AvanCées MAI 2017

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MAI 2017
AvanCées
dans la
myasthénie
auto-immune
La myasthénie auto-immune est une maladie rare. Elle se
manifeste par une faiblesse musculaire d’intensité et de
durée variable pouvant toucher n’importe quel muscle.
Cette
faiblesse
fréquemment
musculaire
d’anomalies
fluctuante
du
s’accompagne
thymus,
sous
forme
d’hyperplasie chez le sujet jeune ou parfois de thymome
chez le sujet âgé.
Ce document, publié à l’occasion des Journées des
Familles 2017 de l’AFM-Téléthon, présente les actualités
de la recherche dans la myasthénie auto-immune :
colloques internationaux, études ou essais cliniques en
cours, publications scientifiques et médicales...
Il est téléchargeable sur le site internet AFM-Téléthon où
se trouvent aussi d’autres informations concernant les
> myasthenia gravis
> myasthénie acquise
> myasthénie oculaire
> myasthénie généralisée
domaines
scientifiques,
médicaux,
psychologiques,
sociaux ou techniques sur la myasthénie auto-immune :
WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Myasthénie
auto-immune
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Sommaire
Rédaction
 Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
 S. Berrih-Aknin
UPMC UM76 – INSERM U974 –
CNRS UMR 7215, Institut de
Myologie Hôpital La PitiéSalpêtrière, Paris
Des évènements médico-scientifiques................................................ 7
Congrès international des maladies neuromusculaires ...................................7
Congrès international de neuro-immunologie ...................................................7
Congrès international de la World Muscle Society .............................................7
Conférence internationale sur la myasthénie ......................................................7
Des études cliniques ............................................................................. 7
Des bases de données ..................................................................................................7
Une base de données française ................................................................................... 7
Une base de données européenne ............................................................................ 8
Des études observationnelles ....................................................................................8
Étude FIGHT-MG ................................................................................................................ 8
Une étude observationnelle sur la force musculaire ........................................... 9
Des essais cliniques .............................................................................10
Optimiser le traitement de la myasthénie auto-immune ............................. 10
Évaluer l’efficacité de la thymectomie .................................................................... 10
Essai MYACOR.................................................................................................................. 11
Le méthotrexate .............................................................................................................. 11
Le belimumab .................................................................................................................. 12
Le tacrolimus .................................................................................................................... 12
Essai Myastérix ................................................................................................................. 12
Le CFZ533 .......................................................................................................................... 13
L’ARGX-113 ....................................................................................................................... 13
L’UCB7665 ......................................................................................................................... 14
Les IGIV-C .......................................................................................................................... 14
L’exercice ............................................................................................................................ 15
Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires................. 15
Le rituximab ...................................................................................................................... 15
L’eculizumab ..................................................................................................................... 17
Le bortezomib .................................................................................................................. 17
La thérapie cellulaire dans la myasthénie généralisée .................................. 18
Un essai de thérapie cellulaire en cours ................................................................ 18
D’autres avancées médico-scientifiques ...........................................19
Un facteur stimulant les lymphocytes B est surexprimé dans la
myasthénie ..................................................................................................................... 19
Une quantité de cellules T régulatrices réduite................................................ 19
De nouveaux modèles animaux ............................................................................. 19
Les recommandations des experts américains et européens en matière
thérapeutique ................................................................................................................ 20
Une échelle de qualité de vie en français ........................................................... 21
*
*
2 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
*
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Savoir & Comprendre
La myasthénie auto-immune est une maladie rare qui touche environ 10
personnes sur 100 000.
Elle apparaît souvent entre 20 et 40 ans, le plus souvent chez les femmes
(60% des cas). Après 40 ans, la répartition homme/femme tend à
s'inverser. Depuis plusieurs années, le nombre de personnes âgées de plus
de 60 ans chez qui on fait le diagnostic de myasthénie a augmenté,
surtout chez les hommes.
Il existe différentes formes de myasthénie auto-immune (myasthénie
oculaire, myasthénie généralisée, formes avec auto-anticorps antirécepteur de l'acétylcholine (anti-RACh) formes avec auto-anticorps antirécepteur tyrosine kinase musculaire (anti-MuSK), formes avec autoanticorps anti-LRP4...).
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique commune dans les
domaines de la recherche, de
l'information et de la prise en
charge.
Les auto-anticorps sont des
anticorps qui réagissent contre
des éléments de son propre
organisme, comme le muscle.
Les anticorps sont des protéines
complexes impliquées dans
l'immunité, dont le rôle est de
reconnaître spécifiquement un
élément étranger à l'organisme
afin qu'il soit détruit par le
système immunitaire. Ils
appartiennent à la famille des
immunoglobulines (Ig) dont il
existe cinq grands types : IgA,
IgD, IgE, IgG, IgM. Les IgG sont les
plus fréquentes de notre
organisme.
La jonction neuromusculaire
est la zone de communication
entre le nerf par qui le signal de
contraction (influx nerveux) arrive
et le muscle qui se contracte sous
l'impulsion de l'influx nerveux.
▪ La myasthénie auto-immune est caractérisée par une faiblesse
musculaire fluctuante dans le temps qui s'accompagne souvent
d'anomalies du thymus (hyperplasie chez le sujet jeune ou thymome chez
le sujet âgé).
Le thymus est une glande située dans le thorax derrière le sternum. Son
activité et sa taille sont maximales jusqu'à la puberté, avant de diminuer à
l'âge adulte. Son rôle est de rendre certaines cellules du système
immunitaire, les lymphocytes T, aptes à distinguer ce qui appartient à
l'organisme (le "soi") de ce qui provient de l'environnement (le "non-soi")
et à reconnaître spécifiquement les différents agents pathogènes (virus,
microbes, bactéries...).
▪ La myasthénie auto-immune est une maladie neuromusculaire due à un
dysfonctionnement du système immunitaire, qui entraîne une réaction
immunitaire dirigée contre des constituants de l'interface entre le nerf et
le muscle, c’est-à-dire la jonction neuromusculaire, aboutissant à un
défaut de transmission de l'influx nerveux.
Mécanismes auto-immuns conduisant à la myasthénie
3 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Les lymphocytes T sont des
globules blancs spécialisés dans
certains types de réponses
immunitaires. Il existe plusieurs
types de lymphocytes T chacun
assurant une fonction spécifique.
Les lymphocytes T ne reconnaissent pas comme des constituants de
l'organisme des éléments de la jonction neuromusculaire que sont les
récepteurs de l'acétylcholine (RACh), les récepteurs musculaires de la
tyrosine-kinase (MuSK) ou encore les récepteurs LRP4.
Cela déclenche une réaction auto-immune dans laquelle les lymphocytes T
provoquent la production par les lymphocytes B d'auto-anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine (anti-RACh), d'auto-anticorps anti-MuSK ou
encore d’auto-anticorps anti-LRP4.
Ces auto-anticorps en se fixant sur les RACh, les récepteurs MuSK ou les
protéines LRP4 entrainent respectivement la destruction des RACh, des
récepteurs MuSK ou des protéines LRP4.
Les lymphocytes B sont des
globules blancs spécialisés dans
un autre type de réaction
immunitaire : ils produisent les
anticorps qui neutralisent des
substances ou des molécules
considérées comme étrangères
par l'organisme.
▪ Plus de 85% des personnes atteintes de myasthénie fabriquent des autoanticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (auto-anticorps
anti-RACh). En se fixant sur ces récepteurs, les auto-anticorps bloquent le
fonctionnement de ceux-ci ou provoquent leur destruction.
L'acétylcholine ne peut alors plus se fixer sur son récepteur et la
transmission de l'influx nerveux vers le muscle s'effectue mal : le muscle se
contracte moins bien et se fatigue. Il s'en suit une faiblesse musculaire
d'intensité et de durée variables, qui peut toucher n'importe quel muscle
et qui augmente à l'exercice.
▪ Parmi les malades présentant une forme généralisée sans auto-anticorps
anti-RACh, environ 40% présentent des auto-anticorps contre le récepteur
tyrosine-kinase spécifique du muscle (auto-anticorps anti-MuSK). Le
récepteur MuSK joue un rôle important dans le développement et la
stabilité de la jonction neuromusculaire, en particulier dans le
déclenchement du regroupement des récepteurs de l'acétylcholine lors de
la formation de la jonction neuromusculaire.
▪ Environ 20% des patients chez qui on ne retrouve ni auto-anticorps antiRACh, ni auto-anticorps anti-MuSK, présentent des auto-anticorps contre
la protéine LRP4 (low-density lipoprotein (LDL) receptor-related protein 4),
un récepteur de l’agrine au niveau de la jonction neuromusculaire. En se
fixant sur son récepteur LRP4, l'agrine contribue au maintien du
regroupement des RACh sous la terminaison nerveuse.
Le rôle pathogénique des auto-anticorps anti-MuSK ou anti-LRP4 dans la
myasthénie autoimmune s’expliquerait par l’inhibition du regroupement
des récepteurs de l’acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire,
ce qui entraine une mauvaise transmission de l’influx nerveux ; le muscle
se contracte moins bien et se fatigue.
▪ Le pourcentage de personnes atteintes de myasthénie qui n'ont ni autoanticorps anti-RACh, ni auto-anticorps anti-MuSK, ni auto-anticorps antiLRP4 est de l’ordre de 2 à 5%.
4 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
1
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La transmission synaptique à la jonction neuromusculaire
Le mouvement volontaire est déclenché par un influx nerveux qui chemine le long des nerfs et arrive au niveau de la
jonction entre le nerf et le muscle.
1 : Dans la terminaison axonale du nerf (élément pré-synaptique), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké dans des
vésicules synaptiques.
2 : L’arrivée de l’influx nerveux à la terminaison nerveuse entraîne la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique.
3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente synaptique.
4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fixer sur la membrane de la cellule musculaire (membrane postsynaptique) au niveau des récepteurs de l'acétylcholine.
5 : Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers la membrane de la fibre musculaire, qui par une cascade de
réactions chimiques aboutit à la contraction des myofibrilles et donc de la fibre musculaire.
5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine présentes dans la fente synaptique sont soit recapturées par la
membrane pré-synaptique, soit détruites par l’acétylcholinestérase.
La machinerie de la transmission synaptique est alors prête à un nouveau cycle de transmission synaptique.
Les traitements actuels de la myasthénie auto-immune reposent sur les
connaissances acquises sur le fonctionnement de la jonction
5 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
neuromusculaire, le déroulement de la transmission neuromusculaire et
les mécanismes immunitaires en jeu.
Traitement
Anti-cholinestérasiques
La plasmaphérèse consiste à
enlever des éléments du plasma
sanguin. Le sang est prélevé dans
une veine et le plasma en est
séparé par une machine pour être
traité. Une fois les éléments
prélevés les cellules sanguines
sont réinjectées aux patients.
6 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Corticoïdes
et immunosuppresseurs
Immunoglobulines
intraveineuses
Plasmaphérèse (échanges
plasmatiques)
Thymectomie
Action
Augmenter la quantité d’acétylcholine en inhibant l'action de
l'acétylcholinestérase, l'enzyme qui
dégrade l'acétylcholine au niveau
de la fente synaptique. Cela
entraine une accumulation de
l'acétylcholine dans les fentes
synaptiques qui renforce sa fixation
sur les récepteurs malgré la
présence des auto-anticorps.
L’influx nerveux est quand même
transmis au muscle qui se
contracte.
▪ Ce traitement est peu efficace
chez les personnes atteintes d’une
myasthénie auto-immune avec
anti-MuSK.
Diminuer l'auto-réactivité du
système immunitaire.
Neutraliser les auto-anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine
Épurer le sang d’un certain nombre
de substances, comme les autoanticorps qui circulent dans le sang.
Éliminer au moins partiellement les
cellules auto-réactives activées qui
participent à la réponse anti-RACh
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Des évènements médico-scientifiques
Congrès international des maladies neuromusculaires
Le 14ème Congrès international des maladies neuromusculaires (ICNMD
2016) a réuni plus de mille médecins et chercheurs à Toronto (Canada) du
5 au 9 juillet 2016. Il a été l’occasion de faire le point sur la recherche
fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires, y compris
dans la myasthénie auto-immune.
Congrès international de neuro-immunologie
La thématique de la myasthénie auto-immune est régulièrement abordée
dans les congrès internationaux consacrés à la neuro-immunologie ou
l’auto-immunité.
Le 13ème congrès international de neuro-immunologie a eu lieu à du 26 au
28 septembre 2016 à Jérusalem (Israël). Il a réuni près de 650 médecins, et
chercheurs pour faire le point sur la recherche dans le système
immunitaire et le système nerveux.
Congrès international de la World Muscle Society
A l’occasion du 21ème congrès international de la World Muscle Society
(WMS 2016) qui s’est déroulé du 4 au 8 octobre 2016 à Grenade
(Espagne), la thématique de la myasthénie auto-immune a fait l’objet de
présentations orales et de posters.
Conférence internationale sur la myasthénie
La conférence internationale sur la myasthénie réunit tous les 5 ans tous
les experts de la myasthénie du monde entier. La 13ème édition s’est
déroulée à New-York (États-Unis) du 15 au 17 mai 2017.
Elle a permis de faire le point sur la jonction neuromusculaire, le thymus
dans la myasthénie, les mécanismes d’auto-immunité, les mécanismes
impliqués dans la myasthénie, les modèles animaux, les essais cliniques en
cours ou à venir…
Des études cliniques
Des bases de données
Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un
recensement des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser
l’histoire
naturelle
de
celle-ci,
d'établir
des
corrélations
génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les
essais cliniques.
Une base de données française
Base de données française de la myasthénie auto-immune
Étudier l’histoire naturelle de la maladie
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut
Pays
Date de création
Recrutement en cours
France
2003
En 2017, près de 2000 patients sont recensés dans la base de données
française.
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
traitement.
Les études de corrélations
génotype/phénotype
recherchent l'existence de liens
entre les caractéristiques
génétiques, le génotype, et les
caractéristiques s'exprimant de
façon apparente, le phénotype
(taille, couleur et forme des yeux,
couleur des cheveux,
manifestation d'une maladie...).
On peut ainsi identifier une
relation plus ou moins étroite
entre la présence d'une anomalie
génétique et les manifestations
d'une maladie génétique.
7 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Une étude rétrospective sur 1035 personnes atteintes de myasthénie
A partir de la base de données française de la myasthénie auto-immune,
une collaboration française soutenue par l’AFM-Téléthon a réalisé une
analyse critique des données sur le thymus de 1035 personnes atteintes
de myasthénie auto-immune sans thymome.
Il ressort de cette étude que :
▪ l’hyperplasie thymique touche majoritairement les femmes jeunes (80%) ;
▪ le degré d’hyperplasie thymique est corrélé à une production
d’autoanticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (suggérant un rôle du
thymus dans la production de ces auto-anticorps) ;
▪ la prise de corticoïdes diminue le degré de l’hyperplasie thymique.
En revanche, il n’y pas de relation entre le degré d’hyperplasie et le délai
avec les premiers signes suggérant que l’hyperplasie ne s’accentue pas
avec le temps.
Thymic Germinal Centers and Corticosteroids in Myasthenia Gravis: an
Immunopathological Study in 1035 Cases and a Critical Review.
Truffault F, de Montpreville V, Eymard B, Sharshar T, Le Panse R, Berrih-Aknin S.
Clin Rev Allergy Immunol., 2017(Fév).
Une base de données européenne
Base de données européenne de la myasthénie auto-immune
Recueillir des données épidémiologiques, réaliser des comparaisons
entre les pays pour le traitement, le diagnostic et l’identification de facteurs
environnementaux jouant un rôle dans le déclenchement de la maladie
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut
Pays
Date de création
Recrutement en cours
Europe
2010
En 2017, près de 5000 patients sont recensés dans la base de données
européenne.
Des études observationnelles
Les études observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie,
d’identifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi, de suivre l’effet
d’un traitement à plus ou moins long terme...
Étude FIGHT-MG
▪ L’étude FIGHT-MG est un projet européen qui avait pour objectif de
mieux comprendre la myasthénie pour mieux la traiter. Ce projet
comprenait, entre autre, une étude observationnelle sur des vrais jumeaux
dont l’un est atteint de myasthénie auto-immune, dont le but était de faire
la part de la génétique et de l’environnement dans l’apparition d’une
myasthénie auto-immune. L’étude a consisté à analyser le transcriptome
(l’ensemble des ARN messagers) et le méthylome (l’ensemble des sites de
méthylation de l’ADN) de cellules sanguines de vrais jumeaux dont l’un est
atteint de myasthénie.
▪ Des résultats publiés en mai en 2017 montrent une forte ressemblance
des cellules sanguines du jumeau non malade avec celles de son frère
jumeau malade.
Cette étude a aussi permis de mettre en évidence des marqueurs
génétiques spécifiques de la maladie (notamment dans les monocytes).
8 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Chez les jumeaux malades, après une inflammation, l’expression des gènes
permettant de revenir à l’état normal est diminuée.
Cette étude se poursuit par l’analyse des différences potentielles au niveau
d’autres cellules sanguines, tels que les lymphocytes B.
Methylome and transcriptome profiling in Myasthenia Gravis monozygotic twins.
Mamrut S, Avidan N, Truffault F, Staun-Ram E, Sharshar T, Eymard B, Frenkian M,
Pitha J, de Baets M, Servais L, Berrih-Aknin S, Miller A.
J Autoimmun., 2017 (Mai).
Une étude observationnelle sur la force musculaire
▪ Une équipe danoise a analysé la force musculaire de 8 groupes
musculaires chez 197 personnes atteintes de myasthénie généralisée et de
89 personnes contrôles.
Les résultats de cette étude publiée en octobre 2016 ont montré une
réduction significative de la force dans tous les groupes musculaires
analysés chez les personnes atteintes de myasthénie généralisée.
Cette réduction était plus importante chez les hommes que chez les
femmes atteintes de myasthénie généralisée ; les muscles proximaux (au
niveau des épaules, des hanches et du cou) étaient les plus atteints. En
revanche, aucune corrélation entre la force musculaire et la durée de la
maladie ou la prise de traitement n’a été mise en évidence.
Savoir & Comprendre
Les lymphocytes B sont des
globules blancs spécialisés dans
un autre type de réaction
immunitaire : ils produisent les
anticorps qui neutralisent des
substances ou des molécules
considérées comme étrangères
par l'organisme.
Effect of Gender, Disease Duration and Treatment on Muscle Strength in
Myasthenia Gravis.
Citirak G, Cejvanovic S, Andersen H, Vissing J.
PLoS One. 2016 (Oct).
9 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Des essais cliniques
Les essais cliniques consistent à tester un traitement potentiel (un
candidat-médicament, un dispositif médical…) dans le but de s’assurer
qu’il est bien toléré et efficace dans une maladie.
Optimiser le traitement de la myasthénie auto-immune
Le traitement à long terme d'une myasthénie généralisée consiste
généralement en une prise de corticoïdes associée à des
immunosuppresseurs, en complément d'une thymectomie, dont
l'indication est encore controversée en cas d'absence de thymome.
Compte tenu des effets secondaires des corticoïdes à long terme,
plusieurs études visent à réduire les doses de corticoïdes utilisées.
Évaluer l’efficacité de la thymectomie
La thymectomie est utilisée depuis longtemps dans le traitement de la
myasthénie, bien que les différentes études réalisées n'aient pu établir
formellement un bénéfice franc de cette procédure.
Bénéfice de la thymectomie dans la myasthénie non thymomateuse au
terme d’un essai contrôlé et d’un suivi de 3 ans.
Dans un essai randomisé, les
participants sont répartis par
tirage au sort dans les différents
groupes.
 Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
Un essai contrôlé est un essai
qui compare l'efficacité de la
substance testée à celle d'un
placebo ou d'une substance
active connue : une partie des
participants prend un placebo ou
une autre substance active et
constitue un groupe "contrôle".
 Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
L’essai MGTX, un essai randomisé, contrôlé, a évalué l’efficacité de
l’ablation chirurgicale du thymus (ou thymectomie) associée à une prise de
prednisone en comparaison à celle d’une prise de prednisone seule chez
des personnes atteintes de myasthénie non thymomateuse.
Cet essai international (qui n’a pas eu lieu en France) s’est déroulé de 2006
à 2012 chez 126 participants atteints de myasthénie non thymomateuse
liée à des autoanticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine
(RACh), âgés de 10 à 65 ans et suivis pendant 3 ans. Il a été mené par un
groupe d’experts de la myasthénie dans 36 centres dans le monde.
▪ Les résultats publiés en 2016 ont montré que la thymectomie entraine à
3 ans un bénéfice clinique significatif ainsi que le recours à une dose
de prednisone plus faible. L’association de l’azathioprine au traitement
par prednisone s’est avérée plus souvent nécessaire chez les participants
n’ayant pas subi de thymectomie.
Depuis la réalisation de la première thymectomie chez un patient atteint
de myasthénie non thymomateuse il y a 75 ans, aucune étude n’avait
clairement démontré un bénéfice clinique de la thymectomie. Cet essai est
le premier à avoir évalué les effets de la thymectomie de façon
randomisée et contrôlée et à apporter la preuve de l’effet bénéfique de
cette procédure chez les personnes atteintes de myasthénie non
thymomateuse liée à des autoanticorps anti-RACh.
Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis.
Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, Ströbel P, Mazia C, Oger
J, Cea JG, Heckmann JM, Evoli A, Nix W, Ciafaloni E, Antonini G, Witoonpanich R, King
JO, Beydoun SR, Chalk CH, Barboi AC, Amato AA, Shaibani AI, Katirji B, Lecky BR,
Buckley C, Vincent A, Dias-Tosta E, Yoshikawa H, Waddington-Cruz M, Pulley MT,
Rivner MH, Kostera-Pruszczyk A, Pascuzzi RM, Jackson CE, Garcia Ramos GS,
Verschuuren JJ, Massey JM, Kissel JT, Werneck LC, Benatar M, Barohn RJ, Tandan R,
Mozaffar T, Conwit R, Odenkirchen J, Sonett JR, Jaretzki A 3rd, Newsom-Davis J, Cutter
GR; MGTX Study Group.
N Engl J Med. 2016 (Août).
10 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Une étude rétrospective de la thymectomie sur plus de 1000 personnes
atteintes de myasthénie
▪ Une étude rétrospective réalisée sur 1002 personnes atteintes de
myasthénie et ayant subi une thymectomie met en évidence une rémission
stable à long terme significative et une amélioration des symptômes. Les
auteurs concluent que la thymectomie devrait être recommandée pour
traiter la myasthénie, particulièrement chez les personnes qui ont des
symptômes modérés.
Thymectomy for Myasthenia Gravis: Complete Stable Remission and Associated
Prognostic Factors in Over 1000 Cases.
Kaufman AJ, Palatt J, Sivak M, Raimondi P, Lee DS, Wolf A, Lajam F, Bhora F, Flores RM.
Semin Thorac Cardiovasc Surg., (2016).
Une revue de la littérature en faveur de la thymectomie
Une équipe américaine a publié en décembre 2016 une revue de la
littérature comparant les effets à long terme de la thymectomie aux
traitements médicamenteux de la myasthénie généralisée.
▪ Parmi les 27 études analysées, correspondant à 10 140 personnes
atteintes de myasthénie (5 275 thymectomies et 4 865 traitements
médicamenteux), la thymectomie semble être plus efficace qu’un
traitement médicamenteux pour une rémission à long terme de la
myasthénie généralisée.
Comparison of Conservative Treatment and Thymectomy
Gravis Outcome.
Taioli E, Paschal PK, Liu B, Kaufman AJ, Flores RM.
Ann Thorac Surg., 2016 (Déc).
on
Myasthenia
Essai MYACOR
Le traitement à long terme d'une myasthénie généralisée comporte
généralement de la prednisone et de l'azathioprine, en complément d'une
thymectomie. Toutefois, le protocole standard de la corticothérapie avec
diminution progressive de doses entraîne des doses cumulées importantes
de prednisone. Compte tenu des effets secondaires d’une corticothérapie
prolongée, une diminution progressive précoce - ou éventuellement un
arrêt - de la prednisone est un objectif thérapeutique pertinent.
Essai de phase IV
Comparer au protocole de traitement standard un protocole permettant une
diminution plus rapide de corticoïdes
(Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé, essai
en cours
118
(de 18 à 80
ans)
France
15 mois
Juin 2009 –
Mai 2017
Le méthotrexate
▪ Un essai clinique du méthotrexate, un immunosuppresseur utilisé dans le
traitement de certains cancers et de certaines maladies auto-immunes, a
été réalisé au Canada et aux États-Unis dans le but d'améliorer les signes
cliniques de la myasthénie et de diminuer les doses de corticoïdes.
Cet essai de phase II d’une durée de un an a concerné 50 participants
atteints de myasthénie généralisée liée aux récepteurs de l’acétylcholine
dont la moitié était sous méthotrexate et l’autre moitié sous placebo.
11 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
▪ Si le traitement par méthotrexate s’est avéré bien toléré après un an de
traitement, il n’a pas permis de réduire significativement les doses de
corticoïdes par rapport à celles des participants sous placebo.
Les auteurs soulignent combien il est complexe de réaliser un essai
clinique dans la myasthénie, compte tenu de la difficulté à recruter les
patients (ceux-ci sont déjà sous traitement) et à trouver des bons outils de
mesure.
A randomized controlled trial of methotrexate for patients with generalized
myasthenia gravis.
Pasnoor M, He J, Herbelin L, Burns TM, Nations S, Bril V, Wang AK, Elsheikh BH, Kissel
JT, Saperstein D, Shaibani JA, Jackson C, Swenson A, Howard JF Jr, Goyal N, David W,
Wicklund M, Pulley M, Becker M, Mozaffar T, Benatar M, Pazcuzzi R, Simpson E,
Rosenfeld J, Dimachkie MM, Statland JM, Barohn RJ; Methotrexate in MG Investigators
of the Muscle Study Group.
Neurology. 2016 (Juin)
Le belimumab
Le belimumab est un anticorps qui peut neutraliser un facteur stimulant
les cellules B. Cet immunomodulateur est déjà utilisé dans le traitement du
lupus.
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il
a été montré au préalable qu'il
était bien toléré (au cours d'un
essai de phase I) est administré à
un groupe de malades dans le
but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode
d’administration et la dose
maximale tolérée ?).
 Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
Essai de phase II
Évaluer la tolérance et l'efficacité du bélimumab
(Promoteur : GlaxoSmithKline)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Essai terminé.
Données en
cours
d’analyse
40
(plus de 18
ans)
Allemagne,
Canada, ÉtatsUnis, Italie
6 mois
Avril 2014 –
Octobre 2015
Le tacrolimus
Le tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé dans la prévention du
rejet du greffe.
▪ Les résultats d’un essai du tacrolimus à faible dose réalisé chez 97
personnes atteintes de myasthénie ont mis en évidence sa bonne
tolérance après 6 mois de traitement. De plus, le tacrolimus s’est montré
efficace, avec 83 patients en rémission ou avec des manifestations
cliniques améliorées, et les doses ont pu être réduites une fois les
symptômes améliorés.
Long-term efficacy and side effects of low-dose tacrolimus for the treatment of
Myasthenia Gravis.
Tao X, Wang W, Jing F, Wang Z, Chen Y, Wei D, Huang X.
Neurol Sci., 2017 (Fév).
Essai Myastérix
Un candidat-vaccin thérapeutique, CV-MG01, est à l’étude dans un essai
de phase Ib en Belgique.
Le CV-MG01 est un vaccin composé de peptides qui vont mimer le
récepteur de l’acétylcholine. Il a montré son efficacité dans un modèle de
chien spontanément atteint de myasthénie.
Le CV-MG01 a reçu le statut de médicament orphelin aux États-Unis et en
Europe.
12 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Essai Myasterix
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’immunogénicité du CV-MG01
(Promoteur : CuraVac)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
terminé. Essai
en cours
24
(de 18 à 64
ans)
Belgique
38 semaines
Novembre
2015 –
Septembre
2017
Le CFZ533
Le CFZ533 est un anticorps dirigé contre l’antigène CD-40 (un antigène
souvent suractivé dans les maladies auto-immunes), qui a montré son
efficacité dans une autre maladie auto-immune, la polyarthrite
rhumatoïde.
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l’organisme et
l’efficacité du CFZ533
(Promoteur : Novartis Pharmaceuticals)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
44
(de 18 à 85
ans)
Allemagne,
Canada,
Danemark,
Russie, Taïwan
6 mois
Septembre
2015 –
Décembre
2017
L’ARGX-113
L’ARGX-113 est un fragment d'anticorps développé pour traiter les
maladies auto-immunes sévères. Il dégrade les auto-anticorps
responsables de ces maladies.
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation, le devenir dans l’organisme et l’efficacité de
l’ARGX-113 chez des personnes atteintes de myasthénie avec faiblesse
musculaire généralisée
(Promoteur : arGEN-X BVBA )
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
24
(plus de 18
ans)
Belgique,
Canada, ÉtatsUnis, Espagne,
Italie, Pays
Bas, Pologne,
Suède
78 jours
Décembre
2016 – Juillet
2018
13 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
L’UCB7665
L’UCB7665 est un anticorps utilisé dans le traitement de maladies autoimmunes, à l’essai dans la myasthénie.
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation, le devenir dans l’organisme et l’efficacité de
l’UCB7665 dans la myasthénie modérée à sévère
(Promoteur : UCB Biopharma)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
42
(plus de 18
ans)
Allemagne,
Belgique
1 mois
Avril 2017 –
Septembre
2018
Les IGIV-C
Les immunoglobulines intraveineuses sont utilisées dans la myasthénie
pour neutraliser les auto-anticorps. L’administration d’une forme purifiée
d’immunoglobulines par voie intraveineuse (IGIV-C) est à l’essai dans
plusieurs formes de myasthénie :
- chez des personnes atteintes de myasthénie généralisée et dépendantes
des corticostéroïdes,
- chez
des
personnes
atteintes
de
myasthénie
généralisée
symptomatiques
- en cas de crise myasthénique.
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité des immunoglobulines IGIV-C
chez des personnes atteintes de myasthénie généralisée, dépendantes des
corticostéroïdes
(Promoteur : Grifols Therapeutics)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
60
(18 à 85 ans)
France,
Canada,
États-Unis,
Europe
39 semaines
Juin 2015 –
Décembre
2017
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité des immunoglobulines IGIV-C
chez des personnes atteintes de myasthénie généralisée et symptomatiques
(Promoteur : Grifols Therapeutics)
14 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
62
(18 à 85 ans)
France,
Canada,
États-Unis,
Europe
6 mois
Juillet 2015 –
Avril 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Essai de phase III
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité des immunoglobulines IGIV-C en
cas de crise myasthénique
(Promoteur : Grifols Therapeutics)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
50
(plus de 18
ans)
France,
Canada,
États-Unis,
Europe
2 semaines
Mars 2015 –
Juin 2017
L’exercice
La fatigue généralisée dans la myasthénie entraîne un mode de vie
sédentaire et un important déconditionnement physique, qui lui-même
peut conduire à une forme physique diminuée (fatigue, risque accru
d’obésité, d’hypertension, de diabète de type 2 et de dyslipidémie du fait
de la sédentarité).
Essai MGEX
Évaluer la tolérance et l'efficacité de l'exercice pendant 3 mois sur une
machine à ramer
(Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
42
(de 18 à 70
ans)
France
9 mois
Octobre 2014
- Décembre
2017
WEB www.afm-telethon.fr/myasthenie-autoimmune-exercice-essai-mgex-6677
Essai de l’entraînement physique
Évaluer les effets d’un entraînement physique pendant 3 mois sur l'activité
physique, la force, la remise en forme, la fonction pulmonaire
(Promoteur : Baltimore VA Medical Center)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
en cours
30
(de 18 à 70
ans)
États-Unis
3 mois
Janvier 2010 –
Décembre
2020
Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires
Le rituximab
Le rituximab est un médicament qui réduit la quantité de lymphocytes B et
qui est déjà utilisé dans le traitement de certaines leucémies et de
maladies autoimmunes. Plusieurs études ont montré que le rituximab
améliore les symptômes et réduit la dépendance aux corticoïdes dans des
myasthénies auto-immunes réfractaires aux traitements classiques.
15 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Résultats d’une étude française du rituximab
Il y a peu d’études sur l’intérêt du rituximab dans le traitement de la
myasthénie réfractaire. Celles qui existent sont toutes des études
rétrospectives concernant un petit nombre de patients.
▪ Une étude rétrospective française monocentrique de l’utilisation du
rituximab dans la myasthénie réfractaire de 2004 à 2015 a été réalisée. Elle
a permis d’analyser le suivi de 28 personnes atteintes de myasthénie
réfractaire : 21 présentant des auto-anticorps dirigés contre le récepteur
de l’acetylcholine (RACh), 3 présentant des auto-anticorps dirigés contre
MuSK et 4 chez qui on ne retrouve ni auto-anticorps anti-RACh, ni autoanticorps anti-MuSK.
▪ Les résultats publiés en décembre 2016 montrent que le rituximab n’a
été efficace que chez la moitié des patients (un résultat légèrement plus
faible que ceux de précédentes études rétrospectives qui avoisinaient les
75-80%). L’amélioration est significative à 6 mois de traitement et se
stabilise jusqu’à 3 ans de traitement.
Le rituximab s’est avéré particulièrement efficace chez les 4 patients
présentant des auto-anticorps anti-MuSK et les 3 patients chez qui on ne
retrouvait ni auto-anticorps anti-RACh, ni auto-anticorps anti-MuSK.
De nouvelles études, prospective et en double aveugle, sont toutefois
nécessaires pour confirmer ces résultats.
Resistant myasthenia gravis and rituximab: A monocentric retrospective study of
28 patients.
Afanasiev V, Demeret S, Bolgert F, Eymard B, Laforêt P, Benveniste O.
Neuromuscul Disord. 2016 (Dec).
Des facteurs prédictifs d’une meilleure réponse au rituximab :
Une revue systématique incluant 169 personnes atteintes de myasthénie
met en évidence des facteurs prédictifs d’une meilleure réponse au
rituximab :
▪ être atteint d’une myasthénie liée à MuSK ; cette observation pourrait
s’expliquer par la différence du type d’immunoglobuline : les autoanticorps dans la myasthénie liée à MuSK sont surtout des IgG4, alors qu’il
s’agit d’IgG1 ou d’IgG3 dans la myasthénie liée aux RACh.
▪ être atteint d’une forme moins sévère de myasthénie,
▪ être le plus jeune au débit du traitement
Rituximab treatment of myasthenia gravis: A systematic review.
Tandan R, Hehir MK 2nd, Waheed W, Howard DB.
Muscle Nerve. 2017 (Fév).
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il
a été montré au préalable qu'il
était bien toléré (au cours d'un
essai de phase I) est administré à
un groupe de malades dans le
but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode
d’administration et la dose
maximale tolérée ?).
 Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
16 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Essai FORCE
Essai de phase II
Évaluer l'effet sur 18 mois du rituximab dans le traitement des myasthénies
généralisées réfractaires aux traitements habituels
(Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Essai terminé.
Données en
cours
d’analyse
12
(de 18 à 80
ans)
France
18 mois
Janvier 2008 Décembre
2011
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Essais du rituximab aux États-Unis et en Suède
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation et le bénéfice du rituximab dans le traitement
de la myasthénie afin de programmer une étude d’efficacité plus
approfondie de phase III
(Promoteur : Yale University)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé, essai
en cours
50
(de 21 à 90
ans)
États-Unis
1 an
Mai 2014 Décembre
2017
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du rituximab chez des personnes
atteintes de myasthénie généralisée venant de débuter
(Promoteur : Fredrik Piehl)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
60
(de 21 à 90
ans)
Suède
4 mois
Août 2016 Décembre
2018
L’eculizumab
L’eculuzimab est un anticorps qui bloque l’activation du complément.
Essai de phase III
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’éculizumab dans le
traitement de myasthénie généralisées réfractaires aux traitements habituels
(Promoteur : Alexion Pharmaceuticals)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Essai terminé.
Données en
cours
d’analyse
125
(plus de 18
ans)
International
(dont la
France)
6 mois
Décembre
2013 - Juin
2016
Le complément est un système
complexe, composé de différentes
protéines, qui est impliqué dans
la défense de l'organisme par le
système immunitaire. En se fixant
aux anticorps, ils forment un
complexe capable d’attaquer les
récepteurs membranaires. C’est le
mécanisme majeur des anticorps
anti-récepteur de l’acétylcholine
dans la myasthénie autoimmune.
Extension de la phase III
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé. Essai
en cours
117
(plus de 18
ans)
International
(dont la
France)
4 ans
Novembre
2014 – Janvier
2019
Le bortezomib
Le bortezomib est un inhibiteur du protéasome déjà utilisé dans le
traitement du myélome multiple.
Le protéasome est un complexe
enzymatique responsable de la
dégradation des protéines mal
repliées, dénaturées ou obsolètes
pour la cellule.
17 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Essai de phase II
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du bortezomib dans le traitement
de myasthénies généralisées réfractaires aux traitements habituels
(Promoteur : Charite University)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Recrutement
en cours
18
(de 18 ans à
75 ans)
Allemagne
Durée du
suivi
Début - Fin
30 semaines Octobre 2014 Décembre
2018
La thérapie cellulaire dans la myasthénie généralisée
Les cellules souches possèdent à
la fois la capacité de se multiplier
à l’identique pour produire de
nouvelles cellules souches (autorenouvellement) et celle de
donner naissance, dans des
conditions déterminées, à des
cellules différenciées (cellules
sanguines, cellules du foie,
cellules musculaires...).
La thérapie cellulaire consiste à remplacer des cellules déficientes ou
anormales par des cellules souches. Cette technique consiste, dans un
premier temps, à prélever des cellules soit chez le patient à traiter
(autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe). Ces cellules sont ensuite
purifiées, modifiées le cas échéant, puis multipliées en laboratoire. Elles
sont alors injectées à la personne malade par voie sanguine ou dans
l'organe à traiter.
Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules à l’origine des
différentes cellules du sang (globules rouges, lymphocytes…).
Un essai de thérapie cellulaire en cours
Essai de phase I
Évaluer la faisabilité et la toxicité d’une transplantation de cellules souches
hématopoïétiques autologue
(Promoteur : Northwestern University)
18 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début-Fin
Recrutement
terminé. Essai
en cours
9
(de 15 ans à
65 ans)
États-Unis
5 ans
Février 2002 –
Juin 2016
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
D’autres avancées médico-scientifiques
Un facteur stimulant les lymphocytes B est surexprimé dans la
myasthénie
Le facteur d'activation des cellules B (BAFF) est un facteur qui stimule les
lymphocytes B
▪ Une équipe sud-coréenne a observé une augmentation significative
du taux de BAFF dans le sérum de personnes atteintes de myasthénie par
rapport à celui de personnes contrôles. Cette augmentation est corrélée à
une augmentation du taux d’auto-anticorps dirigés contre les RACh,
suggérant que ces auto-anticorps ont été produits par les lymphocytes B
stimulés par BAFF.
Les lymphocytes B sont des
globules blancs spécialisés dans
un certain type de réaction
immunitaire : ils produisent les
anticorps qui neutralisent des
substances ou des molécules
considérées comme étrangères
par l'organisme.
B-cell-activating factor is elevated in serum of patients with myasthenia gravis.
Kang SY, Kang CH, Lee KH.
Muscle Nerve. 2016 (Déc).
Une quantité de cellules T régulatrices réduite
▪ Une étude récente a mis en évidence une diminution de la quantité des
lymphocytes T régulateurs chez les personnes atteintes de myasthénie. Les
lymphocytes T régulateurs représentent un sous-groupe de lymphocyte T
qui inhibe la prolifération d’autres lymphocytes T et participe ainsi à la
régulation du maintien de la tolérance immunitaire. Les lymphocytes T
régulateurs pourraient être impliqués dans le mécanisme de survenue de
la myasthénie auto-immune.
CD4+ FoxP3+ T regulatory cell subsets in myasthenia gravis patients.
Kohler S, Keil TO, Hoffmann S, Swierzy M, Ismail M, Rückert JC, Alexander T, Meisel A.
Clin Immunol. 2017 (Mars)
De nouveaux modèles animaux
Les modèles animaux reproduisent les anomalies génétiques et les
altérations liées à une maladie. Ils permettent aux chercheurs de mieux
comprendre les mécanismes de survenue d’une maladie, de comprendre
le mode d’action d’un candidat-médicament, de valider son efficacité et
d’étudier sa toxicité avant de réaliser les études chez l’homme.
▪ Les modèles animaux de myasthénie auto-immune les plus utilisés par
les chercheurs sont ceux pour lesquels la myasthénie a été induite
expérimentalement (comme la souris modèle de myasthénie auto-immune
expérimentale pour la myasthénie avec anticorps anti-RACh).
▪ Une équipe turque a mis au point un modèle de souris reproduisant la
myasthénie liée à LRP4 en lui injectant la protéine LRP4 afin de
provoquer la formation d’auto-anticorps dirigés contre cette protéine.
Ces souris présentent des manifestations cliniques comparables aux souris
modèles de myasthénie auto-immune expérimentale pour la myasthénie
avec anticorps anti-RACh.
Immunization with Recombinantly Expressed LRP4 Induces
Autoimmune Myasthenia Gravis in C57BL/6 Mice.
Ulusoy C, Çavuş F, Yılmaz V, Tüzün E.
Immunol Invest., 2017 (Avril).
Experimental
▪ L’an dernier, une équipe française impliquant l’Institut de Myologie avait
mis au point un modèle de souris mimant l’atteinte de la myasthénie au
19 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Les TLR (pour Toll like
receptors) sont des récepteurs
présents à la surface des cellules
immunitaires qui vont
reconnaitre des morceaux de
parasites, bactérie, virus… Ainsi,
quand un agent pathogène
pénètre dans l'organisme, un (ou
plusieurs) TLR va s’associer à lui
et activer une série de réaction
dans le but d’éliminer l’agent
pathogène.
Avancées dans la myasthénie auto-immune
niveau du thymus. Pour cela, elle a fait surexprimé dans le thymus des
souris CXCL13, une molécule surexprimée dans cellules thymiques de
personnes atteintes de myasthénie, et en leur injectant des RACh.
▪ Dans un article publié en février 2017, cette même équipe fait le point
sur le développement de modèles animaux de myasthénie (immunisation
avec des RACh, surexpression de CXCL13, activation de voie impliquant les
TLR…). Le meilleur modèle devra probablement combiner les différentes
approches.
Review on Toll-Like Receptor Activation in Myasthenia Gravis: Application to the
Development of New Experimental Models.
Robinet M, Maillard S, Cron MA, Berrih-Aknin S, Le Panse R.
Clin Rev Allergy Immunol. 2017 (Fév).
▪ Un autre modèle a été récemment mis au point par une équipe de
chercheurs français, soutenue par l’AFM-Téléthon, en greffant des
morceaux
de
thymus
humains
malades
à
des
souris
immunodéficientes (c’est-à-dire dont les défenses immunitaires sont très
affaiblies).
Le sérum de ces souris « humanisées » contient bien des anticorps antiRACh. La moitié des souris présente les signes cliniques de la maladie, se
rapprochant plus de la forme de la maladie humaine que dans les souris
modèles de myasthénie auto-immune expérimentale.
▪ Les chercheurs ont également étudié les effets de l’administration de
cellules souches mésenchymateuses à ce modèle de souris. Non
seulement cela réduit l’expression des auto-anticorps dirigés contre les
RACh, mais cela améliore considérablement les symptômes des souris.
Une étape de conditionnement des cellules mésenchymateuses est un
préalable essentiel pour optimiser l’effet thérapeutique de ces cellules.
Preconditioned mesenchymal stem cells treat myasthenia gravis in a humanized
preclinical model.
Sudres M, Maurer M, Robinet M, Bismuth J, Truffault F, Girard D, Dragin N, Attia M,
Fadel E, Santelmo N, Sicsic C, Brenner T, Berrih-Aknin S.
JCI Insight., 2017 (Avril).
Les recommandations des experts américains et européens en matière
thérapeutique
▪ Un article publié en juillet 2016 rapporte les conclusions d’un groupe de
travail mandaté par la Fondation américaine pour la myasthénie pour
établir un consensus sur la prise en charge des patients atteints de
myasthénie.
Quinze experts, comptant parmi les meilleurs spécialistes européens et
américains ont examinés sept domaines en rapport avec le traitement et
ont établi des recommandations.
Les neurologues du monde entier disposent désormais de
recommandations sur des sujets souvent difficiles comme la conduite à
tenir devant des signes minimes de myasthénie, la gestion des crises
myasthéniques ou le choix d’un immunosuppresseur.
International consensus guidance for management of myasthenia gravis:
Executive summary.
Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms
A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P.
Neurology. 2016 (Juillet).
20 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Avancées dans la myasthénie auto-immune
Une échelle de qualité de vie en français
▪ Comme aucun protocole d’évaluation de la qualité de vie spécifique à la
myasthénie n’existe en français, une équipe française a adapté l’échelle de
qualité de vie de la myasthénie auto-immune Myasthenia Gravis Quality of
Life Scale (ou MG-QOL 15). Elle a ensuite validé cette échelle auprès de
125 patients atteints de myasthénie français, proposant ainsi un nouvel
outil fiable et disponible en français.
Translation, cross-cultural adaptation, and validation of the French version of the
Myasthenia Gravis Quality of Life Scale (MG-QOL 15).
Birnbaum S, Ghout I, Demeret S, Bolgert F, Eymard B, Sharshar T, Portero P, Hogrel JY.
Muscle Nerve. 2016 (Août).
*
*
*
▪ Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les
maladies neuromusculaires sur le site de l’AFM-Téléthon :
WEB www.afm-telethon.fr > Voir toutes les Actus> Maladies
21 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
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