Pathogénie bactérienne Interaction bactéries pathogènes

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Pathogénie bactérienne
Interaction bactéries pathogènes-cellules hôtes
Relation de l’homme avec les microorganismes
Le point de vue de l’hôte
Le pouvoir pathogène des bactéries <-Sophie Bleves
Relation de l’homme avec les microorganismes (1)
1- Indifférence ex microorganismes marins
2- Commensalisme un organisme (le commensal) est avantagé alors que l'autre n'est ni
lésé, ni aidé
Les bactéries commensales du corps humain (flore résidente) colonisent habituellement
des sites spécifiques
Escherichia coli: bénéficie dans le colon des éléments nutritifs, de la chaleur, et de
l'abri, mais ne provoque aucune maladie, ni aucun malaise
3- mutualisme tous les membres sont avantagés
ex bactéries intestinales et vit. K (coagulation)
Relations (2) et (3) sont contrôlées par l’immunité
MAIS déséquilibre peut survenir, conduisant à l’infection
Relation de l’homme avec les microorganismes (2)
4- Parasitisme la bactérie porte atteinte ou vit aux dépens de l’hôte
Infection bactérienne
agression de l’organisme / bactérie pathogène
fonction de la quantité de microorganismes, virulence et défenses de l’hôte
Le pouvoir pathogène conditionne le type de maladie et dépend de l'espèce bactérienne
responsable de l'infection (choléra ≠ méningite)
Ensemble des propriétés biologiques qui permettent au pathogène de provoquer la maladie
dans un hôte déterminé
Bactéries pathogènes obligatoires
Bactéries pathogènes opportunistes habituellement peu ou pas pathogènes
1- Les bactéries pathogènes --> maladie même chez le sujet "sain"(ex typhoïde,
choléra, tuberculose, méningite...).
Appartiennent à la flore humaine commensale (Streptococcus pneumoniae « pneumocoque »,
Neisseria meningitidis « méningocoque », Haemophilus influenzae...) ou non (Mycobacterium tuberculosis,
Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae...).
ex portage sain du méningocoque dans le nasopharynx est la situation la + fréquente, la
maladie est l'exception (1/ 10 000)
Susceptibilité individuelle âge (+ fréquentes chez les jeunes enfants ou personnes âgées) ou
propre à certains individus (génétique?)
2- Les bactéries opportunistes -//-> maladie si en nombre limité ou contenues dans
un territoire bien déterminé de l’hôte.
Mais peuvent devenir pathogènes lors
-déséquilibre de la flore normale de leur « habitat » (antibiothérapie),
-affaiblissement des défenses immunitaires de l’hôte (immuno-dépression, âge, …)
-migration dans un autre territoire (infections urinaires, endocardites)
Bactéries environnementales (Pseudomonas aeruginosa) ou commensales (E. coli, Serratia marcescens)
de la peau et des muqueuses de l'homme qui, suite à une immunodépression ou antibiothérapie,
sont contre-sélectionnées et prolifèrent.
Différents cas de figure après l’infection
- Guérison et élimination de la bactérie, sans séquelle
Majorité des cas!
- Guérison et élimination de la bactérie, séquelle/effet à distance
ex rhumatisme articulaire aigu et Streptococcus pyogenes
- Guérison avec persistance de la bactérie, sans séquelle
ex Staphylococcus aureus
- Persistance de la bactérie et séquelles ou effet à distance
ex Helicobacter pylori et cancers de l’estomac
- Mort de l’hôte
L'agent pathogène doit être capable
1. d'être transporté vers l'hôte: transmission indirecte sol (spores -Bacillus anthracis-, eauLegionella pneumophila- nourriture -Salmonella-), par contact direct ou par vecteur
2. d'adhérer et de coloniser ou d'envahir l'hôte
- concurrencer avec succès la microflore normale
- pénétration active (attaque-désorganisation surface cellulaire)
(blessure, lésion muqueuse, voie d'internalisation eucaryote –endocytose-)
- une fois dans épithélium, atteinte tissus + profonds et dissémination
ou passive
3. de se multiplier sur ou dans l'hôte (trouver environnement approprié à son développement
et sa reproduction)
4. posséder capacité mécanique, chimique ou moléculaire de nuire à l'hôte pouvoir toxinogène
5. d'échapper aux mécanismes de défense de l'hôte
Classification des bactéries
Selon les facteurs de virulence exprimés, 3 groupes de bactéries:
1. Les bactéries qui restent exclusivement localisées à la surface des muqueuses avec
synthèse d’exotoxines
2. Les bactéries capables d’envahir la muqueuse
3. Les bactéries qui traversent la muqueuse et atteignent la circulation sanguine et
lymhatique avec dissémination dans tout l’organisme
Le point de vue de l’hôte
Défenses non spécifiques
La peau, les muqueuses
La réaction inflammatoire non spécifique
Défenses spécifiques
L’immunité innée (PAMPs-TLR-Nod-phagocytose)
(L’immunité acquise)
humorale -Accellulaire -Lympho T cytotoxiques et macrophages activésA chaque mécanisme de défense de l’hôte, le pathogène répond par des
stratégies d’échappement ou de résistance
3 portes d’entrée principales: peau, tractus gastro-intestinal, tractus respiratoire
sont protégées par des épithéliums qui constituent barrières physiques et chimiques
Facteurs non spécifiques: la peau (1)
Une barrière efficace contre l’agression microbienne
-Pas de passage de bactéries à travers la peau intacte
-Gravité des infections cutanées chez les brûlés
Capable de limiter sa colonisation par les pathogènes
- sécheresse, acidité (pH5), température, desquamation rapide
- production de lysozyme
- production de lipides toxiques
- effet de la flore résidente (Gram +)
- présence d’un tissu lymphoïde associé (SALT): lymphocytes et kéranocytes
(phagocytose et cytokines)
Facteurs non spécifiques: les muqueuses (2)
Mucus des systèmes respiratoire, gastrointestinal et urogénital:
- mélange de glycoprotéines visqueux : séquestre bactéries pour les éliminer du site
- protéines antibactériennes : lysozyme, défensines, lactoferrine
- remplacement continuel des cellules muqueuses, cellules ciliées (mouvements)
- μflore commensale
- système immunitaire spécifique MALT (macrophages, lympho T et B --> sécrétion
IgA...)
Facteurs non spécifiques (3)
Les barrières qui s'opposent à la croissance bactérienne
1. La disponibilité en nutriment pourrait être le facteur limitant, le seul faisant
réellement défaut in vivo est le Fer.
Concentration dans tissus biologiques est très faible (complexé à des protéines :
hémoglobine, transferrine, lactoferrine) -->les pathogènes possèdent systèmes de
captation du Fe3+.
2. Les mouvements physiologiques
- le péristaltisme, la toux, l’éternuement, la flux urinaire
- le mouvement muco-ciliaire de l ’épithélium respiratoire
3. Le pH et la composition des sécrétions
- l’acidité cutanée, urinaire, vaginale et gastrique
- l’alcalinité duodénale
- la bile, les larmes …
4. La fièvre
- inhibition de la croissance des microorganismes
- active la phagocytose et la prolifération lymphocytaire
Réponse inflammatoire non spécifique et Immunité innée
Les PAMPs
Reconnaissance de structures communes aux microbes, non présentes chez cellules de
l’hôte, les PAMP (pathogen associated molecular pattern)
Permet l'élimination du μorganisme lorsqu'il se trouve dans un tissu habituellement
stérile.
Composants bactériens activant l'immunité innée
- peptidoglycane des Gram+
- lipide A du LPS des Gram - (endotoxine)
- acide lipotéichoïque des Gram+
- lipoarabinamannane des mycobactéries
-capsule polysaccharidique (résistance à la bactéricidie sérique, à la phagocytose, à
l'activation du complément)
-flagelle
Les récepteurs des PAMPs:
Pattern Recognition Receptors (PRRs)
1. Molécules sécrétées circulantes (sang et lymphe)
2. Récepteurs de surface sur phagocytes (mΦ) qui se lient au pathogène et
l'engouffrent
3. Récepteurs de surface qui se lient au pathogène signalant la libération de
molécules effectrices, les cytokines (lymphokines, chémokines, interférons, et
TNFα -tumor necrosis factor-)
4. Molécules cytoplasmiques
1. Les PRRs sécrétés
Ex de la voie d’activation des lectines protéine circulante qui se lie au mannose
(monosaccharide de surface de nombreux pathogènes).
Cette interaction active la cascade du complément: C4 et C2 activent clivage de C3 et
conduisent à la fixation du complément, qui résulte en l'opsonisation (C3b) et la
phagocytose rapide du pathogène.
Le complément
*réponse innée aspécifique
* 30 protéines circulant dans le plasma sanguin ou
membranaires
* cascade de protéolyse (activation séquentielle:
substrat devient enzyme) --> clivage du complexe
C3, formation du CAM (complexe d’attaque
membranaire C5 à C9) et lyse bactéries
2. Récepteurs de surface (1)
Les mΦ ont des récepteurs de surface qui
reconnaissent certains PAMPs ce qui conduit
à leur engouffrement dans le phagosome.
2. Récepteurs de surface (2)
Voie d’activation du complément dite
« alterne »
Reconnaissance bactéries (LPS, paroi)
Opsonisation par C3b
Liaison C3b- récepteur
Phagocytose
3. Toll-Like Receptors (TLRs)
Les mΦ, cell dendritiques et épithéliales ont des récepteurs
transmembranaires qui reconnaissent différents types de PAMPs.
Nom donné /homologie avec récepteurs initialement trouvés chez
Drosophile.
Pathogène exposé au TLR dans le phagosome des mΦ et cell
dendritiques.
La nature du TLR détermine la réponse: cascade de signalisation -->
cytokines.
3. TLRs
Mammifères: 10 TLRs spécialisés (+ prot accessoires) pour
certains PAMPs
Liaison TLR --> voie de signalisation --> activation NF-kB.
Ce facteur de transcription induit l'expression des gènes codant
de nombreuses cytokines
*tumor necrosis factor-alpha (TNF-α);
*Interleukine-1 (IL-1) pro-inflammatoire;
*chémokines, qui recrutent les globules blancs.
Toutes ces molécules effectrices --> inflammation au niveau du
site d'infection.
cytokines
Permet de faire la différence soi/non soi et d’activer immunité
innée
NB alerte aussi l’immunité adaptative
GramFlagelline
Gram+
TLR5
CD14 accessoire de
TLR2 et TLR4
Protéine adaptatrice
MyD88
Translocation au noyau
de NFκB
4. Protéines Nod (nucleotide-binding oligomerization domain)
NLR (Nod like Receptor)
Mécanisme de surveillance qui perçoit et répond aux bactéries dans le cytosol
Nod1 (CARD4) et Nod2
•Senseurs intracellulaires
•C-ter LRR, domaine central de type nucleotide binding site (NBS) N-ter 1 ou 2 domaines
CARD (pour "caspase activating and recruitment domain")
•Homologues aux protéines de résistance
des plantes aux phytopathogènes
Ligand Nod1: motif tripeptide
dérivé du PG
Ligand Nod2: motif dipeptide
Nod signaling --> NFκB
--> apoptose
Différentes stratégies de reconnaissance des bactéries
par les cellules épithéliales
Le pouvoir pathogène des bactéries
Le postulat de Koch pour définir la virulence
-
le microorganisme est présent dans tous les cas de la maladie
-
il doit pouvoir être isolé en culture pure
-
administré à un animal prédisposé, il doit reproduire la maladie
-
il doit pouvoir être isolé de lésions observées chez l’animal
La virulence
Fait référence à l'intensité du pouvoir pathogène
Pour un même pouvoir pathogène, souches + ou - virulentes
ex Shigella dysenteriae et Shigella flexneri responsables de dysenterie mais à des doses
≠ (qq pour S. dysenteriae milliers pour S. flexneri)
Exprimée en Dose létale 50 (DL50): nombre d'agents
pathogènes qui va tuer 50% des hôtes d'un groupe
expérimental en un temps déterminé
Courbe de survie
Mesure virulence
modèles animaux
-volontaires humains (essais vaccins, médicaments), problèmes éthiques, "études non
volontaires "
-non humains:
rongeurs: anatomiquement similaires aux humains, souris knock-out (altérations
génétiques spécifiques), ou knock-in (introduction de gènes humains spécifiques)
nématodes (C. elegans) génétiquement manipulable
Lignées cellulaires en culture ç épithéliales (HeLa, Calu 3…), ç endothéliales (HUVEC),
macrophages, cellules dendritiques…
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
1-Transmission
2- Colonisation (adhérence)
3- Multiplication (croissance et envahissement cellulaire)
4- Pouvoir toxinogène
5- Echappement au mécanismes de défenses de l’hôte
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
2- Colonisation
Colonisation de l'hôte= établissement au niveau de la porte d'entrée (tissus en contact avec
l’environnement (conjonctives, tractus respiratoire, intestinal et urogénital)
En pratique, se traduit par l’adhérence ou attachement
2 facteurs: récepteur
ligand (adhésine de surface)
ex lectines: toute protéine qui se lie à des carbohydrates
-->Interaction avec récepteur spécifique (sucres ou peptides de surface de l’hôte)
composants matrice extracellulaire (fibronectine, collagène, laminine)
--> à du matériel étranger (cathéter, prothèse..) -biofilms sur surface abiotique ! Biofilm à la surface d’épithélium aussi
! Pas d’adhérence dans le cas d’intoxications
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
2- Colonisation
Adhésines bactériennes
- pili ou fimbriae (pili de type I ou Chaperonne-Uscher, de type IV)
Neisseria gonorrhoeae
pili de type I, liaison D-mannnose
diplocoques associés à des GB via pili de type IV
-adhésines non fimbrillaires
chez Gram -: adhésines de ME (SST5: AT ou TPS)
Gram +
Fibronectine binding protein A
Injecte le récepteur pour son
adhésine dans la cellule hôte…
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
2- Colonisation
Mobilité (Flagelle, « swimming »)
- Bactéries spiralées adaptées au mucus
et très mobiles: Helicobacter, Campylobacter,Vibrio
- Attachement initial lors formation biofilm et dispersion
attachement
initial
attachement
apparition &
maturation II
irréversible « maturation I » du
biofilm
dispersion
- Mobilité liée à d’autres types d’appendices extracellulaire: « twitching », « swarming »
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
3-Multiplication:Problématique de l’acquisition du fer
Limitation de la croissance des pathogènes en rendant le fer pratiquement inaccessible
dans notre organisme
- Fe3+ insoluble
- Fer séquestré dans des protéines: lactoferrine, transferrine, hémoglobine
Différentes stratégies développées par les pathogènes
Mécanismes directs
Mécanismes indirects
3-Multiplication et envahissement tissulaire
Production d’enzymes dégradatives et de toxines agressives des tissus de l’hôte qui
participent à la formation des lésions au siège de la multiplication bactérienne (= invasines)
Hyaluronidases (dégradation ac. hyaluronique du tissu conjonctif) favorisent dissémination
des bactéries dans les tissus (streptocoques, staphylocoques, clostridies)
Fibrinolysines dissolvent les caillots de fibrine que l’hôte constitue souvent pour contenir
les pathogènes localement et empêcher leur dissémination
Protéases (dont collagénases -Clostridies- et élastases -P. aeruginosa), nucléases, lipases
augmentent l’invasivité en dégradant les prot, ac. nucléiques, lipides
Hémolysines (toxines) attaque mb cellulaires dont celle des GR provoquant ainsi leur lyse
(acquisition du fer)
Leucocidines: lyse GB, ce qui entraîne un affaiblissement de la résistance de l’hôte
Ex: Infection à Staphylococcus aureus
Facteurs de virulence des bactéries pathogènes
4- Pouvoir toxinogène
Une fois la porte d'entrée colonisée, plusieurs types de pouvoir pathogène peuvent
s'exprimer
Les toxines bactériennes protéines solubles, toxiques pour l'hôte, action à faibles
concentrations, thermolabiles
Dans certains cas (ex tétanos), seule la toxine est pathogène!
Vibrio cholerae (choléra): colonisation de
l'intestin et production de la toxine
cholérique, responsable de la perte
hydro-électrolytique
Bordetella pertussis (coqueluche): colonisation de la muqueuse de l'arbre
trachéo-bronchique, production de la toxine responsable de la toux et des signes
généraux et éventuellement cardio-vasculaires
Toxines agissant depuis l’extérieur
1- Les toxines formant des pores conduisent à la lyse cellulaire
2-Les superantigènes stimulent de façon non spécifique le système immunitaire
3-L’endotoxine: LPS ancré dans ME des Gram -, à forte dose choc endotoxinique
Toxines à cible intracellulaire
Différentes activités: anti-phagocytaire, pro-apoptotique, adhérence, invasion cellulaire,
interférence avec transduction du signal…
1-Les toxines de type A-B
Neurotoxines, entérotoxines (muqueuse intestinale), et cytotoxines (tissus généraux)
2-Les toxines injectées par les bactéries
SST3, SST4, SST6
Les toxines et enzymes dégradatives sont sécrétées par les bactéries
Gram -
traversée de la membrane plasmique (exportation grâce à la machinerie Sec pour les SST2 et SST5)
traversée de la membrane externe (machinerie de sécrétion spécialisée)
→ 6 voies différentes de sécrétion ont été identifiées
Gram + : traversée de la membrane plasmique par la machinerie Sec ou voie de sécrétion
spécialisée (=SST7) et accès au milieu extracellulaire
5-Survie intracellulaire
Bactéries à multiplication
microbicides des phagocytes
intra-cellulaire
-->
Résistance
aux
effecteurs
Le + souvent multiplication dans les macrophages (Mycobacterium tuberculosis,
Salmonella typhi, Legionella pneumophila)
Mais aussi dans cellules non phagocytaires (Shigella, Listeria monocytogenes)
- Survie dans le phagolysosome
- Inhibition de la fusion phagolysosomale
- Echappement du phagolysosome
5-Survie extracellulaire
Bactéries à multiplication extra-cellulaire --> Résistance à l’ingestion par les
phagocytes (Yersinia pestis, P. aeruginosa…) et à l’activité bactéricide du complément
Inflammation au niveau de la porte d'entrée, secondaire à la multiplication bactérienne
-Abcès cutanés/furoncles dus à une multiplication localisée de S. aureus
-Angines, sinusites, otites, bronchites le plus souvent dues à des bactéries commensales du
nasopharynx devenues pathogènes (streptocoques, pneumocoques, Haemophilus...)
- Infections urinaires ou atteinte du rein dues à E. coli
Septicémies (E. coli, S. aureus…)
Pneumonies (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae...)
Méningites (N. meningitidis, S. pneumoniae)
Endocardites (Streptococcus, Enterococcus...)
Le superpathogène
La bactérie de destruction massive
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