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Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Misrahi*, J. Young**, G. Schaison**, E. Milgrom* ✎ L’hypogonadisme hypogonadotrophique est un syndrome hétérogène défini par une diminution de la biosynthèse des hormones glycoprotéiques FSH et LH. ✎ Les déficits gonadotropes sont soit congénitaux, soit acquis. Les déficits congénitaux sont parfois associés à une pathologie bien caractérisée, ou surviennent isolément. Des études de ségrégation ont montré l’origine génétique des déficits gonadotropes congénitaux isolés. ✎ Le syndrome de Kallmann associe un hypogonadisme hypogonadotrophique et une anosmie. Le déficit gonadotrope survenant sans anosmie définit l’hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique. ✎ Le gène responsable de la forme liée à l’X du syndrome de Kallmann est cloné. Des mutations ont été décrites. Le gène du récepteur de la GnRH était un gène candidat de l’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie. ✎ Plusieurs mutations du gène du récepteur de la GnRH ont été caractérisées dans des cas familiaux d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Les phénotypes varient entre un déficit gonadotrope complet et un déficit partiel. Ces mutations altèrent la fonction du récepteur en diminuant la liaison de l’hormone sur son récepteur ou la transduction du signal. ✎ Une mutation inactivatrice est donc une nouvelle étiologie de l’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie. * INSERM U 135 et laboratoire d’hormonologie et de biologie moléculaire, ** Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, hôpital de Bicêtre, 94270 Le Kremlin-Bicêtre. L’ hypogonadisme hypogonadotrophique est défini par une diminution de la synthèse des gonadotrophines FSH et LH (1). L’origine de ce déficit est hypothalamique ou hypophysaire. La majorité des déficits gonadotropes est due à une pathologie tumorale ou infiltrative. Outre ces déficits acquis, il est décrit des déficits congénitaux (tableau I, page 6). Ceux-ci peuvent être associés à une pathologie bien caractérisée, telle que l’hypoplasie congénitale des surrénales, ou survenir isolément. Dans les déficits isolés, deux grands groupes sont décrits : le syndrome de Kallmann, défini par un déficit gonadotrope associé à une anosmie, et l’hypogonadisme hypogonadotrophique dit idiopathique (HHI), comprenant les individus n’ayant pas d’anosmie. Le gène du syndrome de Kallmann, lié au chromosome X, a été cloné par clonage positionnel. Des mutations ont ainsi pu être décrites. Ces travaux ont confirmé que l’hétérogénéité clinique observée dans l’hypogonadisme hypogonadotrophique était bien due à une hétérogénéité génétique. Dans les HHI, plusieurs groupes ont recherché des anomalies du gène de la GnRH, sans succès. Le gène du récepteur de la GnRH était un autre gène candidat logique. Cette hypothèse a été testée dans une population de patients présentant un déficit gonadotrope isolé. Cela a permis la caractérisation de plusieurs mutations inactivatrices du gène du récepteur de la GnRH. Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux Le syndrome de Kallmann Le syndrome de Kallmann a été décrit pour la première fois en 1856 par Maestre de San Juan. En 1944, Kallmann publie le premier cas familial. En 1954, de Morsier suggère que l’anosmie pourrait être due à l’agénésie des bulbes olfactifs. Ce syndrome est alors nommé dysplasie olfacto-génitale ou syndrome de Kallmann-de Morsier. Des travaux 5 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Étiologies des hypogonadismes hypogonadotrophiques. Hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis : ● Tumeurs : craniopharyngiome, adénomes hypophysaires ... ● Hyperprolactinémie. ● Syndrome de Sheehan. ● Hémochromatose. ● Sarcoïdose. ● Radiothérapie. ● Anorexie mentale. Hypogonadismes hypogonadotropiques congénitaux : ● Avec anosmie : – Syndrome de Kallmann. ● Sans anosmie : – Mutations inactivatrices du récepteur de la GnRH. – Mutations inactivatrices de la LH. – Mutations inactivatrices de la FSH. – Hypoplasie congénitale des surrénales. – Mutations de la leptine ou de son récepteur. ultérieurs, sur des coupes de cerveau d’un fœtus atteint d’un syndrome de Kallmann, montreront une absence de migration de la placode olfactive vers l’hypothalamus des neurones synthétisant la GnRH. La transmission est préférentiellement liée à l’X. Des transmissions autosomiques récessives et dominantes ont également été décrites. Le sex-ratio garçon-fille est de 7. La fréquence du syndrome de Kallmann dans la population générale est d’environ 1/10 000 (2). L’expression clinique de ce syndrome est variable. Dans le sexe masculin, le diagnostic est évoqué devant un micropénis, souvent associé à une cryptorchidie dans l’enfance, un retard pubertaire dans l’adolescence ou un hypogonadisme à l’âge adulte. Dans le sexe féminin, le phénotype va de l’impubérisme complet à une infertilité par anovulation chronique. Deux approches par génétique inverse ont permis la localisation d’un gène en Xq23.1, puis son clonage. Baptisé KAL, il comprend 14 exons et code pour une protéine de 680 acides aminés. La protéine KAL possède des homologies de structure avec les protéines d’adhésion des neurones. Un pseudogène est localisé sur le bras long du chromosome Y, en position Yq11, dans la région connue pour être homologue au chromosome X (2). Les études in vitro ont montré que la protéine KAL est localisée à la surface des cellules. Le mécanisme de cette localisation est inconnu, puisque la protéine KAL ne contient ni domaine transmembranaire ni séquence consensus permettant l’accrochage d’une glycosylphosphatidylinositol (GPI) pour ancrer la protéine à la membrane plasmique. Par RT-PCR, il a été montré que le gène KAL est exprimé dans de nombreux tissus tels que le cerveau, le foie, le rein, le muscle strié... L’altération de la fonction de la protéine KAL dans ces tissus pourrait participer à la survenue de l’agénésie rénale unilatérale ou à celle des signes neurologiques parfois observés dans le syndrome de Kallmann. La confirmation du rôle du gène KAL a été possible grâce à la caractérisation de délétions de la séquence codante et à la description de mutations ponctuelles. Surtout des mutations non-sens entraînant un arrêt du cadre de lecture et la synthèse d’une protéine tronquée ont définitivement confirmé le rôle de la protéine KAL. Les relations génotype-phénotype sont mal comprises. Une variabilité de l’expression phénotypique a notamment été observée dans plusieurs familles (2). Finalement, ces travaux ont confirmé que l’hétérogénéité du tableau clinique observé chez les patients ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique était bien due à une hétérogénéité génétique. En effet, les anomalies du gène KAL concernent moins de 15 % de tous les hypogonadismes hypogonadotrophiques avec ou sans anosmie. Il fallait donc rechercher d’autres gènes candidats. La seule anomalie connue était une translocation entre les chromosomes 7 et 12 dans la forme dominante. L’hypogonadisme hypogonadotrophique dit idiopathique (HHI) L’hypogonadisme hypogonadotrophique dit idiopathique (HHI) regroupe les patients n’ayant pas d’anosmie ou les stigmates cliniques parfois retrouvés dans le syndrome de Kallmann. Les formes familiales représentent une faible proportion de cette population, composée essentiellement de cas sporadiques. Un mode de transmission autosomique récessif a été le plus souvent proposé. La présentation clinique de l’hypogonadisme ne diffère pas de celle retrouvée dans le syndrome de Kallmann. En effet, il existe des déficits complets et des formes partielles équivalentes au tableau clinique des eunuques fertiles. L’étude de la fréquence et de l’amplitude des pics de sécrétion de la LH au cours du temps permet de distinguer la forme complète de la forme partielle. Les patients ayant un déficit complet n’ont pas de pic de sécrétion de la LH, aussi bien diurne que nocturne. En revanche, dans les déficits incomplets, la fréquence ou l’amplitude des pics de sécrétion sont diminuées mais pas abolies. L’hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique a été comparé au déficit gonadotrope survenant chez la souris hypogonadique (hpg). La GnRH est indétectable dans l’hypothalamus de ces souris, alors que l’hypophyse répond normalement à une stimulation par de la GnRH exogène. Il était donc logique de rechercher une anomalie du gène de la GnRH. Mason et coll. ont démontré, en 1986, que ce déficit était dû à une délétion d’au moins 33 Kpb comprenant les exons 3 et 4 du gène de la pro-hormone GnRH-GAP (3). Ces deux exons codent pour la partie C-terminale de la protéine GAP (GnRH associated protein), alors que le décapeptide GnRH est codé par l’exon 2. Le gène délété étant normalement transcrit dans l’hypothalamus, il est probable que l’intégrité structurale de la prohormone GnRH-GAP soit indispensable à la maturation post-traductionnelle. La réintroduction par thérapie génique de ce gène 6 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Néanmoins, aucune anomalie du gène de GnRH n’a été retrouvée chez l’homme, aussi bien par Southern-Blot, afin de rechercher des anomalies majeures du gène, que par séquençage direct de la séquence codante. Les hypogonadismes liés à une anomalie de la LH ou de la FSH Parfois, l’anomalie concerne une des deux gonadotrophines. Les déficits gonadotropes dus à un déficit isolé de la LH ou de la FSH sont très rares. Une mutation homozygote (Gln54Arg) de la sous-unité ß de la LH a été trouvée chez un homme ayant un retard pubertaire. Cette mutation inhibait complètement la liaison de la LH à son récepteur (4). Deux cas de déficit isolé en FSH dus à des mutations inactivatrices de la sous-unité ß de la FSH ont été décrits chez deux femmes ayant une aménorrhée primaire (5, 6). Une patiente était homozygote pour une délétion de deux nucléotides (codon 61) et l’autre hétérozygote composite pour la même délétion et une substitution de la cystéine 51 en une glycine. La délétion de deux nucléotides au codon 61 est responsable de la synthèse d’une protéine tronquée. Ces deux mutations diminuent la bioactivité de la FSH. La même délétion de deux nucléotides du gène de la FSH vient d’être décrite à l’état homozygote chez un homme ayant un hypogonadisme et une azoospermie (7). Les déficits gonadotropes associés à une autre pathologie congénitale Un hypogonadisme hypogonadotrophique est décrit dans l’hypoplasie congénitale des surrénales liée à une mutation de DAX-1. L’obésité due à des mutations de la leptine ou de son récepteur est également associée à un hypogonadisme hypogonadotrophique. Les mécanismes de ces déficits gonadotropes restent incompris. Un déficit gonadotrope a également été décrit chez un patient ayant un déficit global de la maturation des pro-hormones hypophysaires. Un gène candidat : le récepteur de la GnRH Un déficit endocrinien peut être dû à un déficit de la synthèse ou de la bioactivité de l’hormone, mais également à un déficit fonctionnel de son récepteur. Des mutations inactivatrices de plusieurs récepteurs couplés aux protéines G ont été caractérisées dans diverses pathologies endocriniennes (voir MHN vol. I, n° 1. Mutations du récepteur de la TSH et hyperthyroïdie, p. 8-14). Néanmoins, le gène du récepteur de la GnRH avait été réfuté par de nombreux auteurs en tant que gène candidat à l’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie. L’argument majeur étant la réponse positive à une injection unique de GnRH observée chez les plupart des patients. Cette interprétation ne tenait pas compte des possibilités d’une atteinte partielle de ce récepteur, qui serait invisible lors de l’injection d’une dose pharmacologique de GnRH (100 µg i.v.). En effet, notre expérience acquise dans l’étude des mutations inactivatrices du récepteur de la TSH et de la LH avait montré que le phénotype de ces mutations pouvait varier entre un déficit complet et un déficit partiel. Nous avons donc recherché des anomalies du gène du récepteur de la GnRH dans plusieurs cas familiaux d’hypogonadisme hypogonadotrophique partiel ou complet. Ceci nous a permis de décrire le premier cas de déficit gonadotrope par mutations inactivatrices du récepteur de la GnRH (8). Le clonage de l’ADNc du récepteur de la GnRH a confirmé que ce récepteur appartient à la super-famille des récepteurs couplés aux protéines G (9). En effet, il est formé de 328 acides aminés chez l’homme et de 327 acides aminés chez la souris et le rat. La protéine comprend sept domaines Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998 transmembranaires, reliés par des boucles intracellulaires et extracellulaires, et un domaine extracellulaire. L’architecture de ce récepteur est identique à celle d’autres récepteurs couplés aux protéines G, sauf sur un point. Tous les récepteurs de la GnRH clonés chez les mammifères ne possèdent pas de domaine intracellulaire. Deux sites de N-glycosylation sont décrits dans le domaine extracellulaire et dans la première boucle extracellulaire du récepteur humain. La séquence primaire en acides aminés est très conservée parmi les espèces, mais l’homologie avec les autres RCPG est faible. Le gène du récepteur de la GnRH comprend trois exons. Ce gène, localisé sur le bras long du chromosome 4, est unique (9). Dans l’hypophyse humaine, trois bandes sont visibles en Northern-Blot : une bande majoritaire de 4,5 kb et deux bandes minoritaires de 2,5 et 1,5 kb. La différence structurale entre ces trois bandes est actuellement inconnue. Elle résulte certainement d’un épissage alternatif de l’ARN pré-messager. Deux variants de l’ARNm du récepteur de la GnRH sont décrits chez la souris et chez l’homme. Un de ces variants ne contient pas le deuxième exon. Il code pour une protéine de 177 acides aminés. Le deuxième variant est obtenu par l’utilisation d’un autre site accepteur d’épissage, localisé dans le deuxième exon. Il code pour une protéine tronquée de 249 acides aminés. Dans des cellules humaines 293, cette protéine tronquée a un effet inhibiteur sur la stimulation de la phospholipase C par la forme complète du récepteur de la GnRH. L’ARNm du récepteur de la GnRH a été mis en évidence par RT-PCR dans l’ovaire, le sein, le testicule, la prostate et le placenta. La finalité physiologique de ces localisations est encore inconnue (9). Les voies de transduction du signal par le récepteur de la GnRH sont complexes. La voie principale est la stimulation de la phospholipase Cß par l’intermédiaire des protéines Gq/G11. Il en résulte une synthèse d’IP3 et de diacylglycérol responsables 7 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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La phospholipase D et la phospholipase A2 sont également activées par la GnRH. L’augmentation du calcium intracellulaire est suivie par une entrée de calcium extracellulaire par l’intermédiaire de canaux voltage-dépendants. Récemment, il a été montré que le récepteur de la GnRH régulait l’activité des MAP-kinases par l’intermédiaire des protéines kinases C. Les MAP-kinases participent à la transduction du signal de nombreux récepteurs tels que les récepteurs de facteur de croissance ou d’autres récepteurs couplés aux protéines G. Les mécanismes de régulation de la transcription des gènes des sous-unités α et ß de la LH et de la FSH diffèrent. La transcription du gène de la sous-unité α est stimulée par administrations pulsatiles ou continues de GnRH. En revanche, celle du gène de la sous-unité ß n’est possible que par les administrations pulsatiles de GnRH. Ces différences pourraient être dues à l’utilisation de voies de transduction différentes régulant l’expression des gènes des sousunités α et ß : la voie de la MAP-kinase pour la sous-unité α et l’augmentation du calcium intracellulaire par l’intermédiaire des canaux Ca++ pour la sous-unité ß. Les mutations naturelles inactivatrices du récepteur de la GnRH Les trois exons du gène du récepteur de la GnRH ont été séquencés chez plusieurs patients. Deux mutations ont été retrouvées dans une famille multiplexe (8). Le propositus était un garçon ayant consulté pour hypogonadisme. Les explorations hormonales statiques et dynamiques ont montré que ce déficit gonadotrope était partiel. Le test à la GnRH était notamment positif. L’amplitude des pics de sécrétion spontanée de la LH était diminuée (figure 1) mais Deux mutations du récepteur de la GnRH ont été trouvées chez le propositus et sa sœur. L’étude familiale a montré qu’ils étaient tous les deux hétérozygotes composites (une mutation hétérozygote sur chaque allèle). Ces données concordaient avec la transmission autosomique récessive habituellement observée dans les pathologies dues à des mutations inactivatrices des récepteurs couplés aux protéines G. Une mutation changeait la glutamine 106, localisée dans la première boucle extracellulaire, en une arginine. Cette mutation diminuait considérablement la liaison de la GnRH à son récepteur (figure 2). La deuxième mutation transformait l’arginine 262 en une glutamine. Cette dernière, localisée dans la troisième boucle intracellulaire, ne modifiait pas la liaison de la GnRH mais diminuait la transduction du signal (8). Figure 1. Étude de la pulsabilité de la sécrétion spontanée de la LH. A. Étude chez un garçon ayant un déficit gonadotrope par mutation inactivatrice du récepteur de la GnRH. B. Sujet normal. T : testostérone plasmatique. pas nulle. Une sœur du propositus avait des antécédents d’aménorrhée primaire et d’infertilité, malgré un développement pubertaire normal. L’œstradiol plasmatique, les concentrations de la FSH, de la LH et le test à la GnRH étaient normaux. En revanche, le volume ovarien était diminué sans follicule de plus de 10 mm. Depuis la description de ce premier cas, nous avons caractérisé une nouvelle mutation dans une autre famille comprenant trois sujets malades. Cinq familles (13 individus atteints) sont maintenant décrites (trois françaises, une américaine et une suisse) (10, 11, 12). La comparaison des phénotypes de ces cinq familles semble montrer que le tableau clinique de l’hypogonadisme par perte de fonction du récepteur de la 8 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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En effet, la profondeur de l’atteinte de la fonction gonadotrope est variable entre individus non apparentés, mais également dans une même famille. Les variations phénotypiques entre les sujets malades pourraient être en rapport avec l’anomalie moléculaire. Plus une mutation altère la fonction du récepteur in vitro, plus le déficit gonadotrope serait profond. Néanmoins, cette relation phénotypegénotype est probablement perturbée par d’autres facteurs. En effet, les variations intrafamiliales observées dans certains cas suggèrent qu’il existe des mécanismes de compensation de l’altération de la fonction gonadotrope. Ces mécanismes pourraient dépendre du patrimoine génétique de chaque sexe ou de chaque individu, voire de facteurs épigénétiques. La mutation Arg262Gln est retrouvée dans quatre cas sur cinq (figure 3). Il n’existe pas de lien de parenté entre les sujets porteurs de cette mutation. Il semble donc exister un “point chaud” de mutations dans Figure 2. Étude fonctionnelle des mutations Gln106Arg et Arg262Gln. Les deux récepteurs mutés sont exprimés dans des cellules hétérologues in vitro. A. Étude de la liaison de la GnRH sur le récepteur (”100 %” correspond à la liaison maximale observée pour le récepteur normal). B. Étude de l’accumulation des inositols phosphates (”100 %” correspond à la stimulation maximale pour le récepteur normal). la troisième boucle intracellulaire. Un nombre plus important de cas doit être décrit pour confirmer cette observation. La recherche de mutations naturelles responsables de la survenue d’une pathologie apporte de nombreuses informations sur la relation structure-fonction des protéines. Ainsi, dans le cadre du récepteur de la GnRH, les mutations décrites permettent de définir les régions participant à la liaison du ligand et celles participant à la transduction du signal. Des études in vitro ont montré le rôle joué par la troisième boucle intracellulaire des récepteurs couplés aux protéines G dans la transduction du signal. La caractérisation de la mutation Arg262Gln confirme ces observations. De même, il a été montré, dans d’autres récepteurs couplés aux protéines G, le rôle important joué par les domaines transmembranaires et les boucles extracellulaires dans la liaison du ligand. Nos résultats sont en faveur d’un mécanisme similaire pour le récepteur de la GnRH. Figure 3. Représentation schématique du récepteur de la GnRH avec la localisation de ses mutations naturelles inactivatrices. * : nombre de cas décrits. Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998 9 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ ?@@?N@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@(Y@@@@@@@@@@@@@@@@(Y@@@X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@X@@X@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@1?@@@@@@@@@@@@@@@@@W@@@@@@@@Y?@@?W@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@ 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Stojilkovic S.S. et coll. Gonadotropin-releasing Conclusion Une mutation inactivatrice du récepteur de la GnRH représente une nouvelle étiologie de l’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie. Le mode de transmission est autosomique récessif. Tous les cas décrits sont familiaux. Le phénotype clinique de ces mutations est un continuum entre un déficit très partiel et un déficit complet. La fréquence exacte de ces mutations dans les cas sporadiques reste à déterminer. ■ Références hormone receptors : structure and signal transduction pathways. Endocr Rev 1994 ; 15 : 462-99. 10. Kottler M.L. et coll. Complete familial hypogonadism due to compound heterozygous mutation of the gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor gene. In : 80th Annual meeting of the Endocrine Society. New Orleans, Louisiana 1998, USA. 11. Layman L.C. et coll. Mutations in gonadotropin-releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism. Nat Genet 1998 ; 18 : 14-5. 12. Pralong F.P. et coll. Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism associated with a novel mutation in the GnRH receptor gene. In : 80th Annual meeting of the Endocrine Society. New Orleans, Louisiana 1998, USA. 1. Ferrin M. Contrôle neuro-endocrinien du cycle menstruel. In : Mauvais-Jarvis P., Schaison G., Touraine P. (eds). Médecine de la reproduction. Flammarion, Paris ; MédecineFrance 1997 : 3-14. 2. Hardelin J.P. et coll. A molecular approach to the pathophysiology of the X chromosomelinked Kallmann’s syndrome. Baillières Clin Endocrinol Metab 1995 ; 9 : 489-507. 3. Mason A.J. et coll. A deletion truncating the gonadotropin-releasing hormone gene is responsible for hypogonadism in the hpg mouse. Science 1986 : 234 : 1366-71. 4. Weiss J. et coll. Hypogonadism caused by a single amino-acid substitution in the beta-subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992 ; 326 : 179-83. 5. Layman L.C. et coll. Delayed puberty and hypogonadism caused by mutations in the follicle-stimulating hormone beta-subunit gene. N Engl J Med 1997 ; 337 : 607-11. 6. Matthews C.H. et coll. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the betasubunit of follicle-stimulating hormone. Nat Genet 1993 ; 5 : 83-6. 7. Philip M. et coll. Male hypogonadism due to a mutation in the gene for the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1729-32. 8. De Roux N. et coll. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1597-602. A U T O - T E S T réponses page 55 Vrai ou faux ? 1. Cent pour cent des hypogonadismes hypogonadotrophiques associés à une anosmie sont dus à une mutation de la protéine KAL. 2. Un hypogonadisme hypogonadotrophique isolé peut être une maladie génétique. 3. Le test à la GnRH est toujours négatif dans les hypogonadismes hypogonadotrophiques par mutations inactivatrices du récepteur de la GnRH. 10 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 4, août 1998
