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Fibrose, stéatose, cirrhose et complications
42e Congrès de l’EASL (European Association for the Study of the Liver)
11-15 avril 2007, Barcelone, Espagne
쐌쎲 Philippe Sogni*
Les abstracts ont été publiés dans Journal of Hepatology 2007;46(S1).
L
e 42e Congrès de l’EASL a été un succès, rassemblant
environ 6 000 congressistes et presque 800 communications. Ce succès était lié à l’abondance et à la qualité des
présentations… mais peut-être également à l’attrait d’une ville
comme Barcelone, associé à une météo médiocre, inhabituelle
pour la Catalogne. Les communications portant sur la fibrose, la
stéatose ou la cirrhose et ses complications étaient nombreuses,
permettant ainsi un tour d’horizon complet.
CIRRHOSE ET COMPLICATIONS
PBH transjugulaire et mesures hémodynamiques
La biopsie hépatique par voie transjugulaire (PBH-TJ) est maintenant une technique courante. Une revue de la littérature a été
faite par Kalambokis et al. (S208), qui a permis de retrouver
64 séries publiées de 1978 à 2006 rapportant 7649 PBH-TJ chez
7 189 patients atteints d’hépatite C. Les indications habituelles
étaient la présence d’une ascite ou de troubles de la coagulation
(> 70 %). Le taux de succès était d’environ 97 %. Les deux principales causes d’échec étaient, dans 43 % des cas, l’impossibilité de
cathétériser les veines hépatiques (moins fréquemment dans les
centres réalisant plus de 100 PBH-TJ par an) et, dans 26 % des cas,
l’impossibilité de cathétériser une veine jugulaire interne (moins
fréquemment en cas de repérage par ultrasons). La mortalité était
de 0,1 % (hémorragie et arythmie ventriculaire) et la morbidité
de 7 % (mineure 6,5 %). Un diagnostic histologique a pu être
réalisé dans 96 % des cas, avec en moyenne 2,7 passages, des
fragments de 12,8 mm de long et contenant 6,8 espaces portes.
Une fragmentation du prélèvement était rapportée dans 35 %
des cas. Un meilleur diagnostic histologique était obtenu avec
trois passages (contre 2) et l’utilisation d’une aiguille Tru-Cut
(contre Menghini) d’un diamètre de 18G (contre 16G).
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Cochin, Paris.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
Échos des congrès
É chos des congrès
L’abord transjugulaire permet également des mesures hémodynamiques chez le patient atteint de cirrhose. Le travail de
Francoz et al. (S93) a rapporté l’importance du syndrome
hyperkinétique comme facteur pronostique chez 203 patients
cirrhotiques inscrits pour la première fois sur liste d’attente de
transplantation hépatique. Chez les 73 patients ne recevant
pas de bêtabloquants, l’INR et la diminution de la résistance
vasculaire systémique étaient les deux facteurs indépendants
associés à la mortalité sur liste d’attente. En revanche, aucune
valeur hémodynamique n’était associée au pronostic sur liste
d’attente chez les patients sous bêtabloquants.
De même, la valeur du gradient de pression hépatique (entre
la pression hépatique bloquée ou occluse et la pression hépatique libre) est un facteur prédictif de gravité de la cirrhose.
Ce résultat a été confirmé par Rincon et al. (S99), qui ont
étudié 364 patients atteints de cirrhose virale C compensée.
En analyse multivariée, la valeur du gradient de pression hépatique, le score de MELD et la natrémie étaient des facteurs
indépendants associés à la survenue d’une complication
(ascite, hémorragie digestive ou encéphalopathie). Chez les
patients avec un gradient < 10 mmHg, le risque de complications était de 3 %, 6 % et 12 % à 1, 2 et 3 ans respectivement,
contre 14 %, 30 % et 50 % pour les patients avec un gradient
≥ 10 mmHg.
Enfin, la diminution du gradient de pression hépatique de
plus de 20 % ou inférieure à 12 mmHg est le meilleur critère
pour prédire l’efficacité des traitements pharmacologiques
en prévention des hémorragies digestives chez les malades
cirrhotiques. Cependant, il est nécessaire de réaliser deux
cathétérismes à quelques jours d’intervalle chez le même
patient. Mura et al. (S96) ont réalisé chez 97 patients atteints
de cirrhose avec varices œsophagiennes un test aigu au cours
d’un cathétérisme des veines hépatiques en mesurant la
baisse du gradient après l’administration i.v. de 0,15 mg/kg
de propranolol. En analyse multivariée, le score de ChildPugh, le score de MELD, la taille des varices, la présence
de signes rouges, les antécédents d’hémorragie digestive et
la réponse aiguë au propranolol étaient significativement
associés au risque d’hémorragie. Un seuil de 12,5 % avait
le meilleur pouvoir discriminant. Ainsi, les patients répondeurs (diminution du gradient > 12,5 % [n = 58]) avaient un
risque hémorragique à 4 ans de 22 %, contre 50 % pour les
non-répondeurs.
151
Échos des congrès
É chos des congrès
Hémorragie digestive chez les malades cirrhotiques :
intérêt du rFVIIa ?
Une première étude randomisée n’avait pas permis de montrer
la supériorité du facteur VII recombinant activé (rFVIIa) par
rapport au placebo, sauf dans un sous-groupe de malades ChildPugh B et C (Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123-30).
Une deuxième étude a donc été réalisée, incluant uniquement
des patients Child-Pugh B (n = 67) ou C (n = 189) et comparant
le placebo à 600 μg/kg ou 300 μg/kg de rFVIIa (Bosch J et al.
S295). Aucune différence n’était retrouvée entre les groupes
pour le critère principal de jugement (critère composite :
absence de contrôle de l’hémorragie à 24 heures ou récidive
hémorragique dans les 5 jours ou décès dans les 42 premiers
jours). Cependant, un bénéfice était retrouvé pour le groupe
600 μg/kg de rFVIIa comparé au placebo et au groupe 300 μg/
kg de rFVIIa pour la mortalité à 42 jours, qui était un critère
de jugement secondaire (15 %, 29 % et 31 % respectivement).
Cette deuxième étude, essentiellement négative pour une
molécule onéreuse, rend l’avenir de celle-ci incertain dans
cette indication.
Traitement de l’ascite avec hyponatrémie :
anti-V2 ou albumine ?
Les nouvelles molécules inhibitrices des récepteurs à la vasopressine de type II (anti-V2) suscitent beaucoup d’intérêt, notamment
dans le traitement de l’ascite des patients cirrhotiques. Au moins
six molécules sont en développement et, depuis 1 an, les présentations dans les congrès se multiplient. Une étude multicentrique
(Gines P et al. S40) a comparé le bénéfice à long terme (1 an) du
satavaptan au placebo chez des patients cirrhotiques qui avaient
été traités pendant 14 jours par le satavaptan ou le placebo pour
ascite et hyponatrémie. À la fin de ces 14 jours, 73 patients
avaient été randomisés pour recevoir soit du satavaptan (à la
dose de 5 mg/j, augmentée progressivement jusqu’à 50 mg/j pour
maintenir une natrémie comprise entre 135 et 145 mmol/l) soit
du placebo. Les diurétiques pouvaient être utilisés dans les deux
groupes. Dans le groupe traité par satavaptan, un plus grand
nombre de patients restaient avec une natrémie comprise entre
135 et 145 mmol/l et les diurétiques ainsi que les ponctions
d’ascite étaient moins fréquemment nécessaires. En revanche,
le taux d’insuffisance rénale et la survie étaient identiques dans
les deux groupes. Ces derniers résultats suggèrent que les antiV2 peuvent corriger l’hyponatrémie des patients cirrhotiques et
rendre leur prise en charge plus facile, mais qu’ils ne changent en
rien l’histoire naturelle de ces patients, chez qui l’hyponatrémie
est un reflet de la gravité du pronostic.
Une étude randomisée a comparé chez 24 patients avec ascite
réfractaire et hyponatrémie (< 130 mmol/l malgré 3 jours de
restriction hydrique) deux types de traitement : traitement 1
associant restriction hydrique (1,5 l/j) + restriction sodée
(80 mmol/j) et traitement 2 comportant en plus l’administration
d’albumine pauvre en sodium (40 g/j) [Jalan R et al. S95]. Les
patients avec initialement une infection, une défaillance viscérale, une hépatite alcoolique aiguë, une insuffisance surrénale
ou une dysthyroïdie étaient exclus. Dans le groupe albumine, il
152
était observé une correction plus fréquente de l’hyponatrémie
et une diminution de l’incidence des infections, des défaillances
viscérales et de la mortalité. Malgré le faible nombre de patients,
le traitement associant restriction hydrosodée et perfusion
d’albumine représente à l’heure actuelle la thérapeutique de
référence pour soigner l’hyponatrémie associée à une ascite
réfractaire.
La “folie midodrine”
Pas moins de trois études sur la midodrine ont été présentées à
ce congrès, après l’étude publiée récemment (Kalambokis G et al.
J Hepatol 2007;46:213-21). La midodrine est un alpha agoniste
périphérique pur habituellement prescrit pour lutter contre l’hypotension orthostatique et dont la tolérance est excellente.
Une première étude randomisée a comparé l’effet de la midodrine
à celui de perfusions d’albumine sur la prévention du syndrome
de dysfonction circulatoire après ponction d’ascite de large
volume (Appenrodt B et al. S90). À J6, sous midodrine (12,5 mg
3 fois par jour à J0 et J1 [n = 11]), l’activité rénine plasmatique
augmentait significativement (+ 50 %) chez 60 % des patients,
associée à une augmentation significative de l’aldostéronémie
(+ 63 %), alors que, après albumine (8 g/l d’ascite évacuée
[n = 13]), l’activité rénine plasmatique n’augmentait que chez
31 % des patients et l’aldostéronémie n’était pas significativement
modifiée (+ 14 %). Sous midodrine, un patient a développé un
syndrome hépatorénal de type I.
Une deuxième étude a comparé l’effet de la midodrine (7,5 à
12,5 mg, 3 fois par jour) sur la récidive du syndrome hépatorénal
de type II après succès de la terlipressine chez 9 patients à celui
d’un groupe contrôle historique de 9 patients également (Alessandria C et al. S89). La probabilité de récidive du syndrome
hépatorénal de type II était très élevée et non différente dans
les deux groupes (8/9 et 9/9 respectivement).
Enfin, une troisième équipe (Zanditenas D et al. S101) a évalué
l’efficacité de la midodrine au cours d’une étude pilote chez
8 patients suivis pour une ascite résistante à un traitement diurétique bien conduit pendant 4 semaines. Durant les 4 semaines
de traitement (comparées aux 4 semaines avant mise sous
traitement), la production d’ascite, le nombre de ponctions
évacuatrices et la créatininémie ont diminué. Inversement, la
pression artérielle et la natriurèse ont augmenté. Ces résultats
à long terme vont dans le même sens que ceux à 7 jours de
l’étude publiée (Kalambokis G et al. J Hepatol 2007;46:213-21)
et incitent donc à réaliser une étude contrôlée de plus grande
envergure.
LOLA et l’encéphalopathie
L’encéphalopathie du cirrhotique reste une complication
fréquente et associée à un mauvais pronostic dont le traitement
repose sur le traitement de la cause. Une étude randomisée
(Poo JL et al. S36) a comparé l’efficacité de la L-ornithine-Laspartate (LOLA ; 3 à 6 g, 3 fois par jour) à celle du lactulose
(10 à 20 ml, 3 fois par jour) chez 20 patients cirrhotiques
présentant une encéphalopathie de grade 1 ou 2 avec une hyperammoniémie (> 70 μg/dl). Les patients avec une hémorragie
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digestive, une hyponatrémie ou une infection étaient exclus.
Dans le groupe LOLA, il était observé une amélioration des
troubles confusionnels, du Number Connection Test, de l’astérixis
et des anomalies à l’EEG plus importante que dans le groupe
lactulose. Une diminution significative de l’ammoniémie était
retrouvée dans les deux groupes. Les résultats positifs de cette
molécule simple et particulièrement bien supportée encouragent à poursuivre les études chez les patients cirrhotiques avec
encéphalopathie sans cause retrouvée.
Fonction rénale et cirrhose
La fonction rénale est un facteur pronostique important de la
cirrhose et, d’ailleurs, la créatininémie est l’un des éléments qui
permettent de calculer le score de MELD, score pronostique de
mortalité à 3 mois sur liste d’attente de transplantation hépatique. Cependant, l’appréciation de la fonction rénale est difficile
chez le patient cirrhotique étant donné la faible masse musculaire, l’augmentation de la volémie et la baisse de l’albuminémie.
La mesure du taux de filtration glomérulaire (par la clairance
d’un produit de contraste iodé : l’iohexol) est la méthode la plus
précise pour évaluer la fonction rénale. Une étude a comparé
cette méthode de référence à la créatininémie, à la clairance
de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft et Gault
et à la filtration glomérulaire appréciée par l’équation dérivée
de la modification de la diète dans la maladie rénale (MDMR ;
incluant âge, créatininémie, urée sanguine et albuminémie)
chez 91 patients cirrhotiques inscrits pour la première fois
sur liste d’attente de transplantation (Francoz C et al. S94).
Ces trois méthodes approchées sont faiblement corrélées à
la méthode de référence et, par exemple, la formule de Cockcroft et Gault surestime la fonction rénale de 30 % environ.
En analyse multivariée, l’âge jeune et l’hypoalbuminémie sont
les deux facteurs indépendants associés à la surestimation
de la fonction rénale. L’enjeu est maintenant de savoir si une
mesure plus précise de la fonction rénale permettrait de rendre
le MELD plus performant.
Le traitement du syndrome hépatorénal (SHR) de type I repose
sur l’association albumine et terlipressine, notamment depuis
la publication de l’étude multicentrique française (Moreau R et
al. Gastroenterology 2002;122:923-30). Une étude randomisée a
comparé l’albumine seule (1 g/kg puis 20 à 40 g/j) à l’albumine +
terlipressine (1 à 2 mg/4 h i.v.) pendant un maximum de 15 jours
chez 45 patients cirrhotiques avec SHR (Martín-Llahi M et al.
S36). L’amélioration de la fonction rénale était supérieure dans le
groupe bithérapie (39 % versus 9 %). En analyse multivariée, les
facteurs associés à l’amélioration de la fonction rénale étaient la
diurèse initiale et la bithérapie. En revanche, la survie à 3 mois
n’était pas différente dans les deux groupes (26 % versus 18 %).
Cependant, la survie était augmentée chez les patients avec
amélioration de la fonction rénale (médiane de 70 jours versus
13 jours). En analyse multivariée, les facteurs associés à la survie
à 3 mois étaient la natrémie initiale et l’amélioration de la fonction rénale. L’association albumine + terlipressine paraît donc
nettement plus efficace dans le SHR pour améliorer la fonction
rénale et permettre d’attendre une transplantation hépatique.
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Infection et cirrhose
La translocation bactérienne est le phénomène initial intervenant dans la stimulation des cytokines pro-inflammatoires
participant à la dégradation de l’état hémodynamique et de la
fonction rénale chez les patients cirrhotiques. La présence d’une
translocation bactérienne peut être maintenant appréciée par la
positivité d’ADN bactérien plasmatique (ADNbp) en méthode
PCR. Une étude a comparé les cytokines pro-inflammatoires et
les paramètres hémodynamiques dans trois groupes de patients :
cirrhotiques sans ascite (n = 18 avec ADNbp négatif 18/18) ;
cirrhotiques avec ascite et ADNbp négatif (n = 25) et cirrhotiques avec ascite et ADNbp positif (n = 15) [Bellot P et al. S90].
La positivité de l’ADNbp est associée à une gravité de l’atteinte
hépatique (scores de Child-Pugh et MELD), à une altération
plus marquée des paramètres hémodynamiques systémiques
(baisse de la pression artérielle moyenne et de la résistance
vasculaire systémique) et à une augmentation des cytokines
pro-inflammatoires (TNFα, Lipopolysaccharide Binding Protein
et taux de nitrates + nitrites).
Une étude prospective a recherché les facteurs prédictifs d’une
infection spontanée du liquide d’ascite (ISLA) après la première
décompensation ascitique chez 263 patients cirrhotiques consécutifs (Canete N et al. S90). Une ISLA a été diagnostiquée 78 fois
chez 58 patients durant un suivi moyen de 41 mois. Le seul
facteur indépendant associé à la survenue d’une ISLA était
une concentration de protides dans l’ascite < 10 g/l. La survie
actuarielle était de 43 % à 1 an. Le seul facteur indépendant
associé à la mortalité était la survenue d’une insuffisance rénale.
Ce dernier résultat démontre de façon indirecte la nécessité
du remplissage vasculaire associé au traitement antibiotique
au cours de l’ISLA pour prévenir le syndrome de dysfonction
circulatoire.
Une autre étude, prospective et multicentrique française, a
recherché les facteurs associés à la présence d’une ISLA
(Nousbaum JB et al. S98) après la généralisation de l’antibioprophylaxie au cours des hémorragies digestives. Cette étude
a inclus, entre janvier et mai 2004, 1 041 patients consécutifs
dans 70 centres. Une ISLA a été diagnostiquée chez 91 patients.
En analyse multivariée, les facteurs indépendants associés à la
présence d’une ISLA étaient la présence de douleurs abdominales (OR : 10,6), une hyper- ou hypothermie (OR : 2,5) et un
score de Child-Pugh C (OR : 1,2). En pratique quotidienne, les
douleurs abdominales semblent être le meilleur signe d’alerte
pour la survenue d’une ISLA.
Deux études récentes ont montré l’existence d’une insuffisance
surrénale dans plus de la moitié des cas chez les patients cirrhotiques en choc septique (Tsai MH et al. Hepatology 2006;43:67381 ; Fernandez J et al. Hepatology 2006;44:1288-95). Il s’y
associait une instabilité hémodynamique, une résistance aux
cathécholamines et une surmortalité, notamment par syndrome
hépatorénal. Le bénéfice d’un traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) a été suggéré par une étude prospective
non randomisée (Fernandez J et al. Hepatology 2006;44:1288-95).
À Barcelone a été présentée une étude randomisée comparant
l’administration de cathécholamines seules (norépinéphrine :
Échos des congrès
É chos des congrès
153
Échos des congrès
É chos des congrès
NE [n = 17]) à l’association NE + HSHC (50 mg/6 h [n = 18])
[Chelarescu O et al. S91] chez des malades cirrhotiques avec un
sepsis sévère divisés en deux sous-groupes en fonction du degré
d’hypertension portale apprécié par écho-doppler hépatique
(vélocité au niveau du tronc porte/index de pulsatilité au niveau
de l’artère hépatique). Seuls les patients avec une hypertension
portale sévère (en écho-doppler) et recevant l’association NE
+ HSHC avaient une meilleure réponse hémodynamique et
urinaire par rapport au groupe NE seul. Cette étude intéressante
fait poser la question, d’une part, de la sélection de sous-groupes
de malades cirrhotiques avec sepsis sévère et, d’autre part, d’un
critère de jugement principal pertinent (mortalité) avant de
s’engager dans des études randomisées incluant davantage de
patients.
TESTS NON INVASIFS DE FIBROSE
Applicabilité
Une étude prospective a inclus 809 patients atteints de maladies du foie d’étiologies variées (Munteanu M et al. S97). Le
FibroScan (FS) a pu être réalisé correctement dans 85 % des cas
et le FibroTest (FT) dans 97 % des cas (p < 0,0001). Les facteurs
associés à la non-faisabilité du FS étaient, en analyse multivariée,
une épaisseur thoracique > 16 mm, un âge élevé et une stéatose (prédite par le StéatoTest). Les facteurs associés à la nonfaisabilité du FT étaient la présence d’une maladie de Gilbert,
une hémolyse et une valeur anormale de protéine. Finalement,
chez la grande majorité des patients, ces deux tests non invasifs
peuvent être effectués dans de bonnes conditions. Il reste aux
médecins à les interpréter avec pertinence.
Méta-analyse des études FibroScan
Une méta-analyse des études publiées sur le FibroScan (FS) a été
présentée (Friedrich-Rust M et al. S94). Elle incluait 36 études
(9 articles et 27 résumés) sur 99 retrouvées dans la littérature.
Les AUROC pour une fibrose F ≥ 2 ; F ≥ 3 et F = 4 étaient
respectivement de 0,84 ; 0,91 et 0,95. Ces valeurs n’étaient pas
significativement différentes suivant l’étiologie de la maladie du
foie. En revanche, une hétérogénéité significative était retrouvée
pour l’étude. Ce dernier élément et la sélection de seulement
d’un tiers des études posent le problème de la validité de cette
méta-analyse.
FibroScan et hypertension portale
Deux études ont évalué la performance du FS pour le diagnostic
d’une hypertension portale significative (gradient de pression
hépatique > 10 mmHg). Une première étude a inclus 150 patients
présentant une hépatite chronique C ou une maladie alcoolique du foie, dont 59 % avaient une cirrhose et 51 % un gradient
> 10 mmHg (Bureau C et al. S34). Un seuil de 23 kPa donnait
les meilleures performances en classant correctement 92 %
des patients. Une deuxième étude a inclus 61 patients présentant une hépatite chronique C, dont 77 % avaient une cirrhose
(Vizzutti F et al. S34). Un seuil de 13,6 kPa avait la meilleure
154
sensibilité (97 %) pour un gradient > 10 mmHg. La différence
de ces seuils pour une même valeur de gradient ne permet pas
encore d’envisager le FS comme technique fiable pour apprécier
le degré d’hypertension portale.
FibroScan et maladie alcoolique du foie
Une étude prospective a comparé le résultat de la PBH et du FS
chez 126 patients atteints de maladie alcoolique du foie dont
40 % avaient une cirrhose (Nahon P et al. S278). Le FS était
corrélé à l’intensité de la fibrose mais non au degré de stéatose. La performance diagnostique du FS était bonne pour le
diagnostic de fibrose significative (AUROC = 0,96) et de cirrhose
(AUROC = 0,90). Une deuxième étude a comparé la PBH et la
FS chez 61 patients dont 16 % avaient une cirrhose (NguyenKhac E et al. S280). Dans cette étude également, la performance
diagnostique du FS était bonne pour le diagnostic de fibrose
significative (AUROC = 0,89) et de cirrhose (AUROC = 0,94).
De plus, les performances du FS étaient supérieures à celles du
FT et de l’acide hyaluronique pour tous les degrés de fibrose.
NAFLD, NASH ET ASH
Épidémiologie et histoire naturelle
de la stéatose hépatique (NAFLD)
Se demander quel est le rôle d’une consommation modérée ou
occasionnelle d’alcool dans la progression de la fibrose au cours
de la NAFLD est une question intéressante, car quotidienne
dans notre pratique. Une étude rapportait le suivi prospectif
de 212 patients atteints de NAFLD, avec une augmentation des
transaminases et une consommation d’alcool < 140 g/semaine
(Ekstedt M et al. S10). Parmi ceux-ci, 25 décédaient durant
le suivi et 68 avaient deux biopsies séparées en moyenne de
14 ans. Deux groupes étaient ainsi définis : progression de la
fibrose (40 %) et absence de progression de la fibrose (60 %).
Quatre types de consommation d’alcool étaient définis au
cours du suivi : abstinence ; diminution de la consommation ;
consommation modérée régulière ; épisodes de consommation
excessive au moins une fois par mois (homme : > 60 g ; femme :
> 40 g). Les patients avec une progression de la fibrose avaient
tendance à être moins abstinents (4 % versus 12 % [ns]), ayant
leur consommation d’alcool moins diminuée (19 % versus 44 %
[ns]), une consommation d’alcool régulière plus élevée (43 g/sem.
versus 29 g/sem. [p = 0,04]), et des épisodes de consommation
excessive plus fréquents durant le dernier mois (33 % versus 10 %
[p = 0,026]). Cette étude pourrait faire revoir à la baisse nos
critères de consommation excessive d’alcool en cas de NAFLD.
Cependant, une étude multivariée sur les facteurs associés à la
progression de la fibrose est nécessaire.
Une autre approche a été faite à partir de la cohorte italienne
Dionysos. Celle-ci a comparé le devenir des patients présentant une augmentation des transaminases et ayant ou non une
stéatose hépatique à l’échographie (hépatites B et C exclues)
[Bellentani S et al. S264]. Les risques de cirrhose et de décès
étaient identiques dans les deux groupes. En analyse multivaLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
riée, le risque de décès était lié à une consommation excessive
d’alcool et à un indice de masse corporelle (IMC) élevé. Il est
à noter cependant que la majorité des décès n’était pas liée à
une maladie du foie.
Pour étudier le risque extrahépatique, et notamment cardiovasculaire, une autre cohorte italienne a comparé dans la population générale (taux de participation de 93 %) les personnes avec
anomalies des tests hépatiques (exclus alcool, hépatites B et C,
autres) en fonction de la présence (382/1055 = 36 %) ou non à
l’échographie d’une stéatose (Colecchia A et al. S265). Le risque
cardiovasculaire a été estimé par l’équation de Framingham,
incluant l’âge, le sexe, le cholestérol, le cholestérol HDL, la pression artérielle, la présence d’un diabète ou d’un tabagisme. Le
risque calculé était plus élevé dans le groupe avec stéatose (11,1
versus 5,5 [p < 0,001]), nécessitant sans doute une évaluation et
une prise en charge cardiovasculaire renforcée.
Enfin, il est également pertinent de se demander quelle est la
part d’une prédisposition familiale par rapport aux facteurs environnementaux et diététiques dans la survenue d’une NAFLD ?
Une approche astucieuse a été faite par une étude turque, qui
a comparé des patients avec NAFLD (groupe 1 ; augmentation
chronique des transaminases, autres causes exclues et NAFLD
confirmée à la PBH), leurs parents au premier degré (groupe 2), ou
à leurs conjoints supposés avoir le même mode de vie (groupe 3)
[Somani A et al. S285]. La présence d’une NAFLD était moins
fréquente dans le groupe 3 (17 %) que dans le groupe 2 (37 %),
elle-même moins fréquente que dans le groupe 1 (100 %). Une
insulinorésistance (IR) mesurée par le test du HOMA et une
intolérance aux hydrates de carbone étaient moins fréquentes
dans le groupe 3 que dans les groupes 1 et 2. Cette étude apporte
donc des arguments pour une prédisposition familiale, privilégiant ainsi la piste génétique, qui reste encore à défricher.
Traitements de la NAFLD et de la stéato-hépatite
non alcoolique (NASH)
L’insulinorésistance (IR) apparaît comme une étape indispensable
pour la constitution de la NAFLD, puis éventuellement de la
NASH d’origine métabolique. L’analyse des antidiabétiques oraux
luttant contre l’IR est donc logique dans cette indication. Deux
études ont comparé l’utilisation de la metformine (biguanide)
et de la rosiglitazone (agoniste PPAR). Une première étude
prospective randomisée a comparé l’évolution des paramètres physiques et de NASH chez 62 patients traités pendant
48 semaines soit par l’association prise en charge diététique +
exercice physique (groupe 1 : n = 23), soit en y ajoutant de la
metformine (1 700 mg/j ; groupe 2 : n = 20), soit en y ajoutant
de la rosiglitazone (8 mg/j ; groupe 3 : n = 19) [Mizrak D et al.
S277]. Une décroissance significative des transaminases était
observée dans les trois groupes. Une diminution du poids et de
l’IMC n’était observée que dans le groupe 2. Une diminution de
l’IR (HOMA) et du score de NAFLD n’était observée que dans
les groupes 2 et 3. Une deuxième étude randomisée a comparé,
chez des patients avec NAFLD et un diabète de type II ou une
intolérance aux hydrates de carbone, les effets de la metformine
(1 700 mg/j ; groupe M : n = 22), de la rosiglitazone (4 mg/j ;
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
groupe R : n = 20) ou de l’association M + R (n = 22) pendant
52 semaines (Omer Z et al. S9). Tous les patients avaient une
prise en charge diététique et une activité physique contrôlée
avant la mise en route du traitement. Dans les deux groupes R
ou M + R, il existait une meilleure correction du métabolisme
du glucose et de l’IR ainsi que des critères histologiques de
NASH comparativement au groupe M. Dans le groupe M +
R, s’ajoutait une diminution du poids, de l’IMC et du tour de
taille qui n’était pas observée dans le groupe R. Ces deux études
randomisées mettent en évidence le bénéfice des antidiabétiques
oraux de type biguanide ou agoniste PPAR chez les patients
atteints de NAFLD, avec ou sans diabète associé. L’association
des deux classes médicamenteuses pourrait avoir un bénéfice
supplémentaire, notamment en cas de surpoids. Cependant,
des études avec des durées de prise en charge prolongées et des
effectifs augmentés sont nécessaires pour atteindre les objectifs
pertinents que sont la régression de la fibrose et de l’inflammation à l’histologie ainsi que, à distance, la diminution du risque
cardiovasculaire.
La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère. L’équipe de Lille a récemment montré qu’il existait
dans cette population, d’une part, une association forte entre
le degré d’IR et celui de stéatose hépatique et, d’autre part, une
association entre l’amélioration de l’IR à 1 an postopératoire et
la régression de la stéatose (Mathurin P et al. Gastroenterology
2006;130:1617-24). L’étude a été poursuivie à 5 ans et montrait
que, globalement, le bénéfice sur le poids ou l’IMC persistait,
sans aggravation de la fibrose, qui était initialement faible dans
cette population (Hollebecque A et al. S23). Elle a montré également que l’association entre IR et stéatose persistait à 5 ans.
Enfin, une sous-population non répondeuse à 1 an en termes
d’amélioration de l’IR a pu être identifiée. Ce groupe restait
non répondeur à 5 ans, avec une absence d’amélioration de la
stéatose et de l’IMC.
Échos des congrès
É chos des congrès
Alcool et hépatite alcoolique (ASH)
Une étude suisse a réévalué, dans une large cohorte de patients
atteints d’hépatite alcoolique aiguë, prouvée histologiquement,
les critères prédictifs de mortalité en y incluant notamment
le MELD (Spahr L et al. S18). L’étude a inclus, en 3,5 ans,
225 patients dont plus de 95 % étaient cirrhotiques (infection
exclue) et parmi lesquels 72 % avaient un Maddrey supérieur
à 32 ou une encéphalopathie (donc traités par corticoïdes). En
analyse multivariée, la mortalité à 3 mois (74 %) était liée à l’âge
(> 50 ans ; OR : 4,0), la créatininémie (> 100 μmol/l ; OR : 4,6), la
présence d’une encéphalopathie (OR : 2,3) et au score de MELD
(> 19 ; OR : 4,0). Le MELD apparaissait comme supérieur au
score de Maddrey pour prédire la mortalité à 3 mois (le MELD
> 19 prédisait la mortalité à 3 mois avec une sensibilité de 88 %
et une spécificité de 58 %). Cependant, les conclusions doivent
rester prudentes, car le traitement efficace (les corticoïdes) était
administré en fonction du score de Maddrey et non en fonction
de celui du MELD.
La transferrine désialylée (CDT) est un marqueur utile pour
apprécier une consommation chronique d’alcool > 60 g mais
155
Échos des congrès
É chos des congrès
qui est habituellement en défaut dans certains groupes de
patients (femmes ou patients avec cirrhose). Une étude française a réévalué ce marqueur dans une large cohorte de patients
(n = 303) avec une maladie alcoolique du foie (Abergel A et al.
S260). Cette étude retrouvait que, globalement, la CDT avait
une bonne spécificité (98 %) et une bonne valeur prédictive
positive (55 %) pour une consommation d’alcool supérieure à
60 g/j. Ces résultats étaient meilleurs que ceux de la gGT et du
VGM. Il existait également une corrélation entre la valeur de la
CDT et la quantité d’alcool ingérée durant le dernier mois. En
revanche, ses performances diminuaient progressivement en
fonction du degré de fibrose apprécié par le FS ou le FT.
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE
Dépistage
Les recommandations habituelles pour la détection du carcinome
hépatocellulaire (CHC) chez les patients atteints de cirrhose
sont la réalisation d’une échographie tous les 6 mois, éventuellement associée à un dosage d’alpha-fœtoprotéine. Cependant,
le bénéfice de ce dépistage sur la survie des patients n’est pas
clairement démontré.
Une première approche consiste à comparer la survie des
patients dont le diagnostic de CHC a été fait soit au cours d’un
suivi organisé soit incidemment. Dans la littérature, au moins
deux études ont montré qu’un dépistage organisé par échographie tous les 6 ou 12 mois apportait un bénéfice de survie
essentiellement chez les patients Child-Pugh A (Yuen MF et al.
Hepatology 2000;31:330-5 ; Trevisani F et al. Am J Gastroenterol
2002;97:734-44). Une étude présentée à Barcelone a comparé
la survie des patients Child-Pugh B ou C développant un CHC
dépistés par échographie tous les 6 à 12 mois ou diagnostiqués
de manière incidente (Santi V et al. S109). Il existait un bénéfice
en faveur du dépistage chez les patients Child-Pugh B (médiane
de survie : 17 mois versus 12 mois) essentiellement grâce à la
possibilité de transplantation. En revanche, aucun bénéfice
n’était retrouvé pour les malades Child-Pugh C.
Une deuxième approche, plus rigoureuse, consiste à comparer,
dans une étude prospective randomisée, la survie en fonction
du type de dépistage. Une étude multicentrique randomisée
française a comparé un dépistage tous les 3 mois ou tous les
6 mois par échographie, éventuellement associée à un dosage
d’alpha-fœtoprotéine, chez 1 200 patients atteints de cirrhose
non décompensée due à l’alcool, aux virus B ou C, ou à une
hémochromatose (Trinchet JC et al. S56). Le diagnostic de CHC
était posé selon les critères de la première conférence d’experts
de Barcelone. Après un suivi médian de 44 mois, au moins une
lésion focale était diagnostiquée chez 278 patients. À 2 ans et à
4 ans, un nodule était diagnostiqué chez respectivement 19,4 %
et 33,4 % des patients. À 2 ans, l’échographie effectuée tous les
3 mois comparée à celle effectuée tous les 6 mois diagnostiquait
plus de nodules (23,6 % versus 15,3 %), mais les résultats n’étaient
pas différents pour le diagnostic de CHC (4,5 % versus 3,1 %) et de
CHC de moins de 3 cm (2,9 % versus 2,0 %). En fait, ces résultats
156
décevants amènent à s’interroger davantage sur la pertinence
de l’arbre décisionnel utilisé que sur la méthode ou le rythme
de dépistage. Un suivi prolongé et un algorithme diagnostique
amélioré pourraient permettre de trancher.
Diagnostic
Les progrès de l’imagerie (IRM, TDM multibarrette, échographie de contraste) ont permis d’augmenter les performances
diagnostiques et de faciliter le bilan d’extension du CHC.
Une étude a comparé les résultats de l’imagerie (par l’IRM 1,5
tesla, TDM 16 barrettes ou 64 barrettes) à l’histologie (explant)
pour le diagnostic de CHC chez 132 patients cirrhotiques consécutifs juste en prétransplantation (Luca A et al. S37). L’analyse
de l’explant a retrouvé 168 nodules de CHC chez 70 patients
et 28 nodules non CHC (dont 13 nodules en dysplasie de haut
grade) chez 20 patients. La valeur prédictive positive (VPP) de
l’imagerie pour les nodules hypervasculaires au temps artériel
avec wash-out de taille > 20 mm et < 20 mm était respectivement
de 100 % et 92 % ; pour les nodules simplement hypervasculaires
< 10 mm, de 10-20 mm et > 20 mm, les VPP étaient respectivement de 30 %, 62 % et 71 %. Les petits nodules restent donc
de diagnostic difficile.
Une étude américaine a rapporté la concordance pour le stade
de la maladie entre le TDM ou l’IRM et l’histologie de l’explant
chez les malades avec CHC (Almusa O et al. S39). L’imagerie
a été faite en moyenne 4 mois avant la transplantation chez
1 029 patients consécutifs. Pour garder un caractère pratique
à l’étude, l’imagerie n’a pas été réinterprétée. La concordance
était bonne, respectivement de 96,5 % pour les critères de Milan
(1 nodule ≤ 5 cm ou 3 nodules ≤ 3 cm chacun) et de 97,5 % pour
les critères de l’UCSF (1 nodule ≤ 6,5 cm ou 3 nodules ≤ 4,5 cm,
ou dont la somme ≤ 8 cm). Ces résultats réalisés dans la “vraie
vie”, malgré le délai entre l’imagerie et la transplantation, sont
donc très bons et permettent une évaluation adéquate en
prétransplantation adéquate.
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Les critères de Milan sont habituellement retenus comme
critères limites pour l’indication de transplantation hépatique
chez les patients avec CHC. Certaines équipes ont étendu ces
critères jusqu’aux valeurs des critères de l’UCSF. Deux études
ont cherché à redéfinir des critères qui permettraient de transplanter davantage de patients ou d’améliorer les résultats de la
transplantation hépatique.
Une étude rétrospective française a cherché à étendre les
critères de Milan en reprenant les “critères 5-5” (< 5 nodules
< 5 cm). Cette étude a inclus 168 patients entre janvier 1999 et
décembre 2001 dans sept centres (Badran HM et al. S15). Parmi
ces patients, 139 ont été transplantés selon les critères de Milan
et 35 au-delà des critères de Milan mais selon les “critères 5-5”.
Pour ces deux groupes, la survie à 5 ans, la mortalité postopératoire et le taux de récidive n’étaient pas différents.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
Une deuxième étude multicentrique française a déterminé, à
partir d’une cohorte rétrospective de 373 patients transplantés
pour CHC sans thrombose porte entre 1988 et 1998 dans
14 centres, que trois critères indépendants étaient associés à
la survie sans récidive : taille des nodules, nombre de nodules
et différenciation tumorale (Decaens T et al. S25). Ces critères
ont été confirmés dans une cohorte de validation de 128 patients
transplantés entre 1991 et 2001 dans sept centres. Au final,
cette étude confirme la pertinence des critères de Milan, mais
y ajoute le caractère différencié comme facteur indépendant
de bon pronostic.
Récidive virale C post-transplantation
La récidive virale C post-transplantation se caractérise par son
caractère systématique (si le virus n’avait pas été éradiqué avant
la transplantation), sa gravité, avec une vitesse de progression
de la fibrose élevée et une surmortalité à long terme, et sa difficulté de traitement par bithérapie pégylée malgré les résultats
encourageants obtenus, par exemple, dans l’étude multicentrique française TRANSPEG (Calmus Y et al. Hepatology
2006;44[S1]:189A).
Parmi les facteurs pronostiques de la gravité de la récidive virale C
post-transplantation, le degré de stéatose du greffon est un
facteur fréquemment retrouvé. Un travail espagnol a étudié ce
facteur chez 120 patients transplantés pour cirrhose virale C de
1995 à 2005 (Briceno J et al. S64). La stéatose était divisée en
4 grades : absence de stéatose (< 10 % [n = 40]), stéatose minime
(10 à 30 % [n = 32]), stéatose modérée (30 à 60 % [n = 32]) et stéatose sévère (> 60 % [n = 19]). Ces groupes étaient comparables
pour l’âge, le sexe, la durée d’ischémie froide et le score MELD
du receveur. Durant le suivi, la perte du greffon a été observée
dans 46 % des cas. La survie du greffon diminue avec le degré
de stéatose (à 3 ans : 72 %, 58 %, 43 % et 42 % respectivement). La
récidive du VHC sur le greffon est plus rapide en cas de stéatose
> 30 % (à 3 mois : 46 % versus 32 % et à 3 ans : 95 % versus 69 %).
Cette étude retrouve donc le caractère péjoratif de la stéatose
du greffon sur la récidive virale C. Ces résultats font s’interroger
sur l’utilisation dans cette indication des greffons avec plus de
30 % de stéatose ou sur un traitement anti-VHC plus agressif
en post-transplantation.
Le traitement de la récidive virale C post-transplantation a été
abordé par trois études. Une première étude espagnole a inclus
81 patients transplantés pour une cirrhose virale C (Carrion JA
et al. S39). Les patients présentant une récidive modérée (F0 à
F2) étaient randomisés en deux groupes : absence de traitement
(groupe A [n = 27]) et interféron pégylé α2b + ribavirine pendant
48 semaines (groupe B [n = 27]). Les patients présentant une
récidive sévère (F3 ou F4) étaient tous traités (groupe C [n = 27]).
Une réponse virologique soutenue (RVS = PCR négative 6 mois
après l’arrêt du traitement) a été obtenue dans 48 % des cas pour
le groupe B et dans 19 % des cas pour le groupe C (0 % dans le
groupe A). Une progression d’au moins 1 point de fibrose était
notée chez 49 % des patients : 70 % dans le groupe A, 26 % dans
le groupe B (p = 0,001) et 54 % dans le groupe C. En analyse
multivariée, pour l’ensemble des patients, la seule variable
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
associée à une amélioration ou à une stabilisation de la fibrose
était le traitement (OR : 3,7 [p < 0,01]). En analyse multivariée
pour les seuls patients traités, les deux facteurs indépendants
associés à une stabilisation ou à une amélioration de la fibrose
étaient la réponse biochimique (OR : 5,3 [p < 0,01]) et la réponse
virologique prolongée (OR : 7,4 [p < 0,01]). Le gradient de pression hépatique a été mesuré avant et après le traitement chez
51 patients. La mesure du gradient augmentait chez les malades
dont la fibrose s’aggravait (6,5 mmHg à 13 mmHg en moyenne
[p < 0,01]) et diminuait ou restait inchangée chez les autres.
La réponse virologique précoce et celle virologique prolongée
étaient associées à une réponse hémodynamique. Cette étude
démontre donc qu’une réponse virologique prolongée s’associe
à une réponse histologique en termes de fibrose (argument
renforcé par l’évolution du gradient de pression hépatique)
chez le patient transplanté. Une étude allemande a rapporté
la cinétique virale obtenue rétrospectivement chez 55 patients
traités pour une récidive virale C post-transplantation par interféron pégylé α2a + ribavirine pendant 72 semaines (Bergk A
et al. S218). Le traitement a été arrêté chez 18 patients pour
effets secondaires et chez 15 autres en raison d’une PCR qui
restait positive à 48 semaines. La réponse virologique précoce à
12 semaines ne permettait pas de prédire la réponse virologique
soutenue. En revanche, les performances s’amélioraient en cas
de négativation de la PCR à 12 semaines (PCR < 50 UI/ml :
valeur prédictive positive = 67 % et PCR < 10 UI/ml : valeur
prédictive positive = 70 %). En fait, la meilleure valeur prédictive
positive de réponse virologique prolongée était obtenue par une
PCR négative à 24 semaines (73 %). Les critères habituels de
réponse au cours du traitement de l’hépatite C sont donc peutêtre à réévaluer chez les patients transplantés. Enfin, une étude
espagnole a comparé la réponse au traitement par interféron
pégylé + ribavirine pour récidive virale C post-transplantation
(Knodell F > 1), chez des patients transplantés pour cirrhose
virale C (n = 31) ou cirrhose mixte virus C + alcool (n = 16)
[Aguilera V et al. S62]. La réponse virologique prolongée n’était
pas différente dans ces deux groupes (48 % versus 43 %) et aucun
facteur préthérapeutique n’était associé à cette réponse. La
réponse virologique précoce à 12 semaines était associée à la
réponse virologique prolongée, contrairement à ce qui a été
observé dans l’étude précédente.
Une étude anglaise a rapporté l’histoire naturelle des patients
ayant développé une cirrhose virale C (score d’Ishak 5 ou 6) en
post-transplantation (Kalambokis G et al. S70). L’étude a suivi
pendant 21 mois (médiane) 48 patients ayant développé une
cirrhose virale C post-transplantation diagnostiquée par des
biopsies sériées en 48 mois (médiane post-transplantation)
au sein d’une cohorte de 228 patients consécutifs avec récidive virale C. Une décompensation est survenue chez 23 % des
patients (ascites : 82 % ; rupture de varices œsophagiennes : 9 % ;
encéphalopathie : 9 %), mais 40 % des patients restaient indemnes
de décompensation à 5 ans. La survie globale à 5 ans était bonne
(74 %), mais diminuait à 12 % à 1 an après la première décompensation. Les trois facteurs indépendants associés au décès ou
à une décompensation étaient un gradient de pression hépatique
Échos des congrès
É chos des congrès
157
Échos des congrès
É chos des congrès
≥ 10 mmHg, un score de Child-Pugh > 7 et une albuminémie
≤ 32 g/l. Ces trois facteurs pourraient permettre de rediscuter
la réinscription sur liste de ces patients.
1986-1996 (survie = 71 %) et la période 1996-2006 (survie = 83 %).
Cette amélioration était probablement due au changement dans
les étiologies (diminution des hépatites fulminantes virales B) et
au fait que les malades étaient adressés à un stade moins tardif.
Transplantation pour hépatite aiguë fulminante
L’équipe de l’hôpital Paul-Brousse a rapporté son expérience de la
prise en charge des malades avec hépatite aiguë (500 patients durant
les 20 dernières années) et de l’évolution de la survie après transplantation hépatique (Ichai P et al. S17). La survie après transplantation hépatique s’est améliorée significativement entre la période
CONCLUSION
Rendez-vous l’année prochaine à Milan pour la 43e édition de
l’EASL.
■
왘 BLOC-NOTES
Congrès annuel de la SFED et de la SNFGE
18e VIDÉO-DIGEST (SFED)
17e séminaire de formation de la SNFGE
Ce congrès se déroulera du 3 au 5 octobre 2007
au Palais des congrès
et sera l’occasion de proposer 5 heures de retransmission
en direct de l’hôpital européen Georges-Pompidou (Paris).
Retransmission diffusée pour la première fois en haute définition
12e journée annuelle GEMHEP
Les hépatites C et B
jeudi 29 novembre 2007
Ces deux congrès sont organisés par :
BCA – 38, rue Anatole-France – 92594 Levallois-Perret Cedex
Tél. : 01 70 94 65 00 – Fax : 01 70 94 65 01 – http://www.b-c-a.fr
158
Informati
ons • Té
l. :
Patrick Ma
Jean-Pierr rcellin,
e
Marc Bog Zarski,
ard, Jean-Jac
Françoise
ques Lefrère,
Lun
Jean-Michel el-Fabiani,
Pawlotsky
01 70 94
65 19 •
E-mail : ge
mhep20
07@b-c-
a.fr
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007