Figures (début du cours) 2ème partie L3- APA Endocrinologie FIGURES les principales glandes endocrines : Corps pinéal Thyroïde et parathyroïdes stress Hypothalamus Hypophyse état d’équilibre (homéostasie) déséquilibre détection (récepteurs) Thymus Glande surrénale Réaction SN & endocrinien Pancréas Ovaires Hormones circulantes ou endocrines : Testicules Hormones liposolubles (dérivées de stéroïdes) ª précurseur : cholestérol ª modification du cholestérol par modification / ajout / Hormones locales : suppression de groupements caractéristiques de chaque hormone Exemple : hormone autocrine hormone paracrine 1 Les hormones médullo-surrénaliennes Hormones hydrosolubles (dérivées d’AA) a- Les hormones dérivées d’Acides aminés ª précurseur : acide aminé Les hormones thyroïdiennes Les catécholamines (A, NA, dopamine) à partir de l’AA Tyrosine ª précurseur : tyrosine ª T3 (triiodothyronine) & T4 (thyroxine) 2) Action des hormones hydrosolubles Hormone stéroïde Protéine + Cytosol - molécules hydrosolubles récepteurs membranaires Traduction premier messager (extracellulaire) Noyau ARN messager + Complexe chaperoninerécepteur - second messager (intracellulaire) Transription Fixation sur ADN Complexe Hormone-Récepteur Protéines chaperon Modifié du Marieb Cascade de l’AMPc : effet amplificateur très important Ex: adrénaline 1 ∼x100 G ∼x1000 … x plusieurs millions 2 hypothalamus Hypothalamus RH & IH Exemple : GH-RH et GH-IH Système porte PRL TSH GH ACTH Glande mammaire (croissance & sécrétion lactéale) Cortex surrénalien Toutes les cellules (croissance & maturation; Effet hyperglycémiant) Ovaires & testicules T3 & T4 GH (somatotropine, horm. de croissance) TRH thyrolibérine TSH (thyrotropine) LH (lutéotropine) GnRH (gonadolibérine) FSH & LH (Thyroid-Stimulating H) (H adrénocorticotrope) Glande thyroide GHRH (somatolibérine) GHIH (somatstatine) (prolactine) Adénohypophyse β-endorphines Hypophyse FSH (folliculotropine) PRH prolactolibérine PIH prolactostatine PRL (prolactine) MRH (mélanolibérine) MIH (mélanostatine) MSH (mélanotropine) CRH (corticolibérine) Gonadotropines ACTH (corticotropine) CIH (corticostatine) La neurohypophyse (post) Hormones thyroïdiennes hypothalamus T3 & T4 Calcitonine Synthèse de ADH (hormone antidiurétique ou vasopressine) & ocytocine Véhiculées par fibres nerveuses Presque tous les tissus Neurohypophyse Stockage dans des vésicules nerveuses terminales de ADH & ocytocine Libération selon les besoins sous l’effet d’une stimulation nerveuse Ocytocine ADH Reins PTH Stimule excrétion urinaire de Ca2+ Rôle important chez l’enfant (croissance) Contraction muscles utérins Et sécrétion lactée - Reins Inhibe la destruction de l’os Diminue la [Ca2+]pl Utérus Glande mammaire Baisse des pertes d’eau Os • Augmente niveau de métabolisme de base de 60-100% • Stimule synthèse protéique • Stimule la lipolyse • Stimule glycolyse & gluconéogenèse métabolisme du calcium 2 parties Ô [Ca++] sang stimulation parathyroïdes sécrétion de PTH Os intestin reins Ò absorption intestinale Stimulation des ostéoclastes activation vitamine D Ò réabsorption du Ca2+ cortex & medulla : différences structurale & fonctionnelle Ô réabsorption du Pi Libération de Ca++ dans le sang 3 Cortex surrénal (corticosurrénales) En réponse à un stress Neurones post-ganglionnaires (SNS) * sécrétion des corticostéroïdes (précurseur : cholestérol) Médullosurrénales Minéralocorticoïde Glucocorticoïdes Gonadocorticoïdes Cortisol (95%) Androgènes ++ Aldostérone (95%) Oestrogènes & progestérone Equilibre hydroélectrolytique Débordement 15% NA Effet anti-inflammatoire réactions de défense immunitaires vitesse de synthèse = vitesse de sécrétion En réponse à un stress Neurones post-ganglionnaires (SNS) Stress intense : [A]pl / [NA]pl sensibilité et/ou réponse des médullosurrénales au SNS (Zouhal et coll. 1998) V – Régulation de la sécrétion hormonale 1) Régulation nerveuse Médullosurrénales Débordement SystèmeOrgane cible 85% A Sang hyperglycémiante NA SystèmeOrgane cible Adaptation au stress Maintien de la glycémie * pas de stockage NA - Cœur ( FC ) Les neurones (SNC) sécrètent eux-même des hormones ADH & ocytocine sécrétés par neurones de l’hypothalamus - Foie et muscle: (glycogénolyse) - Autres... 15% NA 85% A Sang Innervation de glandes endocrines par le système nerveux (fibres sympathiques & parasympathiques) SNS innerve les médullosurrénales Stress intense : [A]p / [NA]p sensibilité et/ou réponse des médullosurrénales au SNS (Zouhal et coll. 1998) 2) Régulation humorale Effets de [glucose]sg sur la sécrétion d’insuline Contrôle de la sécrétion hormonale en fonction des taux sanguins (Ca++, glucose…) Effets de [Ca2+] sur la sécrétion de PTH Régulation du taux plasmatique par rétroaction (feedback) négatif 4 3) Régulation hormonale 4) Notion de feed-back négatif Axe hypothalamo-hypophysaire (système porte) Stimuline: hormone dont le rôle est de contrôler la sécrétion d’une seconde hormone VI – Régulation du métabolisme énergétique 1) Les hormones hyperglycémiantes a) Réponse rapide, les catécholamines réponse dépendante de l ’intensité, de la durée de l ’exercice… ª intensité de l’exercice * réponse exponentielle *Ò proportionnelle à I ex > * Ò [A] & [NA] si I ~40% VO2max Galbo, 1983 ( exercice de 20min, ergocycle/tapis roulant) ª durée de l’exercice Résumé des effets des catécholamines à l’exercice * Retour aux valeurs pré-ex en ~30 min (dépend de I ex) 80% VO2 max, 20 min 70% VO2 max, 60 min VES, contractilité Adaptation du système cardiorespiratoire – apport de glucose et d’AG aux muscles actifs – stimule la glycogénolyse musculaire 5 Evolution du glucagon à l’exercice Adaptations à l’entraînement * entraînement aérobie Ô les [] de repos & la réponse adrénergique chez le sportif pour une même charge de travail absolue stable 70% VO2 max, 60 min * Ò visible au delà de 45 min d’exercice MAIS plus grande libération d ’adrénaline chez le sportif pour des situations extrêmes: hypoglycémie, hypoxie, ex. max,... (réactivité + élevée) * sécrétion indépendante du SNS * provoquée par l’hypoglycémie Hormone de croissance GH Evolution à l’exercice 80% VO2max, 20 min Les glucocorticoïdes: le cortisol 70% VO2 max, 60 min 70% VO2 max, 60 min Ò [GH]plasm * pour intensité > 40% VO2max * hyperthermie * acidose * hypoxie Actions de l’insuline Ò en fonction de la durée et de l’intensité de l’exercice rythme nycthéméral ! en tenir compte lors d’étude à l’effort Actions de l’insuline Transport du glucose Muscles squelettiques & cardiaque - Tissu adipeux - Cerveau Glucose Insuline α α β Récepteur à l’insuline Insuline β Tyrosine kinase IRS1/IRS2 Transduction du signal PI3-kinase + − − + Translocation GLUT 4 et 1 Glycogénolyse & néoglucogenèse Lipolyse Synthèse protéique (cerveau, muscle) (foie) Translocation PDKB/C GLUT-1 et des GLUT-4 insulino-sensibles 6 Rôles de l’insuline au niveau de sécrétions par les adipocytes Effets de l’activité physique [Insuline]pl Barr et coll. 1997 + − Récepteur à l’insuline Fasshauer et coll. 2002 Leptine α β β Hypoxie AMP GLUT-4 sensibles à l’insuline + [Ca2+] ATP Adiponectine Cohen et coll. 1996 − α PKC & Protéines kinases liées à la Calmoduline AMPK ? Yamauchi et coll. 2002 GLUT-4 sensibles à la contraction + Sensibilité à l’insuline hépatique Sensibilité à l’insuline musculaire Translocation Glucose Fasshauer et Paschke, 2003 Glucose Okamoto et coll. 2000 Zorzano et coll. 2005 Exercice aigu & insuline Pendant la récupération : rebond de l’insulinémie 70% 70% VO2 max, 60 min 3) Régulation de la glycémie par le glucagon et l’insuline A l’exercice aigu + catécholamines Adrénaline Noradrénaline 2ème Adrénaline 1er + + Glycogénolyse Muscle TG AG ILIL-6 Tissu adipeux + Glycogénolyse Foie Extrait du Marieb Glucose Poortmans et Boisseau, 2003 7 Fin du cours: toutes les diapos (Figures + Textes) 4) Une pathologie du métabolisme – le diabète sucré a) Introduction Diabète sucré Hyperglycémie chronique Sujet sain: glycémie entre 4,4 et 7,8 mmol/L (79-140 mg/dL) Sujet diabétique (OMS): Glycémie Méthodes Classification des types de diabète sucrés 85-90% 10-15% Diabète de Type 2 (DT2) Diabète de Type 1 (DT1) Non auto-immun Auto-immun 2 dosages à jeun > 7 mmol/L (126 mg/dL) 1 dosage dans la journée > 11 mmol/L (200 mg/dL) Hyperglycémie provoquée par voie orale (75g) > 11 mmol/L (200 mg/dL) Diabète sucré de type II * le plus fréquent des diabètes (90%) Hyperglycémie chronique * personnes de plus de 40 ans et présentant un embonpoint. * baisse de sensibilité à l’insuline (récepteurs des cellules cibles * production d’insuline normale ou diminuée sécrétion d’insuline Absence de sécrétion d’insuline traitement: régime alimentaire et exercice physique (parfois les injections d’insuline sont nécessaires) Insulino-résistance libération de glucose par le foie Etiopathogénie du diabète de Type 1 Diabète sucré de type I (insulino-dépendant) * Absence de sécrétion d’ insuline n ct i o Infe ale v ir t en im Al at n io Pre di s gén posit ét i q i o n ue Stress * Affecte + les enfants & adolescents * Maladie auto-immune : destruction des cellules β du pancréas Processus auto-immun (lymphocytes T) Destruction des cellules β (îlots de Langerhans, pancréas) Insulinopénie 1 an > 85% des cellules β détruites Carence totale en insuline 8 = carence en insuline b) Effets de la carence en insuline & diagnostic du DT1 Insuline Transport du glucose Muscles squelettiques & cardiaque - Tissu adipeux - Cerveau Glucose Insuline α α β Récepteur à l’insuline β + − − + Translocation GLUT 4 et 1 Glycogénolyse & néoglucogenèse Lipolyse Synthèse protéique (cerveau, muscle) (foie) Tyrosine kinase IRS1/IRS2 Transduction du signal Translocation PI3-kinase Manque de glucose intracellulaire Lipolyse ++ Limite la synthèse protéique Hyperglycémie chronique PDKB/C GLUT-1 et des GLUT-4 insulino-sensibles Troubles cérébraux & asthénie Lipolyse +++ Amaigrissement & polyphagie Rappels : la cétogenèse Coma acido-cétosique : complication aigue du DT1 GLUT 4 - - - Polydipsie & polyurie Synthèse des corps cétoniques Mitochondries du foie A partir de AcétylCoA (provenant de dégradation de Foie Acides gras +++ Glucose - - - certains AA et de β-oxydation) β-oxydation AcétylCoA OAA-- Citrate Cycle de Krebs Corps cétoniques Jamais à partir du glucose!!!! Cétogè togène: ne en cas d’hypoglycémie ou en cas d’utilisation excessive des lipides Glucose Cétogenèse en cas de lipolyse >>> oxydation des glucides Acides gras Diabète sous-insulinisé β-oxydation Glycolyse AcétylCoA: entre dans le CK seulement si la dégradation des lipides et des glucides est équilibrée; que si disponibilité en glucose OK FOIE Pyruvate Acides gras Glucose Pyruvate carboxylase β-oxydation Glycolyse Jeûne Pyruvate Pyruvate carboxylase OAA Cycle de Krebs Citrate Mitochondrie AcétylCoA Oxaloacétate OAA Néoglucogenèse OAA Cytoplasme AcétylCoA Oxaloacétate OAA Cycle de Krebs Citrate Altération fonctionnement tissus (++SNC) Corps cétoniques Acidose ++ = Acides moyennement forts 9 Coma acido-cétosique : complication aigue du DT1 GLUT 4 - - - Insuline Activité physique Lipolyse +++ Récepteur à l’insuline Autosurveillance glycémique Traitement Alimentation α α β β [Ca2+] ATP Foie Acides gras +++ Glucose - - - AMP GLUT-4 sensibles à l’insuline AMPK PKC & Protéines kinases liées à la Calmoduline ? GLUT-4 sensibles à la contraction β-oxydation AcétylCoA Translocation OAA-- Citrate Glucose Cycle de Krebs Corps cétoniques Glucose Zorzano et coll. 2005 d) Recommandations à l’exercice chez le DT1 Cas d’ d’un bon contrôle glycé glycémique : Attention: insuline joue au moins un rôle permissif exercice prévu: Ô de dose d’insuline et/ou alimentation exercice imprévu: alimentation; choix du type d’exercice (intermittent Ingestion orale de sucre hyperglycémie favorisée par la Risque de cétose (fatigue ++++) : manque d’insuline stimule la lipolyse et empêche utilisation du glucose…. Traitement en cas d’ d’hypoglycé hypoglycémie (< 2,7 – 3,3 mmol/L; 50-60 mg/dL) Conscience Pas assez d’insuline libération des hormones hyperglycémiantes à l’exercice vs. continu) Cas d’ d’un mauvais contrôle glycé glycémique : Traitement en cas d’ d’hyperglycé hyperglycémie & de cé cétose diabé diabétique 15-20g de sucre - 1 sucre /20kg enfant Arrêter l’effort Inconscience au repos Injection i.m. de glucagon Inconscience à l’exercice Comas hypoglycémique Glucose i.v. (30%) Boire ++ Rajout d’insuline d) Effets de l’entraînement chez les diabétiques Effets bénéfiques de l ’entraînement chez sujets sains : Ô insulinémie de repos, Ò sensibilité des récepteurs et tolérance au glucose,... MAIS ex doit être régulier car les effets + durent 72h VII – Equilibre hydroélectrolytique Introduction Exercice: maintien de l’équilibre hydro-électrolytique est essentiel pour maintenir l’efficacité des fonctions cardio-vasculaires & thermiques Exercice Diabète type I et type II Si diabète bien contrôlé, l ’exercice en endurance: * réduit la glycémie vers des valeurs normales * induit une moindre dépendance à l ’insuline Fibres musculaires Accumulation de métabolites Espace interstitiel Sang Eau Sudation (t°ext, humidité, I ex, niv. entraînement) 10 Régulation hydrique et bilan sodique Ô Volume plasmatique (5-10% pour course à 75%VO2max) 2 hormones principalement: Aldosté Aldostérone & hormone antidiuré antidiurétique (ADH) Ô Pression artérielle & Ô apport sanguin aux territoires musculaires & cutanés Corticosurrénales Neurohypophyse Altération de la performance sportive Effets sur le rein b) Actions de l’aldostérone 1) L’aldostérone Aldosté Aldostérone a) Origine de l’aldostérone Sécrétée par le Cortex surrénal: ª + (effets ≈ 20min) Réabsorption de Na+ (reins) * sécrétion des corticostéroïdes (précurseur : cholestérol) Excré Excrétion de K+ et de H+ Réabsorption d’ d’eau minéralocorticoïdes Aldostérone glucocorticoïdes androgènes Limite dé déshydratation c) Contrôle de la sécrétion d’aldostérone Régulation de la balance potassique & de l’é quilibre acidol’équilibre acido-basique 1- Contrôle par le système rénineangiotensine facteur natriurétique auriculaire (FNA)] système rénine-angiotensine ACTH (libéré par adénohypophyse) (pas au repos) Aldosté Aldostérone 11 Sudation •Ô du vol sanguin (Ô PA) et/ou Ô [Na+] • sécrétion de rénine (reins) Baisse de volume plasmatique Ò [rénine]sang • angiotensinogène angiotensine I (plasmatique) • angiotensine I angiotensine II = hormone (cellules cibles) cortex surrénal Baisse du débit sanguin rénal Sécrétion de rénine (reins) m. lisses artériolaires Ò [aldostérone]sang Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II vasoconstriction Sécrétion d’aldostérone (corticosurrénales) réabsorption Na+ & H2O (tubules rénaux) Réabsorption H2O Ò PA 2- Contrôle par l’ACTH Stimulation du système rénine-angiotensine Adénohypophyse Hypothalamus CRH * Ò avec la charge relative (I) de l’exercice * supérieure en position verticale / horizontale Modifié du Marieb ACTH (natation : réponse /2) Si Ò PA sécrétion de FNA + ─ Cortex Surrénal Aldostérone Tubules rénaux Augmentation du volume sanguin et de PA Adénohypophyse Hypothalamus Stress (exercice) hypothalamus 3- Contrôle par le Facteur Natriurétique CRH Auriculaire (FNA) (auriculine) CRF (corticolibérine) Modifié du Marieb adénohypophyse Ò PA ACTH Oreillettes du coeur Ò sécrétion de FNA ACTH + ─ Cortex Surrénal corticosurrénale aldostérone Tubules rénaux reins Ô Aldostérone Ô volume sanguin et de PA 12 d) Pathologies Exercice & facteur natriurétique auriculaire Hyperaldostéronisme (hypersécrétion d’aldostérone) Du à adénome de la surrénale 2 conséquences importantes: * Au repos, FNA action diurétique * [FNA] plasmatique Ò avec l ’intensité et la durée de Hypertension & oedèmes causés par la rétention excessive de sodium et d’eau Excrétion accélérée des ions K+ (risque de paralysie) l ’exercice ! action mineure au niveau rénal pendant exercice Maladie d’Addison (trouble hyposécrétoire du cortex surrénal) induisant déficience en glucocorticoïdes (cortisol) et minéralocorticoïdes (aldostérone) ÔNa+ et Ò K+ sanguins Déshydratation Ô glycémie Hypotension grave 2) L’hormone antidiurétique (ADH) Ò [solutés]sang (hypothalamus) osmorécepteurs influx nerveux excitateurs (neurones hypothalamiques) synthèse d’ADH (neurohypophyse) sécrétion d’ADH tubules rénaux réabsorption de l’eau Ô [solutés]sang Wilmore & Costill déshydratation (hémoconcentration) ADH réabsorption de l’eau et du Na+ Si [ADH]sang élevée vasoconstriction (cf hémorragie) récepteurs à l’ADH sur muscles lisses de la média? Mécanisme de régulation très sensible * réponse de l’ADH si intensité exercice > 60% VO2max ! Alcool inhibe la sécrétion d’ADH diurèse * exercice sous max prolongé Ò progressive de ADH plasmatique 13 3) Equilibre hydro-electrolytique à la récupération Effets de ADH & aldostérone persistent 12-48h après l’exercice Protection contre déshydratation 14