– UE XI: Pharmacotechnie et pharmacie galénique– 2016-2017 Les comprimés

2016-2017
Les comprimés
Les comprimés
– UE XI: Pharmacotechnie et pharmacie galénique–
Semaine : n°12 (du 21/11/16 au
25/11/16)
Date : 21/11/16
Heure : de 9h00 à
10h00
Binôme : n°25
Correcteur : n°43
Remarques : suite du cours du 02/11/16
PLAN DU COURS
I.
Essais sur des comprimés finis :
A) Vitesse de dissolution
B) Contrôle macroscopique
C) Dimensions
II.
Professeur : Pr. Siepmann
Excipients :
A) Lactose
B) Saccharose
C) Mannitol
D) Les Amidons
1.
Natifs
2.
Modifiés
E) La cellulose
F) Les dérivés de la cellulose
1.
Le méthylcellulose
2.
L'éthylcellulose
3.
L'hydroxypropylméthylcellulose
4.
Le carboxymethylcellulose
G) PVP
H) PEG
I) Silices Pyrogénées
J) Talc
K) Stéarate de Magnésium
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I. Essais sur des comprimés finis :
A) Vitesse de dissolution :
Une fois le comprimé avalé, il va se désintégrer : c'est la désintégration et le principe actif va se dissoudre: on
aura des molécules (ions, atomes) individualisées.
Le principe actif doit être dissous pour être résorbé et pour pouvoir traverser la muqueuse du tube digestif. Il va
généralement être résorbé dans l'intestin grêle. Il est donc très important de savoir à quelle vitesse le principe actif
va être dissous une fois en contact avec les milieux aqueux.
On a vu précédemment différents appareils :
–
Appareil à palette tournant (souvent le 1er choix) : très simple à utiliser (parfois
un peu trop simple pour simuler le tube digestif)
–
Appareil à panier qui a l'avantage que :
–
les comprimés qui flottent sont forcés de rester toujours immergés dans
l’eau
–
les comprimés qui ont tendance à coller à la paroi sont forcés de rester
dans ce panier
On s’est intéressé à ce terme « perfect sink » qui est important en pratique car si on sature
artificiellement le milieu de libération in vitro, ça ne reflète pas la situation in vivo.
Donc on essaie de rester loin de la solubilité, à moins de 10% de la solubilité.
Pour y arriver, on peut utiliser :
–
Cellule à flux continu: essayer d’éviter des situations de saturation artificielle
On peut travailler en circuit ouvert ou fermé :
•
si on a des problèmes de saturation, il faut prendre les milieux frais, on travaille en circuit ouvert
•
s'il n'y a pas de soucis de saturation, et au contraire des problèmes analytiques, que la concentration est
très très faible, on peut utiliser le même appareil en circuit fermé
Le milieu qui contient du principe actif est remis dans le réservoir et on a une concentration du principe actif qui
va monter. On peut l’utiliser en circuit ouvert ou fermé. Par conséquent, ce type d'appareil convient à des
principes actifs avec toutes les solubilités.
–
si la solubilité est faible alors on l’utilise en circuit ouvert
–
si la solubilité est bonne pas de problème de saturation alors on utilise en circuit fermé.
C'est bien pour les formes à libération immédiate ou prolongée.
→ Autre avantage par rapport à l'appareil à palette et au panier, on peut plus facilement changer le milieu de
libération. Si on a plusieurs réservoirs, il faut mettre les tuyaux dans les différents conteneurs.
–
Appareil à piston (souvent utilisé) :
On a des vases cylindriques de 250mL avec un fond plat. On met le milieu de libération dedans et on met le
comprimé dans un piston (tube en verre, en haut grille métallique pour que le comprimé ne sorte pas), on introduit
le piston avec le comprimé dans le milieu de libération.
Pour simuler la motilité de notre tube digestif, ce piston va faire des mouvements verticaux.
L’avantage est qu’on trouve souvent des batteries de vases et en plusieurs séries (6 séries de vases).
L'appareil est composé de vases cylindriques à fond plat de 250 mL, de jeu de pistons tubulaires en verre munis de
tamis aux extrémités pour que le comprimé ne sorte pas, bain d’eau thermostaté à 37°c (température corporelle).
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→ On peut facilement changer le milieu, l'appareil le fait
automatiquement, il va changer tous les 10 secondes, aller d'une série de
vases à une autre et dans ce deuxième milieu de vases on peut avoir un
autre milieu de libération avec un autre pH et certains enzymes.
On peut simuler les changements du milieu comme dans le corps
comme la pepsine dans l'estomac (pH faible) ensuite intestin grêle
différent pH et le colon.
C'est particulièrement intéressant pour les formes à libération
prolongée : libérer le principe actif pendant plusieurs heures au cours de
son passage dans le tube digestif. Forcément, le milieu va changer, on
peut facilement simuler ses changements en pH mais aussi la
composition des ions. Il y a des enzymes qui s’ajoutent, il y a des
surfactants : de la bile pour digérer.
Par contre, il peut y avoir un problème de saturation artificielle car dans chaque vase on n’a que 250mL, si notre
principe actif est très peu soluble, on peut facilement rencontrer des problèmes de saturation. Et là, il vaut mieux
changer de type d'appareil :
–
appareil à palette tournante (bécher 5L)
–
cellule a flux continu.
=> On connaît donc les quatre appareils les plus fréquemment utilisés pour mesure la vitesse de dissolution d'un
principe actif à partir d'un comprimé: la palette, le panier, pour les principes actifs peu solubles la cellule à flux
continu et si on a une libération tout au long du tube digestif, l'appareil à piston peut être intéressant.
•
Conditions opératoires pour l’essai de dissolution: quel milieu de libération ? Quelle vitesse de
rotation de l'appareil à palette et panier ? Quelle fréquence pour les pistons ?
–
température: 37°c
–
vitesse de rotation : appareils à panier ou palette tournants (50 tours par minutes et d'autres à 80 ou 100)
–
vitesse d’amplitude : appareil à pistons
–
débit du liquide : cellule à flux continu
–
volume du milieu de dissolution : 250mL comme pour les pistons ? 1L comme volume standard pour
bêcher ou 5L comme volume exceptionnel ? On doit avoir un volume de manière à être en condition
« perfect-sink ».
→ Quel est le destin du comprimé dans le tube digestif?
HPMC (hydroxyl propyl méthyl cellulose) est un dérivé de la cellulose. C’est le premier choix pour
fabriquer des comprimés à libération contrôlée. On veut protéger le principe actif dans un réseau polymérique. En
effet, cela prend du temps au principe actif pour y échapper: HPMC a la particularité de fortement gonfler et de
former un gel.
→ Quelle est la motilité de l'estomac, de notre intestin grêle ?
In vitro, on peut simuler ce stress mécanique avec la palette qui tourne, si elle tourne rapidement, ça fait
plus de stress pour le comprimé et simule mieux les conditions pour le gel dans le tube digestif.
Le volume est dicté par la solubilité du principe actif. S'il y a un problème de saturation, il faut augmenter
le volume pour ne pas avoir des résultats artificiels.
–
composition du milieu de dissolution : choix en fonction :
–
des caractéristiques physico-chimiques du principe actif (solubilité)
–
des conditions auxquelles le médicament sera exposé après administration (pH, force
ionique)
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On peut éventuellement ajouter des surfactants pour augmenter la solubilité et éviter les problèmes de saturation.
Dans le tube digestif, on a des surfactants : la bile qui est sécrétée pour faciliter la digestion des lipides.
On s'intéresse au pH, on essaie de simuler le contenu de l'estomac avec un pH faible, ensuite pH neutre pour le
colon et l'intestin grêle. La force ionique (sels) tout ça est à définir cas par cas.
Exemple de milieux de dissolution couramment utilisés:
–
milieu gastrique: une solution aqueuse diluée de HCl donne un pH de 1,2 (contenu de l'estomac) mais
parfois il faut ajouter des principes actifs, des enzymes.
–
milieu intestinal (intestin grêle): tampon phosphate pH 6,8 (Europe) ou 7,4 (Etats unis) (+ solutions de
pH intermédiaire (ph 4 à 6) pour duodénum).
Les deux milieux les plus complexes et qui sont relativement fréquemment utilisés :
–
milieux artificiels plus complexes simulant certaines conditions physiologiques (présence d’enzymes, de
lécithines + bol alimentaire) :
•
FaSSIF(fasted simulated intestinal fluid) fasted = a jeun. Ce cocktail de lipide, d'enzyme qui essaie
de limiter le contenu de l'intestin grêle si la personne est a jeun.
•
FeSSIF (fed simulated intestinal fluid) simule le contenu de l'intestin grêle si une personne vient de
manger et là on a beaucoup plus de bile, donc de surfactant et certains enzymes sont plus concentrées.
L'inconvénient c'est que les ingrédients sont assez cher et les essais sont assez douteux : il faut essayer de montrer
que ce n'est pas nécessaire.
Préconisations de la Pharmacopée:
—> formes conventionnelles ou prolongées : un milieu de dissolution dit « approprié »
—> formes à libération gastro-résistantes:
- étape acide: on doit exposer ces comprimés pendant 2h à une solution aqueuse de 0,1M HCl pour
simuler le contenu de l'estomac et pas plus de 10% du principe actif peut être libéré.
- étape tampon: ajustement du pH
ou remplacement complet du milieu par
tampon pH 6,8
Exemple : Le temps sera en minute si la
libération est immédiate et en heure si elle
est contrôlée.
En pratique, on mesure et après on définit
certains paramètres pour être sûre que
chaque lot qui nous intéresse libère de la
même façon.
On choisit un temps t, par exemple 30 min
et on dit: après 30 min il faut que x% du
PA soit libéré, par exemple 60%.
On ajoute encore +/- 5%. Tous ces points
et les intervalles autorisées dépendent de notre comprimé, il faut justifier notre choix et définir tous les paramètres
que l’on veut contrôler.
Pour un comprimé à libération contrôlée, il faut aller plus loin dans le temps selon notre profil de libération et à
chaque point, il faut définir un intervalle et justifier pourquoi on a choisi ces points et pourquoi on autorise une
telle variabilité.
B) Contrôle macroscopique
C) dimensions
Il faut connaître la hauteur, le diamètre etc...
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II. Excipients :
Il est nécessaire que le fabricant indique les principes actifs mais aussi les excipients.
A) Le Lactose (sucre de lait):
D'un point de vue chimique, c'est un disaccharide (glucose et galactose)
–
poudre cristalline
–
saveur légèrement sucrée
–
soluble dans l’eau
–
souvent utilisé: monohydrate
=> diluant (augmenter le volume)
B) Le Saccharose : (dans le thé, café ou gâteau):
–
disaccharide (glucose + fructose)
–
hygroscopique (le sucre prend l'eau)
–
à éviter dans les médicaments destinés aux diabétiques (soucis avec le taux de glucose)
–
solution extrêmement concentrée : « solution de saccharose » : 66,5 - 67,5% (eau)
Expérience: 2/3 sucre et 1/3 eau + chauffer on mélange et on obtient une solution, très visqueux : des dragées
=> diluant (donner du volume) liant (collant) et dragéifiant
C) Le Mannitol:
–
substitut potentiel pour saccharose (ex: diabètes)
–
pas hygroscopique —> donc si on a un principe actif qui est sensible à l’humidité, ça peut être un bon
choix
=> diluant (augmenter le volume)
D) Les Amidons:
1. Natifs: blé, mais, riz, pomme de terre
–
polysaccharides (—> glucose)
–
2 composants : l'amylose et l'amylopectine
–
poudres blanches, fines
–
insoluble dans l’eau froide mais quand on chauffe, elles gonflent dans l’eau > 80°c : donnant
l’empois d’amidon
=> diluants (donner du volume), délitants (en contact avec l'eau ça gonfle donc désintégration des
comprimés) liants (collant)
2. Modifiés :
–
traitements physiques (chaleur, pression) ou chimiques pour améliorer les propriétés
E) La Cellulose:
–
polysaccharide (→ glucose) mais la différence est la façon dont elle est liée
–
On trouve surtout sur le marché de la « cellulose microcristalline » (avicel) (obtenu à partir du bois:
élimination de la lignine, décoloration par le chlore et hydrolyse acide ménagée)
–
poudre blanche (bien purifiée)
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Les comprimés
macromolécules constituées d'unité de glucose avec 3 OH libres
Ces macromolécules avec leur multiple OH peuvent faire des liaisons hydrogènes entre elles donc on a plein de
liaisons hydrogènes, c’est très stable. On a un arrangement entre les molécules.
–
insoluble dans l’eau
=> diluant (augmenter le volume), liant (lien permanent entre les particules) et délitant (pour faciliter la
désintégration une fois administré, une fois dans le tube digestif.
F) Dérivés de la cellulose:
1.
La méthylcellulose
On introduit quelque chose qui rend la cellulose moins hydrophile et elle devient soluble parce que les
groupements gênent les interactions. En effet, on substitue un groupe méthyl CH3. On ne peut plus avoir les
multiples liaisons hydrogènes entre les chaines de cellulose. Il nous reste suffisamment de groupement OH
(souvent c'est 1 ou 2 OH qui sont substitués, rarement les 3 : on dit que c'est partiellement O-méthylée) donc
soluble dans l’eau froide.
=> liant
2.
3.
4.
L'éthylcellulose
–
partiellement O-éthylée
–
lipophile
–
insoluble dans l'eau → agent de pelliculage
L'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC)
–
1er choix pour un agent matriciel
–
les principe actifs, mélangés avec de l'HPMC, ont besoin de temps pour traverser ce polymère qui
gonfle dans l'eau et qui contrôle leur libération : libération prolongée de principe actif
La carboxymethylcellulose sodique
–
Na CMC
–
on introduit des groupements COOH et on introduit quelque chose qui est ionisé à pH neutre. Dès qu'il
arrive dans l'intestin grêle il perd son proton et devient ionisé, les ions adorent l'eau donc le comprimé
devient hyper soluble dans l'eau
–
réticulée ou non
–
gonfle fortement dans l’eau => délitant
G) PVP
–
exemple d'excipient synthétique
–
polyvidone ou polyvinylpyrrolidone
–
homopolymère de la 1-vinylpyrrolidin-2-one (→ liant = créer des liens)
–
réticulée: « crospovidone » (→ délitant). Les chaines adorent l'eau mais elles ne peuvent pas se
quitter donc ça va se gonfler.
H) PEG
–
Polyéthylène-glycols (PEG) ou macrogol:
–
- HOCH2 - (CH2-O-CH2) – CH2OH
–
Très soluble dans l'eau: les molécules s’arrangent d'une certaine façon, si on regarde les molécules
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une fois dans l'eau, les atomes d’oxygènes sont exposés à des points et ont des possibilités de former
des liaisons hydrogènes.
–
Selon les poids moléculaires : liquide, solide ou semi-solide
–
PEG 4000 et PEG 6000 → lubrifiant et liant
I) Silices Pyrogénées (Aérosil) :
–
SiO2
–
toute petite particule 10 nm de diamètre donc très grande surface spécifique, très grande superficie
–
lubrifiant, absorbant
J) Talcs:
–
silicate de magnésium hydraté contenant une faible portion de silicate d’aluminium
–
poudre blanche
–
insoluble dans l’eau
–
structure lamellaire (lamelle qui glisse les unes sur les autres → excellent lubrifiant (lubrifiant de
premier choix)
K) Stéréate de magnésium:
–
lubrifiant : ils sont généralement faiblement dosé en travail. En effet, avec 0,5 à 2% de lubrifiant ça
suffit.
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