Un cas de suspicion de NFU1
publicité
UN TROUBLE DE LA LIPOYLATION R. MONTORIOL, S. ROCHE, E. LEBIGOT, J-C. NETTER, C. VIANEY-SABAN, T. LEVADE, A. BOUTRON, P. BROUE, F. SABOURDY 1 HISTOIRE DE LA MALADIE • Née de parents non consanguins • Déroulement de la grossesse et accouchement normaux • Suivie à Tarbes • Stagnation staturo-pondérale • Enfant grognon, irritable • Lactates 4,1 mmol/L (N: 0,5 – 2) 2 HISTOIRE DE LA MALADIE • Décompensation cardiaque droite • Nécessitant prise en charge au CHU Toulouse • Pneumocystose pulmonaire sur HTAP • Echographie cardiaque • LBA (Pneumocystis jiroveci) 3 EXAMEN CLINIQUE • Retard staturo-pondéral • Retard psycho-moteur • Hypotonie axiale et périphérique majeure • Pas de syndrome dysmorphique 4 BILAN DE 1ERE INTENTION • Imagerie • IRM cérébrale normale • Échographie abdominale normale • Scanner cardiaque: pas de malformation • TGO 32 UI/L (N: 3 – 85) • TGP 30 UI/L (N: 3 – 60) • Bilan immunitaire normal 5 EVOLUTION (1) • Dégradation progressive de l’état neurologique +++ • Acidose lactique • Lactates 11,1 mmol/L (0,5 – 2) • Réserve alc. : 11,6 mmol/L (23 – 29) • • • • Trou anion. : 13 mEq/L Hyponatrémie à 115 mmol/L (135 - 145) TGO 84 et TGP 98 Hyperglycémie 11 mmol/L (< 5,5) Hyperammoniémie 106 μmol/L (21 – 50) 6 EVOLUTION (2) Décès par défaillance multiviscérale (3 mois ½) 7 BILAN MÉTABOLIQUE • Recherche de maladies lysosomales et peroxysomales négative • Profil des acylcarnitines normal • Chromatographie des acides organiques (Bron, Dr. Vianey) • Absence de corps cétoniques • Elévation des intermédiaires du cycle de Krebs et 2-cétoadipate • Chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires • Glycine plasmatique 1591 µmol/L (N: 155 – 275) • Glycine urinaire 1113 µmol/mmol de créatininurie (N: 210 – 743) • Acide 2-aminoadipique plasmatique : 24 µmol/L 8 AU TOTAL • Une maladie métabolique héréditaire avec • Trouble du métabolisme énergétique • Trouble du catabolisme de la glycine • Trouble du catabolisme de la lysine (2-cétoadipate et 2aminoadipate) • Compatible avec un trouble de la lipoylation syndrome de déficit mitochondrial multiple (gènes NFU1, BOLA3, LIAS) 9 ENZYMES LIPOYLÉES • Pyruvate déshydrogénase (E2) • Lactate • Complexe de clivage de la glycine (protéine H) • Glycine • 2-cétoglutarate déshydrogénase (E2) • Acide 2-cétoadipique • Acide 2-aminoadipique • Déshydrogénase des acides aminés ramifiés (E2) 10 LIPOYLATION DES PROTÉINES E2 NFU1 S BOLA3 S Protéine lipoylée LIAS ISCU LIPT Protéine octanoylée ACP Octanoyl-ACP Autres protéines Fe-S Acétyl-CoA 11 BILAN MÉTABOLIQUE • Activité PDHc • Western-Blot Patiente • < 200 pmol/min/mg de prot. (N: 1300 - 3000) • Citrate synthase: 14 et 26 pmol/min/mg de prot. (N: 36 - 90) (témoin de réaction) PDH E2 BCKDH E2 2-CGDH E2 E. Lebigot et A. Boutron, CHU Kremlin-Bicêtre 12 SEQUENÇAGE DE NFU1 père mère c.629G>T c.622G>T p.C210F p.G208C 13 CONSERVATION DES AA MUTES p.G208C p.C210F C-X-X-C Polyphen 2 14 CONCLUSIONS – DÉFAILLANCE MITOCHONDRIALE MULTIPLE • Présentation précoce associant - HTAP, retard de croissance, tr. neurologiques - élévation de lactate, glycine, 2-cétoadipate, 2-aminoadipate • 15ème cas de mutations de NFU1 décrit (dans 12 familles) G208C chez tous les patients (dont 13 homoalléliques) • Mutations de nouveaux gènes de la voie de lipoylation à découvrir ? 15 Syndrome de défaillance mitochondriale multiple de type 1 Cameron et al, 2011; Am. J. Hum. Genet. 16 CATABOLISME DE LA GLYCINE Hum Mol Genet. 2012 April 1; 21(7): 1496–1503 GLDC : décarboxylase de la glycine (protéine P) GCSH : protéine H AMT : aminométhyltransférase (protéine T) DLD : dihydrolipoamide déshydrogénase 17 CATABOLISME DE LA LYSINE http://www.chups.jussieu.fr 2-cétoadipate déshydrogénase = 2-cétoglutarate déshydrogénase 18 HYPERAMMONIÉMIE SECONDAIRE Carbamyl phosphate synthétase I N-Acétyl Glutamate Acétyl-CoA Glutamate 19 RECAPITULATIF DE TROIS ATTEINTES (1) NFU1 (chr. 2p13.3) Navarro-Sastre (10 cas) BOLA3 (chr. 2p13.1) Haack (1 cas) LIAS (chr. 4p14) Mayr (1 cas) Age de début 1 – 9 mois 1 semaine 3ème jour Age de décès < 15 mois 3 mois 4 ans Présentation clinique Retard staturopondéral Retard staturopondéral Crise neurométabolique sévère (convulsion, tétraparesie…) HTAP (3 cas / 10) Hypotonie Troubles neurologiques Insuffisance respiratoire Retard mental (1) Origine Basques Cardiopathie hypertrophique gauche CMH 20 RECAPITULATIF DE TROIS ATTEINTES (2) NFU1, NavarroSastre (10 cas) BOLA3, Haack (1 LIAS, Mayr (1 cas) cas) Biologie Acidose lactique + Acidose lactique +++ Activités enzymatiques PDH, complexes de la chaine respiratoire idem Acidose lactique +++ (pendant la Hyperglycinémie Hyperglycinémie crise) +++ + Hyperglycinémie ++ 2-aminoadipate ? ? 2-cetoadipate ? ? idem 21
