261133F/n°2 20/04/04 V O 17:16 C Page 37 A B U L A I R E Petit vocabulaire épidémiologique Le dossier thématique de ce deuxième numéro reprend largement les résultats d’études épidémiologiques et de méta-analyses. Nous avons demandé à Catherine Hill et à Maryse Lapeyre-Mestre de définir les termes le plus fréquemment utilisés dans les publications et de les mettre à notre portée grâce à des exemples pratiques. Risque, taux, incidence, prévalence, risque relatif, risque absolu, excès de risque ● C. Hill* Le langage commun définit le risque comme un danger éventuel plus ou moins prévisible (Le Petit Robert, 1990). Les épidémiologistes définissent le risque comme la probabilité qu’un sujet développe une maladie donnée (ou meurent de cette maladie) pendant une période déterminée. Ce risque varie en fonction de la période de l’étude, du sexe, de l’âge, de la situation géographique et de nombreux autres facteurs. En raison de ces variations, la mesure du risque n’a de sens que si la population étudiée a été définie avec précision. ❒ Ainsi, en France, chez les femmes de moins de 75 ans, le risque annuel de décès par maladie cardiovasculaire est très inférieur au risque annuel de décès par tumeur (figure 1). Après 75 ans, le risque de décès par maladie cardiovasculaire augmente beaucoup plus vite que le risque de décès par tumeur, et ce d’autant plus que l’âge augmente. Ces données sont spécifiques à la population féminine française en 1994. Elles peuvent être très différentes dans d’autres pays ou à d’autres périodes. TAUX Un taux est une mesure de fréquence par unité de temps. On utilise indifféremment les expressions “taux annuel de décès pour 100 000” et “nombre de décès pour 100 000 personnes et par an”, remplaçant ainsi le mot taux par le mot nombre. ❒ Dans l’exemple de la figure 1, les risques annuels présentés sont des taux de décès pour 100 000 femmes. INCIDENCE Le mot incidence a un sens tout à fait différent dans le langage commun et chez les épidémiologistes. L’incidence d’un événement désigne, dans le langage commun, les conséquences de *Institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif. La Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998 Mortalité pour 100 000 femmes RISQUE 2 000 maladie cardiovasculaire tumeur 1 500 1 000 500 0 30 40 50 60 Âge 70 80 90 Figure 1. Mortalité en 1994, population féminine. cet événement. On dira ainsi que la chute de la bourse à Tokyo a eu une incidence sur le cours du dollar. Pour les épidémiologistes, l’incidence d’une maladie est un indicateur de fréquence de la maladie en termes de nouveaux cas (figure 2, p. 38). ❐ Dans leur ensemble, les enquêtes épidémiologiques étudiant la relation entre le traitement hormonal et le risque de fracture montrent “une diminution d’environ 50 % de l’incidence de toutes les fractures ostéoporotiques chez les femmes traitées par rapport aux femmes non traitées” (Ribot, 1992). Un taux annuel d’incidence est un nombre de nouveaux cas diagnostiqués dans une population définie, suivie un an. On utilise souvent le terme risque pour désigner un taux d’incidence dans une population donnée. ❐ Le taux d’incidence du cancer du sein dans la population féminine en France est égal à 110 pour 100 000 en 1995 (Ménégoz, 1997). 37 261133F/n°2 20/04/04 V 17:16 O C Page 38 A B U 1/1/97 L A I R E 4,0 1/1/98 3,06 3,0 cas n° 1 Utilisatrice pendant 25 ans cas n° 2 cas n° 3 cas n° 4 Période d'observation 2,0 1 1,0 1 PRÉVALENCE La prévalence d’une maladie est la proportion de sujets atteints par la maladie à une date donnée, dans une population donnée. La prévalence s’oppose à l’incidence, parce qu’il s’agit d’une mesure de fréquence qui comptabilise à la fois les anciens et les nouveaux cas (figure 2). ❐ La prévalence du cancer du sein dans la population française au 1er janvier 1998 comptabilise le nombre de nouveaux cas diagnostiqués auparavant et les patients encore en vie à cette date. RISQUE RELATIF Un risque relatif est le rapport du risque d’un événement donné (décès, guérison, maladie...) pour deux populations, en général une population exposée et une population non exposée, appelée population de référence. Il mesure le risque lié à une exposition. Plus le risque relatif lié à une exposition est élevé, plus le risque chez les sujets exposés est différent de celui des sujets non exposés. ❐ La figure 3 présente les risques relatifs chez les femmes ayant eu un traitement substitutif estrogénique pendant au moins 25 ans, par rapport aux non-utilisatrices, pour différentes maladies (Gorsky, 1994). En ce qui concerne le cancer de l’endomètre, le risque relatif de 3,06 montre que l’on a observé, au cours des 25 ans de suivi, trois fois plus de cas de cancers de l’endomètre chez les utilisatrices que chez les non-utilisatrices. À l’inverse, le risque relatif de 0,33 observé pour les fractures de la hanche signifie qu’il y a eu 3,03 fois moins de fractures chez les utilisatrices (ou trois fois plus de fractures chez les non-utilisatrices par rapport aux utilisatrices). Enfin, on comprend qu’un risque relatif égal à 1 ou proche de la valeur 1, comme la valeur 1,22 observée pour le cancer du 38 1,22 1 0,51 1 0,33 0,0 Maladie cardiovasculaire Figure 2. Incidence en 1997 : cas n° 3 et cas n° 4/population moyenne. Prévalence au 1 er janvier 1998 : cas n° 2 et cas n°3/population au 1er janvier 1998. Nonutilisatrice Cancer du sein Cancer de l'endomètre Fracture de hanche Figure 3. Risques relatifs après utilisation prolongée d’estrogènes. sein, indique qu’il y a peu de différence dans la survenue de cette maladie entre les femmes ayant eu un traitement substitutif et les autres. RISQUE ABSOLU Le risque absolu dans une population est la probabilité de maladie ou de décès dans cette population. On dira, par exemple, que le risque annuel de maladies cardiovasculaires chez une femme de 65 ans est égal à 1 %. Le rapport des risques absolus dans une population exposée et dans une population non exposée comparable est égal au risque relatif. Une exposition qui multiplie par deux le risque d’une maladie fréquente comme les maladies cardiovasculaires (incidence de 1 % par an) conduira à un risque de 2 % par an dans la population exposée. Une exposition qui multiplie par deux le risque d’une maladie très rare (incidence de 1 pour 1 000 000 par an) conduira à un risque de 2 pour 1 000 000 par an dans la population exposée. Pour mettre en balance les avantages et les inconvénients d’un traitement qui, par exemple, divise par deux le risque d’une maladie et multiplie par deux le risque d’une autre maladie, ce sont les risques absolus qu’il faut étudier. ❐ Ainsi, la figure 4 montre le nombre d’événements dans deux populations de 10 000 femmes de 50 ans suivies pendant 25 ans, selon qu’elles ont ou non été exposées à une hormonothérapie substitutive estrogénique. Le risque absolu de cancer de l’endomètre après traitement est égal à 306 cas pour 10 000 femmes suivies 25 ans, alors que le risque sans traitement n’est que de 100 pour 10 000 femmes. À l’inverse, l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif permet de diminuer le risque de maladies cardiovasculaires, qui s’élève à 1 831 pour 10 000 dans une population féminine non traitée et à 942 pour 10 000 femmes traitées. (Ces données correspondent à la situation américaine où les risques chez les femmes non exposées sont différents des risques observés en France, et où l’on a longtemps utilisé les estrogènes seuls comme traitement substitutif.) La Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998 261133F/n°2 20/04/04 17:16 Page 39 EXCÈS DE RISQUE Maladie cardiovasculaire Cancer du sein Cancer de l'endomètre Fracture de hanche 3 000 2 500 2 000 1 831 942 1 500 1 000 500 622 ❐ D’après la figure 4, on voit que le traitement substitutif permet d’éviter 889 cas de maladie cardiovasculaire (1831-942) et 312 fractures de hanche (464-152) pour 10 000 femmes traitées et suivies pendant 25 ans. À l’inverse, ce traitement entraîne un risque en excès de 136 cas de cancers du sein et 206 cas de cancers de l’endomètre pour 10 000 femmes traitées. 758 100 464 306 152 0 Non-utilisatrice L’excès de risque est la différence entre le risque absolu dans la population exposée et le risque absolu dans une population non exposée comparable. Utilisatrice pendant 25 ans Figure 4. Risques absolus dans une population de 10 000 femmes utilisant ou non un traitement estrogénique. PO U R E N S A V O I R P L U S . . . ■ Ribot C., Trémolières F., Pouilles J.M. Traitement hormonal et prévention de l’ostéoporose post-ménopausique. In : Caulin C., Chastang C., Kuntz D. (Eds). Évaluation des traitements de la ménopause. Paris, Springer-Verlag, 1992 : 61-71. ■ Ménégoz F., Black R.J., Arveux P. et coll. Cancer incidence and mortality in France 1975-1995. Eur J Cancer Prev 1997 ; 6 : 442-6. ■ Gorsky R.D., Koplan J.P., Peterson H.B., Thacker S.B. Relative risks and benefits of long-term estrogen replacement therapy : a decision analysis. Obstet Gynecol 1994 ; 83 : 161-6. Rapport de cotes ou odds-ratio, études épidémiologiques, méta-analyse ● M. Lapeyre-Mestre* RAPPORT DE COTES OU ODDS-RATIO Au Pari Mutuel Urbain (PMU), la cote d’un cheval correspond au rapport entre ses chances de gagner et ses chances de ne pas gagner la course. En épidémiologie, la cote d’exposition correspond au rapport entre le nombre de cas exposés et le nombre de cas non exposés d’une même population. Le rapport de cotes (plus souvent appelé odds-ratio selon le terme anglo-saxon) correspond à une mesure du risque très souvent utilisée, proche du risque relatif. On utilise le rapport de cotes pour quantifier la relation entre un événement et une exposition, en rapportant la cote d’exposition chez les malades à la cote d’exposition chez les nonmalades. *Pharmacologie clinique, Faculté de médecine, 31073 Toulouse. La Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998 ❐ À partir des données précédentes (figure 3), on peut calculer le rapport de cotes du cancer de l’endomètre : la valeur obtenue, 2,85, est proche de celle mesurée par le risque relatif et peut être interprétée de la même façon. ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES Il en existe deux catégories : d’une part, la description d’un état dans une population et, d’autre part, la recherche des causes (ou des facteurs favorisants). La présence d’un groupe de comparaison différencie les études à visée étiologique de celles à vocation descriptive. Études descriptives On y retrouve les séries de cas, permettant de rendre compte de phénomènes nouveaux ou méconnus, les études transversales, permettant d’estimer à un instant précis ou au cours d’une période donnée la prévalence d’une maladie (photographie), et les études longitudinales ou études de cohorte, qui permettent une approche dynamique du phénomène, en estimant l’incidence (étude de l’évolution sur une période donnée). 39 261133F/n°2 20/04/04 V O 17:16 C Page 40 A B U L A I Ces études sont descriptives car elles ne comprennent pas de groupe de comparaison, mais elles permettent de formuler des hypothèses et ouvrent la voie à des recherches étiologiques. ❐ L’effet tératogène du thalidomide, utilisé comme médicament anxiolytique et sédatif en début de grossesse, a été mis en évidence au début des années 60, à partir de la publication d’une série de cas de phocomélies (Lenz, 1962). L’allure “épidémique” de ces anomalies congénitales auparavant rarissimes et le fait d’avoir retrouvé comme point commun chez les mères de ces enfants la prise de thalidomide en début de grossesse ont permis de déterminer le risque majeur lié à ce médicament. Études étiologiques L’étude cas-témoin implique d’emblée la comparaison de deux groupes de sujets : un des groupes est composé de personnes atteintes de la maladie dont on recherche les causes potentielles, ce sont les cas ; l’autre groupe n’ayant pas la maladie représente le groupe témoin. La présence ou l’absence de la maladie constitue donc le point de départ ; on recherche ensuite une ou plusieurs expositions antérieures susceptibles d’être liées ou non à cette présence. On peut ainsi calculer un rapport de cotes qui permet d’estimer l’importance de la relation entre la maladie qui s’est déclarée et une exposition antérieure. Malheureusement, ce type d’étude a pour inconvénient majeur d’être rétrospectif, et d’exposer à toutes sortes de biais dont certains paraissent parfaitement évidents et incontournables : biais de mémorisation (les sujets malades se souviendront peut-être plus facilement d’une exposition antérieure à un médicament, surtout s’ils lui accordent une part de responsabilité dans leur maladie actuelle), biais de sélection (ce biais est observé lorsque les témoins sont choisis dans une population hospitalisée ou bien lorsque les sujets sont recrutés par volontariat, les cas pouvant présenter alors des expositions plus fréquentes)… ❐ Le risque thromboembolique lié à l’utilisation de pilules contraceptives a été récemment étudié dans plusieurs études cas-témoins. Ces études ont conduit à limiter, dans certains pays, la prescription d’estroprogestatifs de 3e génération, en raison d’un risque plus élevé (risque de 1,5) d’accidents thromboemboliques chez les femmes utilisant des pilules contenant du gestodène ou du désogestrel par rapport à celles utilisant des pilules contenant du lévonorgestrel (Spitzer, 1996). L’existence probable d’un biais d’indication dans ces études rétrospectives (prescription des pilules de 3e génération aux femmes les plus à risque, par exemple les obèses ou les tabagiques...) a permis de rappeler la nécessité de respecter les précautions d’emploi et les contre-indications relatives à l’utilisation chez certaines femmes d’une contraception orale. Dans les études de cohortes, on étudie un ou plusieurs facteurs susceptibles de provoquer dans le temps l’apparition d’une maladie dans plusieurs groupes de sujets (cohortes), en général une cohorte exposée à un facteur et une cohorte non 40 R E exposée (utilisatrices/non utilisatrices d’hormonothérapie substitutive). Cette approche permet d’estimer l’incidence de la maladie dans les deux groupes et d’évaluer le risque lié à l’exposition (utilisation d’un traitement substitutif) et le risque d’apparition d’une ou plusieurs maladies. ❒ L’étude de cohorte du Health Insurance Program de New York a ainsi été l’une des premières à démontrer le bénéfice en termes de survie d’un dépistage mammographique de masse, en comparant les résultats à long terme de deux cohortes de femmes, l’une soumise à un dépistage systématique, l’autre non (Shapiro, 1982). Dans de nombreux cas, on se contente d’observer les phénomènes tels qu’ils se produisent naturellement. Cependant, on peut mener ce type d’étude de façon quasi expérimentale ; cela correspond au domaine des essais cliniques comparatifs d’efficacité. Dans cette situation, l’exposition (traitement médicamenteux ou autre) est déterminée par un tirage au sort (randomisation), au sein d’un groupe de patients atteints d’une même pathologie bien déterminée : une partie recevra le traitement, l’autre non. ❒ Ce type d’étude a permis de démontrer l’efficacité d’un traitement chimiothérapique adjuvant dans la survie des patientes atteintes de cancer du sein (Bonnadonna, 1977). On pourra également calculer un risque relatif (de guérison, de décès, de survenue de complications) identique à celui décrit plus haut. Toutefois, en raison de la méthodologie rigoureuse utilisée, le niveau de confiance que l’on attribuera à ce risque sera bien supérieur à celui que l’on pourrait attribuer à un odds-ratio ou même à un risque calculé à partir de cohortes d’observation. MÉTA-ANALYSES La méta-analyse est une méthode statistique visant à combiner les résultats de plusieurs études menées sur le même thème : cette technique peut aussi bien s’appliquer à la synthèse de plusieurs études épidémiologiques (cohortes ou castémoins) ou d’essais cliniques. Le point de départ de cette méthode correspond à une revue classique de la littérature, mais qui s’attache plus spécifiquement à être exhaustive en traquant même les résultats non publiés (souvent négatifs ou défavorables !), et à déterminer strictement les critères pour retenir ou non les études. On peut obtenir une estimation du risque (risque relatif ou odds-ratio) prenant en compte le résultat de toutes les études, mais dont la précision est plus importante, puisque l’on aura une population de sujets beaucoup plus importante. Il convient néanmoins de rester prudent et critique vis-à-vis des méta-analyses, car la mise en commun de résultats de plusieurs études médiocres, même si la synthèse porte sur des milliers de sujets, ne pourra donner qu’un résultat médiocre. ❐ Très récemment, la méta-analyse de Peto a envisagé les effets d’un traitement par tamoxifène en réunissant les donLa Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998 261133F/n°2 20/04/04 17:16 Page 41 nées de 55 essais cliniques, soit plus de 37 000 femmes, avec un suivi de plus de 5 ans (EBCTCG, 1998). La mise en commun de ces données a permis de montrer une réduction du risque de cancer du sein controlatéral de 13 %, 26 % et 47 % respectivement pour les essais avec un traitement par tamoxifène d’un an, de deux ans et de cinq ans. PO U R E N S A V O I R P L U S . . . ■ Beaucage C., Bonnier-Viger Y. Épidémiologie appliquée : une initiation à la lecture critique de la littérature en sciences de la santé. Gaetan Morin Ed, Montréal, 1996. ■ Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1962 ; i : 45. Spitzer W.O., Lewis M., Heinemann L., Thorogood M., Mac Rae K.D., on behalf of the Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders : an international case-control study. Br Med J 1996 ; 312 : 83-8. ■ Shapiro S., Venet W., Stax P., Roeser R. Ten to fourteen year effect of screening on breast cancer mortality. J Nat Cancer Inst 1982 ; 69 : 349-55. ■ Bonadonna G., Rossi A., Valagussa P. et coll. The CMF program for operable breast cancer with positive axillary nodes. Cancer 1977 ; 39 : 290415. ■ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer : an overview of the randomised trials. Lancet 1998 ; 351 : 145167. ■ Annonceurs NOVARTIS PHARMA SA (Femara), p. 2 ; THERAMEX (Lutenyl), p. 4 ; PARTAGE ET ACTION, p. 19 ; ZENECA PHARMA (Arimidex), p. 31 ; BIOPSYS (Mammotome), p. 44 ; AMGEN SA (Neupogen), p. 55 ; BRISTOL-MYERS-SQUIBB (Taxol), p. 56. La Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998 41