D O S S I E R Évaluation des fonctions cognitives en cancérologie Evaluation of cognitive functions in cancerology ● L. Laurier-Grymonprez* S i l’évaluation des fonctions cognitives fait partie intégrante de la prise en charge des patients neurologiques, celle-ci est absente de la prise en charge des patients cancéreux. Pourtant, un certain nombre de travaux portant sur les effets délétères des traitements anticancéreux sur la cognition fait état de l’existence de déficits assez spécifiques et suffisamment gênants pour retentir sur la qualité de vie des patients. En dépit de la variabilité des méthodologies utilisées, des conclusions communes se dégagent de ces études en termes de types de perturbations retrouvées et de fonctions cognitives touchées. La mémoire de travail et les capacités d’attention semblent être les fonctions les plus sensibles aux effets neurotoxiques des traitements anticancéreux et certaines études rapportent des difficultés de mémoire épisodique. De nombreux outils existent, tant pour évaluer la mémoire de travail que l’attention ou la mémoire épisodique. Notre objectif ici n’est pas de faire un catalogue de tests, mais de mentionner les outils validés en langue française qui seraient les plus pertinents à utiliser dans le domaine spécifique de la cancérologie. Nous allons présenter ci-après les outils d’évaluation de la mémoire de travail, de la mémoire épisodique et de l’attention. Puis nous présenterons l’étude ECHO (Évaluation cognitivie en hémato-oncologie), en cours, visant à faire évaluer par des praticiens formés au maniement de ces outils, les effets délètères des thérapeutiques anticancéreuses sur les fonctions cognitives. LES OUTILS D’ÉVALUATION APPLICABLES EN ONCOLOGIE Il existe de très nombreux outils d’évaluation cognitive. Leur pertinence dépend de leur sensibilité (discrimination fine entre les sujets normaux et pathologiques), de leur validité (mesurant ce qu’ils sont censés mesurer) et de leur étalonnage (données normatives permettant de situer le patient par rapport à ses contemporains d’âge, de sexe et de niveau culturel comparables). Nous ne présenterons ci-après que les outils les plus sensibles et ceux offrant des normes fiables. La mémoire de travail Avant de détailler les principaux outils d’évaluation de la mémoire de travail, il convient d’en expliquer brièvement le fonctionnement. La mémoire de travail renvoie à la capacité à maintenir une information en mémoire durant un bref délai après * Centre de la mémoire, CHRU, Lille. 18 sa présentation et à des fins d’utilisation immédiate. Selon le modèle théorique le plus influent pour rendre compte des processus de maintien à court terme de l’information (1, 2), la rétention temporaire de l’information et sa manipulation reposent sur le fonctionnement d’un ensemble de sous-composantes. La première, la boucle phonologique, est responsable du maintien de l’information verbale. La deuxième, le registre visuospatial est responsable de la mémorisation de l’information spatiale. La troisième composante, l’administrateur central, est conçue comme un système attentionnel qui permettrait de coordonner les opérations des deux autres sous-systèmes et de gérer le passage des informations entre eux et la mémoire à long terme. Sa fonction principale est de coordonner deux tâches réalisées simultanément (3), à laquelle peuvent s’ajouter des fonctions de mise à jour (capacité d’effectuer un travail sur une information qui a besoin d’être constamment “rafraîchie”), de flexibilité (capacité à rompre un plan d’action engagé) et d’inhibition (capacité à inhiber les informations non pertinentes dans les situations de résolution de problèmes) (4). Le système de mémoire de travail étant constitué de plusieurs composantes distinctes, les outils pour les évaluer sont multiples. La première étape de l’évaluation de la mémoire de travail repose sur l’évaluation de la mémoire de travail “verbale”, de la boucle phonologique. L’outil le plus utilisé dans la neuropsychologie clinique est la tâche d’empan, et notamment d’empan de chiffres (capacité de restitution immédiate de séries de chiffres). Des séries croissantes de chiffres sont présentées au patient qui doit les répéter dans l’ordre de présentation. Les items sont lus par l’examinateur et le rappel du patient est oral. Cette épreuve est de toute évidence celle pour laquelle nous disposons de normes les plus complètes. Chez les patients cérébrolésés, l’évaluation de la deuxième sous-composante de la mémoire de travail, à savoir le registre visuospatial, est indispensable (latéralisation hémisphérique). Pour évaluer les effets globaux neurotoxiques des traitements anti-cancéreux, elle semble moins capitale. En revanche, l’évaluation de la composante “administrateur central” est indispensable. Cette composante, la plus complexe, est évaluée par de nombreux outils. Rares sont ceux qui en évaluent toutes les facettes. En conséquence, plusieurs d’entre eux pourront être utilisés chez le même patient. La tâche la plus couramment utilisée est l’épreuve d’empan de chiffres à rebours : cette tâche serait sensible à une atteinte de l’administrateur central dans la mesure où elle requiert un stocLa Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006 kage et une manipulation de l’information. Des séries croissantes de chiffres sont présentées oralement au patient qui doit les répéter dans l’ordre inverse. La coordination d’actions effectuées simultanément peut être explorée par l’épreuve dite de double tâche. Cette épreuve combine une épreuve motrice consistant à placer des croix dans des cases formant un trajet spécifié et une épreuve d’empan de chiffres à l’endroit (répétition de séries de chiffres lus par l’expérimentateur). Chacune de ses deux tâches est d’abord réalisée séparément et ensuite simultanément. C’est la comparaison de la différence de performances entre les tâches simples et doubles qui permet d’évaluer la capacité de l’administrateur central. La double tâche de maintien de l’information en mémoire et réalisation d’une tâche secondaire est aussi abordée par l’épreuve ancienne de Brown et Peterson (5). Dans cette épreuve, le patient doit retenir des trigrammes de consonnes, présentés oralement par l’examinateur. Après un délai variable et occupé ou non (condition de référence) par une tâche interférente (soit de décomptage à rebours, soit de répétition de série de deux chiffres à l’envers), le patient doit rappeler les trois consonnes. La présence d’une diminution des performances entre la condition de référence (sans tâche interférente durant le délai entre la présentation des items et leur rappel) et la condition de double tâche a été interprétée comme reflétant une difficulté de l’administrateur central à gérer efficacement la division des ressources attentionnelles. La mise à jour ou la capacité à effectuer un travail sur une information qui a besoin d’être constamment “rafraîchie” est évaluée par des épreuves assez spécifiques et souvent expérimentales. Rares sont celles pour lesquelles nous disposons de normes. Nous citerons celle extraite de la batterie informatisée “Tests d’évaluation de l’attention” (TEA) (6). Dans cette épreuve, des nombres de deux chiffres apparaissent successivement sur un écran d’ordinateur. La tâche du sujet consiste à déterminer, pour chaque nombre présenté, s’il est similaire à un nombre présenté auparavant. Le niveau de difficulté peut être adapté en faisant varier le nombre d’items intercalés entre les deux nombres à comparer. Les capacités de flexibilité mentale concernant la capacité à déplacer le focus attentionnel d’une classe de stimuli à une autre classe de stimuli et la production d’un flux d’idées suite à une question simple sont classiquement évaluées au moyen des épreuves du Trail making test (7) et des fluences verbales (8). Le Trail making test est scindé en deux parties. Dans la première partie, la partie A, le patient doit relier à l’aide d’un crayon et dans l’ordre croissant des nombres disposés aléatoirement sur une feuille, et ce le plus rapidement possible. Dans la partie B, il doit relier alternativement et dans l’ordre croissant et alphabétique des nombres et des lettres (1-A, 2-B, 3-C…). Un accroissement des temps d’exécution des tâches entre la partie A et B sera significatif de déficit de flexibilité. L’épreuve de fluence verbale invite le sujet à produire en un temps donné, le plus de mots appartenant à une certaine catégorie sémantique (fluence sémantique), ou commençant par la même lettre (fluence phonémique). La performance à ces tâches ne dépend pas seulement des capacités de flexibilité mentale. En effet, elles nécessitent aussi des capacités d’inhibition d’items non pertinents, et impliquent la mise en place de stratégies de recherche efficace en mémoire La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006 sémantique. Si la mise en place de “stratégie” est nécessaire, c’est que le sujet sain ne dispose pas de schémas ou de routines d’action lui permettant de fournir rapidement une série d’items d’une catégorie déterminée et ce sans produire de répétition. L’inhibition est essentiellement évaluée par le test de stroop (9). Cette épreuve se compose de trois parties. Dans la première partie (condition de dénomination), le patient doit donner la couleur de rectangles colorés (rectangles rouges, verts, bleus) imprimés sur une fiche. Dans la deuxième partie (condition de lecture), le patient lit des noms de couleurs (“rouge”, “vert”, “bleu”) écrits sur une feuille. Dans la troisième condition (condition interférence), le patient doit dénommer la couleur de l’encre dans laquelle sont écrits des noms de couleur (non-congruence entre le signifiant et le signifié). En conséquence, le patient doit inhiber le mécanisme de lecture au profit de celui, moins automatique, de dénomination. La sensibilité à l’interférence du patient est mesurée par la comparaison des performances (temps de réponse et nombre d’erreurs) entre la condition interférence et de dénomination. La mémoire épisodique Parallèlement à la mémoire de travail, la mémoire à long terme a donné lieu à plusieurs fractionnements. L’une des distinctions les plus courantes concerne la mémoire épisodique et la mémoire sémantique (10). La caractéristique première de la mémoire épisodique est de permettre le souvenir conscient d’une expérience antérieure. Pour l’évaluer, de nombreux outils existent et reposent sur l’apprentissage de mots, de figures… Certaines reposent exclusivement sur le rappel libre (récupération spontanée de l’information en mémoire), d’autres exclusivement sur des rappels indicés par reconnaissance, et d’autres encore reposent sur des rappels libres et indicés (récupération facilitée de l’information en mémoire par des procédures d’indiçage sémantique ou de reconnaissance). L’épreuve de référence est celle de rappel libre et indicé de 16 items (11). Cette épreuve comprend 16 mots appartenant à 16 catégories sémantiques différentes. Dans un premier temps, les mots sont présentés quatre par quatre sur des fiches. Le sujet est invité à les mémoriser en désignant le mot qui appartient à la catégorie sémantique donnée par l’expérimentateur. La catégorie sémantique sert ensuite d’indice pour rappeler immédiatement les quatre items. La procédure d’identification et de rappel indicé est renouvelée pour les items non rappelés et pour l’ensemble des mots. Cette première phase permet de s’assurer que les 16 mots ont bien été encodés, “imprimés”. Ensuite, trois essais de récupération spontanée des mots suivis de rappels indicés des mots non rappelés spontanément sont proposés au patient, avant une tâche de reconnaissance des mots cibles parmi des distracteurs (neutres et sémantiques) et avant une tâche similaire de rappel différée. Cette épreuve est la seule qui permet un contrôle des étapes de la mémorisation d’informations verbales, à savoir, l’encodage, la récupération, le stockage et la consolidation. Les autres épreuves n’évaluent que certains soussystèmes impliqués dans la mémorisation. Les capacités attentionnelles Les déficits de l’attention peuvent se manifester dans la vie quotidienne de façon assez variée. On peut se trouver devant un 19 D O S S I E R patient peu vigile, ralenti sur le plan moteur ou de l’idéation, incapable de se maintenir à une tâche ou se laissant facilement distraire, rapidement débordé lorsqu’on le confronte à des exigences simultanées, facilement fatigable, n’arrivant pas à mener à bien une tâche de longue durée, ou encore présentant des difficultés à passer sans transition d’une tâche à une autre. S’attacher à mesurer l’attention revient à évaluer des notions plus spécifiques telles l’alerte, la sélectivité, l’attention focalisée, la capacité de traitement, la vigilance, l’attention soutenue, la distractibilité et la vitesse de traitement de l’information. Ces notions renvoient à des réalités cliniques bien différentes et chacune de ses composantes considérées isolément peut engendrer des difficultés bien spécifiques. Nous détaillerons les modalités d’évaluation spécifiques à l’alerte, à l’attention soutenue, à la vigilance et à la sélectivité. Dans l’alerte et vitesse de traitement de l’information, on distingue “alerte tonique” et “alerte phasique”. Dans les batteries d’évaluation classique, c’est l’alerte tonique qui est la plus étudiée. Elle correspond à l’état d’éveil du sujet, duquel dépendent ses capacités à réagir de manière adéquate aux exigences auxquelles il est confronté. Une atteinte de cette composante peut conduire à un ralentissement du traitement de l’information. Une épreuve classiquement utilisée pour mesurer le ralentissement de traitement de l’information est le subtest de l’épreuve d’intelligence de Weschler (12), à savoir, celui des codes. Dans ce subtest, aux chiffres de 1 à 9 correspondent des symboles, le patient doit compléter une grille en attribuant au chiffre proposé le symbole correspondant en agissant le plus vite possible. Les autres tests d’évaluation de l’alerte tonique sont informatisés et correspondent aux tâches dites “de temps de réaction” : elle requièrent de la part du patient la simple détection de signaux (visuel, auditif ou auditivo-visuel). L’attention soutenue requiert de la part du patient un traitement actif et ininterrompu ; il s’agit pour le patient de maintenir un niveau d’efficience adéquat et stable au cours d’une certaine durée sollicitant un contrôle attentionnel continu. L’attention soutenue pourrait être évaluée avec pratiquement toutes les épreuves permettant l’enregistrement prolongé et continu tant de la qualité que de la rapidité des performances. La fatigabilité mentale se manifestera alors par la dégradation des performances au fur et à mesure de la tâche. Dans le “Paced Auditory Serial Addition Task” (13), on présente au patient, dans un ordre pseudo aléatoire, des chiffres allant de 1 à 9. Sa tâche consiste à additionner chacun des chiffres avec celui qui le précède dans la série et de formuler sa réponse à haute voix. La vigilance ou la capacité d’un sujet à maintenir un niveau de vigilance optimale lors des tâches de longue durée est évaluée dans des épreuves de détection d’événements rares. Au cours de ces tâches informatisées, le patient doit détecter une cible apparaissant très rarement parmi des distracteurs et y réagir le plus rapidement possible en appuyant sur un bouton réponse. L’attention sélective renvoie aux capacités de sélection d’informations pertinentes de l’environnement, utiles à la gestion de situations complexes. Parmi les tâches les plus souvent utilisées, nous pouvons citer les épreuves de figures enchevêtrées au cours desquelles les sujets doivent identifier les différentes figures composants une figure complexe ou encore des épreuves de barrages de cibles. Dans le test du D2 (14), le sujet est invité à cocher le plus rapidement possible et durant 20 secondes dans 20 chacune des 14 lignes que comprend l’épreuve, la lettre “d” si elle est associée à deux apostrophes, sachant que les distracteurs sont morphologiquement très proches. PRÉSENTATION DE L’ÉTUDE ECHO (ÉVALUATION COGNITIVE EN HÉMATO-ONCOLOGIE) Cette étude s’intéresse à la faisabilité de l’évaluation cognitive chez les patients cancéreux et se donne comme objectif secondaire la caractérisation des troubles cognitifs des patients soumis aux thérapeutiques anticancéreuses. Cette étude est très intéressante dans la mesure où elle s’investit dans un nouveau domaine. En effet, les troubles cognitifs en onco-hématologie sont une réalité médicale encore mal connue. En revanche, l’évaluation des troubles cognitifs est bien documentée. Des outils d’évaluation cognitive, comme nous venons de le voir, permettent d’identifier les difficultés rapportées par les patients. Dans la plupart des travaux portant sur les effets délétères des traitements anticancéreux sur la cognition, des variables influençant le fonctionnement cognitif ne sont pas toujours prises en considération et par conséquent, l’impact direct et réel des traitements sur les troubles cognitifs est difficile à apprécier. En effet, des variables démographiques tels l’âge, le niveau d’éducation, le niveau d’intelligence prémorbide, des variables psychologiques tels les possibilités d’adaptation psychologique à la maladie, la dépression et l’anxiété, le statut hormonal, ou encore les antécédents médicaux peuvent être impliqués dans les dysfonctionnements cognitifs observés chez les patients. L’étude ECHO s’est intéressée à la caractérisation des déficits cognitifs des patients cancéreux en contrôlant ces variables et en utilisant une batterie de tests neuropsychologiques adaptée. Cette étude est multicentrique, son premier objectif est de vérifier la faisabilité de l’évaluation des troubles cognitifs sur des groupes de patients homogènes, le deuxième objectif est de mesurer l’impact des thérapeutiques sur la survenue des troubles (comparaison intra-individuelle pré- et post-thérapeutique et interindividuelle) et d’estimer la fréquence des troubles dans les pathologies choisies. Les patients inclus dans l’étude doivent être en première ligne thérapeutique : – cancer du sein T1N0 relevant d’une prise en charge par radiothérapie locorégionale ; – cancer du sein relevant d’une prise en charge par chimiothérapie adjuvante et d’une radiothérapie (T1, T2, N+) ; – lymphome non hodgkinien malin (LNMH-B) à grandes cellules ; – myélome multiple (patients bénéficiant d’une chimiothérapie intensive avec support autologue de cellules souches hématopoïétique ; – cancer colique relevant d’une chimiothérapie adjuvante. Les patients qui présentent une rechute ou qui sont traités par chimiothérapie palliative, qui ont des antécédents personnels de troubles psychiatriques, mnésiques connus, les patients HIV positif dans le groupe des LNH B à grandes cellules, qui ont d’autres pathologies hématologiques, des antécédents neurologiques (traumatisme crânien, pathologies vasculaires, épilepsie…), des syndromes d’apnée du sommeil connus ne sont pas inclus dans l’étude. La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006 Une évaluation des fonctions cognitives est proposée à l’inclusion, après 6 mois de traitement et 6 mois après l’arrêt du traitement. L’évaluation comprend l’estimation des fonctions de mémoire (mémoire épisodique et de travail), d’attention et de fonctions exécutives. Cette évaluation est réalisée par des psychologues formés à la neuropsychologie. Le critère principal est la tâche de Brown-Peterson permettant l’évaluation de l’administrateur central de la mémoire de travail. Les critères secondaires sont les performances obtenues par les patients aux autres tests d’évaluation de la mémoire de travail (tâche d’empan de chiffres, double tâche de Baddeley, séquences chiffres-lettres), au test d’évaluation de la mémoire épisodique (l’épreuve de rappel indicé de Grober et Buschke), aux tests d’attention (d2, test des codes), et aux tests exécutifs (Trail making test, test de Stroop, fluences verbales). Cette étude devrait permettre d’isoler l’impact des thérapeutiques sur le fonctionnement cognitif des patients cancéreux. Ainsi elle devrait sensibiliser les cliniciens à la prescription d’évaluation cognitive dès lors qu’il existe une plainte chez les patients, en vue non seulement de les authentifier, mais surtout en vue de les prendre en charge sur le plan rééducationnel. Devant le peu de neuropsychologues libéraux, ces patients pourraient être envoyés, dans un premier temps, dans des centres de mémoire pour l’évaluation des fonctions cognitives et, ensuite si nécessaire, adressés ■ à une orthophoniste libérale pour une prise en charge. R É F É R E N C E S B I DO Retrouvez dans notre prochain numéro La Lettre du Sénologue parution juin 2006, notre dossier : Les nouvelles pratiques du diagnostic Coordonné par Viviane Feillel, Edith Netter et Anne Lesur La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006 L I O G R A P H I Q U E S 1. Baddeley AD, Hitch GJ. Working memory. In: G. Bower (Ed.), Recent advances in learning and motivation, New York: Academic Press, 1974;vol.8: 47-90. 2. Baddeley AD. Working memory. Oxford:Clarendon Press, 1986. 3. Baddeley AD. Exploring the central executive. The Quarterly J Experiment Psychol 1996;49A:5-28. 4. Miyake A, Friedman NP, Emerson MJ et al. The unity and diversity of executive functions and their contribution to complex “frontal lobe” tasks: a latent varaible analysis. Cognitive Psychology 2000;41:49-100. 5. Peterson LR, Person MJ. Short-term retention of individual verbal items. J Experimental Psychology 1959;58:93-108. 6. Zimmerman P, Fimm B. Tests d’évaluation de l’attention (TEA). Wûselen: Psytest. 7. Reitan RM. Validity of the Trail MAking Test as an indicator of brain damage. Percept Motor Skills 1958;8:271-6. 8. Cardebat D, Doyon B, Puel M et al. Evocation lexicale formelle et sémantique chez des sujets âgés normaux. Performances et dynamiques de production, en fonction du sexe, de l’âge et du niveau d’étude. Acta Neurol Belg 1990;90:208-17. 9. Stroop JR. studies of interference in serial verbal reactions. J Experiment Psychol 1935;6:643-61. 10. Tulving E. Episodic and semantic memory. In: E. Tulving, W. Donaldson (Eds), Organization and memory New York: Academic Press, 1972;381-403. 11. Grober E, Buschke H. 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Depuis 2003, Amoena, premier fabricant européen de prothèses mammaires externes, de lingerie et de maillots de bain conçus pour les femmes opérées, s’est engagé dans cette lutte en apportant un soutien financier aux associations qui œuvrent sur le terrain pour diffuser des informations et aider les femmes confrontées au cancer du sein. Pour cela, Amoena a mis en place deux actions : – la création d’un “fond de soutien” alimenté par l’engagement de la société à verser un euro pour chaque soutiengorge vendu durant le mois d’octobre ; – et l’action “Lumières pour l’espoir”. En 2005, plus de 50 000 bougies et pins ont été vendus au prix de 2 euros. Cela grâce à un réseau de partenaires qui a mobilisé des centaines de personnes et réunit 37 associations, 27 clubs Soroptimist (club service), 43 centres de soins, des entreprises, une école d’infirmière, 152 dépositaires Amoena. Ainsi grâce à cette mobilisation nationale de près de 200 partenaires, 64 000 euros ont été récoltés en 2005, soit 26 200 euros de plus qu’en 2004. À Paris, le 2 février 2006, s’est tenue la réunion de remise de chèque et de bilan de “Lumières pour l’espoir 2005” à laquelle était conviée l’ensemble des partenaires dont l’INCA (l’insti■ tut national du cancer). 21