. Les LIE humains partagent un grand
nombre de caract
eristiques avec leurs homologues murins,
en particulier l’enrichissement en LT CD8+ et en LT TCRgd qui
les distingue des LT p
eriph
eriques et des LT de la lamina
propria qui sont majoritairement CD4+. Il existe trois
populations distinctes de LIE. Les deux populations principales expriment le complexe de surface CD3 et un recepteur
T (90 %) soit TCRab (75 %) ou TCRgd (15 %). La troisi
eme
population plus minoritaire (10 %) n’exprime pas de CD3 en
surface (CD7+sCD3e-). Quels que soient leurs marqueurs de
surface, les LIE se distinguent des lymphocytes pr
esents dans
les autres sites lymphoı̈des par trois caract
eristiques :
– les LIE sont majoritairement des lymphocytes de type
m
emoire-effecteurs (exprimant CD45RO et CD28) [12] ;
– 20 % d’entre eux contiennent des granulations cytoplasmiques tr
es similaires a celles observ
ees dans les
lymphocytes cytotoxiques [13] ;
– plus de 90 % d’entre eux expriment l’int
egrine aEb7 ou
CD103 (HML1), un antig
ene exprim
e chez moins de 1 % des
lymphocytes sanguins ou des organes lymphoı̈des au repos
et pr
esent dans seulement 40 % a 50 % des lymphocytes T
du chorion [14]. Le CD103 permet l’adh
esion des LIE aux
cellules epith
eliales par l’interm
ediaire de son ligand, l’ECadh
erine, impliqu
ee dans la formation des jonctions
serr
ees et indispensable a la coh
esion epith
eliale [14]. La
molecule CD103 semble favoriser la retention des LIE au sein
de l’
epith
elium [15]. Dans le chorion, ce marqueur rev
ele des
cellules dendritiques qui sont capables de pr
esenter l’antig
ene. Environ 60 % des LIE expriment au moins un
marqueur de type natural killer (NK) qui pourrait participer
^le de leur activation [11].
au contro
Les LIE CD3+TCRab
Ils repr
esentent 65 % de tous les LIE et expriment
majoritairement le cor
ecepteur CD8ab ; seule une faible
proportion de LIE CD3+TCRab+ expriment CD4 (moins de
15 % de tous les LIE). Les etudes du r
epertoire de la chaı̂ne
b effectu
ees chez des t
emoins ont montr
e que ces LIE
d
erivaient d’un nombre restreint de clones variables d’un
individu a l’autre [16].
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE)
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Les LIE TCRgd
Leur proportion est enrichie dans l’intestin (15 %) par
rapport a celle du sang et de la lamina propria (5 %) avec
de larges variations individuelles et selon les territoires
^lon [2]. La majorit
pouvant atteindre 40 % dans le co
e
d’entre eux sont CD4-CD8- mais ils peuvent exprimer le
CD8aa. Les LIE TCRgd sont consid
er
es comme des
sentinelles capables de r
eagir rapidement aux agressions,
notamment a travers la reconnaissance de mol
ecules
induites par le stress comme MICA et MICB [17]. Le
r
epertoire des LIE TCRgd pr
esente des particularit
es.
L’analyse de la region de diversit
e de la chaı̂ne d montre
que le repertoire de ces LIE est restreint et devient
oligoclonal apres la naissance. Comme pour les LIE TCRab,
le repertoire est diff
erent d’un individu a l’autre mais
conserve sur toute la hauteur de l’intestin [18].
Les LIE CD7+CD3cepteur T (LIE
Ils n’expriment ni le CD3 de surface ni le re
CD3-TCR-) et sont CD4-, CD8- et CD103+. Ces LIE
representent environ 10 % des LIE chez l’adulte sain (220 %) et 30 % a 40 % chez l’enfant. Leur nature reste
controversee et semble ^
etre h
et
erog
ene. Ils pourraient
correspondre a des pr
ecurseurs T poss
edant un CD3
intracytoplasmique ou de ceux de cellules NK [19].
‘‘
Les lymphocytes intra-épithéliaux
intestinaux constituent une population
hétérogène de lymphocytes T CD103+
majoritairement CD8+
’’
Fonctions des lymphocytes
intra-épithéliaux
Activité cytotoxique
La cytotoxicite peut s’exercer a travers le largage de
molecules cytotoxiques comme la perforine et les granzymes ou l’induction d’apoptose des cellules cibles a
travers l’expression du TNF ou du ligand de FAS. Chez
la souris, l’activation cytotoxique des LIE conventionnels
n
ecessite l’activation du r
ecepteur T [20]. L’activation de la
cytotoxicite dans les LIE non conventionnels peut se faire a
travers le recepteur T, mais aussi a travers des r
ecepteurs
NK dits actives. Les r
ecepteurs NK pr
esents sur les LIE T
humains apparaissent essentiellement comme r
ecepteurs
modulant positivement (NKG2D, CD94/NKG2C, CDw101,
CD160) ou negativement (CD94/NKG2A) l’activation du
^t que comme des mol
TCR, pluto
ecules NK autonomes [11].
Cependant, le signal d
elivr
e par l’interleukine IL-15 (IL-15)
semble capable dans certaines circonstances d’enclencher
une cytotoxicit
e
a travers des r
ecepteurs NK [21] (figure 1).
Synthèse de cytokines
Les etudes in vitro montrent que les LIE humains sont
capables de synth
etiser de nombreuses cytokines aux
activit
es pro-inflammatoires (IFNg, TNF) ou anti-inflammatoires (TGF-b, IL-10). Les ARN des cytokines IL-2, IL-8, IFN-g,
TNF-a et IL-1 b ont et
e d
etect
es dans les LIE fraı̂chement
isol
es.
Rôle des lymphocytes intra-épithéliaux
conventionnels
Les travaux r
ealis
es chez la souris sugg
erent que les LIE
conventionnels participent comme les LT p
eriph
eriques a
l’immunit
e adaptative. Ils pourraient favoriser l’
eradication
sp
ecifique des agents pathog
enes et mettre en place une
m
emoire immunitaire pr
evenant les r
einfections [7].
L’
etude de la r
eponse a des pathog
enes dans plusieurs
mod
eles exp
erimentaux a montr
e effectivement l’activation des LIE TCRab CD8+ en r
eponse a des r
eovirus ou a
Toxoplasma gondii [10].
Rôle des LIE non conventionnels
Chez la souris, les LIE gd sont consid
er
es comme des
sentinelles et participent aux defenses de la barri
ere
epith
eliale a travers la production de peptides microbicides
telle que la lectine bact
ericide RegIIIg [22] et/ou favoriser la
r
eparation de l’
epith
elium par la production de KGF [23].
Leur mode de reconnaissance diff
ere de celui des LIE
TCRab car il ne n
ecessite ni appr^
etement antig
enique ni
interaction avec les mol
ecules classiques du CMH. Leurs
ligands dans l’intestin humain restent mal d
efinis. Les LIE
TCRgd utilisant la chaı̂ne Vd1 pourraient reconnaı̂tre des
mol
ecules induites dans l’
epith
elium par le stress MICA et
MICB, reconnaissance qui serait facilit
ee par le marqueur
NK NKG2D capable d’interagir avec ces mol
ecules [7].
‘‘
L’activation de la cytotoxicité
des lymphocytes intra-épithéliaux
intestinaux peut s’exercer au travers du récepteur
T, mais aussi à travers des récepteurs NK
’’
Lymphocytes intra-épithéliaux
et maladies digestives
^tre observ
Une augmentation des LIE peut e
ee a tous
les niveaux du tractus gastro-intestinal. Dans l’estomac,
la gastrite lymphocytaire est d
efinie par un taux de LIE
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
331
Contrôle de I'activation des LIE par des récepteurs de l’immunité innée
↓ Récepteurs inhibiteurs
↑ Récepteurs activateurs
IL-15
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NKp46
NKG2A
NKG2D
NKG2C
MICA
HLA-E
NKG2D
MICA
HLA-E?
LIE
LIE
Inhibition de I’activation
Cytotoxicité
IFNγ
Prolifération
Cytotoxicité
Figure 1. Au cours de la maladie cœliaque active (non traitee), l’IL-15 favorise la cytotoxicite des LIE en augmentant notamment l’expression des
r
ecepteurs NK CD94 et NKG2D et leurs ligands MICA sur les cellules epitheliales (a gauche). Chez les patients non cœliaques les LIE CD94+NKG2A
+TCRgd+ inhibent les LIE HLA-E+CD8+TCRab+ (a droite).
superieur a 25 LIE pour 100 cellules epith
eliales. Dans
l’intestin gr^ele, le premier stade de la classification de
Marsh (Marsh I) de la maladie cœliaque correspond a une
augmentation isol
ee de plus de 30 LIE pour 100 cellules
^lon, la colite lymphocytaire est
epitheliales. Dans le co
definie par un taux de LIE sup
erieur a 20 pour 100 cellules
epitheliales [24]. Les LIE peuvent d’ailleurs ^
etre augment
es
simultanement dans tout l’intestin avec gastrite lymphocytaire, maladie cœliaque et colite lymphocytaire associ
ees
[25].
^ le, le premier stade
Dans l’intestin gre
de la classification de Marsh de la maladie
cœliaque correspond à une augmentation isolée
de plus de 30 lymphocytes intra-épithéliaux
pour 100 cellules épithéliales
‘‘
’’
Le developpement des techniques d’isolement des LIE de
l’intestin gr^ele, de ph
enotypage par cytom
etrie de flux sur les
LIE fraı̂chement isol
es ou par immuno-histochimie sur lames
couplees aux techniques d’
etudes des r
earrangements des
chaı̂nes du recepteur T par PCR Multiplex a permis de mieux
caracteriser les LIE en pathologie digestive humaine et en
particulier au cours de la maladie cœliaque [26].
332
Lymphocytes intra-épithéliaux
au cours de maladie cœliaque
et de ses complications (Sprues
réfractaires-lymphomes)
action immunitaire intestinale
Une caract
eristique de la re
associ
ee a la maladie cœliaque est une hyperplasie massive
des LIE incluant les diff
erentes sous populations selon le
stade de la maladie [1] [27]. Une augmentation du nombre
des LIE TCRgd est observ
ee a tous les stades de la maladie
cœliaque, y compris dans sa forme latente et de façon
prolong
ee apr
es r
egime sans gluten, et sont consid
er
es
essentiellement comme des r
egulateurs de la r
eponse
immunitaire [27]. L’augmentation des LIE TCRab+CD8+
est elle essentiellement observ
ee chez les patients actifs
expos
es au gluten [27]. Enfin, au cours de (SRII), on assiste a
une disparition progressive de ces deux sous-populations
remplac
ees par des LIE de ph
enotype anormal (figures 2
et 3). Contrairement aux LIE normaux, les LIE de la sprue
r
efractaire de type II n’expriment pas en surface le complexe
CD3-r
ecepteur T ni les mol
ecules de co-stimulation CD4 et
CD8 [28]. Ils peuvent par contre contenir des chaı̂nes
intracellulaires du CD3 comme la chaı̂ne CD3e, r
ev
el
ee en
immunohistochimie. Cette caract
eristique est a l’origine du
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
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Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE)
trou phenotypique CD3+CD8- sur coupes de tissus [29]
(figure 2). M^eme si la morphologie de ces LIE de la sprue
r
efractaire de type II reste identique a celle des LIE de la
maladie cœliaque, ils pr
esentent un r
earrangement clonal
des chaı̂nes du recepteur T, gamma ou delta [29, 30]. Ces LIE
anormaux de la sprue r
efractaire de type II expriment comme
les LIE normaux, le marqueur CD103. Le ph
enotype des LIE
est normal au cours de la sprue r
efractaire de type I (SRI) qui
ne se distingue de la maladie cœliaque active que par la
r
esistance clinique et histologique au r
egime sans gluten
[30].
Differents mecanismes favoriseraient, au cours de la
maladie cœliaque, l’expansion des diff
erentes sous^le dans l’induction des
populations de LIE et leur ro
l
esions epitheliales. L’activation des LT TCRab CD8+,
augmentes essentiellement dans la maladie cœliaque
active chez des patients non trait
es, pourrait ^
etre
favoris
ee par la reconnaissance de certains peptides de
la gliadine a travers leur r
ecepteur T [27]. N
eanmoins,
celle-ci ne peut expliquer l’expansion de LIE TCRgd ou
des LIE de la sprue r
efractaire de type II d
epourvus de
r
ecepteur T a leur surface. Deux autres m
ecanismes
^le d
compl
ementaires semblent jouer un ro
eterminant. Un
premier m
ecanisme implique la cytokine IL-15 dont la
ee dans les ent
erocytes
synthese est nettement augment
et les cellules monononucl
ees du chorion chez les
patients avec une maladie cœliaque active ou une sprue
^le l’expansion des
r
efractaire de type II [31]. L’IL-15 contro
LIE et l’activation des fonctions effectrices des LT CD8+
notamment via la s
ecr
etion d’IFN-g et de TNF-a et une
cytotoxicit
e granzyme-perforine d
ependante [31]. Le
second m
ecanisme implique des r
ecepteurs NK. Il a, en
effet, et
e observ
e une expression accrue de plusieurs
r
ecepteurs NK a la surface des LIE, notamment sur des LT
A) Maladie cœliaque
CD3
CD8
B) Sprue réfractaire de type II
CD3
CD8
num de
Figure 2. A) Atrophie villositaire partielle avec augmentation des LIE avec expression normale du CD3 et CD8 par les LIE dans le duode
maladie cœliaque active (100). B) Atrophie villositaire subtotale. Presence de la chaı̂ne CD3 intracytoplasmique (CD3e) revelant le CD3 sur coupe
et absence d’expression du CD8 temoignant du « trou phenotypique » d’une sprue refractaire de type II (200).
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
333
B
87
3
1
6
5
1
88
103
0 102
103
104
105
-102
102
-235
-278
-89
0
102
103
CD3
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Sprue réfractaire (SRII)
104
9
104
105
Contrôle
105
A
-206
0 102
103
104
105
2
0
12
3
103
103
-1,255
0
103
104
-102
0
-334
0
102
102
CD3
-142
105
76
104
22
104
105
CD103
105
2
2
-405 -10 0 10
103
104
105
CD8
Figure 3. Cytom
etrie de flux de LIE normaux detectant en surface l’expression du CD3, CD8 et CD103 (A) sur des LIE normaux (population encerclee
en bleu) et l’absence de CD3 et CD8 en surface sur les LIE anormaux de SRII conservant l’expression du CD103 (population encerclee en rouge) (B).
TCRab CD8+ et sur des LT TCRgd, et une expression
anormale de leurs ligands sur les ent
erocytes au cours
de la maladie cœliaque active et de la sprue r
efractaire de
type II. Les LIE activ
es par l’IL-15 peuvent, a travers ces
recepteurs NK, lyser les cellules epith
eliales exprimant leurs
ligands [21, 32] (figure 1). L’activation de ces r
ecepteurs
NK peut conduire a une attaque « auto-immune like » de
l’epithelium par les LIE. Ces r
ecepteurs g
en
eralement
exprimes par des lymphocytes sans r
ecepteur T (lymphocytes
Natural Killer ou NK) peuvent ^
etre exprim
es ou induits sur des
334
LT notamment sur des LT TCRab CD8+ et des LT TCRgd, une
expression favoris
ee par l’IL-15 [32].
Parall
element a l’expression des marqueurs NK et l’activation des fonctions cytotoxiques, l’IL-15 exerce de puissants
effets anti-apoptotiques et favorise la survie des LIE aussi
bien au cours de la maladie cœliaque qu’au cours de la
sprue r
efractaire. Dans le cas de la sprue r
efractaire de
type II, les effets anti-apoptotiques de l’IL-15 paraissent
emp^
echer l’
elimination des LIE anormaux et favoriser
l’
emergence de lymphomes [33]. Un tel sc
enario a et
e
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vol. 19 n8 5, mai 2012
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Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE)
observe chez la souris transg
enique surexprimant l’IL-15
qui developpe des leuc
emies et lymphomes CD8/NK [34].
Chez l’homme, la sprue r
efractaire de type II est consid
er
ee
comme un lymphome de bas grade et l’expression du
marqueur CD103 associ
ee au ph
enotype caract
eristique et
au rearrangement clonal g/d du TCR permet d’apprecier la
diffusion digestive, gastrique et colique de la sprue
r
efractaire de type II ainsi que les localisations extradigestives hematologiques lymphatiques, sanguines et
m
edullaire, mais egalement tissulaires epith
eliales [30].
En effet, ces cellules anormales peuvent ^
etre retrouv
ees au
niveau de la peau ou de la muqueuse bronchique, attestant
leur epitheliotropisme [30]. Un tr
es fort taux de LIE
anormaux intestinaux au diagnostic (environ 90 %) est
d’ailleurs un facteur pr
edictif d’une localisation extradigestive [35]. L’augmentation des LIE anormaux au cours de
la SRII est proportionnelle a la diminution des LIE TCRgd
normaux elle-m^eme corr
el
ee a la survenue de lymphomes T
intestinal de haut grade [36]. Ces lymphomes T de haut
grade (enteropathy associated t cell lymphoma-EATL)
peuvent egalement compliquer directement une maladie
cœliaque et sont caract
eris
es par l’expression du marqueur
CD103 qui temoigne de leur origine epith
eliale intestinale
[29]. La filiation entre la sprue r
efractaire de type II et EATL
ee par la mise en evidence d’un m^
eme
a pu ^etre demontr
r
earrangement clonal du TCRg [29].
‘‘
L’hyperplasie de lymphocytes
intra-épithéliaux anormaux est à l’origine
des complications lymphomateuses de la maladie
cœliaque, sprue réfractaire clonale (SRII)
et lymphome T de haut grade (EATL)
’’
Lymphocytes intra-épithéliaux au cours
des autres inflammations intestinales
Une augmentation des LIE associ
es ou non a une atrophie
villositaire doit egalement faire chercher une ent
eropathie
li
ee a un deficit primitif en immunoglobulines en particulier
devant une resistance au r
egime sans gluten [26]. Les trois
quarts de nos patients avec d
eficit immunitaire commun
^mes digestifs pr
variable et sympto
esentaient une hyperlymphocytose intestinale intra-
epith
eliale sur leurs biopsies
duodenales. Une hyperlymphocytose CD8+ pr
esente dans
le sang veineux p
eriph
erique etait pr
edictive de l’hyperlymphocytose intestinale pouvant laisser sugg
erer que
l’augmentation des LIE CD8+ etait le reflet d’une anomalie
d’homeostasie lymphocytaire propre au d
eficit immunitaire [26].
Les enteropathies auto-immunes constituent egalement un
diagnostic differentiel de la maladie cœliaque caract
eris
ees
T ake home messages
Les lymphocytes intestinaux intra-
epitheliaux (LIE)
repr
esentent une population h
et
erog
ene de l’intestin
enrichie en LT CD8+ et LT TCRgd.
&
Les LIE expriment de plus la mol
ecule CD103 (aEb7)
qui favorise leur interaction avec l’
epith
elium.
&
& Leur situation dans les cellules epith
eliales a l’interface avec l’environnement sugg
ere une fonction de
d
efense contre les pathog
enes.
& Au cours de la maladie cœliaque l’activation des
LIE pourrait favoriser une cytotoxicit
e notamment par
l’hyperexpression de r
ecepteurs NK.
& Les alt
erations de l’hom
eostasie des LIE au cours de la
maladie cœliaque sont la source des complications
lymphomateuses, sprues r
efractaires et EATL.
par un syndrome de malabsorption et une atrophie
villositaire, mais l’augmentation des LIE est inconstante
et mod
er
ee [37].
M^
eme si les maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin sont surtout marqu
ees par une inflammation
du chorion, une augmentation des LIE, en particulier des
LIE TCRgd ont et
e retrouv
es au cours de la maladie de
Crohn et la rectocolite h
emorragique [10].
L’augmentation des LIE au cours de la sprue tropicale
ecanismes de
t
emoigne de leur implication dans les m
d
efense aux agents infectieux comme Listeria monocytogenes, Toxoplasme gondii ou Giardia Lamblia [10]. Chez
la souris, des etudes de transfert de LIE CD8+ antig
enes
sp
ecifiques dans des souris infect
ees ont permis de montrer
^le protecteur contre le rotavirus notamment [10].
leur ro
Conclusion
L’
etude des LIE intestinaux, certes h
et
erog
enes, mais
porteurs de caract
eristiques communes comme l’expression
du CD103, r
ev
ele leur implication en pathologie digestive.
Les activit
es cytotoxiques des LIE impliqu
ees dans la d
efense
immune muqueuse intestinale aux pathog
enes, peuvent
^
etre d
etourn
ees et causer les l
esions epith
eliales observ
ees
au cours de la maladie cœliaque. L’hyperplasie des LIE est
le nid des complications malignes de la maladie cœliaque,
sprue r
efractaire et EATL dont l’origine epith
eliale
intestinale est attest
ee par l’expression du CD103.
re
^ts : aucun
Conflits d’inte
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vol. 19 n8 5, mai 2012
&
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