II. Empreinte génomique parentale
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Chapitre 3 Le matériel nucléaire 3.4 Epigénétique Enseignante : Pascale Perrin [email protected] HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique Chap 3-4 : Epigénétique Introduction I. Mécanismes moléculaires mis en jeu I.1 Les chromosomes I.2 La chromatine I.3 Méthylation de l’ADN I.4 Principaux types de modifications des histones I.5 Fonctions des modifications épigénétiques II. Empreinte génomique parentale II.1 Expérience de Mc Grath, Solter, Sorani et al. 1984 II.2 Expression monoallélique III. Maladies génétiques et épigénétique II.1 Syndrome ICF (Immunodéficience, instabilité Centromérique et anomalies faciales) II.2 Syndrome de Beckwitt-Wiedemann IV. Epigénétique et environnement HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique Introduction Découverte de la structure de l’ADN – 1953 Génomique – séquençage du génome humain - 2000/2001 Post-génomique – après 2001 HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique Introduction 1942. Conrad Waddington: introduction du terme « la branche de la biologie qui étudie les relations de cause à effet entre les gènes et leurs produits, faisant apparaître le phénotype » 1994. Robin Holliday: Elargissement de la notion « l’étude des changements dans l’expression des gènes qui sont héritables lors de la mitose et/ou de la méiose et qui ne résultent pas de La modifications de la séquence d’ADN » mécanismes dynamiques, réversibles et transmissibles régulation de l’expression des gènes structure primaire de l’ADN non modifiée HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.1 Les chromosomes HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.1 Les chromosomes 1- Hétérochromatine : ADN condensé constitutive : pas exprimé (centromère et télomère) facultative : gènes non exprimés 2- Euchromatine : ADN décondensé gènes exprimés HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.2 La chromatine (2 H2A, 2H2B, 2H3, 2H4) = octamère H1 (NH2) Chromatine = assemblage (octamères histones + ADN) HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.3 Méthylation de l’ADN ATCG NH2 4 3 2 O NH2 ADN methyltransferase 5 3 Ou DNMT 6 1 cytosine -CH3 5 2 O CH3 4 6 1 5-methyl-cytosine CpG CpG CpA CpT CpC ACCTCGTTTACA cellules embryonnaires HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.4 Principaux types de modifications des histones Types de modifications: principaux acides aminés modifiés Acétylation (NH2-term) Lysines (toutes histones) Méthylation (NH2-term) Lysines, arginines (H3, H4) Phosphorylation (NH2-term) Sérines, tyrosines Ubiquitination (COOH-term) Lysines (H2A, H2B) Enzymes de modification des histones Acétylation/Désacétylation Histones acétyl-transférases (HAT)/Histones désactylases (HDAC) Méthylation/Déméthylation Histones méthyl-transférases Phosphorylation/Déphosphorylation Kinases/phosphatases Ubiquitination/Déubiquitination Ubiquitin ligases/(DUB) Deubiquitinating enzymes HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.4 Principaux types de modifications des histones Queue NH2 Acétylation Active expression des gènes Méthylation Réprime expression des gènes Phosphorylation Fonction inconnue Ubiquitination Plutôt répression? HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.4 Principaux types de modifications des histones Acétylation (K) Méthylation (K,R) Phosphorylation (S) Ubiquitination (K) Me P Me Ac Ac Ac Ac P transcription + chromatine condensée transcription - Ac Me Me Me CH3 CH3 CH3 chromatine ouverte CH3 Me Me Me HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.4 Principaux types de modifications des histones 1. Inactivent les séquences répétées interspersées Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 2. Stabilisent le génome ADN satellite HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique I. Mécanismes moléculaires en jeu I.5 Fonctions des modifications épigénétiques dans les différents tissus 3b. au cours du développement 3c. soumis à l’empreinte parentale 3d. chromosome X inactif HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique II. Empreinte génomique parentale II.1 Expériences de Mc Grath, Solter, Surani et al. 1984 Ovocyte fécondé Gynogénote/ parthénogénote Androgénote Développement normal de l’embryon Mortalité embryonnaire car annexes atrophiées Mortalité embryonnaire car retard développement embryon HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique II. Empreinte génomique parentale II.2 Expression monoallélique Protothériens : pas de gènes à empreinte génomique Métathériens : moins d’une dizaine de gènes à empreinte génomique Gène à empreinte maternelle Euthériens : plus d’une centaine de gènes à empreinte génomique HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique II. Empreinte génomique parentale II.2 Expression monoallélique Ligron Âne X jument Ânesse X cheval Tigron Lion X tigresse HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Tigre X lionne Chap3-4 : Epigénétique II. Empreinte génomique parentale II.2 Expression monoallélique Marque d’empreinte Gène A Eléments de contrôle de l’empreinte ou centres d’empreintes Gène B OU Centre d’empreinte Expression monoallélique HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique III. Maladies génétiques et altérations épigénétiques III.1 Syndrome ICF Syndrome ICF (Immunodéficience – Instabilité centromérique –dysmorphie faciale) patients avec infections respiratoires récurrentes Mutations de la DNMT3b : enzyme de méthylation de novo des séquences satellites des centromères ou péricentromériques Rappels : 3 familles de DNMT : 1.DNMT1 : maintenance des profils de méthylation au cours des cycles 2.DNMT2 : identite par homologie de séquence avec DNMT1 mais fonction Inconnue 3.DNMT3: DNMT3a, méthylation de novo des séquences régulatrices de l’expression des gènes DNMT3b, méthylation de novo dans la méthylation des séquences centromériques et péricentromériques HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique III. Maladies génétiques et altérations épigénétiques III.2 Syndrome Beckwith-Wiedemann syndrome de croissance excessive associant viscéromégalie, anomalies du développement (fermeture de la paroi abdominale) prédisposition au développement de tumeurs embryonnaires Incidence : 1 cas pour 13 700 naissances Dérégulation de l’empreinte parentale de la région chromosomique 11p15 Situation normale Expression monoallélique Syndrome de Beckwith OU Centre d’empreinte Expression biallélique anormale Gène IGF2 (Insulin-like Growth Factor 2) HLBE605 – 2014-2015 – Chap3 Chap3-4 : Epigénétique IV. Epigénétique et environnement génotype + DNA methyltransferases Histone acétyltransferases Histone deacétylases Histone méthyltransferases épigénotype 1 épigénotype 2 phénotype 1 phénotype 2 épigénotype 3 phénotype 3 HLBE605 – 2014-2015 – Chap3
